JP2015511936A - 多形神経膠芽腫及び髄芽腫を含む新生物疾患及び癌幹細胞を処置するためのジアンヒドロガラクチトール及び類似体を含めた置換ヘキシトールの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)GBM又は髄芽腫を処置するための置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性及び/又は副作用の発生に関連する少なくとも1つの因子又はパラメータを同定するステップと、
(2)GBM又は髄芽腫を処置するための置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善し、且つ/又は副作用を低減するように因子又はパラメータを変更するステップと
を含む、方法である。
(1)投与量の変更、
(2)投与経路、
(3)投与のスケジュール、
(4)使用のための適応症、
(5)病期の選択、
(6)他の適応症、
(7)患者の選択、
(8)患者/疾患の表現型、
(9)患者/疾患の遺伝子型、
(10)前/後処置の調製、
(11)毒性のマネージメント、
(12)薬物動態学的/薬力学的モニタリング、
(13)薬物の組合せ、
(14)化学増感、
(15)化学相乗作用、
(16)処置後の患者のマネージメント、
(17)代替医療/治療のサポート、
(18)バルク製剤の改善、
(19)希釈剤系、
(20)溶媒系、
(21)賦形剤、
(22)剤形、
(23)投薬キット及び包装、
(24)薬物送達系、
(25)薬物コンジュゲート形態、
(26)化合物の類似体、
(27)プロドラッグ、
(28)多剤システム、
(29)生物学的治療の増強、
(30)生物学的治療の抵抗性の変更、
(31)放射線治療の増強、
(32)新規な作用機序、並びに
(33)選択的標的細胞集団治療法
からなる群から選択される。
(i)治療有効量の修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグであって、非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、GBM又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、
(ii)(a)治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグと、
(b)少なくとも1つのさらなる治療薬、化学増感(chemosensitization)に供される治療薬、化学増強作用(chemopotentiation)に供される治療薬、希釈剤、賦形剤、溶媒系、又は薬物送達系とを含み、
非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、GBM又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、組成物、
(iii)剤形中に組み込まれている、治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグであって、非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、GBM又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、剤形中に組み込まれている、置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、
(iv)投薬キット及び包装中に組み入れられている治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグであって、非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、GBM又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、投薬キット及び包装中に組み込まれている、置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、並びに
(v)原薬製品の改良に供される、治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグであって、非修飾のヘキシトール誘導体に比べて、GBM又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、原薬製品の改良に供される、置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ
からなる群から選択される選択肢を含む、GBM又は髄芽腫を処置するための置換ヘキシトール誘導体を用いて、最適ではなく(suboptimally)投与された薬物治療の有効性を改善し、且つ/又は副作用を低減するための組成物である。
C6〜C10アリール;N、O、及びSから選択されるヘテロ原子を1〜4個含むヘテロアリール;C1〜C10アルキル、C1〜C10アルコキシ、シクロアルキル、F、アミノ(NR1R2)、ニトロ、−SR、−S(O)R、−S(O2)R、−S(O2)NR1R2、及び−CONR1R2。これらの置換基は更に、任意選択により置換されていてもよい。可能な任意選択の置換基を以下でさらに説明する。
(1)GBM又は髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性及び/又は副作用の発生に関連する少なくとも1つの因子又はパラメータを同定するステップと、
(2)GBM又は髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善し、且つ/又は副作用を低減するように因子又はパラメータを変更するステップと
を含む、GBM又は髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善し、且つ/又は副作用を低減する方法である。
(1)投与量の変更、
(2)投与経路、
(3)投与のスケジュール、
(4)使用のための適応症、
(5)病期の選択、
(6)他の適応症、
(7)患者の選択、
(8)患者/疾患の表現型、
(9)患者/疾患の遺伝子型、
(10)前/後処置の調製、
(11)毒性のマネージメント、
(12)薬物動態学的/薬力学的モニタリング、
(13)薬物の組合せ、
(14)化学増感、
(15)化学相乗作用、
(16)処置後の患者のマネージメント、
(17)代替医療/治療のサポート、
(18)バルク製剤の改善、
(19)希釈剤系、
(20)溶媒系、
(21)賦形剤、
(22)剤形、
(23)投薬キット及び包装、
(24)薬物送達系、
(25)薬物コンジュゲート形態、
(26)化合物の類似体、
(27)プロドラッグ、
(28)多剤システム、
(29)生物学的治療の増強、
(30)生物学的治療の抵抗性の変更、
(31)放射線治療の増強、
(32)新規な作用機序、並びに
(33)選択的標的細胞集団治療法
からなる群から選択される。
(a)数時間から数日間の持続的i.v.注入、
(b)週2回投与、
(c)5mg/m2/日を超える投与量、
(d)患者の忍容性に基づく1mg/m2/日からの投薬の累進的な増加、
(e)代謝を変更するためのカフェインの使用、
(f)代謝を変更するためのイソニアジドの使用、
(g)投薬量の投与の選択された、且つ間欠的なブースティング、
(h)ボーラスによる5mg/m2/日から増大する単回投与量及び複数回投与量の投与、
(i)30mg/m2未満の経口投与量、
(j)130mg/m2を超える経口投与量、
(k)3日間最高40mg/m2の経口投与量、次いで18〜21日の最下点/回復期間、
(l)長期間(例えば、21日間)、低レベルの投薬、
(m)高レベルの投薬、
(n)21日を超える最下点/回復期間の投薬、
(o)脳脊髄液(CSF)中のジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の濃度5μM以上を達成するレベルの投薬、
(p)CSFにおける細胞毒性濃度を達成するレベルの投薬、並びに
(q)単一の細胞毒性薬としてジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の使用
からなる群から選択される、少なくとも1つの投与量の変更であってもよい。
(a)局所投与、
(b)経口投与、
(c)遅放出性の経口送達、
(d)くも膜下腔内投与、
(e)動脈内投与、
(f)持続的注入、
(g)間欠的注入、
(h)30分間の静脈内投与などの静脈内投与、
(i)長期注入による投与、
(j)IVプッシュによる投与、及び
(k)CSFにおけるジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の濃度を最大にする投与
からなる群から選択される少なくとも1つの投与経路であってもよい。
(a)毎日投与、
(b)毎週投与、
(c)3週間毎週投与、
(d)週2回投与、
(e)1〜2週の休薬期間で3週間、週2回投与
(f)間欠的なブースト投与量の投与、及び
(g)複数の週の間、1週間毎日投与
からなる群から選択される少なくとも1つの投与のスケジュールであってもよい。
(a)GBMに適切な病期における使用、
(b)髄芽腫に適切な病期における使用、
(c)新たに診断された疾患に対する使用、
(d)再発疾患に対する使用、
(e)抵抗性又は不応性の疾患に対する使用、及び
(f)小児神経膠芽腫に対する使用
からなる群から選択される少なくとも1つの病期の選択であってもよい。
(a)ヒストンデアセチラーゼ及びオルニチンデカルボキシラーゼからなる群から選択される代謝酵素の高レベルによって特徴付けられる疾患状態を有する患者を選択すること、
(b)血小板減少症及び好中球減少症からなる群から選択される状態に対する感受性が低い又は高い患者を選択すること、
(c)GI毒性に忍容性ではない患者を選択すること、
