MXPA06014543A - Derivados de quinazolinona como inhibidores de la poli(adp-ribosa)polimerasa-i. - Google Patents

Derivados de quinazolinona como inhibidores de la poli(adp-ribosa)polimerasa-i.

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MXPA06014543A
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alkyloxy
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MXPA06014543A
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Ludo Edmond Josephine Kennis
Josephus Carolus Mertens
Jerome Emile George Guillemont
Jacobus Alphonsus Josephus Dun
Maria Victorina Francisca Somers
Walter Boudewijn Leopold Wouters
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Abstract

La presente invencion provee compuestos de la formula (I), su uso como inhibidores del PARP asi como tambien composiciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos de la formula (I) (ver formula (I)) en donde R1, R2, R3, L, X, Y y Z tienen significados definidos.

Description

DERIVADOS DE QUINAZOLINONA COMO INHIBIDORES DE LA POLI(ADP-RIBOSA)POLIMERASA-1 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a inhibidores de PARP y provee compuestos y composiciones que contienen los compuestos publicados. Además, la presente Invención provee métodos para usar los inhibidores PARP publicados, por ejemplo, como una medicina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enzima nuclear poli(ADP-ribosa)polimerasa-1 (PARP-1 ) es un miembro de la familia de enzimas PARP. Esta familia de enzimas en crecimiento consta de PARPs tales como, por ejemplo: PARP-1 , PARP-2, PARP-3 y Vault-PARP; y Tanquirasas (TANKs), tales como, por ejemplo: TANK-1 , TANK-2 y TANK-3. Las PARP también son referidas como una poli(adenosina 5'-difosfo-hbosa)polimerasa o PARS (poli(ADP-ribosa) sintetasa). La PARP-1 es una importante proteína nuclear de116 kDa que consta de tres dominios: el dominio de N-terminal de unión a ADN - que contiene dos dedos de zinc, el dominio de automodificación y el dominio catalítico C-termlnal. Este está presente en casi todas las eucariotas. La enzima sintetiza poli(ADP-ribosa), un polímero ramificado que puede constar de más de 200 unidades de ADP-ribosa. Los aceptores de proteína de poli(ADP-ribosa) están directa o indirectamente involucrados en mantener la integridad del ADN. Estos incluyen histonas, topoisomerasas, ADN y RNA polimerasas, ADN ligasas, y Ca2+- y Mg2+- dependientes de endonucleasas. La proteína PARP se expresa a un nivel alto en muchos tejidos, más notablemente en el sistema inmunológico, corazón, cerebro y células de la línea embrionaria. Bajo condiciones fisiológicas normales, hay una actividad PARP mínima. Sin embargo, el daño del ADN provoca una inmediata activación del PARP de hasta 500 veces. Las Tanquirasas (TANKs) se identificaron como componentes del complejo telomérico humano. También se ha considerado que cumplen un rol en el tráfico vesicular y pueden servir como andamiaje para las proteínas involucradas en otros varios procesos celulares. Los telómeros, que son esenciales para el mantenimiento y la estabilidad de los cromosomas, son mantenidos por la telomerasa, una transcríptasa inversa especializada. Las TANKs son (ADP-rlbosa)transferasas con algunas características tanto de las proteínas de señalización como de las citoesqueléticas. Contienen el dominio PARP que cataliza la poll-ADP-ribosilación de las proteínas de sustrato, el motivo alfa estéril que se comparte con ciertas moléculas de señalización y el dominio ANK, que contiene 24 repeticiones de anquirina homologas a la anquirina de la proteína citoesquelética. El dominio ANK ¡nteractúa con una proteína telomérica, el Factor-1 (TRF-1 ) de unión de Repetición Telomérica.
Por lo tanto, estas proteínas se llamaron interactuantes TRF1 , la ADP-ribosa relacionada con anquirina polimerasa (TANKs) . Una de las funciones más específicas de TANK es la ADP-ribosllación de TRF-1. La función telomérica humana requiere dos proteínas de unión ADN telómero-específicas, TRF-1 y TRF-2. La TRF-2 protege los extremos de los cromosomas y la TRF-1 regula la longitud del telómero. La ADP ribosilación inhibe la capacidad de TRF-1 de unirse al ADN telomérico. Esta poll-ADP-ribosilación de TRF-1 libera al TRF-1 de los telómeros, abriendo el complejo telomérico y permite el acceso a la telomerasa. Por lo tanto, TANK funciona como un regulador positivo de la longitud del telómero, permitiendo la elongación de los telómeros por la telomerasa. Entre las muchas funciones atribuidas a PARP, y especialmente a PARP-1 , está su rol principal al facilitar la reparación de ADN por la ADP-rlbosilación y, por consiguiente, coordinar un número de proteínas reparadoras ADN. Como un resultado de la activación PARP, los niveles de NAD+ declinan significativamente. La activación extensiva de PARP conduce a una severa depleclón de NAD+ en las células que sufren de daño ADN masivo. La corta vida media de poli(ADP-ribosa) resulta en un ritmo de producción rápido. Una vez que se forma la poll(ADP-r¡bosa), rápidamente es degradada por la constitutivamente activa poli(ADP-ribosa)glucohidrolasa (PARG), junto con la fosfodiesterasa y con la liasa de proteína (ADP-ribosa). PARP y PARG forman un ciclo que convierte una gran cantidad de NAD+ a ADP-ribosa. En menos de una hora, la sobre estimulación de PARP puede causar una caída de NAD+ y ATP a menos del 20% del nivel normal. Dicho escenario es especialmente perjudicial durante la isquemia cuando la carencia de oxígeno ya ha comprometido drásticamente el rendimiento de la energía celular. La subsiguiente producción de radicales libres durante la reperfusíón se considera como la causa más importante del daño de tejidos. Parte de la caída de ATP que es típica en muchos órganos durante la isquemia y la reperfusión podría relacionarse con la depleción de NAD+ debida al cambio de poli(ADP-ribosa). Así se espera que la inhibición de PARP ó PARG preserven el nivel de la energía celular potenciando así la supervivencia de los tejidos isquémicos después del traumatismo. La síntesis de Poli(ADP-ribosa) está también involucrada en la expresión inducida de un número de genes esenciales para la respuesta inflamatoria. Los Inhibidores PARP suprimen la producción de la sintasa de óxido nítrico inducible (¡NOS) en los macrófagos, molécula -1 (ICAM- 1 ) de adhesión intercelular, la selectina tipo-P y la molécula de adhesión ¡ntercelular-1(ICAM1 ) en células del endotelio. Dicha actividad sustenta los potentes efectos anti-inflamatorios exhibidos por los inhibidores PARP. La inhibición PARP tiene la capacidad de reducir la necrosis evitando la transposición y la infiltración de neutrófilos a los tejidos lastimados. El PARP se activa por los fragmentos dañados de ADN, y una vez activado, cataliza la fijación de hasta 100 unidades de ADP-ribosa a una variedad de proteínas nucleares incluyendo las histonas y el mismo PARP. Durante esfuerzos celulares importantes la activación extensiva del PARP puede conducir rápidamente al daño o a la muerte celular a través de la depleción de las reservas de energía. Como se consumen cuatro moléculas de ATP por cada molécula de NAD+ regenerado, NAD+ disminuye por la activación masiva de PARP. En los esfuerzos para sintetizar nuevamente el NAD+, ATP también puede disminuir. Se ha informado que la activación PARP juega un rol clave tanto en la neuro-toxicidad inducida por NMDA como en la NO. Esto ha sido demostrado en cultivos corticales y en cortes del hipocampo en donde la prevención de la toxicidad está directamente correlacionada con la potencia de Inhibición de PARP. El rol potencial de los inhibidores PARP en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y del trauma de cabeza ha sido así reconocido aunque el mecanismo exacto de acción no haya sido todavía dilucidado. En la misma forma, se ha demostrado que las inyecciones simples de inhibidores PARP han reducido el tamaño del Infarto provocado por la isquemia y la reperfusión del corazón o del músculo esquelético en los conejos. En estos estudios, una simple inyección de 3-amlno-benzamida (10 mg/kg), ya sea un minuto antes de la oclusión o un minuto antes de la reperfusión, provocaron reducciones similares en el tamaño del infarto en el corazón (32-42%) mientras que 1 ,5-dihidroxilsoquinolina (1 mg/kg), otro inhibidor del PARP, redujo el tamaño del infarto en un grado comparable (38-48%). Estos resultados hacen presumir razonablemente que los inhibidores del PARP podrían evitar la isquemia cardiaca o el daño de reperfusión del tejido muscular esquelético. La activación PARP también puede usarse como una medida del daño posterior a traumatismos neurotóxicos provenientes de la exposición a cualquiera de los siguientes inductores como el glutamato (por medio de la estimulación del receptor NMDA), productos intermedios de oxígeno reactivo, proteína ß- amiloide, N-metil-4-fenil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) o su metabolito activo N-metil-4 fenilpiridina (MPP+), que participan en condiciones patológicas tales como un ataque, mal de Alzheimer y mal de Parkinson. Otros estudios han continuado explorando el rol de la activación del PARP en células granulares del cerebelo ¡n vitro y en la neurotoxicldad MPTP. La exposición neural excesiva al glutamato, que sirve como neurotransmlsor predominante del sistema nervioso central y actúa sobre los receptores del N-metilo D-aspartato (NMDA) y otros receptores del subtipo, en la mayoría de los casos tiene lugar como un resultado de un ataque u otros procesos neurodegenerativos. Las neuronas privadas de oxígeno liberan glutamato en grandes cantidades durante un traumatismo Isquémico cerebral tal como durante una apoplejía o un ataque cardíaco. Esta liberación excesiva de glutamato a su vez provoca una sobre estimulación (excitotoxícidad) de N-metil-D-aspartato (NMDA), AMPA, Kainato y receptores MGR, que abren los canales de iones y permiten el flujo ¡ónico descontrolado (por ejemplo, Ca2+ y Na+ a las células y K+ fuera de las células) que conduce a la sobre-estimulación de las neuronas. Las neuronas sobre estimuladas secretan más glutamato, creando un circuito