JP2023040074A - 多形神経膠芽腫及び髄芽腫を含む新生物疾患及び癌幹細胞を処置するためのジアンヒドロガラクチトール及び類似体を含めた置換ヘキシトールの使用 - Google Patents
多形神経膠芽腫及び髄芽腫を含む新生物疾患及び癌幹細胞を処置するためのジアンヒドロガラクチトール及び類似体を含めた置換ヘキシトールの使用 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】生存患者において、生存の改善と、副作用及び機能障害の低減をもたらす、多形神経膠芽腫及び髄芽腫両方に対する改善された医薬組成物を提供する。【解決手段】テモゾロミドに抵抗性の多形神経膠芽腫を処置するための、ジアンヒドロガラクチトール、又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールを含む、医薬組成物を提供する。【選択図】なし
Description
本出願は、2012年1月20日出願のJ.Bachaらによる、「多形神経膠芽腫及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールの使用」と題する、米国仮特許出願第61/589029号の利益を主張するものであり、その内容の全体を参照により本明細書に組み込む。
本出願は、多形神経膠芽腫(GMB)及び髄芽腫(MB)を処置するためのジアンヒドロガラクチトール(DAG)並びにその類似体及び誘導体の使用、並びにそのような使用に適する医薬組成物に関するものである。
多形神経膠芽腫(GBM)は、ヒトに生じる最も一般的で攻撃的な、悪性の原発脳腫瘍である。GBMはグリア細胞に関与し、全ての機能性組織の脳腫瘍の症例の52%、及び全ての頭蓋内腫瘍の20%を占める。多形神経膠芽腫の推定発症頻度は、欧州及び北米において100,000人あたり2~3症例である。
GBMには、できるだけ多くの腫瘍を外科的に切除する開頭術、それに伴って逐次又は同時に行う化学療法、ベバシズマブでの抗血管新生治療、ガンマナイフ放射線手術、及びコルチコステロイドでの対症的マネージメントを含めた様々な処置方法があるにもかかわらず、予後は極めて不良である。GBMの生存期間の中央値は14カ月にすぎない。
GBMの一般的な症状には、てんかん発作、悪心、嘔吐、頭痛、及び半身麻痺が含まれる。しかしながら、GBMに最も一般的な一つの症状は、脳の側頭葉又は前頭葉の関与による、進行性の記憶、人格、又は神経学的な欠陥である。GBMによって生じる症状の種類は、腫瘍の位置に大きく依存し、その厳密な病理にはあまり依存しない。腫瘍は、速やかに症状を示し始めることがあるが、非常に大きなサイズに達するまで無症候性であることもたまにある。
GBMの病因は殆ど知られていない。理由は分かっていないが、GBMは男性により頻繁に生じる。大部分の神経膠芽腫は散発性であると思われ、重大な遺伝的素因はない。GBMと、食事、喫煙、及び電磁場への暴露を含めたいくつかの既知の発癌性のリスク因子との間に関連は見出されていない。ウイルス性病因もいくつか示唆されており、SV40又はサイトメガロウイルスの可能性が示唆されている。電離放射線への暴露とGBMとの間の関連もいくらかあり得る。さらに、ポリ塩化ビニル暴露とGBMとの間に関連が存在することも提唱されており、仕事場での鉛暴露も可能な原因として示唆されている。脳腫瘍の発生率及びマラリアには関連があり、マラリアのキャリアであるハマダラカ属の蚊は、GBMのウイルス又は他の原因物質を伝達し得ることが示唆される。
GBMは、50歳を超えるヒト、白色人種又はアジア人、及び高悪性度の腫瘍に発展し得る低悪性度の星細胞腫をすでに発症している患者に、比較的より一般的である。さらに以下の遺伝障害:神経線維腫症、結節性硬化症、フォンヒッペル-リンダウ病、リー-フラウメニ症候群、又はターコット症候群の1つを有することがGBMの発生率の増大に関連する。
GBM腫瘍は、典型的には、未分化細胞によって囲まれている小面積の壊死組織の存在により特徴付けられる。これらの特徴は、過形成性の血管の存在と一緒に、これらの悪性腫瘍を、これらの特徴のないグレード3の星細胞腫と区別する。
神経膠芽腫には4つのサブタイプがある。いわゆる「古典的な」サブタイプにおける非常に大きな割合(97%)の腫瘍は、上皮成長因子受容体(EGFR)遺伝子の余分なコピーを保有し、これら腫瘍の殆どは通常より高いEGFRの発現を有し、一方で、数々の抗癌活性を有する腫瘍抑制遺伝子であり神経膠芽腫においてしばしば突然変異する(mutated)TP53遺伝子は、このサブタイプでは稀にしか突然変異しない。これとは対照的に、前神経のサブタイプは、TP53及びα型血小板由来成長因子受容体をコードする遺伝子であるPDGFRAに、並びにイソクエン酸デヒドロゲナーゼ1をコードする遺伝子であるIDH1に、高率の変異(alternation)をしばしば有する。間葉系のサブタイプは、ニューロフィブロミン1型をコードする遺伝子であるNF1における高率の突然変異(mutation)又は変異(alternation)、EGFR遺伝子におけるわずかな変異(alternation)、及び他のサブタイプより劣るEGFRの発現によって特徴付けられる。
GBMは通常、大脳の白質において形成し、急速に増殖し、非常に大型になった後、症状を生じ得る。GBMの10%未満は、低悪性度の星細胞腫又は未分化星状細胞腫の変性に続いてゆっくりと形成されるが、このような腫瘍は続発性GBMと呼ばれ、若年患者に比較的より一般的である。腫瘍は髄膜又は心室壁に拡張することがあり、脳脊髄液(CSF)中に異常に高含量(>100mg/dL)のタンパク質をもたらし、時に10細胞から100細胞(殆どがリンパ球)の髄液細胞増加症をもたらす。CSF中に存在する悪性細胞が、稀に、脊髄に広がり、又は髄膜神経膠腫を起こすことがあるが、GBMの中枢神経系を超えた転移は極めて珍しい。GBM腫瘍の約50%は、半球の1つを超える葉を占めるか、又は両側性である。このタイプの腫瘍は、通常、大脳から生じるものであり、脳梁を超えた古典的な浸潤を稀に表し、両側性の(バタフライ(butterfly))神経膠腫を生成することがある。腫瘍は、出血量又は存在する壊死又は腫瘍の年齢に応じて、様々な外見をとり得る。GBM腫瘍のCTスキャンは通常、低密度の中央、及び浮腫によって囲まれている増強の様々な環のある不均質な塊を示す。腫瘍及び周囲の浮腫からの塊の影響で、脳室が圧迫され、水頭症を引き起こすことがある。
幹細胞様の性質を有する癌細胞が神経膠芽腫に見出されている。これは、従来の処置に対する神経膠芽腫の抵抗性、及び神経膠芽腫の再発率が高い一因であり得る。
GBMは、MRI上で典型的な特徴を表すことがしばしばあるが、この特徴はGBMに特異的ではなく、他の条件によって引き起こされ得る。具体的に述べると、MRIで見る場合、GBMはしばしば環状に増強している病変として現れる。しかしながら、膿瘍などの他の病変、中枢神経系の外に生じた悪性腫瘍の転移、腫瘤様多発性硬化症、又は他の状態が同様の外見を有することがある。CT又はMRI上での疑わしいGBMの確定診断は、定位的生検、又は腫瘍切除及び病理学的確認を伴う開頭術を必要とする。腫瘍のグレードは腫瘍の最も悪性の部分に基づくため、生検又は腫瘍部分切除により腫瘍の過小評価(undergrading)をもたらし得る。灌流MRIを用いた腫瘍の血流の画像診断、及びMR分光法での腫瘍代謝物濃度の測定は、標準のMRIに価値を付加し得るが、病理学が依然としてGBM診断に対する黄金基準である。
GBMの処置は、(1)腫瘍細胞は従来の治療に対して非常に抵抗性である、(2)従来の治療法を用いると、脳が損傷を受けやすい、(3)脳の自己修復能は非常に限られている、及び(4)多くの治療薬は血液脳関門を通過して腫瘍に作用することができない、といういくつかの要因のため非常に困難である。対症療法は、コルチコステロイド及び抗痙攣薬の使用を含めて、症状の緩和及び患者の神経機能の改善に焦点を当てている。しかしながら、このような対症療法は腫瘍の進行を遅らせるのには何もしておらず、放射線治療と同時にフェニトインを投与する場合は、多形性紅斑及びスティーブンス-ジョンソン症候群を含めた重大な副作用をもたらし得る。
緩和療法は通常、生活の質を改善し、より長い生存期間を実現するために行われる。緩和療法は、外科手術、放射線治療、及び化学療法を含むことができる。最大限腫瘍のない辺縁を伴う最大限の実行可能な切除が、一般に、体外照射及び化学療法と一緒に行われる。腫瘍を全体的に切除することが、より良好な予後に関連する。
外科手術は、神経膠芽腫の処置の第一段階である。平均的なGBM腫瘍は1011細胞を含んでおり、これが外科手術後、平均で、109細胞に減少する(99%の減少)。外科手術は病理学的診断用の切片を採取するために、脳を圧迫する大型の塊の症状のいくつかを取り除くために、放射線治療及び化学療法に対する二次的な抵抗性の前に疾患を取り除くために、並びに生存を延長するために用いられる。腫瘍除去の度合いが大きいほど、結果は良好である。腫瘍の98%以上を除去することは、98%未満の腫瘍を除去した場合よりも、著しく長く、且つ健康な生存期間に関連する。5-アミノレブリン酸として知られている蛍光色素によって外科手術をガイドする場合には、腫瘍を初回でほぼ完全に除去する見込みは大幅に増大し得る。GBM細胞は、診断時には脳を通じて広範囲に浸潤しており、明らかな腫瘍の全てを「完全に切除」しても、GBMを有するヒトの殆どは、後に、元の部位の付近、又はより離れた脳内の「衛星病巣」のいずれかに再発性腫瘍を発症する。放射線照射を含めた他のモダリティは、再発性疾患を抑制し、遅らせるために、外科手術後に用いられる。
外科手術後は、放射線治療が神経膠芽腫を有するヒトにとって処置の頼みの綱である。1970年代初期に行われた枢要な臨床試験は、放射線治療又は非放射線治療に無作為化されたGBM患者303人中、放射線照射を受けた患者の生存の中央値は、受けなかった患者の2倍を超えたことを示した。その後の臨床試験は、外科手術とその後の放射線照射というバックボーン上に構築する試みであった。平均して、外科手術後の放射線治療により、腫瘍サイズを107細胞に低減することができる。全脳の放射線治療は、より正確な標的化した3次元原体照射法に比べた場合、結果を改善しない。合計放射線量60~65Gyが処置に最適であることが見出されている。
GBMにおいて放射線照射に加えて化学療法を用いても、放射線照射単独に比べて生存の不十分な改善をもたらすにすぎなかった。他の悪性腫瘍の処置においては、放射線に化学療法を加えることで、生存における実質的な改善がもたらされるが、これはGBMの場合には未だに証明されていない。放射線と関連した結果を示す薬剤の一つはテモゾロミド(TMZ)である。TMZプラス放射線照射は今ではGBMの殆どの症例に対する標準である。TMZは、腫瘍細胞を放射線照射に感受性にすることにより作用すると思われる。
しかしながら、TMZは、DNA分子のグアニンのO6の損傷の修復をもたらす、酵素O6-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼ(MGMT)の触媒活性の結果として薬物耐性であるため、しばしば効果がない。
さらに、癌幹細胞(CSC)は、治療に抵抗し、再発を生じる腫瘍の亜集団である。
別の治療の一取組みは、モノクローナル抗体であるベバシズマブの使用を伴う。しかしながら、ベバシズマブの使用が化学療法の相乗作用をもたらす他のいくつかの悪性腫瘍と異なり、GBMでは、化学療法をベバシズマブに加えても、ベバシズマブ単独からの結果を改善しなかった。ベバシズマブは脳浮腫及び結果として生じる症状を低減し、この薬物からの利益は腫瘍自体に対する作用というよりもむしろ浮腫に対する作用による可能性がある。脳浮腫を有する患者には、実際には活性な腫瘍が残っていないが、むしろ以前の放射線処置の晩発的効果として浮腫を発症するものがある。このタイプの浮腫は、腫瘍による浮腫と区別するのが難しく、両者が共存することもある。両者ともベバシズマブに応答する。
提唱されている別の一取組みは遺伝子導入である。遺伝子導入療法には、健常細胞は無傷のままで癌細胞を死滅させる潜在性があるが、この取組みは、他のタイプの悪性腫瘍の導入及び免疫系の機能に対する干渉の可能性を含め、他の疾患での多くの困難が付きまとう。
可溶性CD95-Fc融合タンパク質APG191を含むタンパク質治療薬の使用、腫瘍ワクチンでの免疫療法、交流電界、及び代謝療法を含めた、さらに他の処置方法がGBMに提唱されている。これらの処置方法の価値は未だ決定されていない。
GBMでは、いかなる処置もしなければ、診断時からの生存期間の中央値は3カ月であるが、処置をすれば1~2年の生存が一般的である。年齢が上がると(>60歳)予後が悪くなる危険を伴う。死亡は通常、脳浮腫又は頭蓋内圧の上昇による。
開始時のカルノフスキー病態指数(KPS)が良好であること、及びO-6-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼ(MGMT)遺伝子のプロモーターのメチル化が、より長期の生存に関連する。DNA試験を神経膠芽腫に対して行って、MGMT遺伝子のプロモーターがメチル化されているか否かを決定することができる。KPSが90%以上の50歳未満の患者でも、5年生存率はわずか14%である。
髄芽腫は、小脳又は後頭蓋窩において生じる、高度に悪性の原発性脳腫瘍である。髄芽腫は最も一般的な悪性脳腫瘍の一つであり、成人よりも20歳未満のヒトに高頻度である。髄芽腫はCNSを通して広がることができ、脳及び脊椎における様々な位置に転移することが多い。
髄芽腫は、正常な細胞型への分割及び分化が妨げられている小脳幹細胞から生じると、現在考えられている。これは、生検上で様々な組織学的バリアントが見られることの説明となる。血管周囲の偽性ロゼット及びホーマーライトロゼットの両方の偽性ロゼットが形成されるのが髄芽腫に非常に特徴的であり、最高で半分の症例に見られる。ホーマーライトロゼットは、原線維の領域を取り囲む腫瘍細胞からなる偽性ロゼットである。中央の管腔の周囲に腫瘍細胞を有する古典的なロゼットも見ることができる。分子遺伝学により、p53遺伝子の遠位である第17番染色体の遠位部分上の遺伝情報が失われていることが明らかになり、未分化の小脳細胞の悪性形質転換の説明となる可能性がある。髄芽腫は、ゴーリン症候群及びターコット症候群にも見られる。多巣性白質脳症の原因であるJCウイルスが髄芽腫に関与し得ることが示唆されている。
髄芽腫の症状は、主に第四脳室の遮断による頭蓋内圧の上昇によるものであり、主に神経性であり、嘔吐などの他の症状も起こる。
処置は、腫瘍を最大に切除することで始まる。脳脊髄幹全体への放射線照射の追加及び化学療法により、無病生存率が上昇し得る。この組合せにより、80%を超える症例で5年間の生存が可能となり得る。結合組織の形成など、線維形成性の特徴が存在すると、より良好な予後がもたらされる。小児が3歳未満である場合、不十分な度合いの切除がある場合、又はいかなるCSF、脊椎、頭頂(supratentorial)又は全身性の拡散が存在する場合は予後が悪くなる。放射線治療後及び化学療法後の認知症は処置2年後から4年後に出現する一般的な転帰である。頭蓋内圧の上昇はコルチコステロイド又は脳室腹腔短絡術でコントロールすることができる。
現在、髄芽腫に対する化学療法は、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、又はシクロホスファミドの組合せを伴うものである。別の化学療法薬であるビスモデギブ(2-クロロ-N-(4-クロロ-3-ピリジン-2-イルフェニル)-4-メチルスルホニルベンズアミド)が、髄芽腫における使用に提唱されている。
髄芽腫における転帰は、細胞遺伝学的サブグループに基づいて変化する。予後不良は、MYC又はMYCNの6qの獲得又は増幅に関連する。中程度の予後は、MYC又はMYCNの6qの獲得、又は増幅のない17q又はi(17q)の獲得に関連する。比較的良好な予後は、バランスの取れた6q及び17q、又は6qの欠失に関連する。