(d)c−Jun、GPCR、シグナル伝達タンパク質、VEGF、前立腺特異的遺伝子、及びプロテインキナーゼからなる群から選択される遺伝子の過剰発現又は過少発現によって特徴付けられる患者を選択すること、
(e)GBMに対してEGFR遺伝子の余分なコピーを保有することによって特徴付けられる患者を選択すること、
(f)GBMに対してTP53、PDGFRA、IDH1、及びNF1からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子における変異によって特徴付けられる患者を選択すること、
(g)MGMT遺伝子のプロモーターのメチル化又はメチル化の欠如によって特徴付けられる患者を選択すること、
(h)髄芽腫に対してp53遺伝子の遠位にある第17番染色体の遠位部分の1つ又は複数の欠失によって特徴付けられる患者を選択すること、
(i)髄芽腫での(i)6qの獲得又はMYC若しくはMYCNの増幅、(ii)6qの獲得又はMYC若しくはMYCNの増幅のない17q又はi(17q)の獲得、並びに(iii)6q及び17qの釣合い又は6qの欠失からなる群から選択される特定の細胞遺伝学的サブグループによって特徴付けられる患者を選択すること、
(j)IDH1変異の存在によって特徴付けられる患者を選択すること、
(k)IDH1野生型遺伝子の存在によって特徴付けられる患者を選択すること、
(l)1p/19q同時欠失の存在によって特徴付けられる患者を選択すること、
(m)1p/19q同時欠失の非存在によって特徴付けられる患者を選択すること、
(n)MGMTの高発現によって特徴付けられる患者を選択すること、
(o)MGMTの低発現によって特徴付けられる患者を選択すること、並びに
(p)それだけには限定されないがEGFRバリアントIIIを含めた、EGFRにおける変異によって特徴付けられる患者を選択すること
からなる群から選択される基準によって行われる患者の選択であってもよい。
(a)患者の特定の表現型を確認するための、診断ツール、診断技術、診断キット、又は診断アッセイの使用、
(b)ヒストンデアセチラーゼ、オルニチンデカルボキシラーゼ、VEGF、junの遺伝子生成物であるタンパク質、及びプロテインキナーゼからなる群から選択されるマーカーを測定するための方法の使用、
(c)代理化合物の投薬、並びに
(d)酵素の状態に対する低投与量の予備試験
からなる群から選択される方法により行われる患者又は疾患の表現型の分析の方法であってもよい。
(a)患者の特定の遺伝子型を確認するための、診断ツール、診断技術、診断キット、又は診断アッセイの使用、
(b)遺伝子チップの使用、
(c)遺伝子発現分析の使用、
(d)一塩基多型(SNP)分析の使用、
(e)代謝産物又は代謝酵素のレベルの測定、
(f)PDGFRA遺伝子の変異の決定、
(g)IDH1遺伝子の変異の決定、
(h)NF1遺伝子の変異の決定、
(i)EGFR遺伝子のコピー数の決定、
(j)MGMT遺伝子のプロモーターのメチル化の状態の決定、
(k)細胞発生サブグループ分類の決定(髄芽腫に対して)、
(l)IDH1変異の存在の決定、
(m)IDH1野生型の存在の決定、
(n)1p/19q同時欠失の存在の決定、
(o)1p/19q同時欠失の非存在の決定、
(p)MGMT遺伝子の非メチル化プロモーター領域の存在の決定、
(q)MGMT遺伝子のメチル化プロモーター領域の存在の決定、
(r)MGMTの高発現の存在の決定、及び
(s)MGMTの低発現の存在の決定
からなる群から選択される方法によって行われる患者又は疾患の遺伝子型の分析の方法であってもよい。
(a)コルヒチン又はその類似体の使用、
(b)尿酸排泄性の使用、
(c)ウリカーゼの使用、
(d)ニコチンアミドの非経口使用、
(e)徐放形態のニコチンアミドの使用、
(f)ポリ−ADPリボースポリメラーゼのインヒビターの使用、
(g)カフェインの使用、
(h)ロイコボリンレスキューの使用、
(i)感染の制御、及び
(j)降圧薬の使用
からなる群から選択される前/後処置の調製の方法であってもよい。
(a)コルヒチン又はその類似体の使用、
(b)尿酸排泄性の使用、
(c)ウリカーゼの使用、
(d)ニコチンアミドの非経口使用、
(e)徐放形態のニコチンアミドの使用、
(f)ポリ−ADPリボースポリメラーゼのインヒビターの使用、
(g)カフェインの使用、
(h)ロイコボリンレスキューの使用、
(i)徐放アロプリノールの使用、
(j)アロプリノールの非経口使用
(k)骨髄移植の使用、
(l)血液細胞刺激薬の使用、
(m)血液又は血小板注入の使用、
(n)フィルグラスチム(Neupogen(登録商標))、G−CSF、及びGM−CSFからなる群から選択される薬剤の投与、
(o)疼痛マネージメント技術の適用、
(p)抗炎症薬の投与、
(q)輸液の投与、
(r)コルチコステロイドの投与、
(s)インスリンコントロール薬物の投与、
(t)解熱薬の投与、
(u)抗嘔吐処置の投与、
(v)止瀉処置の投与、
(w)N−アセチルシステインの投与、及び
(x)抗ヒスタミン薬の投与
からなる群から選択される毒性のマネージメントの方法であってもよい。
(a)血漿レベルの複数回の決定、及び
(b)血中又は尿中の少なくとも1つの代謝産物の複数回の決定
からなる群から選択される方法であってもよい。
(a)トポイソメラーゼインヒビターとの使用、
(b)不正ヌクレオシドとの使用、
(c)不正ヌクレオチドとの使用、
(d)チミジル酸シンターゼインヒビターとの使用、
(e)シグナル伝達インヒビターとの使用、
(f)シスプラチン又は白金類似体との使用、
(g)一官能性アルキル化薬との使用、
(h)二官能性アルキル化薬との使用、
(i)抗チューブリン薬との使用、
(j)代謝拮抗薬との使用、
(k)ベルベリンとの使用、
(l)アピゲニンとの使用、
(m)アモナフィドとの使用、
(n)ビンカアルカロイドとの使用、
(o)5−フルオロウラシルとの使用、
(p)クルクミンとの使用、
(q)NF−κBインヒビターとの使用、
(r)ロスマリン酸との使用、
(s)ミトグアゾンとの使用、
(t)テトランドリンとの使用、
(u)VEGFインヒビターとの使用、
(v)癌ワクチンとの使用、
(w)EGFRインヒビターとの使用、
(x)チロシンキナーゼインヒビターとの使用、及び
(y)ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)インヒビターとの使用
からなる群から選択される薬物の組合せであってもよい。
(a)トポイソメラーゼインヒビター、
(b)不正ヌクレオシド、
(c)不正ヌクレオチド、
(d)チミジル酸シンターゼインヒビター、
(e)シグナル伝達インヒビター、
(f)シスプラチン又は白金類似体、
(g)アルキル化薬、
(h)抗チューブリン薬、
(i)代謝拮抗薬、
(j)ベルベリン、
(k)アピゲニン、
(l)アモナフィド、
(m)ビンカアルカロイド、
(n)5−フルオロウラシル、
(o)クルクミン、
(p)NF−κBインヒビター、
(q)ロスマリン酸、
(r)ミトグアゾン、
(s)テトランドリン、
(t)チロシンキナーゼインヒビター、
(u)EGFRのインヒビター、及び
(v)PARPのインヒビター
からなる群から選択される薬剤と組み合わせた、化学増感薬として置換ヘキシトール誘導体の使用を含むことができる。
(a)トポイソメラーゼインヒビター、
(b)不正ヌクレオシド、
(c)不正ヌクレオチド、
(d)チミジル酸シンターゼインヒビター、
(e)シグナル伝達インヒビター、
(f)シスプラチン又は白金類似体、
(g)アルキル化薬、
(h)抗チューブリン薬、
(i)代謝拮抗薬、
(j)ベルベリン、
(k)アピゲニン、
(l)アモナフィド、
(m)ビンカアルカロイド、
(n)5−フルオロウラシル、
(o)クルクミン、
(p)NF−κBインヒビター、
(q)ロスマリン酸、
(r)ミトグアゾン、及び
(s)テトランドリン、
(t)チロシンキナーゼインヒビター、
(u)EGFRのインヒビター、及び
(v)PARPのインヒビター
からなる群から選択される薬剤と組み合わせた、化学相乗作用薬として置換ヘキシトール誘導体の使用を含むことができる。
(a)疼痛マネージメントに関連する治療、
(b)制吐薬の投与、
(c)抗嘔吐治療、
(d)抗炎症薬の投与、
(e)解熱薬の投与、及び
(f)免疫刺激薬の投与
からなる群から選択される方法であってもよい。
(a)催眠術、
(b)鍼治療、
(c)瞑想、
(d)合成的に又は抽出により作り出された植物薬、及び
(e)応用運動学
からなる群から選択される方法であってもよい。
(a)NF−κBインヒビター、
(b)天然の抗炎症薬、
(c)免疫刺激薬、
(d)抗微生物薬、及び
(e)フラボノイド、イソフラボン、又はフラボン
からなる群から選択することができる。
(a)塩の形成、
(b)均質な結晶構造としての調製、
(c)純粋な異性体としての調製、
(d)純度の増大、
(e)残留溶媒含量がより低い調製、及び
(f)残留重金属含量がより低い調製
からなる群から選択されるバルク製剤の改善であってもよい。
(a)エマルジョン、
(b)ジメチルスルホキシド(DMSO)、
(c)N−メチルホルムアミド(NMF)、
(d)DMF、
(e)エタノール、
(f)ベンジルアルコール、
(g)デキストロース含有注射用水、
(h)Cremophor、
(i)シクロデキストリン、及び
(j)PEG
からなる群から選択される希釈剤であってもよい。
(a)エマルジョン、
(b)ジメチルスルホキシド(DMSO)、
(c)N−メチルホルムアミド(NMF)、
(d)DMF、
(e)エタノール、
(f)ベンジルアルコール、
(g)デキストロース含有注射用水、
(h)Cremophor、
(i)シクロデキストリン、及び
(j)PEG
からなる群から選択される溶媒系であってもよい。
(a)マンニトール、
(b)アルブミン、
(c)EDTA、
(d)亜硫酸水素ナトリウム、
(e)ベンジルアルコール、
(f)炭酸バッファー、及び
(g)リン酸バッファー
からなる群から選択される賦形剤であってもよい。
(a)錠剤、
(b)カプセル剤、