de retroalimentación o efecto dominó que en última instancia resulta en el daño o muerte celular por la producción de proteasas, llpasas y radicales libres. La activación excesiva de los receptores de glutamato ha estado conectada con varias condiciones y enfermedades neurológicas incluyendo la epilepsia, apoplejía, el mal de Alzheimer, el mal de Parkinson, la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA), el mal de Huntington, la esquizofrenia, el dolor crónico, la isquemia y pérdida neuronal después de la hipoxia, hlpoglucemia, isquemia, trauma y traumatismo nervioso. La exposición y la estimulación al glutamato también han estado implicadas como base para los trastornos compulsivos, particularmente en la dependencia de fármacos. La evidencia incluye descubrimientos en muchas especies animales, así como en cultivos córtico cerebrales tratados con glutamato ó NMDA, de que los antagonistas receptores de glutamato (es decir, compuestos que bloquean al glutamato evitando que éste se una a su receptor o lo active) bloquean el daño neural posterior a un ataque vascular. Han resultado difíciles las tentativas para evitar la excitotoxicidad bloqueando NMDA, AMPA, Kainato y receptores MGR porque cada receptor tiene múltiples sitios a los cuales puede unirse el glutamato y así ha resultado también difícil encontrar una mezcla efectiva de antagonistas o el antagonista universal para evitar la unión del glutamato a todos los receptores y permitir la prueba de esta teoría. Más aún, muchas de las composiciones que son efectivas en el bloqueo de receptores son también tóxicas para los animales. Como tales, no existe en la actualidad ningún tratamiento efectivo conocido para las anormalidades del glutamato. La estimulación de los receptores de NMDA por medio del glutamato, por ejemplo, activa la sintasa de la enzima óxido nítrico neuronal (nNOS), conduciendo a la formación de óxido nítrico (ON), que también interviene en la neurotoxicidad. La neurotoxicidad NMDA puede ser evitada por medio de un tratamiento con inhibidores (NOS) de sintasa de óxido nítrico o a través de la interrupción genética objeto del tratamiento de nNOS in vitro. Otro uso de los inhibidores del PARP es el tratamiento de las lesiones nerviosas periféricas, y del síndrome de dolor patológico resultante, conocido como dolor neuropático, tal como el Inducido por lesión de constricción crónica (CCI) del nervio ciático común y en el cual tiene lugar la alteración transináptica de la excrescencia dorsal de la columna vertebral caracterizada por la hipercromatosis del citoplasma y del núcleoplasma (llamadas neuronas "oscuras"). También existe la evidencia de que los inhibidores del PARP se usan para el tratamiento de trastornos inflamatorios de intestino, tales como la colitis. Específicamente, la colitis se indujo en ratas administrando en forma intraluminal el hapteno con ácido trinitrobencensulfónico en 50% de etanol. Las ratas tratadas recibieron 3-aminobenzamida, un inhibidor específico de la actividad PARP. La inhibición de la actividad del PARP redujo la respuesta inflamatoria y recuperó la morfología y el estado energético del colon distal. Otra evidencia sugiere que los inhibidores del PARP se usan para tratar la artritis. Además, los inhibidores del PARP parecen ser útiles para el tratamiento de la diabetes. Los inhibidores del PARP han demostrado ser útiles para el tratamiento del choque endotóxlco o del choque séptico. Los inhibidores del PARP también se usan para extender la expectativa de vida y la capacidad proliferativa de las células incluyendo el tratamiento de enfermedades tales como el envejecimiento de la piel, el mal de Alzheimer, la ateroesclerosis, la osteoartritis, la osteoporosis, la distrofia muscular, las enfermedades degenerativas del músculo esquelético que involucran la senectud repetitiva, la degeneración muscular relativa a la edad, la senectud inmune, el SIDA, y otras enfermedades inmunes de la senectud; y para alterar la manifestación de los genes de las células senescentes. También se sabe que los inhibidores PARP tales como 3-amlno benzamida, afectan en su totalidad la reparación del ADN en respuesta, por ejemplo, al peróxido de hidrógeno o a la radiación ionizante. El rol fundamental de PARP en la reparación de las rupturas de las cadenas del AND está bien establecido, especialmente cuando son provocadas directamente por la radiación ionizante o indirectamente después de la reparación enzimática de las lesiones del ADN inducidas por agentes metilantes, inhibidores de topoisomerasas I y otros agentes quimioterapéutícos como la cisplatina y la bleomicina. Una variedad de estudios utilizando ratones "narcotizados", modelos de Inhibición trans-domlnante (sobre-expresión del dominio de unión del ADN), los inhibidores antisentido y de peso molecular pequeño han demostrado el rol de PARP en la reparación y la supervivencia celular después de la inducción del daño del ADN. La inhibición de la actividad enzimática del PARP debería conducir a una sensibilidad aumentada de las células tumorales con respecto para los tratamientos perjudiciales del ADN. Los inhibidores del PARP han demostrado ser efectivos en las células tumorales (hipóxicas) radio-sensibilizantes, y efectivos para evitar que las células tumorales se recuperen del daño potenclalmente letal y subletal del ADN después de una terapia de radiación, presumiblemente por su capacidad para evitar que las rupturas de las cadenas del ADN se vuelvan a reunir y afecten varias vías de señalización del daño del ADN. Los inhibidores PARP se han usado para el tratamiento del cáncer. Además, la Patente de E.U.A. No. 5,177,075 trata sobre varias isoquinolinas usadas para aumentar los efectos letales de la radiación ionizante o de los agentes quimioterapéuticos en células tumorales. Weltin et al., "Efecto de 6(5-Fenantridinona), un Inhibidor de Poli(ADP-ribosa) Polimerasa, en Células Tumorales Cultivadas ", Oncol. Res., 6:9, páginas 399 a 403 (1994), trata la inhibición de la actividad PARP, la proliferación reducida de las células tumorales, y un efecto sinergístico marcado cuando las células tumorales se tratan al mismo tiempo con un fármaco alquilante. Ll y Zhang en IDrugs 2001 , 4(7): 804-812, Ame et al en Bioassays 2004, 26: 882-883 y Nguewa et al., en Progress in Biophysic & Molecular Biology 2005, 88: 143-172 han publicado reseñas del estado de la técnica.
Continúa la necesidad de obtener inhibidores PARP efectivos y potentes, y más especialmente inhibidores PARP-I que producen efectos secundarios mínimos. La presente invención proporciona compuestos, composiciones y métodos para inhibir la actividad PARP para tratar el cáncer y/o evitar el daño celular de tejidos y/u órganos provocados por el daño celular o la muerte debidos a, por ejemplo, la necrosis o la apoptosis. Los compuestos y las composiciones de la presente invención son especialmente útiles para aumentar la efectividad de la quimioterapia y de la radioterapia en las que el efecto primario del tratamiento es el de provocar daño en el ADN de las células a las cuales va dirigido. El documento GB 1062357 publicado el 22 de marzo de 1967 describe los derivados de quinazolona que tienen efectos antihipertensivos. El documento DE 2258561 publicado el 20 de junio de 1973 describe los derivados de piridinona sustituida con acción antihipertensiva. El documento EP 13612, publicada el 11 de Noviembre de 1983, describe los derivados de piperidinilalquílquinazolina. Los compuestos descritos son antagonistas de la serotonina. El documento EP 669919, publicado el 9 de junio 9 de 1994, describe los dlmetilbenzofuranos y dimetilbenzopiranos como antagonistas de 5-HT3. Más especialmente, se describen los compuestos No. 8, 4, 5, 10, 11 , 12, 13, 15, 16, 17 y 14 de la presente solicitud. El documento US 5374637, publicado el 20 de diciembre de 1994, describe los derivados de benzamida. Los compuestos especificados tienen propiedades estimulantes de la motilidad gastrointestinal. En especial, se especifican los compuestos No. 8, 6 y 9 de la presente solicitud. El documento EP 885190, publicado el 23 de diciembre 23 de 1998 especifica los derivados de 1 ,4-piperidina disustltuidos que tienen propiedades gastrocinéticas. En especial, se especifica el compuesto No. 7 de la presente solicitud. El documento EP 1036073, publicado el 17 de junio de 1999, describe los derivados de quinazolindiona sustituidos. Los compuestos descritos tienen propiedades fúndicas de relajación. El documento EP 1355888 publicado el 20 de junio del 2002 describe los derivados de quinazolinona como inhibidores del PARP.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) Las formas de ?/-óxido, sales de adición farmacéuticamente aceptables y formas estereoquímícamente isoméricas de las mismas, en donde las líneas de puntos representan enlaces opcionales; X es >N- o >CH-; — N^-? — es -N-C(O)- ó -N=CR4-, donde R4 es hidroxi; L es un enlace directo o un radical bivalente seleccionado de -C(O)-, -C(O)-NH-, NH-, -C(O)- alcanodiilo de C1-6, -C(O)-O-, o alcanodiilo de C-?-6 ; R1 es hidrógeno, halo, alquiloxi de C-?.6 ó alquilo de C1-6; R2 es hidrógeno, hidroxi, alquiloxi de C-?-6 ó aminocarbonllo; cuando X se substituye con R2, en lugar de R2 tomado junto con -L-Z puede formar un radical bivalente de la fórmula -C(O)-NH-CH2-NR10- (a-1 ) en donde R10 es fenllo; R3 es hidrógeno, o alquiloxi de C1-6; Z es amino, ciano o un radical seleccionado de (b -9) F -i o) (b-l l) en donde cada R5, R6, R7 y R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, amino, alquilo de d-ß ó alquiloxi de C?-6; o R7 y R8 tomados juntos pueden formar un radical bivalente de la fórmula - CH2-CR92-O- (c-1 ), -(CH2)3-O- (c-2), -O-(CH2)2-O- (c-3) ó -CH=CH-CH=CH- (c-4) en donde cada R9 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de C1-6; con la condición de que cuando X es >N-, entonces Z es diferente al radical (b-2) y cuando X es >CH- y L es -C(O)-NH- ó -C(O)-O- alcanodiílo de C1-6 y Z es el radical (b-2) y R7 y R8 tomados juntos forman un radical bivalente de las fórmulas (c-1 ), (c-2) ó (c-3) entonces R5 es diferente de cloro.