髄芽腫と診断された患者は、一般集団の対応するメンバーよりも50倍死亡する可能性が高い。小児における5年生存率は約72%であるが、小児における20年生存率は51%にすぎない。標準的処置の長期の続発症には、視床下部-下垂体及び甲状腺の機能不全、並びに知的障害が含まれ、これらの治療によって作り出されるホルモン欠乏及び知的障害が生存に著しい障害を引き起こした。
したがって、生存患者において、生存の改善と、副作用及び機能障害の低減をもたらす、多形神経膠芽腫及び髄芽腫両方に対する改善された治療が必要とされている。
血液脳関門(BBB)を通過することができ、癌幹細胞(CSC)の増殖及び分裂を抑制することができ、O6-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼ(MGMT)による不活性化を避けることができる治療法が特に必要とされている。これら悪性腫瘍を有する患者に応答率の上昇及び生活の質の改善をもたらす治療法も特に必要とされている。
多形神経膠芽腫(GBM)及び髄芽腫を処置するための置換ヘキシトール誘導体の使用は、これらの脳の悪性腫瘍に対する改善された治療を提供し、改善された治療は生存の増大をもたらし、副作用が実質的にない。一般的に、本発明による方法及び組成物において用いることができる置換ヘキシトールには、ガラクチトール、置換ガラクチトール、ズルシトール、及び置換ズルシトールが含まれる。典型的に、置換ヘキシトール誘導体は、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体からなる群から選択される。特に好ましい置換ヘキシトール誘導体はジアンヒドロガラクチトール(DAG)である。置換ヘキシトール誘導体は、これら悪性腫瘍に対する他の治療法と一緒に用いることができる。ジアンヒドロガラクチトールは、血液脳関門を通過するという理由で、癌幹細胞(CSC)の増殖を抑制することができるという理由で、及びO6-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼ(MGMT)による薬物の不活性化に抵抗性であるという理由で、これら悪性腫瘍の処置に特に適している。置換ヘキシトール誘導体は、GBM又は髄芽腫を有する患者に応答率の増大及び生活の質の改善をもたらす。
ジアンヒドロガラクチトールは、DNAにおけるN7-メチル化を作り出す、新規なアルキル化薬である。特に、ジアンヒドロガラクチトールは、DNAにおけるN7位のグアニン残基をメチル化する。
したがって、本発明の一態様は、GBM又は髄芽腫を処置するための置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善し、且つ/又は副作用を低減するための方法であって、
(1)GBM又は髄芽腫を処置するための置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性及び/又は副作用の発生に関連する少なくとも1つの因子又はパラメータを同定するステップと、
(2)GBM又は髄芽腫を処置するための置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善し、且つ/又は副作用を低減するように因子又はパラメータを変更するステップと
を含む、方法である。
(1)GBM又は髄芽腫を処置するための置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性及び/又は副作用の発生に関連する少なくとも1つの因子又はパラメータを同定するステップと、
(2)GBM又は髄芽腫を処置するための置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善し、且つ/又は副作用を低減するように因子又はパラメータを変更するステップと
を含む、方法である。
典型的には、因子又はパラメータは、
(1)投与量の変更、
(2)投与経路、
(3)投与のスケジュール、
(4)使用のための適応症、
(5)病期の選択、
(6)他の適応症、
(7)患者の選択、
(8)患者/疾患の表現型、
(9)患者/疾患の遺伝子型、
(10)前/後処置の調製、
(11)毒性のマネージメント、
(12)薬物動態学的/薬力学的モニタリング、
(13)薬物の組合せ、
(14)化学増感、
(15)化学相乗作用、
(16)処置後の患者のマネージメント、
(17)代替医療/治療のサポート、
(18)バルク製剤の改善、
(19)希釈剤系、
(20)溶媒系、
(21)賦形剤、
(22)剤形、
(23)投薬キット及び包装、
(24)薬物送達系、
(25)薬物コンジュゲート形態、
(26)化合物の類似体、
(27)プロドラッグ、
(28)多剤システム、
(29)生物学的治療の増強、
(30)生物学的治療の抵抗性の変更、
(31)放射線治療の増強、
(32)新規な作用機序、並びに
(33)選択的標的細胞集団治療法
からなる群から選択される。
(1)投与量の変更、
(2)投与経路、
(3)投与のスケジュール、
(4)使用のための適応症、
(5)病期の選択、
(6)他の適応症、
(7)患者の選択、
(8)患者/疾患の表現型、
(9)患者/疾患の遺伝子型、
(10)前/後処置の調製、
(11)毒性のマネージメント、
(12)薬物動態学的/薬力学的モニタリング、
(13)薬物の組合せ、
(14)化学増感、
(15)化学相乗作用、
(16)処置後の患者のマネージメント、
(17)代替医療/治療のサポート、
(18)バルク製剤の改善、
(19)希釈剤系、
(20)溶媒系、
(21)賦形剤、
(22)剤形、
(23)投薬キット及び包装、
(24)薬物送達系、
(25)薬物コンジュゲート形態、
(26)化合物の類似体、
(27)プロドラッグ、
(28)多剤システム、
(29)生物学的治療の増強、
(30)生物学的治療の抵抗性の変更、
(31)放射線治療の増強、
(32)新規な作用機序、並びに
(33)選択的標的細胞集団治療法
からなる群から選択される。
上記に詳述した通り、置換ヘキシトール誘導体は、典型的には、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体からなる群から選択される。置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールであるのが好ましい。
本発明の別の一態様は、
(i)治療有効量の修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグであって、非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、GBM又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、
(ii)(a)治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグと、
(b)少なくとも1つのさらなる治療薬、化学増感(chemosensitization)に供される治療薬、化学増強作用(chemopotentiation)に供される治療薬、希釈剤、賦形剤、溶媒系、又は薬物送達系とを含み、
非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、GBM又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、組成物、
(iii)剤形中に組み込まれている、治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグであって、非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、GBM又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、剤形中に組み込まれている、置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、
(iv)投薬キット及び包装中に組み入れられている治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグであって、非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、GBM又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、投薬キット及び包装中に組み込まれている、置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、並びに
(v)原薬製品の改良に供される、治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグであって、非修飾のヘキシトール誘導体に比べて、GBM又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、原薬製品の改良に供される、置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ
からなる群から選択される選択肢を含む、GBM又は髄芽腫を処置するための置換ヘキシトール誘導体を用いて、最適ではなく(suboptimally)投与された薬物治療の有効性を改善し、且つ/又は副作用を低減するための組成物である。
(i)治療有効量の修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグであって、非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、GBM又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、
(ii)(a)治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグと、
(b)少なくとも1つのさらなる治療薬、化学増感(chemosensitization)に供される治療薬、化学増強作用(chemopotentiation)に供される治療薬、希釈剤、賦形剤、溶媒系、又は薬物送達系とを含み、
非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、GBM又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、組成物、
(iii)剤形中に組み込まれている、治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグであって、非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、GBM又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、剤形中に組み込まれている、置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、
(iv)投薬キット及び包装中に組み入れられている治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグであって、非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、GBM又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、投薬キット及び包装中に組み込まれている、置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、並びに
(v)原薬製品の改良に供される、治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグであって、非修飾のヘキシトール誘導体に比べて、GBM又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、原薬製品の改良に供される、置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ
からなる群から選択される選択肢を含む、GBM又は髄芽腫を処置するための置換ヘキシトール誘導体を用いて、最適ではなく(suboptimally)投与された薬物治療の有効性を改善し、且つ/又は副作用を低減するための組成物である。
上記に詳述した通り、非修飾の置換ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体からなる群から選択されるのが典型的である。非修飾の置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールであるのが好ましい。
本発明の別の一態様は、治療有効量の置換ヘキシトール誘導体を悪性腫瘍に罹患している患者に投与するステップを含む、多形神経膠芽腫及び髄芽腫からなる群から選択される悪性腫瘍を処置する方法である。上記に詳述した通り、置換ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体からなる群から選択される。置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールであるのが好ましい。
典型的には、置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである場合、ジアンヒドロガラクチトールの治療有効量は、約1mg/m2から約40mg/m2までの投与量である。ジアンヒドロガラクチトールの治療有効量が約5mg/m2から約25mg/m2までの投与量であるのが好ましい。他の投与量は以下に記載する。
典型的には、ジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体を、静脈内及び経口からなる群から選択される経路によって投与する。他の可能な投与経路は後述する。
この方法は、治療有効線量の電離放射線を投与するステップをさらに含むことができる。処置しようとする悪性腫瘍が多形神経膠芽腫である場合、この方法は、治療有効量のテモゾロミド、ベバシズマブ、又はコルチコステロイドを投与するステップをさらに含むことができる。処置しようとする悪性腫瘍が髄芽腫である場合、この方法は、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、及びシクロホスファミドからなる群から選択される少なくとも1つの化学療法薬の治療有効量を投与するステップをさらに含むことができる。
方法は、以下に記載するチロシンキナーゼインヒビターの治療有効量の投与をさらに含むことができる。
方法は、以下に記載する上皮成長因子受容体(EGFR)インヒビターの治療有効量の投与をさらに含むことができる。EGFRインヒビターは、以下に記載する通り、野生型の結合部位、又はバリアントIIIを含む変異している(mutated)結合部位のいずれかに影響を及ぼすことができる。
以下の発明は、本明細書、添付の特許請求の範囲、及び添付の図面を参照してさらに理解されよう。
ジアンヒドロガラクチトール(DAG)化合物は、多形神経膠芽腫(GBM)細胞及び髄芽腫細胞両方の増殖を阻害するのに実質的な有効性を有することが示されている。GBMの場合、DAGは、GBMに対する現在の化学療法の選択肢であるテモゾロミド(TMZ)よりもGBM細胞の増殖を抑制するのに効果的であることが証明されている。以下に詳述する通り、DAGは血液脳関門を効果的に通過することができ、癌幹細胞(CSC)の増殖を効果的に抑制することができる。DAGは、MGMTの修復のメカニズムとは独立に作用する。