(c)局所用ゲル剤、
(d)局所用クリーム剤、
(e)パッチ剤、
(f)坐剤、及び
(g)凍結乾燥した投薬充填物
からなる群から選択される剤形であってもよい。
(1)薬物を、10℃未満に予め冷却した注射用水に溶解する。最終体積を冷注射用水で希釈して40mg/mL溶液とする。
(2)バルク溶液を、0.2μmフィルターを通して、無菌条件下、受け容器中に濾過する。調合及び濾過は1時間以内に完了しなければならない。
(3)名目上1.0mLの濾過した溶液を、無菌条件下、制御された標的範囲の滅菌ガラスバイアル中に充填する。
(4)充填後、全てのバイアルに、「凍結乾燥位置」に挿入したゴム製のストッパを配置し、予め冷却した凍結乾燥機に積載する。凍結乾燥機は、棚温度を+5℃に設定し、1時間保持し、次いで棚温度を−5℃に調整し、1時間保持し、−60℃に設定したコンデンサーのスイッチを入れる。
(5)次いで、バイアルを30℃以下に凍結し、3時間ほど、典型的には4時間保持する。
(6)次いで真空のスイッチを入れ、棚温度を−5℃に調整し、第1の乾燥を8時間行い、棚温度を再び−5℃に調整し、乾燥を少なくとも5時間行う。
(7)コンデンサー(−60℃に設定)及び真空のスイッチを入れた後、第2の乾燥を開始する。第2の乾燥において、棚温度を1時間から3時間、典型的には1.5時間、+5℃、次いで1時間から3時間、典型的には1.5時間、25℃、最後に少なくとも5時間、典型的には9時間、又は生成物が完全に乾燥するまで、35〜40℃に制御する。
(8)不活性ガス(例えば、窒素)を充填して真空を遮断する。凍結乾燥機中でバイアルに栓をする。
(9)凍結乾燥機のチャンバーからバイアルを取り出し、アルミニウム製フリップオフシールで密封する。全てのバイアルを肉眼で点検し、認可ラベルを貼る。
(a)ナノ結晶、
(b)生体内分解性ポリマー、
(c)リポソーム、
(d)遅放出性注射用ゲル、及び
(e)ミクロスフェア
からなる群から選択される薬物送達系であってもよい。
(a)ポリマー系、
(b)ポリラクチド、
(c)ポリグリコリド、
(d)アミノ酸、
(e)ペプチド、及び
(f)多価リンカー
からなる群から選択される薬物コンジュゲート形態であってもよい。
(a)酵素感受性のエステルの使用、
(b)二量体の使用、
(c)シッフ塩基の使用、
(d)ピリドキサール複合体の使用、及び
(e)カフェイン複合体の使用
からなる群から選択されるプロドラッグ系であってもよい。
(a)多剤耐性インヒビターの使用、
(b)特異的な薬物耐性インヒビターの使用、
(c)選択的酵素の特異的なインヒビターの使用、
(d)シグナル伝達インヒビターの使用、
(e)修復阻害の使用、及び
(f)副作用が重複しないトポイソメラーゼインヒビターの使用
からなる群から選択される、多剤システムであってもよい。
(a)サイトカイン、
(b)リンホカイン、
(c)治療用抗体、
(d)アンチセンス治療、
(e)遺伝子治療、
(f)リボザイム、
(g)RNA干渉、及び
(h)ワクチン
からなる群から選択される治療薬又は治療技術であってもよい治療薬又は技術と、増感薬/相乗作用薬として、組み合わせて使用することにより行うことができる。
(a)生物学的応答変更因子、
(b)サイトカイン、
(c)リンホカイン、
(d)治療用抗体、
(e)アンチセンス治療、
(f)遺伝子治療、
(g)リボザイム、
(h)RNA干渉、及び
(i)ワクチン
からなる群から選択される治療薬又は治療技術に抵抗性である多形神経膠芽腫又は髄芽腫の腫瘍に対する使用であってもよい。
(a)低酸素細胞増感薬、
(b)放射線増感薬/保護薬、
(c)光増感薬、
(d)放射線修復インヒビター、
(e)チオール枯渇薬、
(f)血管標的化薬、
(g)DNA修復インヒビター、
(h)放射性シード、
(i)放射性核種、
(j)放射標識した抗体、及び
(k)近接照射療法
からなる群から選択される放射線治療増強薬又は治療技術であってもよい。
(a)ポリADPリボースポリメラーゼのインヒビター、
(b)脈管構造又は血管拡張に影響を及ぼす薬剤、
(c)発癌性標的化薬、
(d)シグナル伝達インヒビター、
(e)EGFR阻害、
(f)プロテインキナーゼC阻害、
(g)ホスホリパーゼC下方制御、
(h)Jun下方制御、
(i)ヒストン遺伝子、
(j)VEGF、
(k)オルニチンデカルボキシラーゼ、
(l)ユビキチンC、
(m)Jun D、
(n)v−Jun、
(o)GPCR、
(p)プロテインキナーゼA、
(q)プロテインキナーゼA以外のプロテインキナーゼ、
(r)前立腺特異的遺伝子、
(s)テロメラーゼ、
(t)ヒストンデアセチラーゼ、及び
(u)チロシンキナーゼインヒビター
からなる群から選択される標的又は機序との治療上の相互作用である新規な作用機序であってもよい。
(a)放射線感受性細胞に対する使用、
(b)放射線抵抗性細胞に対する使用、及び
(c)エネルギー枯渇細胞に対する使用
からなる群から選択される使用であってもよい。
(i)非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、GBM又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、治療有効量の修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、
(ii)(a)治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、並びに
(b)少なくとも1つのさらなる治療薬、化学増感に供される治療薬、化学相乗作用に供される治療薬、希釈剤、賦形剤、溶媒系、又は薬物送達系
を含む組成物であって、非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、GBM又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する組成物、
(iii)非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、GBM又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、剤形中に組み入れられている治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、
(iv)非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、GBM又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、投薬キット及び包装中に組み入れられている治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、並びに
(v)非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、GBM又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、バルク製剤の改善に供される治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ
からなる群から選択される一代替を含む、GBM又は髄芽腫を処置するための置換ヘキシトール誘導体を用いて、最適ではなく投与された薬物治療の有効性を改善し、且つ/又は副作用を低減するための組成物である。
(i)置換ヘキシトール誘導体、並びに
(ii)
(a)トポイソメラーゼインヒビター、
(b)不正ヌクレオシド、
(c)不正ヌクレオチド、
(d)チミジル酸シンターゼインヒビター、
(e)シグナル伝達インヒビター、
(f)シスプラチン又は白金類似体、
(g)アルキル化薬、
(h)抗チューブリン薬、
(i)代謝拮抗薬、
(j)ベルベリン、
(k)アピゲニン、
(l)アモナフィド、
(m)ビンカアルカロイド、
(n)5−フルオロウラシル、
(o)クルクミン、
(p)NF−κBインヒビター、
(q)ロスマリン酸、
(r)ミトグアゾン、
(s)テトランドリン、
(t)チロシンキナーゼインヒビター、
(u)上皮成長因子インヒビター、及び
(v)ポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)のインヒビター
からなる群から選択される、さらなる治療薬
を含む、薬物の組合せを含んでいる。
(i)置換ヘキシトール誘導体、並びに
(ii)
(a)トポイソメラーゼインヒビター、
(b)不正ヌクレオシド、
(c)不正ヌクレオチド、
(d)チミジル酸シンターゼインヒビター、
(e)シグナル伝達インヒビター、
(f)シスプラチン又は白金類似体、
(g)アルキル化薬、
(h)抗チューブリン薬、
(i)代謝拮抗薬、
(j)ベルベリン、
(k)アピゲニン、
(l)アモナフィド、
(m)ビンカアルカロイド、
(n)5−フルオロウラシル、
(o)クルクミン、
(p)NF−κBインヒビター、
(q)ロスマリン酸、
(r)ミトグアゾン、
(s)テトランドリン、
(t)チロシンキナーゼインヒビター、
(u)EGFRのインヒビター、及び
(v)PARPのインヒビター
からなる群から選択される化学増感に供される治療薬
を含んでおり、置換ヘキシトール誘導体は化学増感薬として作用する。
(i)置換ヘキシトール誘導体、並びに
(ii)
(a)トポイソメラーゼインヒビター、
(b)不正ヌクレオシド、
(c)不正ヌクレオチド、
(d)チミジル酸シンターゼインヒビター、
(e)シグナル伝達インヒビター、
(f)シスプラチン又は白金類似体、
(g)アルキル化薬、
(h)抗チューブリン薬、
(i)代謝拮抗薬、
(j)ベルベリン、
(k)アピゲニン、
(l)アモナフィド、
(m)ビンカアルカロイド、
(n)5−フルオロウラシル、
(o)クルクミン、
(p)NF−κBインヒビター、
(q)ロスマリン酸、
(r)ミトグアゾン、
(s)テトランドリン、
(t)生物学的治療薬、
(u)チロシンキナーゼインヒビター、
(v)EGFRのインヒビター、及び