Los compuestos de la fórmula (I) también pueden existir en sus formas tautoméricas. Aunque dichas formas no estén explícitamente indicadas en la formula anterior, tienen el propósito de ser incluidas dentro del alcance de la presente invención. Un número de términos utilizados en las definiciones anteriores y a continuación, se encuentran explicados más adelante. Estos términos algunas veces se usan como tales o en términos compuestos. Como se usan en las definiciones anteriores y a continuación, el halo es genérico de flúor, cloro, bromo y yodo; el alquilo de C^g define a los radicales de hidrocarburos saturados en cadena recta y ramificada que tienen desde 1 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo, 2-metilo-butilo, 2-metllpentilo y los similares; el alcanodiilo de C,_6 define los radicales de hidrocarburo saturados de cadena recta o ramificada que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, 1 ,2-etanodiilo, 1 ,3-propanodiilo 1 ,4-butanodiilo, 1 ,5-pentanodiilo, 1 ,6-hexanodiílo y los isómeros ramificados de los mismos tales como, 2-metilpentanodlilo, 3-metilpentanodiilo, 2,2-dimetilbutanodiilo, 2,3-dlmetilbutanodiilo y los similares. El término "sales farmacéuticamente aceptables" significa sales de adición acidas o de base farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de base o acidas farmacéuticamente aceptables como se mencionan anteriormente se refieren a las que comprenden formas de sales de adición terapéuticamente activas de base no tóxicas y acidas no tóxicas que los compuestos de la fórmula (I) tienen la capacidad de formar. Los compuestos de la fórmula (I) que tienen propiedades básicas pueden convertirse en sus sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables tratando dicha forma base con un ácido apropiado. Los ácidos apropiados contienen, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos hídrohálicos, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico; ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácidos acético, propanóico, hldroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico (es decir, ácido butanodióíco), maléico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfóníco, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamóico y ácidos similares. Los compuestos de la fórmula (I) que tienen propiedades acídicas pueden convertirse en sus sales de adición de base farmacéuticamente aceptables tratando dicha forma acida con una base orgánica o inorgánica adecuada. Las formas de sales de base apropiadas contienen, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinotérreos y alcalinos, por ejemplo, litio, sodio, potasio, magnesio, las sales calcicas y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo, benzatlna, N-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina, y sales con amino ácidos tales como, por ejemplo, arginína, lisina y los similares. Los términos sal de adición acida o de base también comprenden formas de adición de hidratos y de solventes que los compuestos de la fórmula (I) tienen la capacidad de formar. Los hidratos, los alcoholatos y similares son ejemplos de dichas formas. El término formas estéreoquímicamente isoméricas de los compuestos de la fórmula (I), como se usó anteriormente en la presente, define todos los compuestos posibles formados de los mismos átomos ligados por la misma secuencia de enlaces, pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales, que no se pueden intercambiar, que los compuestos de la fórmula (I) pueden poseer. A menos de que se indique o se mencione lo contrario, la designación química de un compuesto abarca la mezcla de todas las formas posibles estéreoquímicamente isoméricas que dicho compuesto pueda poseer. Dicha mezcla puede contener todos los diastereoísómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas estéreoquímícamente isoméricas de los compuestos de la fórmula (I) tanto en forma pura como mezclados con otros, tienen el propósito de ser abarcadas dentro del alcance de la presente invención. Las formas N-óxido de los compuestos de la fórmula (I) están contenidas en aquellos compuestos de la fórmula (I) donde uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados por el así llamado N-óxido, especialmente aquellos N-óxidos donde uno o más de los nitrógenos de piperidina o de piperazína son N-oxidados. Siempre que el término "compuestos de la fórmula (I)" se utilice de aquí en adelante, significa que incluye también las formas N-óxido, las sales de adición de base o acidas farmacéuticamente aceptables y todas las formas estereoisoméricas. El documento GB 1062357 describe los derivados de quinazolona que tienen efectos antihipertensivos. El documento DE 2258561 describe los derivados de plridlnona sustituida con acción antihipertensiva. El documento EP 13612 describe los derivados sustituidos de plperidinilaquilqulnazolina que son antagonistas de la serotonina. El documento EP 669919 describe los dimetilbenzofuranos y dimetilbenzopiranos como antagonistas de 5-HT3. El documento US 5374637 describe los derivados de benzamida que tienen propiedades estimulantes de la motilidad gastrointestinal. El documento EP 885190 describe los derivados de 1 ,4-piperídina disustituida que tiene propiedades gastrocinéticas. El documento EP 1036073 describe los derivados de la quinazolindiona sustituida que tiene propiedades de relajación fúndicas. Inesperadamente, se ha descubierto que los compuestos de la presente invención muestran actividad inhibitoria PARP. Un primer grupo de compuestos interesantes consta de aquellos compuestos de la fórmula (I), en donde se aplican una o más de las siguientes limitaciones. a) cada X es >N-; b) L es un radical bivalente seleccionado de -C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-, -C(O)-alcanodiilo de C?-6, -C(O)-O-alcanodiilo de C?-6 ó alcanodiilo de C?- c) R1 es hidrógeno; d) R2 es hidroxi, alquiloxl de C-?-6 ó aminocarbonilo; e) Z es amino, ciano o un radical seleccionado de (b-1 ), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7), (b-8) ó (b-9); f) cada R5 y R6 se selecciona independientemente de hidrógeno o amlno. Un segundo grupo de compuestos interesantes consta de aquellos compuestos de la fórmula (I) en donde se aplica una o más de las limitaciones siguientes: a) X es >CH-; b) L es un enlace directo o un radical bivalente seleccionado de -C(O)-, -NH-, -C(O)-alcanodiilo de C1-6, ó alcanodiilo de C?-6; c) Z es amino, ciano o un radical seleccionado de (b-1 ), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7), (b-8) ó (b-9); d) cada R5 se selecciona independientemente de hidrógeno, flúor, yodo, bromo, amino, alquilo de C?-6 ó alquiloxi de C1-6; e) cada R6 se selecciona independientemente de hidrógeno, cloro, yodo, bromo, amino, alquilo de C-?-6ó alquiloxí de C-?-6; Un tercer grupo de compuestos interesantes consta de aquellos compuestos de la fórmula (I) en donde se aplica una o más de las limitaciones siguientes: a) L es un radical bivalente seleccionado de -C(O)- ó -C(O)-NH-; b) R2 es hidrógeno, hidroxl, o alquiloxí de C^ß, c) Z es un radical seleccionado de (b-2), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7), (b-8) ó (b-9); d) cada R5, R6, R7 y R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, alquilo de C-i-ß ó alquiloxi de C1-6; e) R7 y R8 tomados juntos pueden formar un radical bivalente de la fórmula (c-1 ), ó (c-4). Un cuarto grupo de compuestos interesantes consta de aquellos compuestos de la fórmula (I) en donde se aplica una o más de las limitaciones siguientes: a) L es un enlace directo o radical bivalente seleccionado de - C(O)-, -C(O)-NH-, ó -C(O)-O-alcanodiilo de C1-6; b) R2 es hidrógeno, hldroxi, o alquíloxi de C1-6; c) Z es un radical seleccionado de (b-2), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7), (b-8) ó (b-9); d) cada R5, R6, R7 y R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, amino, alquilo de C-?-6ó alquiloxi de C?.6; o e) R7 y R8 tomados juntos pueden formar un radical bivalente de la fórmula (c-1 ), (c-2), (c-3) ó (c-4). Un quinto grupo de compuestos interesantes consta de aquellos compuestos de la fórmula (I) en donde se aplica una o más de las limitaciones siguientes: a) L es un enlace directo; b) R1 es hidrógeno, halo o alquilo de C1-6; c) R2 es hidrógeno; d) R3 es hidrógreno; e) Z es un radical seleccionado de (b-5) ó (b-7); f) cada R5 se selecciona independientemente de hidrógeno o halo. Un grupo preferido de compuestos consta de aquellos compuestos de la fórmula (I) en donde L es un enlace directo o radical bivalente seleccionado de -C(O)-, -C(O)-NH-, ó -C(O)-O-alcanodük) de C?-6; R2 es hidrógeno, hidroxi o alquiloxi de C?-6; Z es un radical seleccionado de (b-2), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7), (b-8) ó (b-9); cada R5, R6, R7 y R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, amino, alquilo de C?-6 ó alquiloxi de C?-6; o R7 y R8 tomados juntos pueden formar un radical bivalente de la fórmula (c-1 ), (c-2) ,(c-3) ó (c- 4). Un grupo de compuestos más preferidos consta de aquellos compuestos de la fórmula (I) en donde L es un enlace directo; R1 es hidrógeno, halo o alquilo de C?-6; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; Z es un radical seleccionado de (b-5) ó (b-7); y cada R5 se selecciona independientemente de hidrógeno o halo. Los compuestos más preferidos son los compuestos No. 35, No. 36, No. 39, No. 1 y No. 43.
. Compuesto 35 Compuesto 36 Compuesto 39 Compuesto 1 Compuesto 43 Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con los métodos generales descritos en los documentos EP 1036073, EP 885190, US 5374637, EP 669919 y EP13612. Los materiales de partida y algunos de los productos intermedios son compuestos conocidos y se encuentran disponibles en el comercio o se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos de reacción convencionales conocidos generalmente en la técnica.