以下に詳述する通り、他の置換ヘキシトールを、本発明による方法及び組成物において用いることができる。一般的に、本発明による方法及び組成物において用いることができる置換ヘキシトールには、ジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジブロモズルシトール、並びにこれらの誘導体及び類似体を含めた、ガラクチトール、置換ガラクチトール、ズルシトール、及び置換ズルシトールが含まれる。置換ヘキシトール誘導体は、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体からなる群から選択されるのが典型的である。置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールであるのが好ましい。
これらのガラクチトール、置換ガラクチトール、ズルシトール、及び置換ズルシトールは、以下にさらに論じる通り、アルキル化薬、又はアルキル化薬のプロドラッグのいずれかである。
ジアンヒドロガラクチトールの誘導体も本発明の範囲内であり、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体は、例えば、ジアンヒドロガラクチトールの2つのヒドロキシル基の一方若しくは両方の水素が低級アルキルで置換されており、2つのエポキシド環に結合している1つ若しくは複数の水素が低級アルキルで置換されており、又はジアンヒドロガラクチトールに存在しヒドロキシル基を有する同じ炭素に結合しているメチル基がC2~C6低級アルキルで置換され、又はこのメチル基の水素をハロ基などで置き換えることによりハロ基などで置換されている。本明細書で用いられる「ハロ基」の語は、さらなる限定なく、フルオロ、クロモ、ブロモ、又はヨードの1つを意味する。本明細書で用いられる「低級アルキル」の語は、さらなる限定なく、C1~C6基を意味し、メチルを含む。「低級アルキル」の語は、「C2~C6低級アルキル」など、さらに限定することができ、この語はメチルを除外する。「低級アルキル」の語は、さらに限定しなければ、直鎖及び分枝鎖両方のアルキル基を意味する。これらの基は、任意選択により、以下に記載する通り、さらに置換されてもよい。
ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体も本発明の範囲内であり、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体は、アセチル部分の一部である一方若しくは両方のメチル基がC2~C6低級アルキルで置換されており、エポキシド環に結合している一方又は両方の水素が低級アルキルで置き換えられており、又はアセチル基を有する同じ炭素に結合しているメチル基が低級アルキルで置き換えられ、若しくは水素をハロ基などで置き換えることによりハロ基などで置換されている。
ジブロモズルシトールの構造を以下の式(III)に示す。ジブロモズルシトールは、ズルシトールを高温で臭化水素酸と反応させ、引き続きジブロモズルシトールを結晶化することにより生成することができる。ジブロモズルシトールの性質のいくつかは、N.E.Mischlerら、「ジブロモズルシトール(Dibromoducitol)」、Cancer Treat.Rev.、6巻、191~204頁(1979年)に記載されており、この内容を、参照により本明細書に組み込む。特に、α、ω-ジブロモ化ヘキシトールとして、ジブロモズルシトールは、ジブロモマンニトール及びマンニトールミレランなどの同様の薬物の生化学的性質及び生物学的性質の多くを共有している。ジブロモズルシトールのジエポキシドジアンヒドロガラクチトールへの活性化はin vivoで生じ、ジアンヒドロガラクチトールは薬物の主な活性型を表し得るが、これはジブロモズルシトールがプロドラッグの性質の多くを有することを意味する。ジブロモズルシトールの経口経路による吸収は速やかであり、かなり完全である。ジブロモズルシトールは、メラノーマ、胸部リンパ腫(ホジキン及び非ホジキンの両方)、直腸結腸癌、急性リンパ芽球性白血病において既知の活性を有し、中枢神経系白血病、非小細胞肺癌、子宮頸癌、膀胱癌、及び転移性の血管外皮細胞腫の発生率を下げることが示されている。
本発明の範囲内には、例えば、ヒドロキシル基の1つ若しくは複数の水素が低級アルカリで置き換えられており、又はブロモ基の一方若しくは両方がクロロ、フルオロ、若しくはヨードなどの別のハロ基で置き換えられているジブロモズルシトールの誘導体もある。
一般的に、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体の構造の一部であるものなど、飽和炭素原子での任意選択の置換に対して、以下の置換基を用いることができる:
C6~C10アリール;N、O、及びSから選択されるヘテロ原子を1~4個含むヘテロアリール;C1~C10アルキル、C1~C10アルコキシ、シクロアルキル、F、アミノ(NR1R2)、ニトロ、-SR、-S(O)R、-S(O2)R、-S(O2)NR1R2、及び-CONR1R2。これらの置換基は更に、任意選択により置換されていてもよい。可能な任意選択の置換基を以下でさらに説明する。
C6~C10アリール;N、O、及びSから選択されるヘテロ原子を1~4個含むヘテロアリール;C1~C10アルキル、C1~C10アルコキシ、シクロアルキル、F、アミノ(NR1R2)、ニトロ、-SR、-S(O)R、-S(O2)R、-S(O2)NR1R2、及び-CONR1R2。これらの置換基は更に、任意選択により置換されていてもよい。可能な任意選択の置換基を以下でさらに説明する。
本発明の範囲内である上記に記載した任意選択の置換基は、誘導体の活性又は誘導体の安定性に、特に水溶液中の誘導体の安定性に実質的に影響を及ぼさない。任意選択の置換基として用いることができる数々の一般的な基に対する定義を以下に提供するが、これらの定義から抜け落ちた基があったとしても、任意選択の置換基に対する化学的及び薬理学的な要件が満たされている限り、このような基は任意選択の置換基として用いることができないことを意味すると理解してはならない。
本明細書で用いられる「アルキル」の語は、任意選択により置換されていてよい炭素原子1個から12個までの、非分枝、分枝、又は環状の飽和ヒドロカルビル残基、又はこれらの組合せを意味し、アルキル残基は非置換の場合、C及びHだけを含んでいる。非分枝又は分枝の飽和ヒドロカルビル残基は炭素原子1個から6個までであるのが典型的であり、これを本明細書で「低級アルキル」と呼ぶ。アルキル残基が環状であり、環を含む場合、ヒドロカルビル残基は少なくとも3個の炭素原子を含むことが理解され、3個というのは環を形成する最小の数である。本明細書で用いられる「アルケニル」の語は、炭素-炭素二重結合を1つ又は複数有する、非分枝、分枝、又は環状のヒドロカルビル残基を意味する。本明細書で用いられる「アルキニル」の語は、炭素-炭素三重結合を有する、非分枝、分枝、又は環状のヒドロカルビル残基を意味し、残基は二重結合も1つ又は複数含むことができる。「アルケニル」又は「アルキニル」の使用に関して、複数の二重結合が存在しても芳香環を生成することはできない。本明細書で用いられる「ヒドロキシアルキル」、「ヒドロキシアルケニル」、及び「ヒドロキシアルキニル」の語はそれぞれ、置換基としてヒドロキシル基を1つ又は複数含むアルキル、アルケニル、又はアルキニル基を意味し、以下に詳述する通り、さらなる置換基が任意選択により含まれてもよい。本明細書で用いられる「アリール」の語は、よく知られている芳香族性の特徴を有する単環又は縮合二環部分を意味し、例としてフェニル及びナフチルが含まれ、これらは任意選択により置換されていてもよい。本明細書で用いられる、「ヒドロキシアリール」の語は、置換基としてヒドロキシル基を1つ又は複数含むアリール基を意味し、以下にさらに詳述する通り、さらなる置換基が任意選択により含まれてもよい。本明細書で用いられる「ヘテロアリール」の語は、芳香族性の特徴を有し、O、S、及びNから選択されるヘテロ原子を1つ又は複数含む、単環又は縮合二環系を意味する。ヘテロ原子が含まれることにより、5員環及び6員環での芳香族性が可能となる。典型的な複素環式芳香族系には、単環C5~C6複素環式芳香族基、例えば、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、テトラジニル、及びイミダゾリル、並びにこれら単環複素環式芳香族基をフェニル環と、又はあらゆる複素環式芳香族単環基と縮合してC8~C10二環基を形成することにより形成される縮合二環部分、例えば、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ピラゾリルピリジル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、及び当技術分野において知られている他の環系が含まれる。環系にわたる非局在化電子分布に関して芳香族性の特徴を有する、あらゆる単環又は縮合環二環系がこの定義に含まれる。この定義は、少なくとも分子の残りの部分に直接結合している環が、芳香族性に特徴的である非局在化電子分布を含めた芳香族性の特徴を有する場合の二環基も含む。典型的に、環系は5個から12個の環員原子、及び最高4個のヘテロ原子を含んでおり、ヘテロ原子はN、O、及びSからなる群から選択される。しばしば、単環式ヘテロアリールが環員を5個から6個含み、N、O、及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を最高3個含み、しばしば、二環式ヘテロアリールが環員を8個から10個含み、N、O、及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を最高4個含む。ヘテロアリール環構造におけるヘテロ原子の数及び配置は、芳香族性及び安定性のよく知られている制約にしたがうものであり、この場合、安定性は、複素環式芳香族基が生理学的温度の水にさらされても速やかに分解することなく十分安定であることを必要とする。本明細書で用いられる「ヒドロキシヘテロアリール」の語は、置換基としてヒドロキシル基を1つ又は複数含むヘテロアリール基を意味し、以下にさらに詳述する通り、さらなる置換基が任意選択によって含まれてもよい。本明細書で用いられる「ハロアリール」及び「ハロヘテロアリール」の語は、少なくとも1つのハロ基で置換されているアリール基及びヘテロアリール基をそれぞれ意味し、「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素からなる群から選択されるハロゲンを意味し、ハロゲンが塩素、臭素、及びヨウ素からなる群から選択されるのが典型的であり、以下に詳述する通り、さらなる置換基が任意選択により含まれてもよい。本明細書で用いられる「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、及び「ハロアルキニル」の語は、少なくとも1つのハロ基で置換されているアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基をそれぞれ意味し、「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素からなる群から選択されるハロゲンを意味し、ハロゲンが塩素、臭素、及びヨウ素からなる群から選択されるのが典型的であり、以下に詳述する通り、さらなる置換基が任意選択により含まれてもよい。
本明細書で用いられる「任意選択により置換されている」の語は、任意選択により置換されていると言及する特定の基(単数若しくは複数)が非水素の置換基を有していていなくともよく、又はこの基(単数若しくは複数)が、生じる分子の化学的及び薬理学的活性に整合する1つ又は複数の非水素の置換基を有していてもよいことを示す。別段の特定がなければ、存在することができるこのような置換基の合計数は、記載されている非置換形態の基の上に存在する水素原子の合計数に等しく、このような置換基は最大数より少ない数で存在し得る。任意選択の置換基が、カルボニル炭素(C=O)などの二重結合により結合している場合、基は、任意選択の置換基が結合している炭素原子の利用可能な原子価を2つ取り上げ、したがって含まれ得る置換基の合計数は、利用可能な原子価の数にしたがって減少し得る。本明細書で用いられる「置換されている」の語は、「任意選択により置換されている」の一部として用いられていても、又はその他の方法で用いられていても、特定の基、部分、又はラジカルを修飾するために用いられる場合は、1つ又は複数の水素原子が、各々、相互に独立に、同じ又は異なる置換基(単数若しくは複数)で置き換えられていることを意味する。
特定の基、部分、又はラジカルにおける飽和炭素原子を置換するのに有用な置換基には、それだけには限定されないが、-Za、=O、-OZb、-SZb、=S-、-NZcZc、=NZb、=N-OZb、トリハロメチル、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)2Zb、-S(O)2NZb、-S(O2)O-、-S(O2)OZb、-OS(O2)OZb、-OS(O2)O-、-OS(O2)OZb、-P(O)(O-)2、-P(O)(OZb)(O-)、-P(O)(OZb)(OZb)、-C(O)Zb、-C(S)Zb、-C(NZb)Zb、-C(O)O-、-C(O)OZb、-C(S)OZb、-C(O)NZcZc、-C(NZb)NZcZc、-OC(O)Zb、-OC(S)Zb、-OC(O)O-、-OC(O)OZb、-OC(S)OZb、-NZbC(O)Zb、-NZbC(S)Zb、-NZbC(O)O-、-NZbC(O)OZb、-NZbC(S)OZb、-NZbC(O)NZcZc、-NZbC(NZb)Zb、-NZbC(NZb)NZcZcが含まれ、式中、Zaは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、各Zbは、独立に水素若しくはZaであり、各Zcは、独立にZbであり、又は代替的に、2つのZc’はこれらが結合している窒素原子と一緒になって4-、5-、6-、若しくは7員シクロヘテロアルキル環構造を形成し、このシクロヘテロアルキル環構造には、N、O、及びSからなる群から選択される同じ又は異なるヘテロ原子1個から4個が任意選択により含まれてもよい。具体的な例として、-NZcZcは、-NH2、-NH-アルキル、-N-ピロリジニル、及びN-モルホリニルを含むことを意味するが、これら特定の代替に限定されず、当技術分野において知られている他の代替を含む。同様に、別の具体的な一例として、置換アルキルは、-アルキレン-O-アルキル、-アルキレン-ヘテロアリール、-アルキレン-シクロヘテロアルキル、-アルキレン-C(O)OZb、-アルキレン-C(O)NZbZb、及びCH2-CH2-C(O)-CH3を含むことを意味するが、これら特定の代替に限定されず、当技術分野において知られている他の代替を含む。1つ又は複数の置換基は、これらが結合している原子と一緒になって、それだけには限定されないがシクロアルキル及びシクロヘテロアルキルを含む環状環を形成することができる。
同様に、特定の基、部分、又はラジカルにおける不飽和炭素原子を置換するのに有用な置換基には、それだけには限定されないが、-Za、ハロ、-O-、-OZb、-SZb、-S-、-NZcZc、トリハロメチル、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-S(O)2Zb、-S(O2)O-、-S(O2)OZb、-OS(O2)OZb、-OS(O2)O-、-P(O)(O-)2、-P(O)(OZb)(O-)、-P(O)(OZb)(OZb)、-C(O)Zb、-C(S)Zb、-C(NZb)Zb、-C(O)O-、-C(O)OZb、-C(S)OZb、-C(O)NZcZc、-C(NZb)NZcZc、-OC(O)Zb、-OC(S)Zb、-OC(O)O-、-OC(O)OZb、-OC(S)OZb、-NZbC(O)OZb、-NZbC(S)OZb、-NZbC(O)NZcZc、-NZbC(NZb)Zb、及び-NZbC(NZb)NZcZcが含まれ、Za、Zb、及びZcは上記に規定した通りである。