(w)PARPのインヒビター
からなる群から選択される化学相乗作用に供される治療薬
を含んでおり、置換ヘキシトール誘導体は化学相乗作用薬として作用する。
(a)塩の形成、
(b)均質な結晶構造としての調製、
(c)純粋な異性体としての調製、
(d)純度の増大、
(e)残留溶媒含量がより低い調製、及び
(f)残留重金属含量がより低い調製
からなる群から選択される。
(a)エマルジョン、
(b)ジメチルスルホキシド(DMSO)、
(c)N−メチルホルムアミド(NMF)、
(d)DMF、
(e)エタノール、
(f)ベンジルアルコール、
(g)デキストロース含有注射用水、
(h)Cremophor、
(i)シクロデキストリン、及び
(j)PEG
からなる群から選択される。
(a)エマルジョン、
(b)ジメチルスルホキシド(DMSO)、
(c)N−メチルホルムアミド(NMF)、
(d)DMF、
(e)エタノール、
(f)ベンジルアルコール、
(g)デキストロース含有注射用水、
(h)Cremophor、
(i)シクロデキストリン、及び
(j)PEG
からなる群から選択される。
(a)マンニトール、
(b)アルブミン、
(c)EDTA、
(d)亜硫酸水素ナトリウム、
(e)ベンジルアルコール、
(f)炭酸バッファー、及び
(g)リン酸バッファー
からなる群から選択される。
(a)錠剤、
(b)カプセル剤、
(c)局所用ゲル剤、
(d)局所用クリーム剤、
(e)パッチ剤、
(f)坐剤、及び
(g)凍結乾燥した投薬充填物
からなる群から選択される剤形中に組み入れられる。
(a)ナノ結晶、
(b)生体内分解性ポリマー、
(c)リポソーム、
(d)遅放出性注射用ゲル、及び
(e)ミクロスフェア
からなる群から選択される薬物送達系を含んでいる。
(a)ポリマー系、
(b)ポリラクチド、
(c)ポリグリコリド、
(d)アミノ酸、
(e)ペプチド、及び
(f)多価リンカー
からなる群から選択される薬物コンジュゲートにおいて組成物中に存在する。
(a)親油性を増大又は低減するための側鎖の変更、
(b)反応性、電子親和性、及び結合能力からなる群から選択される性質を変更するためのさらなる化学官能基の追加、並びに
(c)塩形態の変更
からなる群から選択される。
(a)酵素感受性のエステルの使用、
(b)二量体の使用、
(c)シッフ塩基の使用、
(d)ピリドキサール複合体の使用、及び
(e)カフェイン複合体の使用
からなる群から選択される。
(a)多剤耐性のインヒビター、
(b)特異的な薬物耐性のインヒビター、
(c)選択的な酵素の特異的なインヒビター、
(d)シグナル伝達インヒビター、
(e)修復酵素のインヒビター、及び
(f)副作用が重複しないトポイソメラーゼインヒビター
からなる群から選択される。
[実施例]
多形神経膠芽腫及び髄芽腫の細胞の増殖を阻害するためのジアンヒドロガラクチトールの使用
細胞は全て、37℃、5%CO2で、10%FBS(ウシ胎児血清;Invitrogen/Gibco)を含むDMEM(ダルベッコ変法イーグル培地;Invitrogen/Gibco)中で培養し、実験期間の間1週間に2回、継代培養した。
テモゾロミド(TMZ)をSigma Aldrichから購入し、ジメチルスルホキシド(DMSO)(Sigma−Aldrich)中に溶解した。100mMの保存溶液を使用前に−20℃に維持した。ジアンヒドロガラクチトール(DAG;DAGでの結果は、図中「VAL」として示す)は、Del Mar Pharmaceuticals Ltd.によって提供された。100mMの保存溶液を、インジェクションバイアル中の凍結乾燥粉末を、滅菌リン酸緩衝食塩水(PBS)中に溶解することによって調製し、使用前に20℃に維持した。
用いた細胞系を各々、96ウエルプレート(BD Falcon)中の培地100μLに3000細胞/ウエルで接種し、一夜インキュベートした。次いで、細胞を、新鮮培地中0.1〜100μM濃度のTMZ又はDAGで、72時間処理した。細胞を、核色素(nuclear dye)Hoechst 33342(1μg/mL)(Sigma−Aldrich)を含む2%パラホルムアルデヒド(Sigma−Aldrich)中で固定した。PBSで穏やかに洗浄した後、細胞を新鮮PBS中に維持し、プレートを暗所で4℃に維持し、その後HCS(高含量スクリーニング(ThermoFisher Scientific))分析をした。1ウエルあたり20個の視野をスキャンし、分析した。増殖阻害を、溶媒及び薬物なしでの対照のパーセント値として算出し、溶媒単独で処理した試料を対照として供した。各処置を3回反復し、実験は1回繰り返した。
神経膠芽腫(GBM)は、一部には多くの新たな薬剤が血液脳関門(BBB)を通過することができないため、第二に固有の薬物耐性のため、依然として処置するのが最も困難な腫瘍の一つである。テモゾロミド(TMZ)はGBMを処置するための第一線の治療であるが、これはO6−メチルグアニン−DNAメチルトランスフェラーゼ(MGMT)による薬物の不活性化のためしばしば効果がない。癌幹細胞(CSC)は、治療に抵抗し、再発を生じる、腫瘍の亜集団である。本発明者らはここに、DNA上にN7メチル化を作り出す新規なアルキル化薬であるジアンヒドロガラクチトール(DAG)を記載するが、DAGはBBBを越えることから、当初、興味を引くものであった。本発明者らは、DAGがMGMT駆動性薬物耐性に打ち勝つのに用いることができてもできなくても、DAGがTMZにどのように匹敵するかに、及びCSCに対して活性を有するか否かに取り組んだ。これらの疑問に取り組むことは、DAGに対するさらなる前臨床の支持をもたらし、これは、現在、不応性GBMに対して米国でヒトの臨床試験に供されている。
本発明は、従来の手段による化学療法に抵抗性であることが証明されている2タイプの悪性脳腫瘍である、多形神経膠芽腫及び髄芽腫の処置に対する、改善された方法及びジアンヒドロガラクチトールを用いた組成物を提供する。
Claims (139)
- GBM又は髄芽腫を処置するための置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善し、且つ/又は副作用を低減するための方法であって、
(a)GBM又は髄芽腫を処置するための該置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性及び/又は副作用の発生に関連する少なくとも1つの因子又はパラメータを同定するステップと、
(b)GBM又は髄芽腫を処置するための該置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善し、且つ/又は副作用を低減するように該因子又はパラメータを変更するステップと
を含む、上記方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体が、ガラクチトール、置換ガラクチトール、ズルシトール、及び置換ズルシトールからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記置換ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体からなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項3に記載の方法。
- GBMを処置するための前記置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善し、且つ/又は副作用を低減する、請求項1に記載の方法。
- 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項5に記載の方法。
- 髄芽腫を処置するための前記置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善し、且つ/又は副作用を低減する、請求項1に記載の方法。
- 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項7に記載の方法。
- 前記因子又はパラメータが、
(a)投与量の変更、
(b)投与経路、
(c)投与のスケジュール、
(d)適応症、
(e)病期の選択、
(f)他の適応症、
(g)患者の選択、
(h)患者/疾患の表現型、
(i)患者/疾患の遺伝子型、
(j)処置前/後の調製、
(k)毒性のマネージメント、
(l)薬物動態学的/薬力学的モニタリング、
(m)薬物の組合せ、
(n)化学増感、
(o)化学相乗作用、
(p)処置後の患者のマネージメント、
(q)代替医療/治療のサポート、
(r)バルク製剤の改善、
(s)希釈剤系、
(t)溶媒系、
(u)賦形剤、
(v)剤形、
(w)投薬キット及び包装、
(x)薬物送達系、
(y)薬物コンジュゲート形態、
(z)化合物の類似体、
(aa)プロドラッグ、
(ab)多剤システム、
(ac)生物学的治療の増強、
(ad)生物学的治療の抵抗性の変更、
(ae)放射線治療の増強、
(af)新規な作用機序、並びに
(ag)選択的標的細胞集団治療法
からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項9に記載の方法。
- 前記改善が投与量の変更によって行われ、該投与量の変更が、
(i)数時間から数日間の持続的i.v.注入、
(ii)週2回投与、
(iii)5mg/m2/日を超える投与量、
(iv)患者の忍容性に基づく1mg/m2/日からの投薬の累進的な増加、
(v)代謝を変更するためのカフェインの使用、
(vi)代謝を変更するためのイソニアジドの使用、
(vii)投薬量の投与の選択された、且つ間欠的なブースティング、
(viii)ボーラスによる5mg/m2/日から増大する単回投与量及び複数回投与量の投与、
(ix)30mg/m2未満の経口投与量、
(x)130mg/m2を超える経口投与量、
(xi)3日間最高40mg/m2の経口投与量、次いで18〜21日の最下点/回復期間、
(xii)長期間、低レベルの投薬、