Algunos métodos de preparación se describirán de aquí en adelante con más detalles. Otros métodos para obtener los compuestos finales de la fórmula (I) se describen en los ejemplos. Los compuestos de la fórmula (I), se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de la fórmula (II), con un producto intermedio de la fórmula (lll), en donde W es un grupo de salida apropiado tal como, por ejemplo, halo, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo, o un radical de sulfoniloxi tal como metilsulfoniloxi, 4-metilfenilsulfoniloxi y los similares. La reacción se puede realizar en un solvente inerte de reacción tal como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, metanol, etanol, 2-metoxi-etanol, propanol, butanol y similares; un éter, por ejemplo, 4,4-dloxano, 1 ,1 '-oxibispropano y los similares; o una cetona, por ejemplo, 4-metil-2-pentanona, N,N-dimetllformamida, nitrobenceno y similares. La adición de una base apropiada tal como, por ejemplo, un álcali o un carbonato metálico alcalinotérreo o un carbonato de hidrógeno, por ejemplo, trietilamina o carbonato de sodio, se puede utilizar para recoger el ácido que se libera durante el curso de la reacción. Se puede agregar una pequeña cantidad de un yoduro metálico apropiado, por ejemplo, yoduro de sodio o de potasio para provocar la reacción. Con agitación puede aumentarse la velocidad de la reacción. La reacción puede realizarse convenientemente a una temperatura que fluctúe entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de la reacción y, si se desea, la reacción puede realizarse a una presión aumentada.
Z— L- - (ll) (lll) Z— L— Los compuestos de la fórmula (I) también pueden convertirse unos en otros mediante las reacciones conocidas en la técnica o transformaciones de grupos funcionales. Algunas de dichas transformaciones ya han sido descritas anteriormente en la presente. Otros ejemplos son la hidrólisis de esteres carboxíllcos al ácido carboxílíco o alcohol correspondiente; la hidrólisis de amidas a los ácidos carboxílicos o aminas correspondientes; la hidrólisis de nitrilos a las amidas correspondientes; los amino grupos sobre imídazol o fenilo pueden ser reemplazados por un hidrógeno por medio de reacciones de diazotizacíón conocidas en la técnica y el subsiguiente reemplazo del grupo diazóico por hidrógeno; los alcoholes pueden ser convertidos en esteres y éteres; las aminas primarias pueden ser convertidas en aminas secundarias o aminas terciarias; los enlaces dobles pueden hidrogenarse al enlace simple correspondiente; un radical de yodo sobre un grupo fenílico puede ser convertido a un grupo de éster mediante la La presente invención también se refiere a un compuesto de la formula (I) como se definió anteriormente para usarse como una medicina. Los compuestos de la presente invención tienen propiedades inhibitorias del PARP como se puede observar en la parte experimental que se encuentra a continuación. El término "PARP" se usa en la presente refiriéndose a una proteína que tiene actividad de poli-ADP-ribosilación. Dentro del significado de este término, PARP abarca todas las proteínas codificadas por un gen parp, mutantes de las mismas y proteínas alternativas divididas de las mismas. Además, como se usa en la presente, el término "PARP" incluye análogos, homólogos PARP y análogos de otros animales. El término "PARP", incluye pero no se limita a PARP-1. Dentro del significado de este término PARP-2, PARP-3, Vault-PARP (PARP-4), PARP-7 (TiPARP), PARP-8, PARP-9 (Bal), PARP-10, PARP-11, PARP-12, PARP-13, PARP-14, PARP-15, PARP-16, TANK-1, TANK-2, y TANK-3 pueden incluirse. Los compuestos que inhiben tanto a PARP-1 como a tanquirasa 2 pueden tener propiedades ventajosas por el hecho de que tienen actividades mejoradas de inhibición de crecimiento en las células cancerosas. La presente invención también contempla el uso de compuestos en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades y trastornos en un animal descrito en la presente, en donde dichos compuestos son compuestos de la fórmula (I). las formas de ?/-óxido, sales de adición farmacéuticamente aceptables y formas estereoquímicamente isoméricas de las mismas, en donde las líneas de puntos representan enlaces opcionales; X es >N- ó >CH-; — -^^Y — es _N-C(O)- ó -N=CR4-, em donde R4 es hídroxi; L es un enlace directo o un radical bivalente seleccionado de -C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-, -C(O)-alcanodiilo de C1-6, -C(O)-O-alcanodiilo de C?.6 ó alcanodiilo de C?-6; R1 es hidrógeno, halo, alquiloxi de C?.6ó alquilo de C-?-6; R2 es hidrógeno, hidroxi, alquíloxi de C?-6 ó aminocarbonilo; cuando X se substituye con R2, luego R2 tomado junto con -L-Z puede formar un radical bivalente de la fórmula -C(O)-NH-CH2-NR10- (a-1 ) en donde R10 es fenilo; R3 es hidrógeno, o alquiloxi de C?-6; Z es amino, daño o un radical seleccionado de (b-9) (b-10) (b-ll) en donde cada R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, amino, alquilo de C1-6 ó alquiloxi de C?-6; o R7 y R8 tomados juntos pueden formar un radical bivalente de la fórmula - CH2-CR92-O- (c-1), -(CH2)3-O- (c-2), -O-(CH2)2-O- (c-3) ó -CH=CH-CH=CH- (c-4) en donde cada R9 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de C-?-6; Adlclonalmente, la invención se refiere al uso de un compuesto como se describe anteriormente para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno trasmitido a través del PARP. En particular, la invención se refiere al uso de un compuesto como se describe anteriormente para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno trasmitido a través del PARP. Los compuestos que inhiben tanto el PARP-1 como el TANK-2 pueden tener propiedades ventajosas en el hecho de que tienen actividades inhibitorias en el crecimiento mejoradas de las células cancerosas. En vista de sus propiedades enlazadoras PARP, los compuestos de la presente invención se pueden usar como compuestos de referencia o compuestos traza, en cuyo caso uno de los átomos de la molécula puede ser reemplazado con, por ejemplo, un isótopo radioactivo. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad efectiva de un compuesto particular, en forma de sal de adición base o acida, como el ingrediente activo se combina en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, el portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas se hallan preferentemente en forma de dosis unitarias adecuadas, especialmente, para ser administradas en forma oral, rectal, percutánea o por medio de una inyección parenteral. Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma de dosis oral, se pueden emplear cualesquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales, tales como suspensiones, jarabes, elixires, y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares, en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y tabletas. A causa de su fácil administración, las tabletas y las cápsulas representan la forma de dosis unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso los portadores farmacéuticos sólidos son obviamente empleados. Para las composiciones parenterales, el portador normalmente comprenderá agua esterilizada, por lo menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo para ayudar a la solubilidad. Pueden prepararse soluciones inyectables, por ejemplo, en las cuales el portador comprende una solución salina, una solución de glucosa o una mezcla de la solución salina y la de glucosa. Las suspensiones inyectables también se pueden preparar, en cuyo caso se pueden emplear portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el portador comprende como opción un agente que mejora la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado como opción con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, aditivos que no provoquen un efecto nocivo Importante para la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden resultar de ayuda para la preparación de las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar en varias formas, por ejemplo, como un parche transdérmico, como una aplicación puntual, como una pomada. Es especialmente ventajoso preparar las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de dosis unitarias para facilitar la administración y la uniformidad en la dosificación. La forma de dosificación unitaria en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones de la presente se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculado como para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Las tabletas, (Incluyendo tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, pildoras, sobres de polvo, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharadítas de té, cucharadas de sopa y similares, y múltiplos separados de los mismos, son ejemplos de formas de dosis unitaria. Los compuestos de la presente invención pueden tratar o evitar el daño de tejidos resultante del daño o muerte celulares debidos a la necrosis o a la apoptosis; pueden mejorar el daño de los tejidos neurales o cardiovasculares, incluyendo aquel que sigue a la Isquemia focal, al Infarto de miocardio y a la lesión por reperfusión; puede tratar varias enfermedades y estados provocados y exacerbados por la actividad del PARP; pueden extender o aumentar la expectativa de vida o la capacidad proliferativa de las células; puede alterar la expresión genética de las células de la senectud; puede radio-sensibilizar y/o quimio-sensibilizar las células. Generalmente, la inhibición de la actividad del PARP evita que las células pierdan energía, evitando, en el caso de la células neurales, la despolarización irreversible de las neuronas, y así, proporcionar neuroprotección. Por las razones mencionadas anteriormente, la presente invención además se refiere a un método para administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos identificados precedentemente, en cantidad suficiente para inhibir la actividad del PARP, para tratar o evitar el daño de tejidos que resulta del daño o muerte celulares debidos a la necrosis o a la apoptosis, para producir una actividad neuronal sin la mediación de la toxicidad de NMDA, para producir una actividad neuronal con la mediación de la toxicidad de NMDA, para tratar el daño del tejido neural que resulta de la isquemia y de la lesión por reperfusión, trastornos neurológicos y enfermedades neurodegenerativas, para evitar o tratar el ataque vascular, para tratar o evitar los trastornos cardiovasculares; para tratar otros estados y/o trastornos tales como degeneración muscular relacionada con la edad, SIDA y otras enfermedades seniles inmunes, inflamación, gota, artritis, arterosclerosís, caquexia, cáncer, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que comprenden la senectud replicativa, diabetes, trauma de cabeza, trastornos