同様に、ヘテロアルキル及びシクロヘテロアルキル基における窒素原子を置換するのに有用な置換基には、それだけには限定されないが、-Za、ハロ、-O-、-OZb、-SZb、-S-、-NZcZc、トリハロメチル、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-S(O)2Zb、-S(O2)O-、-S(O2)OZb、-OS(O2)OZb、-OS(O2)O-、-P(O)(O-)2、-P(O)(OZb)(O-)、-P(O)(OZb)(OZb)、-C(O)Zb、-C(S)Zb、-C(NZb)Zb、-C(O)OZb、-C(S)OZb、-C(O)NZcZc、-C(NZb)NZcZc、-OC(O)Zb、-OC(S)Zb、-OC(O)OZb、-OC(S)OZb、-NZbC(O)Zb、-NZbC(S)Zb、-NZbC(O)OZb、-NZbC(S)OZb、-NZbC(O)NZcZc、-NZbC(NZb)Zb、及び-NZbC(NZb)NZcZcが含まれ、Za、Zb、及びZcは上記に規定した通りである。
本明細書に記載する化合物は、1つ又は複数のキラル中心及び/又は二重結合を含むことができ、それゆえ二重結合異性体(すなわち、E及びZなどの幾何異性体)、エナンチオマー、又はジアステレオマーなどの立体異性体として存在することができる。本発明は各々の単離されている立体異性体型(例えば、エナンチオマー的に純粋な異性体、E及びZ異性体、及び他の立体異性体)、並びにラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、及びE異性体及びZ異性体の混合物を含む、様々な度合いのキラル純度又はE及びZの割合の立体異性体の混合物を含む。したがって、本明細書に示す化学構造は、立体異性的に純粋な形態(例えば、幾何異性的に純粋な、エナンチオマー的に純粋な、又はジアステレオマー的に純粋な)、並びにエナンチオマー混合物及び立体異性体混合物を含めて、記述する化合物の可能なエナンチオマー及び立体異性体を全て包含する。エナンチオマーの混合物及び立体異性体の混合物は、当業者にはよく知られている分離技術又はキラル合成技術を用いて、これらの成分のエナンチオマー又は立体異性体に分解することができる。本発明は、各々の単離されている立体異性体型、及びラセミ混合物を含めた様々な度合いのキラル純度の立体異性体の混合物を含む。本発明はまた、様々なジアステレオマーも包含する。他の構造が特定の異性体を示すと思うかもしれないが、これは便宜上にすぎず、本発明を記述するオレフィン異性体に限定しようとするものではない。化学名が化合物の異性体型を特定しない場合、化学名は、化合物の可能な異性体型又は異性体型の混合物のあらゆる形態を意味する。
化合物はいくつかの互変異性体型で存在することもあり、本明細書における1つの互変異性体の記述は便宜上にすぎず、示されている型の他の互変異性体を包含することも理解される。したがって、本明細書に示す化学構造は、記述する化合物の可能な互変異性体型を全て包含する。本明細書で用いられる「互変異性体」の語は、相互に非常に容易に変化するため平衡状態で一緒に存在することができる異性体を意味し、平衡状態は、安定性の考慮に依存して、互変異性体の1つを強力に優先することがある。例えば、ケトン及びエノールは、1つの化合物の2つの互変異性体型である。
本明細書で用いられる「溶媒和化合物」の語は、溶媒和(溶媒分子と、溶質の分子若しくはイオンとの組合せ)によって形成される化合物、又は溶質のイオン若しくは分子、すなわち本発明の化合物と1つ若しくは複数の溶媒分子からなる凝集物を意味する。水が溶媒である場合、相当する溶媒和化合物は「水和物」である。水和物の例には、それだけには限定されないが、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、六水和物、及び他の水を含む種が含まれる。当業者であれば、本発明の化合物の薬学的に許容される塩及び/又はプロドラッグは、溶媒和化合物の形態においても存在し得ることを理解されたい。溶媒和化合物は、本発明の化合物の調製の一部である水和によって、又は本発明の無水化合物による水分の自然の吸収によって形成されるのが典型的である。
本明細書で用いられる「エステル」の語は、分子の-COOH官能基のいずれかが-COOR官能基によって置き換えられている本発明の化合物のあらゆるエステルを意味し、エステルのR部分は、安定なエステル部分を形成するあらゆる炭素含有基であり、それだけには限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、及びこれらの置換されている誘導体が含まれる。本発明の化合物の加水分解性のエステルは、化合物のカルボキシルが加水分解性のエステル基の形態において存在する化合物である。すなわち、これらのエステルは薬学的に許容され、in vivoで相当するカルボキシル酸に加水分解され得る。
上記に記載した置換基の他に、アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、代替的に、又は追加的に、C1~C8アシル、C2~C8ヘテロアシル、C6~C10アリール、C3~C8シクロアルキル、C3~C8ヘテロシクリル、又はC5~C10ヘテロアリールによって置換することができ、これらの置換基の各々は任意選択により置換されていてもよい。また、さらに、環のメンバーを5個から8個有する環を形成することができる2つの基が、同じ又は隣接する原子上に存在する場合、2つの基は任意選択により、これらが結合する置換基における原子(単数又は複数)と一緒になってこのような環を形成することができる。
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、及び「ヘテロアルキニル」などは、対応するヒドロカルビル(アルキル、アルケニル、及びアルキニル)基と同様に定義されるが、「ヘテロ」の語は、主鎖残基内に1~3個のO、S、若しくはNヘテロ原子又はこれらの組合せを含む基を意味し、したがって対応するアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基の少なくとも1つの炭素原子が、特定のヘテロ原子の1つによって置き換えられて、それぞれヘテロアルキル、ヘテロアルキニル、又はヘテロアルキニル基を形成する。化学的安定性の理由から、別段の特定がなければ、このような基は、ニトロ基又はスルホニル基におけるようにN又はS上にオキソ基が存在する場合を除いて、2つを超える近接するヘテロ原子を含まないことも理解される。
本明細書で用いられる「アルキル」はシクロアルキル基及びシクロアルキルアルキル基を含むが、「シクロアルキル」の語は本明細書において、環の炭素原子により接続されている炭素環式の非芳香族基を記載するのに用いることができ、「シクロアルキルアルキル」は、アルキルリンカーにより分子に接続されている炭素環式の非芳香族基を記載するのに用いることができる。
同様に、「ヘテロシクリル」は、環員として少なくとも1つのヘテロ原子(N、O、及びSから選択されるのが典型的である)を含み、環原子(C(炭素連結)又はN(窒素連結)であってもよい)により分子に接続している、非芳香族性環状基を記載するのに用いることができ、「ヘテロシクロアルキル」は、リンカーにより別の分子に接続しているような基を記載するのに用いられ得る。ヘテロシクリルは完全に飽和していても、又は部分的に飽和していてもよいが、非芳香族性である。シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、及びヘテロシクリルアルキル基に適するサイズ及び置換基は、アルキル基に対して上記に記載したものと同じである。ヘテロシクリル基は、環員としてN、O、及びSから選択されるヘテロ原子を1つ、2つ、又は3つ含むのが典型的であり、N又はSは、ヘテロシクリル系におけるこれらの原子上に一般的に見出される基で置換されていてもよい。本明細書で用いられる、これらの語には、結合している環が芳香族性でない限り、二重結合を1つ又は2つ含む環も含まれる。置換シクロアルキル基及び置換ヘテロシクリル基には、基の結合点が、芳香族/複素環式芳香族の環に対してではなくシクロアルキル又はヘテロシクリル環に対して存在するのであれば、芳香族環又は複素環式芳香族環に縮合しているシクロアルキル環又はヘテロシクリル環も含まれる。
本明細書で用いられる「アシル」は、カルボニル炭素原子の2つの利用可能な原子価の位置の1つに結合している、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又はアリールアルキル基を含む基を包含し、ヘテロアシルは、カルボニル炭素以外の少なくとも1つの炭素が、N、O、及びSから選択されるヘテロ原子によって置き換えられている、相当する基を意味する。
アシル基及びヘテロアシル基は、これらが結合している基又は分子にカルボニル炭素原子の利用可能な原子価(open valence)により結合する。これらの基は、典型的には、ホルミル、アセチル、ピバロイル、及びベンゾイルを含むC1~C8アシル基、並びにメトキシアセチル、エトキシカルボニル、及び4-ピリジノイルを含むC2~C8ヘテロアシル基である。
同様に、「アリールアルキル」及び「ヘテロアリールアルキル」は、アルキレンなどの連結基によりこれらの結合点に結合する、芳香族環系及び複素環式芳香族環系を意味し、連結基には置換又は非置換の、飽和又は不飽和の、環状又は非環式のリンカーが含まれる。リンカーは、典型的には、C1~C8アルキルである。これらのリンカーはカルボニル基も含むことができ、それゆえこれらはアシル又はヘテロアシル部分として置換基を提供できるようになる。アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基におけるアリール環又はヘテロアリール環は、アリール基に対して上記に記載した同じ置換基で置換されていてもよい。アリールアルキル基は、アリール基に対して上記に規定した基で任意選択により置換されているフェニル環、及び非置換又は1つ若しくは2つのC1~C4アルキル基又はヘテロアルキル基で置換されているC1~C4アルキレンを含むのが好ましく、アルキル基又はヘテロアルキル基は任意選択により環化してシクロプロパン、ジオキソラン、又はオキサシクロペンタンなどの環を形成することができる。同様に、ヘテロアリールアルキル基は、アリール基上で典型的な置換基として上記に記載した基で任意選択により置換されているC5~C6単環ヘテロアリール基、及び非置換又は1つ若しくは2つのC1~C4アルキル基又はヘテロアルキル基で置換されているC1~C4アルキレンを含むのが好ましく、或いはヘテロアリールアルキル基は、任意選択により置換されているフェニル環又はC5~C6単環ヘテロアリール、及び非置換又は1つ若しくは2つのC1~C4アルキル基又はヘテロアルキル基で置換されているC1~C4ヘテロアルキレンを含み、アルキル基又はヘテロアルキル基は任意選択により環化してシクロプロパン、ジオキソラン、又はオキサシクロペンタンなどの環を形成することができる。
アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基が任意選択により置換されていると記載する場合、置換基は、基のアルキル若しくはヘテロアルキルの部分、又はアリール若しくはヘテロアリールの部分のいずれかにあってよい。アルキル又はヘテロアルキルの部分に任意選択により存在する置換基は、一般にアルキル基に対して上記に記載したものと同じであり、アリール又はヘテロアリールの部分に任意選択により存在する置換基は、一般にアリール基に対して上記に記載したものと同じである。
本明細書で用いられる「アリールアルキル」基は、非置換の場合はヒドロカルビル基であり、環及びアルキレン又は同様のリンカーにおける炭素原子の合計数によって記載する。したがってベンジル基はC7-アリールアルキル基であり、フェニルエチルはC8-アリールアルキルである。
上記に記載した「ヘテロアリールアルキル」は、連結基により結合しているアリール基を含む部分を意味し、アリール部分の少なくとも1つの環原子又は連結基における1つの原子がN、O、及びSから選択されるヘテロ原子であるという点で「アリールアルキル」と異なる。ヘテロアリールアルキル基は、本明細書において、組み合わされる環及びリンカーにおける原子の合計数にしたがって記載するものであり、これらにはヘテロアルキルリンカーにより連結されるアリール基、アルキレンなどのヒドロカルビルリンカーにより連結されるヘテロアリール基、及びヘテロアルキルリンカーにより連結されるヘテロアリール基が含まれる。このように、例えば、C7-ヘテロアリールアルキルには、ピリジルメチル、フェノキシ、及びN-ピロリルメトキシが含まれる。
本明細書で用いられる「アルキレン」は二価のヒドロカルビル基を意味し、二価であることからこれは他の2つの基を一緒に連結することができる。典型的にこれは-(CH2)n-を意味し、式中nは1~8であり、好ましくはnは1~4であり、特定される場合は、アルキレンが他の基によって置換されていてもよく、他の長さであってもよく、利用可能な原子価が鎖の反対側の終端である必要はない。
一般的に、置換基に含まれるあらゆるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、又はアリール基若しくはアリールアルキル基は、それ自体、さらなる置換基によって任意選択により置換されていてもよい。これらの置換基の性質は、置換基に別段の記載がなければ主要な置換基自体(the primary substituents themselves)に関して記載したものと同様である。
本明細書で用いられる「アミノ」は-NH2を意味するが、アミノが「置換されている」又は「場合により置換されている」と記載される場合、この語はNR’R’’を含み、式中、各R’及びR’’は独立にH、或いはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基、又はアリールアルキル基であり、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基、又はアリールアルキル基は各々、相当する基に適すると本明細書に記載する置換基で任意選択により置換されており、R’基及びR’’基、並びにこれらが結合している窒素原子は、3員から8員環を任意選択により形成することができ、この3員から8員環は、飽和でも、不飽和でも、又は芳香族でもよく、環員としてN、O、及びSから独立に選択されるヘテロ原子を1~3個含んでおり、アルキル基に適すると記載されている置換基で任意選択により置換されており、或いはNR’R’’が芳香族基である場合、これはヘテロアリール基に典型的であると記載される置換基で任意選択により置換されている。
本明細書で用いられる「炭素環(carbocycle)」、「カルボシクリル(carbocyclyl)」、又は「炭素環式(carbocyclic)」の語は、環に炭素原子だけを含む環状環を意味し、「複素環」又は「複素環式」の語は、ヘテロ原子を含む環を意味する。カルボシクリルは、完全に飽和されていても、又は部分的に飽和されていてもよいが、非芳香族性である。例えば、カルボシクリルはシクロアルキルを包含する。炭素環式及び複素環式の構造は、単環式、二環式、又は多環式の環系を有する化合物を包含し、このような系は、芳香族性、複素環式、及び炭素環式の環を混合することができる。混合された環系は、記載される化合物の残りに結合している環に従って記載される。
本明細書で用いられる「ヘテロ原子」の語は、窒素、酸素、又はイオウなど、炭素又は水素ではないあらゆる原子を意味する。ヘテロ原子が鎖又は環の主鎖又は骨格の一部である場合、ヘテロ原子は少なくとも2価でなければならず、N、O、P、及びSから選択されるのが典型的である。