(xiii)高レベルの投薬、
(xiv)21日を超える最下点/回復期間の投薬、
(xv)脳脊髄液(CSF)中の置換ヘキシトール誘導体の5μM以上の濃度を実現するレベルの投薬、
(xvi)CSFにおける細胞毒性濃度を実現するレベルの投薬、及び
(xvii)前記置換ヘキシトール誘導体の単一の細胞毒性薬剤としての使用
からなる群から選択される少なくとも1つの投与量の変更である、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項11に記載の方法。
- 前記改善が投与経路によってなされ、該投与経路が、
(i)局所投与、
(ii)経口投与、
(iii)遅放出性の経口送達、
(iv)くも膜下腔内投与、
(v)動脈内投与、
(vi)持続的注入、
(vii)間欠的注入、
(viii)静脈内投与、
(ix)長期の注入による投与、
(x)IVプッシュによる投与、及び
(xi)CSFにおける置換ヘキシトール誘導体の濃度を最大にする投与
からなる群から選択される少なくとも1つの投与経路である、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項13に記載の方法。
- 前記投与経路が静脈内投与であり、該静脈内投与が30分間の静脈内投与である、請求項13に記載の方法。
- 前記改善が投与のスケジュールによってなされ、該投与のスケジュールが、
(i)毎日投与、
(ii)毎週投与、
(iii)3週間毎週投与、
(iv)週2回投与、
(v)1〜2週の休薬期間で3週間、週2回投与
(vi)間欠的なブースト投与量の投与、及び
(vii)複数の週の間、1週間毎日投与
からなる群から選択される少なくとも1つの投与のスケジュールである、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項16に記載の方法。
- 前記改善が病期の選択によってなされ、該病期の選択が、
(i)GBMに適切な病期における使用、
(ii)髄芽腫に適切な病期における使用、
(iii)新たに診断された疾患に対する使用、
(iv)再発疾患に対する使用、
(v)抵抗性又は不応性の疾患に対する使用、及び
(vi)小児神経膠芽腫に対する使用
からなる群から選択される病期の少なくとも1つの選択である、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項18に記載の方法。
- 前記改善が患者の選択によってなされ、該患者の選択が、
(i)ヒストンデアセチラーゼ及びオルニチンデカルボキシラーゼからなる群から選択される代謝酵素の高レベルによって特徴付けられる疾患状態を有する患者を選択すること、
(ii)血小板減少症及び好中球減少症からなる群から選択される状態に対する感受性が低い又は高い患者を選択すること、
(iii)GI毒性に忍容性ではない患者を選択すること、
(iv)c−Jun、GPCR、シグナル伝達タンパク質、VEGF、前立腺特異的遺伝子、及びプロテインキナーゼからなる群から選択される遺伝子の過剰発現又は過少発現によって特徴付けられる患者を選択すること、
(v)GBMに対してEGFR遺伝子の余分なコピーを保有することによって特徴付けられる患者を選択すること、
(vi)GBMに対してTP53、PDGFRA、IDH1、及びNF1からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子における変異によって特徴付けられる患者を選択すること、
(vii)MGMT遺伝子のプロモーターのメチル化又はメチル化の欠如によって特徴付けられる患者を選択すること、
(viii)髄芽腫に対してp53遺伝子の遠位にある第17番染色体の遠位部分の1つ又は複数の欠失によって特徴付けられる患者を選択すること、
(ix)髄芽腫での(i)6qの獲得又はMYC若しくはMYCNの増幅、(ii)6qの獲得又はMYC若しくはMYCNの増幅のない17q又はi(17q)の獲得、並びに(iii)6q及び17qの釣合い又は6qの欠失からなる群から選択される特定の細胞遺伝学的サブグループによって特徴付けられる患者を選択すること、
(x)IDH1変異の存在によって特徴付けられる患者を選択すること、
(xi)IDH1野生型遺伝子の存在によって特徴付けられる患者を選択すること、
(xii)1p/19q同時欠失の存在によって特徴付けられる患者を選択すること、
(xiii)1p/19q同時欠失の非存在によって特徴付けられる患者を選択すること、
(xiv)MGMT(O6−メチルグアニンメチルトランスフェラーゼ)の非メチル化プロモーター領域によって特徴付けられる患者を選択すること、
(xv)MGMTのメチル化プロモーター領域によって特徴付けられる患者を選択すること、
(xvi)MGMTの高発現によって特徴付けられる患者を選択すること、
(xvii)MGMTの低発現によって特徴付けられる患者を選択すること、並びに
(xviii)EGFRにおける変異によって特徴付けられる患者を選択すること
からなる群から選択される基準によって行われる少なくとも1人の患者の選択である、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項20に記載の方法。
- 前記患者の選択が、EGFRにおける変異によって特徴付けられる患者を選択することであり、該EGFRにおける変異がEGFRバリアントIIIである、請求項20に記載の方法。
- 前記改善が患者又は疾患の表現型の分析によってなされ、該患者又は疾患の表現型の分析が、
(i)患者の特定の表現型を確認するための、診断ツール、診断技術、診断キット、又は診断アッセイの使用、
(ii)ヒストンデアセチラーゼ、オルニチンデカルボキシラーゼ、VEGF、junの遺伝子生成物であるタンパク質、及びプロテインキナーゼからなる群から選択されるマーカーを測定するための方法の使用、
(iii)代理化合物の投薬、並びに
(iv)酵素の状態に対する低投与量の予備試験
からなる群から選択される方法によって行われる、患者又は疾患の表現型の分析の方法である、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項23に記載の方法。
- 前記改善が患者又は疾患の遺伝子型の分析によってなされ、該患者又は疾患の遺伝子型の分析が、
(i)患者の特定の遺伝子型を確認するための、診断ツール、診断技術、診断キット、又は診断アッセイの使用、
(ii)遺伝子チップの使用、
(iii)遺伝子発現分析の使用、
(iv)一塩基多型(SNP)分析の使用、
(v)代謝産物又は代謝酵素のレベルの測定、
(vi)PDGFRA遺伝子の変異の決定、
(vii)IDH1遺伝子の変異の決定、
(viii)NF1遺伝子の変異の決定、
(ix)EGFR遺伝子のコピー数の決定、
(x)MGMT遺伝子のプロモーターのメチル化の状態の決定、
(xi)細胞発生サブグループ分類の決定(髄芽腫に対して)、
(xii)IDH1変異の存在の決定、
(xiii)IDH1野生型の存在の決定、
(xiv)1p/19q同時欠失の存在の決定、
(xv)1p/19q同時欠失の非存在の決定、
(xvi)MGMT遺伝子の非メチル化プロモーター領域の存在の決定、
(xvii)MGMT遺伝子のメチル化プロモーター領域の存在の決定、
(xviii)MGMTの高発現の存在の決定、及び
(xix)MGMTの低発現の存在の決定
からなる群から選択される方法によって行われる、患者又は疾患の遺伝子型の分析の方法である、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項25に記載の方法。
- 前記EGFR遺伝子の前記コピー数を決定する、請求項25に記載の方法。
- 前記MGMT遺伝子の前記プロモーターの前記メチル化状態を決定する、請求項25に記載の方法。
- 前記改善が前/後処置の調製によってなされ、該前/後処置の調製が、
(i)コルヒチン又はその類似体の使用、
(ii)尿酸排泄性の使用、
(iii)ウリカーゼの使用、
(iv)ニコチンアミドの非経口使用、
(v)徐放形態のニコチンアミドの使用、
(vi)ポリ−ADPリボースポリメラーゼのインヒビターの使用、
(vii)カフェインの使用、
(viii)ロイコボリンレスキューの使用、
(ix)感染の制御、及び
(x)降圧薬の使用
からなる群から選択される、前/後処置の調製の方法である、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項29に記載の方法。
- 前記改善が毒性のマネージメントによってなされ、該毒性のマネージメントが、
(i)コルヒチン又はその類似体の使用、
(ii)尿酸排泄性の使用、
(iii)ウリカーゼの使用、
(iv)ニコチンアミドの非経口使用、
(v)徐放形態のニコチンアミドの使用、
(vi)ポリ−ADPリボースポリメラーゼのインヒビターの使用、
(vii)カフェインの使用、
(viii)ロイコボリンレスキューの使用、
(ix)徐放アロプリノールの使用、
(x)アロプリノールの非経口使用
(xi)骨髄移植の使用、
(xii)血液細胞刺激薬の使用、
(xiii)血液又は血小板注入の使用、
(xiv)フィルグラスチム(Neupogen(登録商標))、G−CSF、及びGM−CSFからなる群から選択される薬剤の投与、
(xv)疼痛マネージメント技術の適用、
(xvi)抗炎症薬の投与、
(xvii)輸液の投与、
(xviii)コルチコステロイドの投与、
(xix)インスリンコントロール薬物の投与、
(xx)解熱薬の投与、
(xxi)抗嘔吐処置の投与、
(xxii)止瀉処置の投与、
(xxiii)N−アセチルシステインの投与、及び
(xxiv)抗ヒスタミン薬の投与
からなる群から選択される、毒性マネージメントの方法である、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項31に記載の方法。
- 前記改善が薬物動態学的/薬力学的モニタリングによってなされ、該薬物動態学的/薬力学的モニタリングが、