inflamatorios del intestino (tales como la colitis y el mal de Crohn), distrofia muscular, osteoartritis, osteoporosis, dolor crónico y/o agudo (tal como dolor neuropático), insuficiencia renal, isquemia retinal, choque séptico (tal como el choque endotóxico), y envejecimiento de la piel, para prolongar la expectativa de vida y la capacidad proliferatíva de las células; para alterar la expresión genética de las células de la senectud; qulmio-sensibillzar y/o radio-sensibilizar las células tumorales (hipóxicas). La presente invención también se refiere al tratamiento de enfermedades y estados en un animal que comprende la administración a dicho animal de una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos Identificados anteriormente. En especial, la presente invención se refiere a un método para tratar, evitar o inhibir un trastorno neurológico en un animal, que comprende la administración a dicho animal de una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos identificados anteriormente. El trastorno neurológico se selecciona del grupo que comprende la neuropatía periférica provocada por daño físico o estado de enfermedad, daño traumático del cerebro, daño físico a la columna vertebral, ataque asociado con daño cerebral, isquemia focal, isquemia global, daño de reperfusión, enfermedad desmielinizante y trastorno neurológico relacionado con la neurodegeneración. La presente invención también contempla el uso de compuestos de la formula (I) para inhibir la actividad del PARP, para tratar, evitar o inhibir el daño de tejidos que resulta del daño o muerte celulares debido a la necrosis o a la apoptosis, para tratar, evitar o inhibir un trastorno neurológico en un animal. El termino "prevención de la neurodegeneración" incluye la capacidad para evitar la neurodegeneración en pacientes con un diagnóstico reciente de enfermedad neurodegenerativa, o en riesgo de desarrollar una enfermedad degenerativa nueva, y para evitar otras neurodegeneraciones en pacientes que ya han sufrido de las mismas o que presentan síntomas de una enfermedad neurodegenerativa. El termino "tratamiento", como se usa en la presente, cubre cualquier tratamiento de una enfermedad y/o estado en un animal, especialmente un humano, e incluye: (i) evitar que ocurra una enfermedad y/o estado en un sujeto que pueda estar predispuesto a esa enfermedad y/o estado pero que aún no ha tenido el diagnóstico de poseerla; (ii) inhibir la enfermedad y/o estado, es decir, detener su desarrollo; (ili) aliviar la enfermedad y/o estado, es decir, provocar la regresión de la enfermedad y/o estado. El término "radío-sensibllizador", como se usa en la presente, se define como una molécula, preferentemente una molécula de bajo peso molecular, administrada a animales en cantidades terapéuticamente efectivas para aumentar la sensibilidad de las células a la radiación ionizante y/o para promover el tratamiento de enfermedades que son tratables con radiación ionizante. Las enfermedades que son tratables con radiación ionizante incluyen las enfermedades neoplásicas, tumores benignos y malignos y células cancerosas. El tratamiento de la radiación ionizante de otras enfermedades que no figuran listadas en la presente, también se contemplan en la presente invención. El término "quimio-sensibilizador", como se usa en la presente se define como una molécula, preferentemente una molécula de bajo peso molecular, administrada a animales en cantidades terapéuticamente efectivas para aumentar la sensibilidad de las células a la quimioterapia y/o promover el tratamiento de enfermedades que son tratadas con quimioterapéuticos. Las enfermedades que son tratables con quimioterapia incluyen las enfermedades neoplásicas, tumores malignos y benignos y células cancerosas. El tratamiento de quimioterapia de otras enfermedades no listadas en la presente, también se contempla en la presente invención. Los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención son especialmente útiles para tratar o evitar el daño de tejidos resultante del daño o muerte celulares debido a la necrosis o a la apoptosis. Los compuestos de la presente invención pueden ser "agentes anti-cáncer", término que también abarca "agentes anti-tumorales del crecimiento de la célula" y "agentes anti-neoplásicos". Por ejemplo, los métodos de la invención se usan para tratar cánceres y células tumorales quimlo-sensibillzantes y/o radio-sensibilizantes en los cánceres tales como tumores producidos por el ACTH, leucemia linfocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda, cáncer de la corteza suprarrenal, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítíca crónica, cáncer colorectal, línfoma cutáneo de célula-T, cáncer endometrial, cáncer de esófago, sarcoma de Ewing, cáncer de vesícula biliar, leucemia de célula pilosa, cáncer de cabeza y de cuello, linfoma de Hodgkín, sarcoma de Kaposi, cáncer de riñon, cáncer de hígado, cáncer de pulmón (células pequeñas y/o no pequeñas), derrame peritoneal maligno, derrame pleural maligno, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiple, neuroblastoma, linfoma de no Hodgkin, osteosarcoma, cáncer ovárico, cáncer de ovario (de célula embrionaria), cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de pene, retlnoblastoma, cáncer de piel, sarcoma de tejido blando, carcinomas de células escamosas, cáncer de estómago, cáncer testicular, cáncer de tiroides, neoplasmas trofoblásticos, cáncer uterino, cáncer vaginal, cáncer de la vulva y tumor de Wilm. Por lo tanto los compuestos de la presente invención se pueden usar como "radio-sensibilizador" y/o "quimío-sensibillzador". Se sabe que los radio-sensibilizadores aumentan la sensibilidad de las células cancerosas a los efectos tóxicos de la radiación ionizante. Se han sugerido varios mecanismos para el modo de acción de los radio-sensibilizadores en las publicaciones incluyendo: radio-sensibilizadores de células hipóxicas (por ejemplo, compuestos de 2-nitroimidazol, y compuestos de dióxido de benzotriacina) imitando el oxígeno o alternativamente comportándose como agentes bio-reductores bajo hipoxia; los radio-sensibilizadores de células no-hipóxicas (por ejemplo, piridinas halogenadas) pueden ser análogos de bases de ADN y se incorporan preferentemente a las células cancerosas de ADN y así promueven la ruptura inducida por la radiación de las moléculas de ADN y/o evitan los mecanismos de reparación normales del ADN; y se han hecho suposiciones respecto de varios otros mecanismos potenciales de acción para los radio-sensibilizadores en el tratamiento de la enfermedad.
Muchos protocolos de tratamientos del cáncer habitualmente emplean radio-sensibilizadores junto con radiación de rayos x. Los ejemplos de radio-sensibilizadores activados con rayos x incluyen, pero no se limitan a los siguientes: metronidazol, mlsonldazol, desmetilmisonidazol, pimonídazol, etanidazol, nimorazol, mitomicina C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, nícotinamida, 5-bromodeoxiuridina (BUdR), 5-yododeoxiuridina (lUdR), bromodeoxícitidina, fluorodeoxiuridina (FudR), hidroxiurea, císplatina, y análogos y derivados terapéuticamente efectivos de los mismos. La terapia fotodinámica (PDT) de los cánceres emplea la luz visible como activador de la radiación del agente sensibilizante. Los ejemplos de los radio-sensibilizadores fotodinámicos incluyen los siguientes, pero no se limitan a: derivados de la hematoporfirina, fotofrina, derivados de benzoporfirina, etioporfirina de estaño, feoborbida-a, bacterioclorofila-a, naftalocianinas, ftalocianinas, ftalocianina de zinc, y análogos y derivados terapéuticamente efectivos de los mismos. Los radio-sensibilizadores se pueden administrar junto con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de otros compuestos, incluyendo pero no limitándose a: compuestos que promueven la incorporación de radio-sensibilizadores a las células objetivo; compuestos que controlan el flujo de terapéuticos, nutrientes, y/u oxígeno a las células objetivo; agentes quimioterapéuticos que actúan sobre el tumor con o sin radiación adicional; u otros compuestos terapéuticamente efectivos para el tratamiento del cáncer u otra enfermedad. Los ejemplos de agentes terapéuticos adicionales que se pueden usar junto con los radio-sensibilizadores incluyen, pero no se limitan a: 5-fluorouracilo, leucovorina, 5'-amino-5'deoxitimidina, oxígeno, carbógeno, transfusiones de células rojas, perfluorcarburos (por ejemplo, Fluosol 10 DA), 2,3-DPG, BW12C, bloqueadores del canal de calcio, pentoxifílina, compuestos de antianglogénesis, hidralaclna y LBSO. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos que se pueden usar junto con los radio-sensibilizadores incluyen, pero no se limitan a: adriamicina, camptotecina, carboplatina, cisplatina, daunorubicina, docetaxel, doxorubicina, interferon (alfa, beta, gamma), interleucina 2, ¡rinotecan, paclitaxel, topotecan, y análogos terapéuticamente efectivos y derivados de los mismos. Los quimio-sensíbilizadores se pueden administrar junto con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de otros compuestos, que incluyen pero no se limitan a: compuestos que promueven la incorporación de quimio-sensibilizadores a las células objetivo; compuestos que controlan el flujo de terapéuticos, nutrientes, y/o oxígeno a las células objetivo; agentes quimioterápeuticos que actúan sobre el tumor u otros compuestos terapéuticamente efectivos para el tratamiento del cáncer u otra enfermedad. Los ejemplos de agentes terapéuticos adicionales que se pueden usar junto con los quimio-sensibillzadores incluyen, pero no se limitan a: agentes de metilación, inhibidores de toposisomerasa I y otros agentes quimioterapéuticos, tales como la cisplatina y la bleomicína. Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden usar para detectar o identificar el PARP, y más especialmente el receptor del PARP-1.
Para ese propósito se pueden marcar los compuestos de la fórmula (I). Se puede seleccionar dicho rótulo del grupo que consta de un radioisótopo, marcado de espín, marcado de antígeno, grupo fluorescente de marcado enzimático o un grupo qulmio-lumlniscente. Los expertos en la técnica podrían determinar fácilmente la cantidad efectiva a partir de los resultados de la prueba presentados a continuación. En general, se contempla que una cantidad efectiva sería desde 0.001 mg/kg hasta 100 mg/kg del peso corporal, y en especial desde 0.005 mg/kg hasta 10 mg/kg de peso corporal. Puede resultar apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más sub-dosls a intervalos adecuados durante el día. Dichas sub-dosls se pueden preparar en forma de dosis unitaria, por ejemplo, que contengan desde 0.05 hasta 500 mg, y en especial desde 0.1 mg hasta 200 mg de ingrediente activo por forma de dosis unitaria.