本明細書で用いられる「アルカノイル」の語は、カルボニル(C=O)基に共有結合しているアルキル基を意味する。「低級アルカノイル」の語は、アルカノイル基のアルキル部分がC1~C6であるアルカノイル基を意味する。アルカノイル基のアルキル部分は、上記に記載する通り、任意選択により置換されていてもよい。「アルキルカルボニル」の語を代わりに用いることができる。同様に、「アルケニルカルボニル」及び「アルキニルカルボニル」の語は、カルボニル基に連結しているアルケニル基又はアルキニル基をそれぞれ意味する。
本明細書で用いられる「アルコキシ」の語は、酸素原子に共有結合しているアルキル基を意味し、アルキル基がヒドロキシル基の水素原子を置き換えると考えてもよい。「低級アルコキシ」の語は、アルコキシ基のアルキル部分がC1~C6であるアルコキシ基を意味する。アルコキシ基のアルキル部分は、上記に記載した通り、任意選択により置換されていてもよい。本明細書で用いられる「ハロアルコキシ」の語は、アルキル部分が1つ又は複数のハロ基で置換されているアルコキシ基を意味する。
本明細書で用いられる「スルホ」の語は、スルホン酸(-SO3H)置換基を意味する。
本明細書で用いられる「スルファモイル」の語は、構造-S(O2)NH2の置換基を意味し、基のNH2部分の窒素は、上記に記載した通り、任意選択により置換されていてもよい。
本明細書で用いられる「カルボキシ」の語は、構造-C(O2)Hの基を意味する。
本明細書で用いられる「カルバミル」の語は、構造-C(O2)NH2の基を意味し、基のNH2部分の窒素は、上記に記載した通り、任意選択により置換されていてもよい。
本明細書で用いられる「モノアルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」の語は、構造-Alk1-NH-Alk2及びAlk1-N(Alk2)(Alk3)の基を意味し、式中、-Alk1、Alk2、及びAlk3は、上記に記載したアルキル基を意味する。
本明細書で用いられる「アルキルスルホニル」の語は、構造-S(O)2-Alkの基を意味し、Alkは上記に記載したアルキル基を意味する。「アルケニルスルホニル」及び「アルキニルスルホニル」の語は、同様に、それぞれアルケニル基及びアルキニル基に共有結合性に結合しているスルホニル基を意味する。「アリールスルホニル」の語は、構造-S(O)2-Arの基を意味し、式中、Arは上記に記載したアリール基を意味する。「アリールオキシアルキルスルホニル」の語は、構造-S(O)2-Alk-O-Arの基を意味し、Alkは上記に記載したアルキル基であり、Arは上記に記載したアリール基である。「アリールアルキルスルホニル」の語は、構造-S(O)2-AlkArの基を意味し、Alkは上記に記載したアルキル基であり、Arは上記に記載したアリール基である。
本明細書で用いられる「アルキルオキシカルボニル」の語は、アルキル基を含むエステル置換基を意味し、この場合カルボニル炭素が分子に対する結合点である。一例は、CH3CH2OC(O)-である、エトキシカルボニルである。同様に、「アルケニルオキシカルボニル」、「アルキニルオキシカルボニル」、及び「シクロアルキルカルボニル」の語は、それぞれアルケニル基、アルケニル基、又はシクロアルキル基を含む同様のエステル置換基を意味する。同様に、「アリールオキシカルボニル」の語は、アリール基を含むエステル置換基であって、カルボニル炭素が分子に対する結合点であるエステル置換基を意味する。同様に、「アリールオキシアルキルカルボニル」の語は、アルキル基を含むエステル置換基であって、アルキル基自体がアリールオキシ基によって置換されているエステル置換基を意味する。
他の組合せの置換基が当技術分野において知られており、例えば、Jungらへの米国特許第8,344,162号に記載されており、その内容を参照によって本明細書に組み込む。例えば、「チオカルボニル」の語、及び「チオカルボニル」を含む置換基の組合せには、カルボニル基における通常の二重結合した酸素を二重結合のイオウで置き換えている基が含まれる。「アルキリデン」の語及び同様の専門用語は、特定する通り、水素原子2つが単一の炭素原子から除去され、その結果基が構造の残部に二重結合している、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、又はシクロアルキル基を意味する。
置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善に関して以下に記載する態様では、置換ヘキシトール誘導体が、別段の特定がなければ、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトール誘導体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジブロモズルシトール、ジブロモズルシトールの誘導体からなる群から選択されるのが典型的である。置換ヘキシトール誘導体が、別段の特定がなければ、ジアンヒドロガラクチトールであるのが好ましい。場合により、以下に記載する通り、化合物の類似体又はプロドラッグなどのジアンヒドロガラクチトールの誘導体が好ましい。
本発明の一態様は、化合物を投与する時間に対する変更、化合物の代謝速度を制御する投与量変更薬(dose-modifying agent)の使用、正常組織保護薬(normal tissue protective agent)、及び他の変更によってなされる、GBM及び髄芽腫の処置のためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例として、注入スケジュールの変動(例えば、ボーラスi.v.対持続的注入)、免疫応答を改善するため若しくは骨髄抑制薬によって引き起こされる貧血を予防するために白血球数を増大するためのリンホカインの使用(例えば、G-CSF、GM-CSF、EPO)、又は5-FUに対するロイコボリン又はシスプラチン処置に対するチオ硫酸塩などのレスキュー薬(rescue agent)の使用が含まれる。GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体についての特定の本発明の例には、数時間から数日間の持続的i.v.注入、週2回投与;5mg/m2/日を超える投与量;患者の忍容性に基づく1mg/m2/日からの投薬の累進的な増大;14日を超える1mg/m2未満の投与量;代謝を変更するためのカフェインの使用;代謝を変更するためのイソニアジドの使用;ボーラスによる5mg/m2/日から増大する単回投与量及び複数回投与量;30mg/m2未満若しくは130mg/m2を超える経口投与量;最大40mg/m2で3日間の経口投与量、次いで18~21日間の最低点(nadir)/回復期間;長期間(例えば21日)の低レベルの投薬;より高レベルの投薬;21日を超える最低点/回復期間での投薬;ジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の脳脊髄液(CSF)中濃度5μM以上を実現するためのレベルでの投薬;CSF中の細胞毒性濃度を実現するレベルの投薬;又は単一の細胞毒性薬としてのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の使用が含まれる。
本発明の別の一態様は、化合物を投与する経路における変更によってなされる、GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、経口投与から静脈内投与及びその反対への経路の変化、又は皮下、筋肉内、動脈内、腹腔内、病巣内、リンパ管内、腫瘍内、くも膜下腔内、嚢内、頭蓋内などの特殊化した経路の使用が含まれる。GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、毎日投与、毎週投与、3週間毎週投与、週2回投与、1~2週の休薬期間で3週間週2回投与、間欠的なブースト投与量投与、又は複数の週の間、1週間毎日投与が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、化合物を投与する診断/進行時での病期の変更によってなされる、GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、切除不可能な局所疾患に対する化学療法の使用、転移拡散を防ぎ、又は疾患の進行若しくはより悪性の病期への転換を阻害するための予防的使用が含まれる。GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体についての特定の本発明の例には、特に中枢神経系における転移拡散を防ぎ若しくは制限するための、アバスチンなどの血管新生インヒビター、VEGFインヒビターとのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の使用、新たに診断された疾患に対するジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の使用、再発性疾患に対するジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の使用、抵抗性若しくは不応性の疾患に対するジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の使用、又は小児期神経膠芽腫に対するジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の使用が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、化合物の使用に最も忍容性がある、又は使用の恩恵を受ける患者のタイプの変更によってなされる、GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、高齢患者に対する小児投与量の使用、肥満患者に対して変更した投与量;糖尿病、肝硬変、又は化合物の特徴を独自に活用し得る他の状態などの合併性の疾患状態の開発が含まれる。GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体についての特定の本発明の例には、ヒストンデアセチラーゼ及びオルニチンデカルボキシラーゼからなる群から選択される代謝酵素の高レベルによって特徴付けられる疾患状態を有する患者;血小板減少症及び好中球減少症からなる群から選択される状態に対する感受性が低い若しくは高い患者;GI毒性に忍容性ではない患者;c-Jun、GPCR、シグナル伝達タンパク質、VEGF、前立腺特異的遺伝子、及びプロテインキナーゼからなる群から選択される遺伝子の過剰発現若しくは過少発現によって特徴付けられる患者;GBMでEGFRの余分なコピーを保有することによって特徴付けられる患者;GBMでTP53、PDGFRA、IDH1、及びNF1からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子における変異によって特徴付けられる患者;MGMT遺伝子のプロモーターのメチル化若しくはメチル化の欠如によって特徴付けられる患者;髄芽腫に対してp53遺伝子に対して遠位の第17番染色体の遠位部分の1つ又は複数の欠失によって特徴付けられる患者;髄芽腫に対して(i)6qの獲得又はMYC若しくはMYCNの増幅、(ii)6qの獲得又はMYC若しくはMYCNの増幅のない17q又はi(17q)の獲得、及び(iii)6q及び17qの釣合い又は6qの欠失からなる群から選択される特定の細胞毒性のサブグループによって特徴付けられる患者;IDH1変異の存在によって特徴付けられる患者;IDH1野生型遺伝子の存在によって特徴付けられる患者;1q/19q同時欠失の存在によって特徴付けられる患者;MGMTの高発現によって特徴付けられる患者、MGMTの低発現によって特徴付けられる患者;或いは、それだけには限定されないがEGFRバリアントIIIを含めたEGFRにおける変異によって特徴付けられる患者が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、特定の表現型の患者に関連する、化合物を忍容し、化合物を代謝し、及び化合物の使用を活用する患者の能力をより正確に同定することによってなされる、GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、患者が化学療法薬を処理/代謝する能力、又は潜在的な特殊化された細胞の、代謝の、若しくは器官系の表現型によって引き起こされる毒性に対する患者の感受性をよりよく特徴付けるための診断ツール及びキットの使用が含まれる。GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、患者の特定の表現型を確認するための診断ツール、診断技術、診断キット、若しくは診断アッセイの使用;ヒストンデアセチラーゼ、オルニチンカルボキシラーゼ、VEGF、junの遺伝子生成物であるタンパク質、及びプロテインキナーゼからなる群から選択されるマーカーを測定するための方法の使用;試験のための代理化合物;又は酵素の状態に対する低投与量の予備試験が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、患者の特定の遺伝子型に関連する、化合物を忍容し、化合物を代謝し、及び化合物の使用を活用する患者の能力をより正確に同定することによってなされる、GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、遺伝子標的に対する特定の薬物の使用を特異的に誂え又はモニタリングするように採取し、分析してもよい、腫瘍若しくは正常組織(例えば、グリア細胞若しくは中枢神経系の他の細胞)の生検試料;独特の腫瘍遺伝子の発現パターンの試験;又は有効性を増強し、又は特定の薬物感受性の正常組織の毒性を回避するためのSNP(一塩基多型)の分析が含まれる。GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体についての具体的な本発明の例には、患者の特定の遺伝子型を確認するための診断用ツール、技術、キット、及びアッセイ;遺伝子/タンパク質発現チップ及び分析;一塩基多形(SNP)の評価;ヒストンデアセチラーゼ、オルニチンデカルボキシラーゼ、GPCR、プロテインキナーゼ、テロメナーゼ、若しくはjunに対するSNP;代謝酵素及び代謝産物の同定及び測定;TP53遺伝子の変異の決定;PDGFRA遺伝子の変異の決定;IDH1遺伝子の変異の決定;NF1遺伝子の変異の決定;EGFR遺伝子のコピー数の決定;MGMT遺伝子のプロモーターのメチル化の状態の決定;細胞毒性のサブグループ分類の決定(髄芽腫に対して);IDH1変異により特徴付けられる疾患に対する使用;IDH1野生型により特徴付けられる疾患に対する使用;1p/19q同時欠失により特徴付けられる疾患に対する使用;1p/19q同時欠失が存在しない場合の疾患に対する使用;MGMT遺伝子の非メチル化プロモーター領域により特徴付けられる疾患に対する使用;MGMT遺伝子のメチル化プロモーター領域により特徴付けられる疾患に対する使用;MGMTの高発現により特徴付けられる疾患に対する使用;又はMGMTの低発現により特徴付けられる疾患に対する使用が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、化学療法薬の使用の前又は後の患者の特殊化された調製物によってなされる、GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、代謝酵素の誘導又は阻害、感受性の正常組織又は器官系の特異的な保護が含まれる。GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、コルヒチン又は類似体の使用、プロベネシドなどの利尿薬の使用、ウリカーゼの使用、ニコチンアミドの非経口使用、ニコチンアミドの徐放形態、ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼのインヒビターの使用、カフェインの使用、ロイコボリンレスキュー、感染症の制御、降圧薬が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、潜在的な副作用又は毒性を防ぎ、又は低減するためのさらなる薬物又は手順の使用によってなされる、GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、制吐薬、抗嘔吐(anti-nausea);好中球減少症、貧血、血小板減少症を制限し、又は予防するための血液学的支持薬(support agent);ビタミン、抗うつ薬、性機能不全に対する処置、及び他の支持的技術の使用が含まれる。GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、コルヒチン若しくは類似体の使用;プロベネシドなどの利尿薬の使用;ウリカーゼの使用;ニコチンアミドの非経口使用;徐放形態のニコチンアミド;ポリADPリボースポリメラーゼのインヒビターの使用;カフェインの使用;ロイコボリンレスキュー;徐放アロプリノールの使用;アロプリノールの非経口使用;骨髄移植刺激薬、血液、血小板の注入、Neupogen、G-CSF;GM-CSF;疼痛のマネージメント;抗炎症薬;輸液;コルチコステロイド;インスリンコントロール薬物療法;解熱薬;制吐薬処置;止瀉処置;N-アセチルシステイン;又は抗ヒスタミン薬が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、患者の薬物血漿レベルを最大にしようとする、毒性代謝産物の産生をモニタリングしようとする投薬後の薬物レベルのモニタリング、薬物-薬物相互作用に関して有益若しくは有害であり得る補助的な医薬のモニタリングの使用によってなされる、GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、薬物血漿タンパク質結合のモニタリング、及び他の薬物動態学的又は薬力学的な変数のモニタリングが含まれる。GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、薬物血漿レベルの複数回の決定、血液又は尿中の代謝産物の複数回の決定が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、有効性又は副作用のマネージメントにおいて相加作用又は相乗作用の改善を超えて提供することができる独特の薬物の組合せを活用することによってなされる、GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、トポイソメラーゼインヒビターとの使用;不正ヌクレオシドとの使用;不正ヌクレオチドとの使用;チミジル酸シンターゼインヒビターとの使用;シグナル伝達インヒビターとの使用;シスプラチン又は白金類似体との使用;ニトロソ尿素(BCNU、Gliadelウエハー、CCNU、ニムスチン(ACNU)、ベンダムスチン(Treanda)などのアルキル化薬との使用;DAG(TMZ、BCNU、CCNU、及び全てグアニンのO6でDNAを損傷する他のアルキル化薬、DAGはN7で架橋連結する)と異なる場所でDNAを損傷するアルキル化薬との使用;一官能性アルキル化薬との使用;二官能性アルキル化薬との使用;抗チューブリン薬との使用;代謝拮抗薬との使用;ベルベリンとの使用;アピゲニンとの使用;アモナフィドとの使用;コルヒチン及び類似体との使用;ゲニステインとの使用;エトポシドとの使用;シタラビンとの使用;カンポテシンとの使用;ビンカアルカロイドとの使用;トポイソメラーゼインヒビターとの使用;5-フルオロウラシルとの使用;クルクミンとの使用;NF-κBインヒビターとの使用;ロスマリン酸との使用;ミトグアゾンとの使用;テトランドリンとの使用;TMZとの使用;アバスチン(VEGFインヒビター)、リツキサン、ハーセプチン、アービタックスなどの抗体などの生物療法との使用;上皮成長因子受容体(EGFR)インヒビターとの使用;チロシンキナーゼインヒビターとの使用;ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)インヒビターとの使用;又は癌ワクチン治療との使用が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、単独で用いた場合には測定可能な活性が観察されないが他の治療薬と組み合わせると相加作用又は相乗作用を超えた有効性における改善が観察される、化学増感薬としてジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体を活用することによってなされる、GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、トポイソメラーゼインヒビターと組み合わせて化学増感薬として;不正ヌクレオシドと組み合わせた化学増感薬として;不正ヌクレオチドと組み合わせた化学増感薬として;チミジル酸シンターゼインヒビターと組み合わせた化学増感薬として;シグナル伝達インヒビターと組み合わせた化学増感薬として;シスプラチン又は白金類似体と組み合わせた化学増感薬として;BCNU、BCNUウエハー、Gliadel、CCNU、ベンダムスチン(Treanda)、若しくはテモゾロミド(Temodar)などのアルキル化薬と組み合わせた化学増感薬として;抗チューブリン薬と組み合わせた化学増感薬として;代謝拮抗薬と組み合わせた化学増感薬として;ベルベリンと組み合わせた化学増感薬として;アピゲニンと組み合わせた化学増感薬として;アモナフィドと組み合わせた化学増感薬として;コルヒチン及び類似体と組み合わせた化学増感薬として;ゲニステインと組み合わせた化学増感薬として;エトポシドと組み合わせた化学増感薬として;シタラビンと組み合わせた化学増感薬として;カンポテシンと組み合わせた化学増感薬として;ビンカアルカロイドと組み合わせた化学増感薬として、トポイソメラーゼインヒビターと組み合わせた化学増感薬として;5-フルオロウラシルと組み合わせた化学増感薬として;クルクミンと組み合わせた化学増感薬として、;NF-κBインヒビターと組み合わせた化学増感薬として;ロスマリン酸と組み合わせた化学増感薬として;ミトグアゾンと組み合わせた化学増感薬として;テトランドリンと組み合わせた化学増感薬として;チロシンキナーゼインヒビターと組み合わせた化学増感薬として;EGFRインヒビターと組み合わせた化学増感薬として;又はポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)のインヒビターと組み合わせた化学増感薬として、が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、単独では最小の治療活性が観察されるが他の治療学的に独特な薬物と組み合わせると相加作用又は相乗作用を超えた有効性における改善が観察される、化学増感薬としてジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体を活用することによってなされる、GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、トポイソメラーゼインヒビターと組み合わせた化学相乗作用薬として;不正ヌクレオシドと組み合わせた化学相乗作用薬として;チミジル酸シンターゼインヒビターと組み合わせた化学相乗作用薬として;シグナル伝達インヒビターと組み合わせた化学相乗作用薬として;シスプラチン又は白金類似体と組み合わせた化学相乗作用薬として;BCNU、BCNUウエハー、Gliadel、若しくはベンダムスチン(Treanda)などのアルキル化薬との使用と組み合わせた化学相乗作用薬として;抗チューブリン薬と組み合わせた化学相乗作用薬として;代謝拮抗薬と組み合わせた化学相乗作用薬として;ベルベリンと組み合わせた化学相乗作用薬として;アピゲニンと組み合わせた化学相乗作用薬として;アモナフィドと組み合わせた化学相乗作用薬として;コルヒチン及び類似体と組み合わせた化学相乗作用薬として;ゲニステインと組み合わせた化学相乗作用薬として;エトポシドと組み合わせた化学相乗作用薬として;シタラビンと組み合わせた化学相乗作用薬として;カンポテシンと組み合わせた化学相乗作用薬として;ビンカアルカロイドと組み合わせた化学相乗作用薬として、トポイソメラーゼインヒビターと組み合わせた化学相乗作用薬として;5-フルオロウラシルと組み合わせた化学相乗作用薬として;クルクミンと組み合わせた化学相乗作用薬として;NF-κBインヒビターと組み合わせた化学相乗作用薬として;ロスマリン酸と組み合わせた化学相乗作用薬として;ミトグアゾンと組み合わせた化学相乗作用薬として;テトランドリンと組み合わせた化学相乗作用薬として;チロシンキナーゼインヒビターと組み合わせた化学相乗作用薬として;EGFRインヒビターと組み合わせた化学相乗作用薬として;又はポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)のインヒビターと組み合わせた化学相乗作用薬としてが含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、化合物で処置する患者に最大の利益を可能にする薬物、処置、及び診断薬によってなされる、GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、疼痛マネージメント、栄養のサポート、制吐薬、抗嘔吐治療、抗貧血治療、抗炎症薬が含まれる。GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、疼痛マネージメント、栄養のサポート、制吐薬、抗嘔吐治療、抗貧血治療、抗炎症薬、解熱薬、免疫刺激薬に関連する治療の使用が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、有効性を増強し、又は副作用を低減するための補完療法又は方法の使用によりなされる、GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、催眠術;鍼治療;瞑想;NF-κBインヒビター(パルテノリド、クルクミン、ロスマリン酸など)を含めた、合成的に又は抽出のいずれかにより作り出された植物薬;天然の抗炎症薬(レイン、パルテノリドを含む);免疫刺激薬(エキナセア(Echinacea)中に見出されるものなど);抗微生物薬(ベルベリンなど);フラボノイド、イソフラボン、及びフラボン(アピゲニン、ゲニステイン、ゲニスチン、6’’-O-マロニルゲニスチン、6’’-O-アセチルゲニスチン、ダイゼイン、ダイジン、6’’-O-マロニルダイジン、6-O-アセチルゲニスチン、グリシテイン、グリシチン、6’’-O-マロニルグリシチン、及び6-O-アセチルグリシチンなど);応用運動学が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、製薬上のバルク物質における変更によってなされる、GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、塩の形成、均質な結晶構造、純粋な異性体が含まれる。GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、塩の形成、均質な結晶構造、純粋な異性体、純度の増大、より低い残留溶媒、又はより低い重金属が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、投与のために化合物を可溶化及び送達/提示するのに用いられる希釈剤における変更によってなされる、GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、水に溶けにくい化合物に対してン、Cremophor-EL、シクロデキストリが含まれる。GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、エマルジョン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N-メチルホルムアミド(NMF)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、エタノール、ベンジルアルコール、デキストロース含有注射用水、Cremophor、シクロデキストリン、PEGの使用が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、投与のために、又はさらなる希釈のために化合物を可溶化するのに用いられ、又は必要とされる溶媒における変更によりなされる、GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、エタノール、ジメチルアセトアミド(DMA)が含まれる。GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、エマルジョン、DMSO、NMF、DMF、DMA、エタノール、ベンジルアルコール、デキストロース含有注射用水、Cremophor、PEGの使用が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、適切な投与のために化合物を安定化し、提示するのに必要とされる、材料/賦形剤、緩衝剤、又は保存剤における変更によりなされる、GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、マンニトール、アルブミン、EDTA、亜硫酸水素ナトリウム、ベンジルアルコールが含まれる。GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、マンニトール、アルブミン、EDTA、亜硫酸水素ナトリウム、ベンジルアルコール、炭酸バッファー、リン酸バッファーの使用が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、投与経路、効果の持続時間、必要とされる血漿レベル、副作用の正常組織への暴露、及び代謝酵素に依存する化合物の潜在的な剤形における変更によってなされる、GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、錠剤、カプセル剤、局所用ゲル剤、クリーム剤、パッチ剤、坐剤が含まれる。GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、錠剤、カプセル剤、局所用ゲル剤、局所用クリーム剤、パッチ剤、坐剤、凍結乾燥した投薬充填物の使用が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、剤形、容器/密閉系、混合の正確さ、並びに投与量の調製及び提示における変更によりなされる、GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、光線から保護するための褐色バイアル、特殊化されたコーティングを有するストッパが含まれる。GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、光線から保護するための褐色バイアル、有効期間の安定性を改善するための特殊化されたコーティングを有するストッパの使用が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、利便性、効果の持続期間、毒性の低減など、医薬品の潜在的な特質を改善するための送達系の使用によってなされる、GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、ナノ結晶、生体内分解性ポリマー、リポソーム、遅放出性注射用ゲル、ミクロスフェアが含まれる。GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、ナノ結晶、生体内分解性ポリマー、リポソーム、遅放出性注射用ゲル、ミクロスフェアの使用が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、有効性、毒性、薬物動態学、代謝、又は投与経路を変更するために、共有結合、イオン結合、又は水素結合している部分を有する親分子に対する変更によってなされる、GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、ポリエチレングリコール、ポリラクチド、ポリグリコリド、アミノ酸、ペプチド、又は多価リンカーなどのポリマー系が含まれる。GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、ポリエチレングリコール、ポリラクチド、ポリグリコリド、アミノ酸、ペプチド、又は多価リンカーなどのポリマー系の使用が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、体内に導入された後、分子の一部が切断されて好ましい活性分子を表すという点で、活性分子のバリアントで製薬上の性能の改善が得られるように、分子に対する変更によってなされる、GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、酵素感受性のエステル、二量体、シッフ塩基が含まれる。GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、酵素感受性のエステル、二量体、シッフ塩基、ピリドキサール複合体、カフェイン複合体の使用が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、適切な様式で投与した場合に、独特且つ有益な効果を実現することができる、さらなる化合物、生物学的薬剤の使用によってなされる、GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、多剤耐性のインヒビター、特異的な薬物耐性のインヒビター、選択的酵素の特異的なインヒビター、シグナル伝達インヒビター、修復阻害が含まれる。GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、多剤耐性のインヒビター、特異的な薬物耐性のインヒビター、選択的酵素の特異的なインヒビター、シグナル伝達インヒビター、修復阻害、副作用が重複しないトポイソメラーゼインヒビターの使用が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、増感薬/相乗作用薬として生物学的応答変更因子と組み合わせたジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の使用によってなされる、GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、生物学的応答変更因子、サイトカイン、リンホカイン、治療用抗体、アンチセンス治療、遺伝子治療と組み合わせた増感薬/相乗作用薬としての使用が含まれる。GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、生物学的応答変更因子、サイトカイン、リンホカイン、治療用抗体;アバスチン、ハーセプチン、リツキサン、及びアービタックスなどのアンチセンス治療;遺伝子治療、リボザイム、RNA干渉、又はワクチンと組み合わせた増感薬/相乗作用薬としての使用が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、生物学的治療薬の効率的な使用に対する抵抗性の発達に打ち勝ち、又は完了させるためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の選択的使用を活用することによってなされる、GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、生物学的応答変更因子、サイトカイン、リンホカイン、治療用抗体、アンチセンス治療、遺伝子治療の効果に抵抗性の腫瘍が含まれる。GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、生物学的応答変更因子;サイトカイン;リンホカイン;治療用抗体;アンチセンス治療;アバスチン、ハーセプチン、リツキサン、アービタックスなどの治療;遺伝子治療;リボザイム;RNA干渉;及びワクチンの効果に抵抗性である腫瘍に対する使用が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、電離放射線、光線治療、熱治療、又は高周波発生治療と組み合わせたこれらの使用を活用することによりなされる、GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、低酸素細胞増感薬、放射線増感薬/保護薬、光増感薬、放射線修復インヒビターが含まれる。GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、電離放射線と組み合わせた使用、低酸素細胞増感薬と組み合わせた使用、放射線増感薬/保護薬と組み合わせた使用、光増感薬と組み合わせた使用、放射線修復インヒビターと組み合わせた使用、チオール枯渇薬(thiol depleter)と組み合わせた使用、血管標的化薬(vaso-targeted agent)と組み合わせた使用、放射性シードとの使用と組み合わせた使用、放射性核種と組み合わせた使用、放射標識した抗体と組み合わせた使用、近接照射療法と組み合わせた使用が含まれる。放射線治療はGBMの処置の初期に殆どいつも行われ、このような放射線治療の有効性における改善、又は放射線治療をジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の投与と組み合わせることにより相乗効果を発揮する能力が著しいことから、これは有用である。
本発明のさらに別の一態様は、分子の有用性をよりよく活用するための、より大きな理解及び精密度に対する化合物の生物学的標的である、様々な作用機序を決定することによりその利用性を最適化することによってなされる、GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、ポリADPリボースポリメラーゼのインヒビター、脈管構造をもたらす薬剤、血管拡張、発癌性標的化薬、シグナル伝達インヒビター、EGFR阻害、プロテインキナーゼC阻害、ホスホリパーゼC下方制御、jun下方制御、ヒストン遺伝子、VEGF、オルニチンデカルボキシラーゼ、junD、v-jun、GPCR、プロテインキナーゼA、テロメラーゼ、前立腺特異的遺伝子、プロテインキナーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、及びチロシンキナーゼインヒビターとの使用が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、より正確な同定、並びに化合物の、化合物の効果を最大に活用することができる選ばれた細胞の集団、特にGBM及び髄芽腫の腫瘍細胞に対する暴露によってなされる、GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。GBM及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、放射線感受性細胞に対する使用、放射線抵抗性細胞に対する使用、及びエネルギー枯渇細胞(energy deplete cell)に対する使用が含まれる。
したがって、本発明の一態様は、
(1)GBM又は髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性及び/又は副作用の発生に関連する少なくとも1つの因子又はパラメータを同定するステップと、
(2)GBM又は髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善し、且つ/又は副作用を低減するように因子又はパラメータを変更するステップと
を含む、GBM又は髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善し、且つ/又は副作用を低減する方法である。
(1)GBM又は髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性及び/又は副作用の発生に関連する少なくとも1つの因子又はパラメータを同定するステップと、
(2)GBM又は髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善し、且つ/又は副作用を低減するように因子又はパラメータを変更するステップと
を含む、GBM又は髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善し、且つ/又は副作用を低減する方法である。
典型的に、因子又はパラメータは、
(1)投与量の変更、
(2)投与経路、
(3)投与のスケジュール、
(4)使用のための適応症、
(5)病期の選択、
(6)他の適応症、
(7)患者の選択、
(8)患者/疾患の表現型、
(9)患者/疾患の遺伝子型、
(10)前/後処置の調製、
(11)毒性のマネージメント、
(12)薬物動態学的/薬力学的モニタリング、
(13)薬物の組合せ、
(14)化学増感、
(15)化学相乗作用、
(16)処置後の患者のマネージメント、
(17)代替医療/治療のサポート、
(18)バルク製剤の改善、
(19)希釈剤系、
(20)溶媒系、
(21)賦形剤、
(22)剤形、
(23)投薬キット及び包装、
(24)薬物送達系、
(25)薬物コンジュゲート形態、
(26)化合物の類似体、
(27)プロドラッグ、
(28)多剤システム、
(29)生物学的治療の増強、
(30)生物学的治療の抵抗性の変更、
(31)放射線治療の増強、
(32)新規な作用機序、並びに
(33)選択的標的細胞集団治療法
からなる群から選択される。
(1)投与量の変更、
(2)投与経路、
(3)投与のスケジュール、
(4)使用のための適応症、
(5)病期の選択、
(6)他の適応症、
(7)患者の選択、
(8)患者/疾患の表現型、
(9)患者/疾患の遺伝子型、
(10)前/後処置の調製、
(11)毒性のマネージメント、
(12)薬物動態学的/薬力学的モニタリング、
(13)薬物の組合せ、
(14)化学増感、
(15)化学相乗作用、
(16)処置後の患者のマネージメント、
(17)代替医療/治療のサポート、
(18)バルク製剤の改善、
(19)希釈剤系、
(20)溶媒系、
(21)賦形剤、
(22)剤形、
(23)投薬キット及び包装、
(24)薬物送達系、
(25)薬物コンジュゲート形態、
(26)化合物の類似体、
(27)プロドラッグ、
(28)多剤システム、
(29)生物学的治療の増強、
(30)生物学的治療の抵抗性の変更、
(31)放射線治療の増強、
(32)新規な作用機序、並びに
(33)選択的標的細胞集団治療法
からなる群から選択される。
上記に詳述した通り、一般的に、本発明による方法及び化合物に使用可能な置換ヘキシトール誘導体には、ジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジブロモズルシトールを含めた、ガラクチトール、置換ガラクチトール、ズルシトール、及び置換ズルシトール、並びにこれらの誘導体及び類似体が含まれる。置換ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体からなる群から選択されるのが典型的である。置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールであるのが好ましい。
なされる改善が投与量の変更である場合、投与量の変更は、それだけには限定されないが、
(a)数時間から数日間の持続的i.v.注入、
(b)週2回投与、
(c)5mg/m2/日を超える投与量、
(d)患者の忍容性に基づく1mg/m2/日からの投薬の累進的な増加、
(e)代謝を変更するためのカフェインの使用、
(f)代謝を変更するためのイソニアジドの使用、
(g)投薬量の投与の選択された、且つ間欠的なブースティング、
(h)ボーラスによる5mg/m2/日から増大する単回投与量及び複数回投与量の投与、
(i)30mg/m2未満の経口投与量、
(j)130mg/m2を超える経口投与量、
(k)3日間最高40mg/m2の経口投与量、次いで18~21日の最下点/回復期間、
(l)長期間(例えば、21日間)、低レベルの投薬、
(m)高レベルの投薬、
(n)21日を超える最下点/回復期間の投薬、
(o)脳脊髄液(CSF)中のジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の濃度5μM以上を達成するレベルの投薬、
(p)CSFにおける細胞毒性濃度を達成するレベルの投薬、並びに
(q)単一の細胞毒性薬としてジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の使用
からなる群から選択される、少なくとも1つの投与量の変更であってもよい。
(a)数時間から数日間の持続的i.v.注入、
(b)週2回投与、
(c)5mg/m2/日を超える投与量、
(d)患者の忍容性に基づく1mg/m2/日からの投薬の累進的な増加、
(e)代謝を変更するためのカフェインの使用、
(f)代謝を変更するためのイソニアジドの使用、
(g)投薬量の投与の選択された、且つ間欠的なブースティング、
(h)ボーラスによる5mg/m2/日から増大する単回投与量及び複数回投与量の投与、
(i)30mg/m2未満の経口投与量、
(j)130mg/m2を超える経口投与量、
(k)3日間最高40mg/m2の経口投与量、次いで18~21日の最下点/回復期間、
(l)長期間(例えば、21日間)、低レベルの投薬、
(m)高レベルの投薬、
(n)21日を超える最下点/回復期間の投薬、
(o)脳脊髄液(CSF)中のジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の濃度5μM以上を達成するレベルの投薬、
(p)CSFにおける細胞毒性濃度を達成するレベルの投薬、並びに
(q)単一の細胞毒性薬としてジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の使用
からなる群から選択される、少なくとも1つの投与量の変更であってもよい。
改善が投与経路によってなされる場合、投与経路は、それだけには限定されないが、
(a)局所投与、
(b)経口投与、
(c)遅放出性の経口送達、
(d)くも膜下腔内投与、
(e)動脈内投与、
(f)持続的注入、
(g)間欠的注入、
(h)30分間の静脈内投与などの静脈内投与、
(i)長期注入による投与、
(j)IVプッシュによる投与、及び
(k)CSFにおけるジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の濃度を最大にする投与
からなる群から選択される少なくとも1つの投与経路であってもよい。
(a)局所投与、
(b)経口投与、
(c)遅放出性の経口送達、
(d)くも膜下腔内投与、
(e)動脈内投与、
(f)持続的注入、
(g)間欠的注入、
(h)30分間の静脈内投与などの静脈内投与、
(i)長期注入による投与、
(j)IVプッシュによる投与、及び