(i)血漿レベルの複数回の決定、及び
(ii)血中又は尿中の少なくとも1つの代謝産物の複数回の決定
からなる群から選択される方法である、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項33に記載の方法。
- 前記改善が薬物の組合せによってなされ、該薬物の組合せが、
(i)トポイソメラーゼインヒビターとの使用、
(ii)不正ヌクレオシドとの使用、
(iii)不正ヌクレオチドとの使用、
(iv)チミジル酸シンターゼインヒビターとの使用、
(v)シグナル伝達インヒビターとの使用、
(vi)シスプラチン又は白金類似体との使用、
(vii)一官能性アルキル化薬との使用、
(viii)二官能性アルキル化薬との使用、
(ix)抗チューブリン薬との使用、
(x)代謝拮抗薬との使用、
(xi)ベルベリンとの使用、
(xii)アピゲニンとの使用、
(xiii)アモナフィドとの使用、
(xiv)ビンカアルカロイドとの使用、
(xv)5−フルオロウラシルとの使用、
(xvi)クルクミンとの使用、
(xvii)NF−κBインヒビターとの使用、
(xviii)ロスマリン酸との使用、
(xiv)ミトグアゾンとの使用、
(xx)テトランドリンとの使用、
(xxi)VEGFインヒビターとの使用、
(xxii)癌ワクチンとの使用、
(xxiii)EGFRインヒビターとの使用、
(xxiv)チロシンキナーゼインヒビターとの使用、及び
(xxv)ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)インヒビターとの使用
からなる群から選択される薬物の組合せである、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項35に記載の方法。
- 前記薬物の組合せがEGFRインヒビターとの使用である、請求項35に記載の方法。
- 前記薬物の組合せがチロシンキナーゼインヒビターとの使用である、請求項35に記載の方法。
- 前記薬物の組合せがPARPインヒビターとの使用である、請求項35に記載の方法。
- 前記改善が化学増感によってなされ、該化学増感が、
(i)トポイソメラーゼインヒビター、
(ii)不正ヌクレオシド、
(iii)不正ヌクレオチド、
(iv)チミジル酸シンターゼインヒビター、
(v)シグナル伝達インヒビター、
(vi)シスプラチン又は白金類似体、
(vii)アルキル化薬、
(viii)抗チューブリン薬、
(ix)代謝拮抗薬、
(x)ベルベリン、
(xi)アピゲニン、
(xii)アモナフィド、
(xiii)ビンカアルカロイド、
(xiv)5−フルオロウラシル、
(xv)クルクミン、
(xvi)NF−κBインヒビター、
(xvii)ロスマリン酸、
(xviii)ミトグアゾン、
(xix)テトランドリン、
(xx)チロシンキナーゼインヒビター、
(xxi)EGFRのインヒビター、及び
(xxii)PARPのインヒビター
からなる群から選択される薬剤と組み合わせた化学増感薬としての置換ヘキシトール誘導体の使用を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項40に記載の方法。
- 前記改善が化学相乗作用によってなされ、該化学相乗作用が、
(i)トポイソメラーゼインヒビター、
(ii)不正ヌクレオシド、
(iii)不正ヌクレオチド、
(iv)チミジル酸シンターゼインヒビター、
(v)シグナル伝達インヒビター、
(vi)シスプラチン又は白金類似体、
(vii)アルキル化薬、
(viii)抗チューブリン薬、
(ix)代謝拮抗薬、
(x)ベルベリン、
(xi)アピゲニン、
(xii)アモナフィド、
(xiii)ビンカアルカロイド、
(xiv)5−フルオロウラシル、
(xv)クルクミン、
(xvi)NF−κBインヒビター、
(xvii)ロスマリン酸、
(xviii)ミトグアゾン、
(xix)テトランドリン、
(xx)チロシンキナーゼインヒビター、
(xxi)EGFRのインヒビター、及び
(xxii)PARPのインヒビター
からなる群から選択される薬剤と組み合わせた化学相乗作用薬としての置換ヘキシトール誘導体の使用を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項42に記載の方法。
- 前記薬物の組合せが、BCNU、BCNUウエハー(Gliadel)、ACNU、CCNU、ベンダムスチン(Treanda)、ロムスチン、及びテモゾロミド(temozolimide)(Temodar)からなる群から選択されるアルキル化薬との使用である、請求項42に記載の方法。
- 前記薬物の組合せが、一官能性アルキル化薬との使用である、請求項42に記載の方法。
- 前記薬物の組合せが、二官能性アルキル化薬との使用である、請求項42に記載の方法。
- 前記薬物の組合せが、ジアンヒドロガラクチトールと異なる場所でDNAを損傷するアルキル化薬との使用である、請求項42に記載の方法。
- 前記改善が処置後マネージメントによってなされ、該処置後マネージメントが、
(i)疼痛マネージメントに関連する治療、
(ii)制吐薬の投与、
(iii)抗嘔吐治療、
(iv)抗炎症薬の投与、
(v)解熱薬の投与、及び
(vi)免疫刺激薬の投与
からなる群から選択される方法である、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項48に記載の方法。
- 前記改善が代替医療/処置後サポートによってなされ、該代替医療/処置後サポートが、
(i)催眠術、
(ii)鍼治療、
(iii)瞑想、
(iv)合成的に又は抽出により作り出された植物薬、及び
(v)応用運動学
からなる群から選択される方法である、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項50に記載の方法。
- 前記代替医療/処置後サポートが、合成的に又は抽出により作り出された植物薬であり、該合成的に又は抽出により作り出された植物薬が、
(i)NF−κBインヒビター、
(ii)天然の抗炎症薬、
(iii)免疫刺激薬、
(iv)抗微生物薬、及び
(v)フラボノイド、イソフラボン、又はフラボン
からなる群から選択される、請求項50に記載の方法。 - 前記改善がバルク製剤の改善によってなされ、該バルク製剤の改善が、
(i)塩の形成、
(ii)均質な結晶構造としての調製、
(iii)純粋な異性体としての調製、
(iv)純度の増大、
(v)残留溶媒含量がより低い調製、及び
(vi)残留重金属含量がより低い調製
からなる群から選択されるバルク製剤の改善である、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項53に記載の方法。
- 前記改善が希釈剤の使用によってなされ、該希釈剤が、
(i)エマルジョン、
(ii)ジメチルスルホキシド(DMSO)、
(iii)N−メチルホルムアミド(NMF)、
(iv)DMF、
(v)エタノール、
(vi)ベンジルアルコール、
(vii)デキストロース含有注射用水、
(viii)Cremophor、
(ix)シクロデキストリン、及び
(x)PEG
からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項55に記載の方法。
- 前記改善が溶媒系の使用によってなされ、該溶媒系が、
(i)エマルジョン、
(ii)ジメチルスルホキシド(DMSO)、
(iii)N−メチルホルムアミド(NMF)、
(iv)DMF、
(v)エタノール、
(vi)ベンジルアルコール、
(vii)デキストロース含有注射用水、
(viii)Cremophor、
(ix)シクロデキストリン、及び
(x)PEG
からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項57に記載の方法。
- 前記改善が賦形剤の使用によってなされ、該賦形剤が、
(i)マンニトール、
(ii)アルブミン、
(iii)EDTA、
(iv)亜硫酸水素ナトリウム、
(v)ベンジルアルコール、
(vi)炭酸バッファー、及び
(vii)リン酸バッファー
からなる群から選択される賦形剤である、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項59に記載の方法。
- 前記改善が剤形によってなされ、該剤形が、
(i)錠剤、
(ii)カプセル剤、
(iii)局所用ゲル剤、
(iv)局所用クリーム剤、
(v)パッチ剤、
(vi)坐剤、及び
(vii)凍結乾燥した投薬充填物
からなる群から選択される剤形である、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項61に記載の方法。
- 前記改善が投薬キット及び包装の使用によってなされ、該投薬キット及び包装が、光線から保護する褐色バイアルの使用、及び有効期間の安定性を改善するための特殊化されたコーティングを有するストッパの使用からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項63に記載の方法。
- 前記改善が薬物送達系の使用によってなされ、該薬物送達系が、
(i)ナノ結晶、
(ii)生体内分解性ポリマー、
(iii)リポソーム、
(iv)遅放出性注射用ゲル、及び
(v)ミクロスフェア
からなる群から選択される薬物送達系である、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項65に記載の方法。
- 前記改善が薬物コンジュゲート形態の使用によってなされ、該薬物コンジュゲート形態が、
(i)ポリマー系、
(ii)ポリラクチド、
(iii)ポリグリコリド、
(iv)アミノ酸、
(v)ペプチド、及び
(vi)多価リンカー
からなる群から選択される薬物コンジュゲート形態である、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項67に記載の方法。
- 前記改善がプロドラッグ系の使用によってなされ、該プロドラッグ系が、