Parte experimental En lo sucesivo, "DCM" se define como diclorometano, "DMF" se define como ?/,?/-dimetilformamida, "MeOH" se define como metanol, "MIK" se define como metilísobutil cetona, "MEK" se define como metiletil cetona, "TEA" se define como trietilamina y "THF" se define como tetrahidrofurano. a. Preparación de los compuestos intermedios EJEMPLO A1 a) Preparación del producto intermedio 1 Se revolvió y se hizo refluir una mezcla de 3-(1-p¡perac¡nilo)-1 AVI O indazole (0.11 mol), cloro-acetonitrilo (0.16 mol) y TEA (13 g) en tolueno (200 ml) y acetonitrilo (200 ml) durante 3 horas. La mezcla de reacción fría se lavó con agua (250 ml). Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en triclorometano y se purificó sobre sílice en un filtro de vidrio (eluyente: triclorometano /MeOH 90/10). Se 15 recolectó la fracción más pura y el solvente se evaporó. Se cristalizó el residuo del acetonitrilo. Se filtraron y secaron los cristales, que rindieron 26 g (99%) de producto intermedio 1 , punto de fusión 136°C. b) Preparación del producto intermedio 2 Se hidrogenó una mezcla de producto intermedio 1 (0.11 mol) en NH3/MeOH (600 ml) a una temperatura de 50°C con Níquel Raney (4 g) como catalizador. Después de la captación del H2 (2 eq), se filtró el catalizador y se evaporó el filtrado. Se cristalizó el residuo del acetonitrilo. Se filtraron y se secaron los cristales, que rindieron 21 g (77.5%) del producto intermedio 2, punto de fusión 121 °C.
EJEMPLO A2 a) Preparación del producto intermedio 3 Se agregó por goteo Cloruro de Fosforilo (110.9 ml) a DMF (81.5 ml) a una temperatura de 5°C. La mezcla se agitó hasta completar la disolución. Se agregó éster etílico de ácido 4-[(1-oxobutílamino]-benzóíco, (0.34 mol). La mezcla se agitó a una temperatura de 100°C durante 15 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua helada. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó, rindiendo 42.35 g (47%) de producto intermedio 3. b) Preparación del producto intermedio 4 Se agitó la mezcla del intermediario 3 (0.1606 mol) en metilato de sodio, solución al 30% en MeOH (152.8 ml) y MeOH (400 ml) se sometió a reflujo durante 15 horas, luego se enfrió y se vertió en agua helada. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se captó en DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO ), se filtró y se evaporó el solvente hasta que se secó, rindiendo 31.64 g (85%) de producto intermedio 4. c) .Preparación del .pj ducto intermedio 5 Se agregó en porciones tetrahídroaluminato de litio (0.1288 mol) a una temperatura de 0°C bajo un flujo de N2 a una solución del producto intermedio 4 (0.1288 mol) en THF (263 ml). Se agitó la mezcla durante 30 min., se vertió en agua helada y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO ), se filtró y se evaporó el solvente hasta que se secó, rindiendo 27.4g (98%) de producto intermedio 5. d) Preparación del producto intermedio 6 Se agregó por goteo cloruro de metanosulfonilo (0.104 mol) a una temperatura de 0°C bajo el flujo de N2 a una mezcla del producto intermedio 5 (0.069 mol) y TEA (0.207 mol) en DCM (120 ml). La mezcla se agitó a una temperatura de 0°C durante 4 horas. Se evaporó el solvente hasta que se secó (sin calentar). El producto se usó sin volver a purificar, rindiendo 20.4g del producto intermedio 6.
EJEMPLO A3 a) Preparación del producto intermedio 7 Se calentaron ácido 4-(2-aminoetilo)-1-piperacinocarboxíllco, éster etílico (0.0586 mol) y 2-(metiltio)-4(1 /-/)-quinazolínona (0.0588 mol) a una temperatura de 180°C durante 2 horas mientras que se agitaba tratando la mezcla con agua "javelle" y luego se captó en DCM y MeOH. El solvente se evaporó hasta que se secó. Se purificó el residuo por medio de cromatografía de columna sobre un gel de sílice (15-35 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 94/6/0.5). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. Se cristalizó el residuo aceitoso del éter dietílico. Se filtró el precipitado y se secó, rindiendo el producto intermedio 7, punto de fusión: 138°C. b) Preparación de producto intermedio 8 Se agitó y se volvió a refluir una mezcla del producto intermedio 7 (0.0223 mol) e hidróxido potásico (0.223 mol) en 2-propanol (100ml) durante 4 días. Se evaporó el solvente hasta que se secó. Se captó el residuo en MeOH mientras se agitaba a una temperatura de 60°C. Se filtraron las sales.
El solvente se evaporó, rindiendo 6.5 g del producto intermedio 8. b. Preparación de los compuestos finales EJEMPLO B1 Preparación del compuesto 1 Se calentaron el producto intermedio 2 (0.000815 mol) y 6-cloro-2-(metiltio)-4(1 H)-quinazollnona (0.00097 mol) a una temperatura de 160°C durante 1 hora, luego se captó en agua y en 10% de carbonato potásico y se extrajo con DCM/MeOH 90/10. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el solvente. Se purificó el residuo (0.3 g) por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (15-40 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 92/8/0.5). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. Se cristalizó el residuo del MEK y del DIPE. Se filtró y se secó el precipitado, rindiendo 0.2 g (58%) del compuesto 1 , punto de fusión 186°C.
EJEMPLO B2 Preparación del compuesto 2 Se revolvió una mezcla de 1-(3-aminopropil)-4-(4-cloropenil)-4-piperidinol (0.015 mol) y 2-cloro-4(1/-/)-quinazolinona (0.018 mol) en dímetilacetamida (5 ml) a una temperatura de 120°C durante 1 hora. La mezcla de la reacción se enfrió, se disolvió en DCM y se lavó con amoníaco acuoso. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO ), se filtró y se evaporó el solvente. Se purificó el residuo por medio de cromatografía de columna sobre un gel de sílice (elyuente: DCM/(MeOH/NH3) 92/8). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. El residuo se suspendió en DIPE. Se filtró y se secó el precipitado (vacío; 70°C), rindiendo 3.72g (60%) del compuesto 2, punto de fusión 178.4°C.
EJEMPLO B3 Preparación del compuesto 3 Se revolvió una mezcla del producto intermedio 6 (0 0124 mol), producto intermedio 8 (0 0137 mol) y carbonato potásico (0 0373 mol) en DMF (80 ml) a una temperatura de 60°C durante 1 hora, se vertió en agua helada y se revolvió a temperatura ambiente durante 30 min El precipitado se filtro, se lavó con agua y se captó en 2-propanona El precipitado se filtró y se secó, rindiendo 1.5 g (26%) del compuesto 3, punto de fusión 118°C El Cuadro F-1 enumera los compuestos que fueron preparados de acuerdo con los ejemplos precedentes CUADRO F-1 o. No.29; Ejemplo [B1]; p.f.255.5°C Co. No.30; Ejemplo [B1]; p.f.230°C ,C2H2O4(1:2). H2Q(1:1);Co. No.31; Ejemplo [B1]; p.f.142°C .H2O (1:1); Co. No.32; Ejemplo [B1]; p.f.154°C .H2O (1:5); Co. No.33; Ejemplo [B1]; p.f.190°C .C2H2O4 (1:2) .H2O(1:2)Co. No.34; Ejemplo [B1]; p.f. 156°C Co. No.35; Ejemplo [B1]; p.f. >260°C . C2H2O4 (1 :2) .H2O (1:1); Co. No.36; Ejemplo [B1]; p.f. 134°C C2H2O (1:1); Co. No.37; Ejemplo [B1]; p.f.148°C . H2O (1:1); Co. No.38; Ejemplo [B1]; p.f.205°C Co. No. 44; Ejemplo [B1]; p.f. 172°C .H2O (2:1 ); Co. No. 45; Ejemplo [B2]; p.f. 192.6°C .HCl (1 :2); Co. No. 46; Ejemplo [B1]; p.f. 253.8°C (B-CIS); Co. No. 18; Ejemplo [B2]; p.f. 145.8°C Co. No. 4; EP 669919 Co. No. 5; EP669919 (CIS); Co. No. 6; US 5374637 Co. No. 7; EP 885190 Co. No. 8; EP 669919, US 5374637 Co. No. 9, US 5374637 Co. No.15, EP 669919 Co. No.16, EP 669919 Co. No.17, EP 669919 EJEMPLO FARMACOLÓGICO Ensayo de Proximidad de Centelleo In vitro (SPA) para la actividad inhibitoria de PARP-1. Los compuestos de la presente invención se probaron en un ensayo in vitro basado en la tecnología SPA (perteneciente a Amersham Pharmacia Biotech).