(i)酵素感受性のエステルの使用、
(ii)二量体の使用、
(iii)シッフ塩基の使用、
(iv)ピリドキサール複合体の使用、及び
(v)カフェイン複合体の使用
からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項69に記載の方法。
- 前記改善が多剤システムの使用によってなされ、該多剤システムが、
(i)多剤耐性インヒビターの使用、
(ii)特異的な薬物耐性インヒビターの使用、
(iii)選択的酵素の特異的なインヒビターの使用、
(iv)シグナル伝達インヒビターの使用、
(v)修復阻害の使用、及び
(vi)副作用が重複しないトポイソメラーゼインヒビターの使用
からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項71に記載の方法。
- 前記改善が生物学的治療の増強によってなされ、該生物学的治療の増強が、
(i)サイトカイン、
(ii)リンホカイン、
(iii)治療用抗体、
(iv)アンチセンス治療、
(v)遺伝子治療、
(vi)リボザイム、及び
(vii)RNA干渉
からなる群から選択される治療薬又は治療技術との、増感薬/相乗作用薬としての組合せの使用によって行われる、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項73に記載の方法。
- 前記改善が生物学的治療の抵抗性の変更の使用によってなされ、該生物学的治療の抵抗性の変更が、
(i)生物学的応答変更因子、
(ii)サイトカイン、
(iii)リンホカイン、
(iv)治療用抗体、
(v)アンチセンス治療、
(vi)遺伝子治療、
(vii)リボザイム、
(viii)RNA干渉、及び
(ix)ワクチン
からなる群から選択される治療薬又は治療技術に抵抗性である多形神経膠芽腫又は髄芽腫の腫瘍に対する使用である、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項75に記載の方法。
- 前記改善が放射線治療の増強によってなされ、該放射線治療の増強が、
(i)低酸素細胞増感薬、
(ii)放射線増感薬/保護薬、
(iii)光増感薬、
(iv)放射線修復インヒビター、
(v)チオール枯渇薬、
(vi)血管標的化薬、
(vii)DNA修復インヒビター、
(viii)放射性シード、
(ix)放射性核種、
(x)放射標識した抗体、及び
(xi)近接照射療法
からなる群から選択される放射線治療増強薬又は技術である、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項77に記載の方法。
- 前記改善が新規な作用機序の使用により、該新規な作用機序が、
(i)ポリADPリボースポリメラーゼのインヒビター、
(ii)脈管構造又は血管拡張に影響を及ぼす薬剤、
(iii)発癌性標的化薬、
(iv)シグナル伝達インヒビター、
(v)EGFR阻害、
(vi)プロテインキナーゼC阻害、
(vii)ホスホリパーゼC下方制御、
(viii)Jun下方制御、
(ix)ヒストン遺伝子、
(x)VEGF、
(xi)オルニチンデカルボキシラーゼ、
(xii)ユビキチンC、
(xiii)Jun D、
(xiv)v−Jun、
(xv)GPCR、
(xvi)プロテインキナーゼA、
(xvii)プロテインキナーゼA以外のプロテインキナーゼ、
(xviii)前立腺特異的遺伝子、
(xix)テロメラーゼ、
(xx)ヒストンデアセチラーゼ、及び
(xxi)チロシンキナーゼインヒビター
からなる群から選択される標的又は作用機序との治療上の相互作用である、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項79に記載の方法。
- 前記改善が選択的標的細胞集団治療法の使用によってなされ、該選択的標的細胞集団治療法の使用が、
(i)放射線感受性細胞に対する使用、
(ii)放射線抵抗性細胞に対する使用、及び
(iii)エネルギー枯渇細胞に対する使用
からなる群から選択される使用である、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項71に記載の方法。
- 前記改善が、置換ヘキシトール誘導体を電離放射線と一緒に使用することによってなされる、請求項1に記載の方法。
- 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項83に記載の方法。
- (a)非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、GBM又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、治療有効量の修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、
(b)(i)治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグと、
(ii)少なくとも1つのさらなる治療薬、化学増感(chemosensitization)に供される治療薬、化学増強作用(chemopotentiation)に供される治療薬、希釈剤、賦形剤、溶媒系、又は薬物送達系とを含む組成物であって、非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、GBM又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する組成物、
(c)非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、GBM又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、剤形中に組み入れられている治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、
(d)非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、GBM又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、投薬キット及び包装中に組み入れられている治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、並びに
(e)非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、GBM又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、バルク製剤の改善に供される治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ
からなる群から選択される代替を含む、GBM又は髄芽腫を処置するための置換ヘキシトール誘導体を用いて、最適ではなく投与された薬物治療の有効性を改善し、且つ/又は副作用を低減するための組成物。 - 前記非修飾の置換ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体からなる群から選択される、請求項85に記載の組成物。
- 前記非修飾の置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項86に記載の組成物。
- 前記組成物が、
(a)置換ヘキシトール誘導体、並びに
(b)
(i)トポイソメラーゼインヒビター、
(ii)不正ヌクレオシド、
(iii)不正ヌクレオチド、
(iv)チミジル酸シンターゼインヒビター、
(v)シグナル伝達インヒビター、
(vi)シスプラチン又は白金類似体、
(vii)アルキル化薬、
(viii)抗チューブリン薬、
(ix)代謝拮抗薬、
(x)ベルベリン、
(xi)アピゲニン、
(xii)アモナフィド、
(xiii)ビンカアルカロイド、
(xiv)5−フルオロウラシル、
(xv)クルクミン、
(xvi)NF−κBインヒビター、
(xvii)ロスマリン酸、
(xviii)ミトグアゾン、
(xix)テトランドリン、
(xx)チロシンキナーゼインヒビター、
(xxi)上皮成長因子インヒビター、及び
(xxii)ポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)のインヒビター
からなる群から選択される
さらなる治療薬
を含む薬物の組合せを含む、請求項85に記載の組成物。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項88に記載の組成物。
- (a)置換ヘキシトール誘導体、並びに
(b)該置換ヘキシトール誘導体が化学増感薬として作用する、
(i)トポイソメラーゼインヒビター、
(ii)不正ヌクレオシド、
(iii)不正ヌクレオチド、
(iv)チミジル酸シンターゼインヒビター、
(v)シグナル伝達インヒビター、
(vi)シスプラチン又は白金類似体、
(vii)アルキル化薬、
(viii)抗チューブリン薬、
(ix)代謝拮抗薬、
(x)ベルベリン、
(xi)アピゲニン、
(xii)アモナフィド、
(xiii)ビンカアルカロイド、
(xiv)5−フルオロウラシル、
(xv)クルクミン、
(xvi)NF−κBインヒビター、
(xvii)ロスマリン酸、
(xviii)ミトグアゾン、
(xix)テトランドリン、
(xx)チロシンキナーゼインヒビター、
(xxi)上皮成長因子インヒビター、及び
(xxii)ポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)のインヒビター
からなる群から選択される、化学増感に供される治療薬
を含む、請求項85に記載の組成物。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項90に記載の組成物。
- (a)置換ヘキシトール誘導体、並びに