En principio, el ensayo se basa en la tecnología bien establecida de SPA para detectar las proteínas biotinlladas objetivo de la poli(ADP-ribosil)ación, es decir, histonas. Esta ribosilaclón se induce usando la enzima PARP-1 activada por un ADN picado y por dinucleótido de adenina [3H]-nicotinamida ([3H]-NAD+) como donador de ADP-ríbosilo. Se preparó el ADN picado, como inductor de la actividad enzimática de PARP-1. Para esto, se disolvieron 25 mg de ADN (proveedor: Sigma ) en 25 ml de un regulador ADNsa (10 mM Tris-HCl, pH 7.4; 0.5 mg/ml de Albúmina de Suero de Bovino (ASB); 5 mM MgCL2.6H2O y 1 mM KCl) a los cuales se agregó una solución de 50 µl ADNsa (1 mg/ml en 0.15 M de NaCI). Después de una incubación durante 90 min., a una temperatura de 37°C, se terminó la reacción agregando 1.45 g NaCI, seguida por una incubación adicional a una temperatura de 58CC durante 15 minutos. La mezcla de reacción se enfrió sobre hielo y se dializó a una temperatura de 4°C durante 1.5 y 2 horas respectivamente contra 1.5 I de 0.2 M KCl, y dos veces contra 1.5 I de 0.01 M KCl durante 1.5 y 2 horas respectivamente. La mezcla se dividió en partes alícuotas y se almacenó a una temperatura de -20°C. Las histonas (1 mg/ml, tipo ll-A, proveedor: Sigma) se biotinilaron utilizando el equipo de biotinilación de Amersham y se almacenaron en partes alícuotas a una temperatura de -20°C. Se preparó una solución concentrada de 100 mg/ml de perlas de poli(viniltolueno) (PVT) (proveedor: Amersham) SPA en PBS. Se preparó una solución concentrada de [3H]-NAD+ agregando 120 µl de [3H]-NAD+ (0.1 mCi/ml, proveedor: NEN) a 6 ml de regulador de incubación (50 mM Tris/HCI, pH 8; 0.2 mM DTT; 4 mM MgCL2). Se preparó una solución de 4 mM NAD+ (proveedor: Roche) en un regulador de incubación (a partir de 100 mM de una solución concentrada en agua, almacenada a una temperatura de -20°C). La enzima PARP-1 se obtuvo utilizando los procedimientos conocidos en la técnica, es decir, la clonación y la expresión de la proteína comenzando desde el cADN del hígado humano. Se puede encontrar Información referente a la secuencia proteica usada de la enzima PARP-1 , incluyendo referencias de publicaciones, en la base de datos Swiss-Prot bajo el número primario de acceso P09874. Se mezclaron las histonas biotiniladas y las perlas PVT-SPA y se pre-incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se mezcló la enzima PARP-1 (dependiendo la concentración del lote) con el ADN picado y se pre-incubó la mezcla durante 30 minutos a una temperatura de 4°C. Se mezclaron partes ¡guales de esta solución de histonas/perlas PVT-SPA y de la solución de la enzima PARP-1 /ADN y 75 µl de esta mezcla junto con 1 µl del compuesto en DMSO y se agregaron 25 µl de [3H]-NAD+ por depósito en una microplaca tituladora de 96 Depósitos. Las concentraciones finales en la mezcla de incubación fueron de 2 µg/ml para las hístonas biotiniladas, de 2 mg/ml para las perlas PVT-SPA, de 2 µg/ml para el ADN picado y entre 5-10 µg/ml para la enzima PARP-1. Después de incubar la mezcla durante 15 min., a temperatura ambiente, la reacción se terminó agregándole 100 µl de 4 mM NAD+ en un regulador de incubación (concentración final 2 mM) y se mezclaron las placas.
Se permitió que las perlas sedimentaran durante por lo menos 15 minutos y las placas se transfirieran a TopCountNXT™ (Packard) para el conteo de centelleo, se expresaron los valores como conteos por minuto (cpm). Para cada experimento, se corrieron en paralelo los controles (que contenían la enzima PARP-1 y el DMSO sin el compuesto), una incubación de un blanco (que contenía DMSO pero nada de la enzima PARP-1 ó del compuesto) y muestras (que contenían la enzima PARP-1 y el compuesto disuelto en DMSO). Todos los compuestos probados se disolvieron y finalmente además se diluyeron en DMSO. En primera instancia, se probaron los compuestos a una concentración de 10"5 M. Cuando los compuestos demostraron actividad a 10"5 M, se realizó una curva de respuesta a la dosis, en donde se probaron los compuestos a concentraciones entre 10"5M y 10"8M. En cada prueba, el valor de un blanco se sustrajo, tanto del control como de los valores de las muestras. La muestra de control representaba la máxima actividad enzimática PARP-1. Para cada muestra, la cantidad de cpm se expresó como un porcentaje del valor cpm medio de los controles. Cuando se consideró apropiado, los valores IC50 (concentración del fármaco necesario para reducir la actividad enzimátíca del PARP-1 a 50% del control) fueron calculados usando interpolación lineal entre los puntos experimentales justo por encima y por debajo del nivel de 50%. En la presente, los efectos de los compuestos de prueba se expresan como plC5o (el valor negativo de rendimiento del valor IC50). Como referencia, se incluyó el compuesto, 4-amino-1 ,8-naftalimída para validar el ensayo SPA. Los compuestos probados mostraron actividad inhibitoria en la concentración de la prueba inicial de 10"5 M (Véase el Cuadro 2).
Ensayo de filtración in vitro para la actividad inhibitoria PARP-1 Los compuestos de la presente invención fueron probados en un ensayo de filtración in vitro determinando la actividad PARP-1 (provocada por la presencia del ADN picado) por medio de su actividad de poli(ADP-ribosil)ación de histonas usando[32P]-NAD como donador de ADP-ribosilo. Se precipitaron las hlstonas reactivas riboslladas por medio de ácido tricloroacético (ATC) en placas de filtro de 96 depósitos y se midió el [32P] Incorporado usando un contador de centelleo. Se preparó una mezcla de histonas (solución concentrada: 5 mg/ml en H2O), NAD+ (solución concentrada: 100 mM en H2O), y [32P]-NAD+ en el regulador de incubación (50 mM Trls/HCI, pH 8; 0.2 mM DTT; 4 mM MgCI2). También se preparó una mezcla de la enzima PARP-1 (5 - 10 µg/ml) y de ADN picado. Se preparó el ADN picado como se describe en el SPA in vitro para la actividad inhibitoria PARP-1. Se agregaron setenta y cinco µl de la enzima PARP-1 / mezcla de ADN junto con 1 µl del compuesto en DMSO y 25 µl de histonas de la mezcla -NAD+/[32P]-NAD+ por depósito de una placa de filtro de 96 depósitos (0.45 µm, proveedor: Millipore). Las concentraciones finales de la mezcla de incubación fueron de 2 µg/ml para las histonas, 0.1 mM para el NAD+, 200 µM (0.5 µC) para el [32P]-NAD+ y 2 µg/ml para el ADN picado. Las placas se incubaron durante 15 min., a temperatura ambiente y la reacción se terminó por medio de la adición de 10 µl de 100% de TCA enfriado en hielo seguido por la adición de 10 µl de solución de BSA enfriado en hielo (1 % en H2O). Se dejó precipitar la fracción de proteína durante 10 minutos a una temperatura de 4°C y las placas fueron filtradas al vacío. Subsiguientemente se lavaron las placas con 1 ml de 10% de TCA enfriado en hielo, 1 ml de 5% de TCA enfriado en hielo y 1 ml de 5% de TCA a temperatura ambiente, para cada depósito. Finalmente se agregaron 100 µl de solución de centelleo (Microscint 40, Packard) en cada depósito y las placas fueron transferidas a un TopCountNXT™ (proveedor: Packard) para el conteo del centelleo y los valores fueron expresados como conteo por minuto (cpm). Para cada experimento, los controles (que contenían enzima PARP-1 y DMSO sin compuesto), una incubación de un blanco (que contenía DMSO pero nada de enzima PARP-1 ó compuesto) y muestras (que contenían enzima PARP-1 y compuesto disuelto en DMSO) se corrieron en paralelo. Todos los compuestos probados fueron disueltos y finalmente vueltos a diluir en DMSO. En primera instancia, los compuestos fueron probados a una concentración de 10"5M. Cuando los compuestos mostraron actividad a 10"5M, se realizó una curva de respuesta de dosis en donde los compuestos fueron probados a concentraciones entre 10"5M y 10"8M. En cada prueba, el valor de un blanco se substrajo tanto del control como de los valores de las muestras. La muestra control representó la actividad máxima de la enzima PARP-1. Para cada muestra, la cantidad de cpm se expresó como un porcentaje del valor medio de los controles. Cuando resultó apropiado, se calcularon los valores de IC5o- (concentración de fármaco necesaria para reducir la actividad de la enzima PARP-1 a 50% del control) utilizando interpolación lineal entre los puntos experimentales sólo por encima y por debajo de un nivel de 50%. En la presente los efectos de los compuestos de prueba se expresan como plC50 (el valor negativo de rendimiento del valor de IC50-). Como compuesto de referencia, se incluyó 4-am¡no-1 ,8-naftalim¡da para validar el ensayo de filtración. Los compuestos probados mostraron actividad inhibitoria en la concentración de la prueba inicial de 10"5M (véase el Cuadro 2).
Ensayo de la proximidad de centelleo in vitro (SPA) para la actividad inhibitoria de TANK-2 Los compuestos de la presente invención se probaron en un ensayo in vitro basado en la tecnología SPA con placas Ni Flash (96 ó 384 depósitos). En principio, el ensayo se basa en la tecnología SPA para la detección de auto-poli(ADP-ribosil)ación de la proteína TANK-2 usando [3H]-nicotinamida adenina dinucleótida ([3H]-NAD+) como donador de ADP-ribosilo. Se preparó una solución concentrada de [3H]-NAD+/NAD agregando 64.6 µl de [3H]-NAD+ (0.1 mCI/ml, proveedor: Perkín Elmer) y 46.7 µl NAD-concentrado (10.7 mM, almacenado a una temperatura de -20°C, proveedor Roche) a 1888.7 µl de regulador de ensayo (60 mM Tris/HCI, pH 7.4; 0.9 mM DTT; 6 mM MgCI2). La enzima TANK-2 se preparó como se describe en el documento EP1238063. Se agregaron 60 µl de regulador de ensayo, junto con 1 µl de compuesto en DMSO, 20 µl de [3H]-NAD+/NAD y 20 µl de enzima TANK-2 (concentración final de 6 µg/ml) por depósito a una placa flash recubierta con Ni de 96 depósitos (Perkin Elmer). Después de la incubación de la mezcla durante 120 min., a temperatura ambiente, se terminó la reacción agregándole 60 µl de solución madre (42.6 mg NAD en 6 ml H2O). Las placas se cubrieron con un sellador de placa y se colocaron en un TopCountNXT™ (Packard) para el conteo del centelleo los valores se expresaron como conteos por minuto (cpm). Para cada experimento, se corrieron en paralelo los controles (que contenían enzima TANK-2 y compuesto sin DMSO), una incubación de un blanco (que contenía DMSO pero nada de enzima TANK-2 o compuesto) y muestras (que contenían enzima TANK-2 y compuesto disuelto en DMSO). Todos los compuestos probados fueron dísueltos y finalmente vueltos a diluir en DMSO. En primera instancia, los compuestos fueron probados a una concentración de 10"5M. Cuando los compuestos mostraron actividad a 10"5M, se realizó una curva de respuesta de dosis en donde los compuestos fueron probados a concentraciones entre 10"5M y 10"8M. En cada prueba, el valor de un blanco se substrajo tanto del control como de los valores de la muestra. La muestra de control representó la actividad máxima de la enzima TANK-2. Para cada muestra, la cantidad de cpm se expresó como un porcentaje del valor medio de los controles. Cuando resultó apropiado, se computaron los valores de IC5o- (concentración de fármaco necesaria para reducir la actividad de la enzima TANK-2 a 50% del control) utilizando interpolación lineal entre los puntos experimentales sólo por encima y por debajo de un nivel de 50%. En la presente, los efectos de los compuestos de prueba se expresan como plC5o (el valor negativo de rendimiento del valor de IC50). Como compuesto de referencia, se incluyeron 3-aminobenzamida y 4-amino-1 ,8-naftalimida para convalidar el ensayo SPA. En la presente, el ensayo se describió utilizando placas de 96 depósitos. En el ensayo en que se usaron placas de 384 depósitos se utilizaron las mismas concentraciones finales y se adaptaron los volúmenes. Si los resultados de la placa de 96 depósitos estuvieran disponibles, estos resultados se incorporarían al Cuadro 2, de otro modo se mostraron los resultados del ensayo de la placa de 384 depósitos.
CUADRO 2 Además los compuestos se pueden evaluar en un ensayo celular de quimio- y/o radio-sensibilización, una inhibición de medición de ensayo de la actividad endógena PARP-1 en líneas de células cancerosas y eventualmente en una prueba de radio-sensibilización in vivo.

Claims (13)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula (I), las formas de N-óxido, sales de adición farmacéuticamente aceptables y formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, en donde, las líneas de puntos representan enlaces opcionales; X es >N- ó >CH-; N ? Ts -N-C(O)- ó -N=CR4-, em donde R4 es hidroxi; L es un enlace directo o un radical bivalente seleccionado de -C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-, -C(O)-alcanodlilo de C?-6, -C(O)-O-alcanodiilo de C?-6 ó alcanodiilo de d-ß; R1 es hidrógeno, halo, alquíloxi de C?-6 ó alquilo de C?-6; R2 es hidrógeno, hídroxi, alquiloxi de C?-6 ó aminocarbonilo; cuando X está sustituido con R2, entonces R2 tomado junto con -L-Z puede formar un radical bivalente de la fórmula -C(O)-NH-CH2-NR10- (a-1 ); en donde R10 es fenilo; R3 es hidrógeno, o alquiloxi de C?-6;
Z es amino, ciano o un radical seleccionado de i b-9) (b-10j O-n) en donde cada R5, R6, R7 y R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, amino, alquilo de C-?-6 ó alquiloxi de C1-6; ó R7 y R8 tomados juntos pueden formar un radical bivalente de la fórmula -CH2-CR92-O- (c-1 ), -(CH2)3-O- (c-2), -O-(CH2)2-O- (c-3) ó -CH=CH-CH=CH- (c-4), en donde cada R9 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de C1-6; con la condición de que cuando X es >N-, entonces Z es otro que el radical (b-2) y cuando X es >CH- y L es -C(O)-NH- ó -C(O)-O-alcanodük) de C1-6 y Z es el radical (b-2) y R7 y R8 tomados juntos forman una radical bivalente de la fórmula (c-1 ), (c-2) ó (c-3) entonces R5 diferente de cloro. 2.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque L es un enlace directo o radical bivalente seleccionado de -C(O)-, -C(O)-NH-, ó -C(O)-O-alcanodiilo de C1-6; R2 es hidrógeno, hidroxi, o alquiloxi de C1-6; Z es un radical seleccionado de (b-2), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7), (b-8) ó (b-9); cada R5, R6, R7 y R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, amino, alquilo de C?-6 ó alquiloxi de C?-6; ó R7 y R8 tomados juntos pueden formar un radical bivalente de la fórmula (c-1 ) ,(c-2) , (c-3) o (c-4). 3.- El compuesto de conformidad con las Reivindicaciones 1 y 2, caracterizado además porque L es un enlace directo; R1 es hidrógeno, halo o alquilo de C?-6; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; Z es un radical seleccionado de (b-5) ó (b-7); y cada R5 se selecciona independientemente de hidrógeno o halo. 4.- El compuesto de conformidad con las Reivindicaciones 1 , 2 y 3, caracterizado además porque el compuesto se selecciona de los compuestos No.35, No. 36, No. 39, No. 1 y No. 43.
Compuesto 39 Compuesto 1
Compuesto 43
5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, para su uso como una medicina.
6.- Una composición farmacéutica que comprende portadores farmacéuticamente aceptables y como un ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con las Reivindicaciones 1 a 4.
7. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de conformidad con la Reivindicación 6, caracterizado porque se mezclan íntimamente los portadores farmacéuticamente aceptables y un compuesto de conformidad con las reivindicaciones de 1 a 4.
8.- El uso de un compuesto para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por PARP, caracterizado porque dicho compuesto es un compuesto de la fórmula (I) R ,2' 2_ j_ — - r ' ? N — aicanodulo C?-6-NH ,N las formas de ?/-óxido, sales de adición farmacéuticamente aceptables y formas estereoquímicamente isoméricas de las mismas, en donde las líneas de puntos representan enlaces opcionales; X es >N- ó >CH-; N ? es -N-C(O)- ó -N=CR4-, en donde R4 es hidroxi; L es un enlace directo o un radical bivalente seleccionado de -C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-, -C(O)-alcanodiilo de C?-6, -C(O)-O-alcanodlilo de C-?-6 o alcanodiilo de C-?-6; R1 es hidrógeno, halo, alquiloxi de C-?-6 ó alquilo de C?.6¡ R2 es hidrógeno, hidroxi, alquiloxi de C?-6 ó aminocarbonilo; cuando X está sustituido con R2, entonces R2 tomado junto con -L-Z puede formar un radical bivalente de la fórmula -C(O)-NH-CH2-NR10- (a-1 ); en donde R10 es fenilo; R3 es hidrógeno, o alquíloxi de C?-6; Z es amino, ciano o un radical seleccionado de en donde cada R5, R6, R7 y R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, amino, alquilo de C-?.6 ó alquiloxi de C?-6; ó R7 y R8 tomados juntos pueden formar un radical bivalente de la fórmula -CH2-CR92-O- (c-1 ), -(CH2)3-O- (c-2), -O-(CH2)2-O- (c-3) ó -CH=CH-CH=CH- (c-4) en donde cada R9 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de C1-6.
9.- El uso que se reclama en la reivindicación 8, de un inhibidor PARP de la fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por PARP-1.
10.- El uso que se reclama en la Reivindicaciones 8 y 9, en donde el tratamiento involucra la quimío-sensibilización.
11.- El uso que se reclama en las Reivindicaciones 7 y 8, en donde el tratamiento involucra la radio-sensibilización.
12.- Una combinación de un compuesto con un agente quimioterapéutico, caracterizada porque dicho compuesto es un compuesto de la fórmula (I ) las formas de ?/-óxido, sales de adición farmacéuticamente aceptables y formas estereoquímicamente isoméricas de las mismos, en donde las líneas de puntos representan enlaces opcionales; X es >N- ó >CH-; N ? es -N-C(O)- ó -N=CR4-, en donde R4 es hidroxi; L es un enlace directo o un radical bivalente seleccionado de -C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-, -C(O)-alcanodiilo de C?-6, -C(O)-O-alcanodiilo de C?-6 ó alcanodiilo de C?-6; R1 es hidrógeno, halo, alquiloxi de C?-6 ó alquilo de C?-6; R2 es hidrógeno, hidroxi, alquiloxi de C?-6 ó aminocarbonilo; cuando X está sustituido con R2, entonces R2 tomado junto con -L-Z puede formar un radical bivalente de la fórmula -C(O)-NH-CH2- NR10- (a-1 ); en donde R10 es fenilo; R3 es hidrógeno, ó alquiloxi de C-?-6; Z es amino, ciano o un radical seleccionado de R5 (b-9) (b - 10) (b - 1 1 ) en donde cada R5, R6, R7 y R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, amino, alquilo de d-6 ó alquiloxi de C?-6; ó R7 y R8 tomados juntos pueden formar un radical bivalente de la fórmula - CH2-CR92-O- (c-1 ), -(CH2)3-O- (c-2), -O-(CH2)2-O- (c-3) ó -CH=CH-CH=CH- (c-4); en donde cada R9 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de C?-6.
13.- Un procedimiento para preparar un compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado porque hace reaccionar un intermediario de fórmula (II) con un intermediario de fórmula (lll), donde W es un grupo de partida apropiado, con la formación de un compuesto de la fórmula (I-a), en donde L1 es alcanodülo de C1-6-NH- y ambas líneas de puntos pueden ser un enlace, en un solvente de reacción inerte y con el agregado de una base apropiada, Z— L- (II) (lll) R2 ?- Z— L— X N— alcanodülo (l)
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