(b)該置換ヘキシトール誘導体が化学相乗作用薬として作用する、
(i)トポイソメラーゼインヒビター、
(ii)不正ヌクレオシド、
(iii)不正ヌクレオチド、
(iv)チミジル酸シンターゼインヒビター、
(v)シグナル伝達インヒビター、
(vi)シスプラチン又は白金類似体、
(vii)アルキル化薬、
(viii)抗チューブリン薬、
(ix)代謝拮抗薬、
(x)ベルベリン、
(xi)アピゲニン、
(xii)アモナフィド、
(xiii)ビンカアルカロイド、
(xiv)5−フルオロウラシル、
(xv)クルクミン、
(xvi)NF−κBインヒビター、
(xvii)ロスマリン酸、
(xviii)ミトグアゾン、
(xix)テトランドリン、
(xx)生物学的治療薬、
(xxi)チロシンキナーゼインヒビター、
(xxii)EGFRのインヒビター、及び
(xxiii)PARPのインヒビター
からなる群から選択される、化学増強作用に供される治療薬
を含む、請求項85に記載の組成物。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項92に記載の組成物。
- 前記置換ヘキシトール誘導体がバルク製剤の改善に供され、該バルク製剤の改善が、
(i)塩の形成、
(ii)均質な結晶構造としての調製、
(iii)純粋な異性体としての調製、
(iv)純度の増大、
(v)残留溶媒含量がより低い調製、及び
(vi)残留重金属含量がより低い調製
からなる群から選択される、請求項85に記載の組成物。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項94に記載の組成物。
- 前記組成物が置換ヘキシトール誘導体及び希釈剤を含み、該希釈剤が、
(i)エマルジョン、
(ii)ジメチルスルホキシド(DMSO)、
(iii)N−メチルホルムアミド(NMF)、
(iv)DMF、
(v)エタノール、
(vi)ベンジルアルコール、
(vii)デキストロース含有注射用水、
(viii)Cremophor、
(ix)シクロデキストリン、及び
(x)PEG
からなる群から選択される、請求項85に記載の組成物。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項96に記載の組成物。
- 前記組成物が置換ヘキシトール誘導体及び溶媒系を含み、該溶媒系が、
(i)エマルジョン、
(ii)ジメチルスルホキシド(DMSO)、
(iii)N−メチルホルムアミド(NMF)、
(iv)DMF、
(v)エタノール、
(vi)ベンジルアルコール、
(vii)デキストロース含有注射用水、
(viii)Cremophor、
(ix)シクロデキストリン、及び
(x)PEG
からなる群から選択される、請求項85に記載の組成物。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項98に記載の組成物。
- 前記組成物が置換ヘキシトール誘導体及び賦形剤を含み、該賦形剤が
(i)マンニトール、
(ii)アルブミン、
(iii)EDTA、
(iv)亜硫酸水素ナトリウム、
(v)ベンジルアルコール、
(vi)炭酸バッファー、及び
(vii)リン酸バッファー
からなる群から選択される、請求項85に記載の組成物。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項100に記載の組成物。
- 前記置換ヘキシトール誘導体が、
(i)錠剤、
(ii)カプセル剤、
(iii)局所用ゲル剤、
(iv)局所用クリーム剤、
(v)パッチ剤、
(vi)坐剤、及び
(vii)凍結乾燥した投薬充填物
からなる群から選択される剤形中に組み入れられる、請求項85に記載の組成物。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項102に記載の組成物。
- 前記置換ヘキシトール誘導体が、光線から保護するための褐色バイアル、及び有効期間の安定性を改善するための特殊化されたコーティングを有するストッパからなる群から選択される投与キット及び容器中に組み入れられている、請求項85に記載の組成物。
- 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項104に記載の組成物。
- 前記組成物が、置換ヘキシトール誘導体及び
(i)ナノ結晶、
(ii)生体内分解性ポリマー、
(iii)リポソーム、
(iv)遅放出性注射用ゲル、及び
(v)ミクロスフェア
からなる群から選択される薬物送達系を含む、請求項85に記載の組成物。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項106に記載の組成物。
- 前記置換ヘキシトール誘導体が、
(i)ポリマー系、
(ii)ポリラクチド、
(iii)ポリグリコリド、
(iv)アミノ酸、
(v)ペプチド、及び
(vi)多価リンカー
からなる群から選択される薬物コンジュゲート形態の前記組成物中に存在する、請求項85に記載の組成物。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項108に記載の組成物。
- 前記治療薬が修飾されている置換ヘキシトール誘導体であり、該修飾が、
(i)親油性を増大又は低減するための側鎖の変更、
(ii)反応性、電子親和性、及び結合能力からなる群から選択される性質を変更するためのさらなる化学官能基の追加、並びに
(iii)塩形態の変更
からなる群から選択される、請求項85に記載の組成物。 - 前記修飾されている置換ヘキシトール誘導体が改変されているジアンヒドロガラクチトールである、請求項110に記載の組成物。
- 前記組成物が、置換ヘキシトール誘導体、及び多剤システムを形成するためのさらなる治療薬を少なくとも1つ含んでおり、該少なくとも1つのさらなる治療薬が、
(i)多剤耐性のインヒビター、
(ii)特異的な薬物耐性のインヒビター、
(iii)選択的な酵素の特異的なインヒビター、
(iv)シグナル伝達インヒビター、
(v)修復酵素のインヒビター、及び
(vi)副作用が重複しないトポイソメラーゼインヒビター
からなる群から選択される、請求項85に記載の組成物。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項112に記載の組成物。
- 治療有効量の置換ヘキシトール誘導体を悪性腫瘍に罹患している患者に投与するステップを含む、多形神経膠芽腫及び髄芽腫からなる群から選択される該悪性腫瘍を処置する方法。
- 前記置換ヘキシトール誘導体が、ガラクチトール、置換ガラクチトール、ズルシトール、及び置換ズルシトールからなる群から選択される、請求項114に記載の方法。
- 前記置換ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体からなる群から選択される、請求項115に記載の方法。
- 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項116に記載の方法。
- 前記悪性腫瘍が多形神経膠芽腫である、請求項114に記載の方法。
- 前記悪性腫瘍が髄芽腫である、請求項114に記載の方法。
- ジアンヒドロガラクチトールの前記治療有効量が、約1mg/m2から約40mg/m2までの投与量をもたらすジアンヒドロガラクチトールの量である、請求項117に記載の方法。
- ジアンヒドロガラクチトールの前記治療有効量が、約5mg/m2から約25mg/m2までの投与量をもたらすジアンヒドロガラクチトールの量である、請求項120に記載の方法。
- 前記置換ヘキシトール誘導体を、静脈内及び経口からなる群から選択される経路によって投与する、請求項114に記載の方法。
- 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項122に記載の方法。
- 前記置換ヘキシトール誘導体を静脈内投与する、請求項122に記載の方法。
- 治療有効線量の電離放射線を投与するステップをさらに含む、請求項114に記載の方法。
- 治療有効量のテモゾロミドを投与するステップをさらに含む、請求項114に記載の方法。
- 治療有効量のベバシズマブを投与するステップをさらに含む、請求項114に記載の方法。
- 治療有効量のコルチコステロイドを投与するステップをさらに含む、請求項114に記載の方法。
- ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、及びシクロホスファミドからなる群から選択される少なくとも1つの化学療法薬の治療有効量を投与するステップをさらに含む、請求項114に記載の方法。
- 前記ジアンヒドロガラクチトールが、癌幹細胞(CSC)の増殖を実質的に抑制する、請求項117に記載の方法。
- 癌幹細胞の増殖の前記抑制が少なくとも50%である、請求項130に記載の方法。
- 癌幹細胞の増殖の前記抑制が少なくとも99%である、請求項131に記載の方法。
- 前記ジアンヒドロガラクチトールが、O6−メチルグアニン−DNAメチルトランスフェラーゼ(MGMT)駆動性薬物耐性を有する癌細胞の増殖を抑制するのに有効である、請求項117に記載の方法。
- 前記ジアンヒドロガラクチトールが、テモゾロミドに抵抗性の癌細胞の増殖を抑制するのに有効である、請求項117に記載の方法。
- 治療有効量のチロシンキナーゼインヒビターを投与することをさらに含む、請求項114に記載の方法。
- 治療有効量のEGFRインヒビターを投与することをさらに含む、請求項114に記載の方法。
- 前記EGFRインヒビターが野生型の結合部位に影響を及ぼす、請求項136に記載の方法。
- 前記EGFRインヒビターが、変異している結合部位に影響を及ぼす、請求項136に記載の方法。
- 前記EGFRインヒビターがEGFRバリアントIIIに影響を及ぼす、請求項138に記載の方法。
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