(k)CSFにおけるジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の濃度を最大にする投与
からなる群から選択される少なくとも1つの投与経路であってもよい。
改善が投与のスケジュールによってなされる場合、投与のスケジュールは、それだけには限定されないが、
(a)毎日投与、
(b)毎週投与、
(c)3週間毎週投与、
(d)週2回投与、
(e)1~2週の休薬期間で3週間、週2回投与
(f)間欠的なブースト投与量の投与、及び
(g)複数の週の間、1週間毎日投与
からなる群から選択される少なくとも1つの投与のスケジュールであってもよい。
(a)毎日投与、
(b)毎週投与、
(c)3週間毎週投与、
(d)週2回投与、
(e)1~2週の休薬期間で3週間、週2回投与
(f)間欠的なブースト投与量の投与、及び
(g)複数の週の間、1週間毎日投与
からなる群から選択される少なくとも1つの投与のスケジュールであってもよい。
改善が病期の選択によってなされる場合、病期の選択は、それだけには限定されないが、
(a)GBMに適切な病期における使用、
(b)髄芽腫に適切な病期における使用、
(c)新たに診断された疾患に対する使用、
(d)再発疾患に対する使用、
(e)抵抗性又は不応性の疾患に対する使用、及び
(f)小児神経膠芽腫に対する使用
からなる群から選択される少なくとも1つの病期の選択であってもよい。
(a)GBMに適切な病期における使用、
(b)髄芽腫に適切な病期における使用、
(c)新たに診断された疾患に対する使用、
(d)再発疾患に対する使用、
(e)抵抗性又は不応性の疾患に対する使用、及び
(f)小児神経膠芽腫に対する使用
からなる群から選択される少なくとも1つの病期の選択であってもよい。
改善が患者の選択によってなされる場合、患者の選択は、それだけには限定されないが、
(a)ヒストンデアセチラーゼ及びオルニチンデカルボキシラーゼからなる群から選択される代謝酵素の高レベルによって特徴付けられる疾患状態を有する患者を選択すること、
(b)血小板減少症及び好中球減少症からなる群から選択される状態に対する感受性が低い又は高い患者を選択すること、
(c)GI毒性に忍容性ではない患者を選択すること、
(d)c-Jun、GPCR、シグナル伝達タンパク質、VEGF、前立腺特異的遺伝子、及びプロテインキナーゼからなる群から選択される遺伝子の過剰発現又は過少発現によって特徴付けられる患者を選択すること、
(e)GBMに対してEGFR遺伝子の余分なコピーを保有することによって特徴付けられる患者を選択すること、
(f)GBMに対してTP53、PDGFRA、IDH1、及びNF1からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子における変異によって特徴付けられる患者を選択すること、
(g)MGMT遺伝子のプロモーターのメチル化又はメチル化の欠如によって特徴付けられる患者を選択すること、
(h)髄芽腫に対してp53遺伝子の遠位にある第17番染色体の遠位部分の1つ又は複数の欠失によって特徴付けられる患者を選択すること、
(i)髄芽腫での(i)6qの獲得又はMYC若しくはMYCNの増幅、(ii)6qの獲得又はMYC若しくはMYCNの増幅のない17q又はi(17q)の獲得、並びに(iii)6q及び17qの釣合い又は6qの欠失からなる群から選択される特定の細胞遺伝学的サブグループによって特徴付けられる患者を選択すること、
(j)IDH1変異の存在によって特徴付けられる患者を選択すること、
(k)IDH1野生型遺伝子の存在によって特徴付けられる患者を選択すること、
(l)1p/19q同時欠失の存在によって特徴付けられる患者を選択すること、
(m)1p/19q同時欠失の非存在によって特徴付けられる患者を選択すること、
(n)MGMTの高発現によって特徴付けられる患者を選択すること、
(o)MGMTの低発現によって特徴付けられる患者を選択すること、並びに
(p)それだけには限定されないがEGFRバリアントIIIを含めた、EGFRにおける変異によって特徴付けられる患者を選択すること
からなる群から選択される基準によって行われる患者の選択であってもよい。
(a)ヒストンデアセチラーゼ及びオルニチンデカルボキシラーゼからなる群から選択される代謝酵素の高レベルによって特徴付けられる疾患状態を有する患者を選択すること、
(b)血小板減少症及び好中球減少症からなる群から選択される状態に対する感受性が低い又は高い患者を選択すること、
(c)GI毒性に忍容性ではない患者を選択すること、
(d)c-Jun、GPCR、シグナル伝達タンパク質、VEGF、前立腺特異的遺伝子、及びプロテインキナーゼからなる群から選択される遺伝子の過剰発現又は過少発現によって特徴付けられる患者を選択すること、
(e)GBMに対してEGFR遺伝子の余分なコピーを保有することによって特徴付けられる患者を選択すること、
(f)GBMに対してTP53、PDGFRA、IDH1、及びNF1からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子における変異によって特徴付けられる患者を選択すること、
(g)MGMT遺伝子のプロモーターのメチル化又はメチル化の欠如によって特徴付けられる患者を選択すること、
(h)髄芽腫に対してp53遺伝子の遠位にある第17番染色体の遠位部分の1つ又は複数の欠失によって特徴付けられる患者を選択すること、
(i)髄芽腫での(i)6qの獲得又はMYC若しくはMYCNの増幅、(ii)6qの獲得又はMYC若しくはMYCNの増幅のない17q又はi(17q)の獲得、並びに(iii)6q及び17qの釣合い又は6qの欠失からなる群から選択される特定の細胞遺伝学的サブグループによって特徴付けられる患者を選択すること、
(j)IDH1変異の存在によって特徴付けられる患者を選択すること、
(k)IDH1野生型遺伝子の存在によって特徴付けられる患者を選択すること、
(l)1p/19q同時欠失の存在によって特徴付けられる患者を選択すること、
(m)1p/19q同時欠失の非存在によって特徴付けられる患者を選択すること、
(n)MGMTの高発現によって特徴付けられる患者を選択すること、
(o)MGMTの低発現によって特徴付けられる患者を選択すること、並びに
(p)それだけには限定されないがEGFRバリアントIIIを含めた、EGFRにおける変異によって特徴付けられる患者を選択すること
からなる群から選択される基準によって行われる患者の選択であってもよい。
細胞のプロトオンコジーンであるc-Junは、c-Fosと組み合わさって、AP-1初期応答転写因子を形成するタンパク質をコードしている。このプロトオンコジーンは転写において主要な役割を果たし、転写及び遺伝子発現に影響を及ぼす大多数のタンパク質と相互作用する。プロトオンコジーンは、子宮内膜及び腺上皮細胞の細胞を含めた数々の組織の部分を形成する細胞の増殖及びアポトーシスにも関与する。Gタンパク質共役受容体(GPCR)は、重要なシグナル伝達性受容体である。Gタンパク質共役受容体のスーパーファミリーには、多数の受容体が含まれる。これらの受容体は、タンパク質の膜貫通領域(transmembrane spanning region)を代表すると予想される、7つの疎水性ドメインを含むアミノ酸配列によって特徴付けられる内在性膜タンパク質である。これらは広範囲の生物体において見出され、これらのヘテロ三量体Gタンパク質との相互作用の結果、細胞の内部に対するシグナルの伝達に関与する。これらは、脂質類似体、アミノ酸誘導体、エピネフリン及びドーパミンなどの小分子を含めた様々な範囲の薬剤、並びに様々な感覚刺激に応答する。多くの知られているGPCRの性質は、参照により本明細書に援用される、S.Watson及びS.Arkinstall、「Gタンパク質連結した受容体の事実の書(The G-Protein Linked Receptor Facts Book)」、(Academic Press、London、1994年)に要約されている。GPCR受容体には、それだけには限定されないが、アセチルコリン受容体、β-アドレナリン作動性受容体、β3-アドレナリン作動性受容体、セロトニン(5-ヒドロキシトリプタミン)受容体、ドーパミン受容体、アデノシン受容体、アンジオテンシンII型受容体、ブラジキニン受容体、カルシトニン受容体、カルシトニン遺伝子関連受容体、カンナビノイド受容体、コレシストキニン受容体、ケモカイン受容体、サイトカイン受容体、ガストリン受容体、エンドセリン受容体、γ-アミノ酪酸(GABA)受容体、ガラニン受容体、グルカゴン受容体、グルタマート受容体、黄体形成ホルモン受容体、絨毛性ゴナドトロピン受容体、濾胞刺激ホルモン受容体、甲状腺刺激ホルモン受容体、性腺刺激ホルモン放出因子受容体、ロイコトリエン受容体、神経ペプチドY受容体、オピオイド受容体、副甲状腺ホルモン受容体、血小板活性化因子受容体、プロスタノイド(プロスタグランジン)受容体、ソマトスタチン受容体、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体、バソプレッシン及びオキシトシン受容体が含まれる。
EGFR変異は、参照により本明細書に援用される、J.G.Paezら、「肺癌におけるEGFR変異:ゲフィチニブに対する臨床上の応答との相関(EGFR Mutations in Lung Cancer:Correlation with Clinical Response to Gefitinib」、Science、304巻、1497~1500頁(2004年)に記載されている通り、ゲフィチニブなどの治療薬に対する感受性に関連し得る。チロシンキナーゼインヒビターに対する抵抗性に関連するEGFRにおける特異的な変異の一つは、参照により本明細書に援用される、C.A.Learnら、「変異上皮成長因子バリアントIIIによるチロシンキナーゼ阻害に対する抵抗性は多形神経膠芽腫の新生物の表現型の一因となる(Resistance to Tyrosine Kinase Inhibition by Mutant Epidermal Growth Factor Variant III Contributes to the Neoplastic Phenotype of Glioblastoma Multiforme)」、Clin.Cancer Res.、10巻、3216~3224頁(2004年)に記載されているEGFRバリアントIIIとして知られている。EGFRバリアントIIIは、コドンを分割し、融合ジャンクションで新規なグリシンを生成する、細胞外ドメインからの801bpの一定且つ腫瘍特異的なインフレームの欠失により特徴付けられる。この変異は、この変異を保有する細胞の腫瘍原性を増強する構成的に活性なチミジンキナーゼを有するタンパク質をコードする。この変異したタンパク質配列は、著しい割合の神経膠芽腫上でクローン的に発現されるが、正常組織には存在しない。
改善が患者又は疾患の表現型の分析によってなされる場合、患者又は疾患の表現型の分析は、それだけには限定されないが、
(a)患者の特定の表現型を確認するための、診断ツール、診断技術、診断キット、又は診断アッセイの使用、
(b)ヒストンデアセチラーゼ、オルニチンデカルボキシラーゼ、VEGF、junの遺伝子生成物であるタンパク質、及びプロテインキナーゼからなる群から選択されるマーカーを測定するための方法の使用、
(c)代理化合物の投薬、並びに
(d)酵素の状態に対する低投与量の予備試験
からなる群から選択される方法により行われる患者又は疾患の表現型の分析の方法であってもよい。
(a)患者の特定の表現型を確認するための、診断ツール、診断技術、診断キット、又は診断アッセイの使用、
(b)ヒストンデアセチラーゼ、オルニチンデカルボキシラーゼ、VEGF、junの遺伝子生成物であるタンパク質、及びプロテインキナーゼからなる群から選択されるマーカーを測定するための方法の使用、
(c)代理化合物の投薬、並びに
(d)酵素の状態に対する低投与量の予備試験
からなる群から選択される方法により行われる患者又は疾患の表現型の分析の方法であってもよい。
改善が、患者又は疾患の遺伝子型の分析によってなされる場合、患者又は疾患の遺伝子型の分析は、それだけには限定されないが、
(a)患者の特定の遺伝子型を確認するための、診断ツール、診断技術、診断キット、又は診断アッセイの使用、
(b)遺伝子チップの使用、
(c)遺伝子発現分析の使用、
(d)一塩基多型(SNP)分析の使用、
(e)代謝産物又は代謝酵素のレベルの測定、
(f)PDGFRA遺伝子の変異の決定、
(g)IDH1遺伝子の変異の決定、
(h)NF1遺伝子の変異の決定、
(i)EGFR遺伝子のコピー数の決定、
(j)MGMT遺伝子のプロモーターのメチル化の状態の決定、
(k)細胞発生サブグループ分類の決定(髄芽腫に対して)、
(l)IDH1変異の存在の決定、
(m)IDH1野生型の存在の決定、
(n)1p/19q同時欠失の存在の決定、
(o)1p/19q同時欠失の非存在の決定、
(p)MGMT遺伝子の非メチル化プロモーター領域の存在の決定、
(q)MGMT遺伝子のメチル化プロモーター領域の存在の決定、
(r)MGMTの高発現の存在の決定、及び
(s)MGMTの低発現の存在の決定
からなる群から選択される方法によって行われる患者又は疾患の遺伝子型の分析の方法であってもよい。
(a)患者の特定の遺伝子型を確認するための、診断ツール、診断技術、診断キット、又は診断アッセイの使用、
(b)遺伝子チップの使用、
(c)遺伝子発現分析の使用、
(d)一塩基多型(SNP)分析の使用、
(e)代謝産物又は代謝酵素のレベルの測定、
(f)PDGFRA遺伝子の変異の決定、
(g)IDH1遺伝子の変異の決定、
(h)NF1遺伝子の変異の決定、
(i)EGFR遺伝子のコピー数の決定、
(j)MGMT遺伝子のプロモーターのメチル化の状態の決定、
(k)細胞発生サブグループ分類の決定(髄芽腫に対して)、
(l)IDH1変異の存在の決定、
(m)IDH1野生型の存在の決定、
(n)1p/19q同時欠失の存在の決定、
(o)1p/19q同時欠失の非存在の決定、
(p)MGMT遺伝子の非メチル化プロモーター領域の存在の決定、
(q)MGMT遺伝子のメチル化プロモーター領域の存在の決定、
(r)MGMTの高発現の存在の決定、及び
(s)MGMTの低発現の存在の決定
からなる群から選択される方法によって行われる患者又は疾患の遺伝子型の分析の方法であってもよい。
遺伝子チップの使用は、参照により本明細書に援用される、A.J.Lee及びS.Ramaswamy、「生物学上の発見及び患者のケアにおけるDNAマイクロアレイ(DNA Microarrays in Biological Discovery and Patient Care)」、Essentials of Genomic and Personalized Medicine、(G.S.Ginsburg及びH.F.Willard編集、Academic Press、Amsterdam、2010年)、第7章、73~88頁に記載されている。
方法が、一塩基多型(SNP)の分析の使用である場合、SNP分析は、ヒストンデアセチラーゼ、オルニチンデカルボキシラーゼ、VEGF、前立腺特異的遺伝子、c-Jun、及びプロテインキナーゼからなる群から選択される遺伝子に対して行うことができる。SNP分析の使用は、参照により本明細書に援用される、S.Levy及びY.-H.Rogers、「ヒトゲノムの変動を検出するためのDNA配列決定(DNA Sequencing for the Detection of Human Genome Variation)」、Essentials of Genomic and Personalized Medicine、(G.S.Ginsburg及びH.F.Willard編集、Academic Press、Amsterdam、2010年)、第3章、27~37頁に記載されている。
コピー数の変動の分析及びDNAのメチル化の分析など、さらに他の遺伝子技術も用いることができる。コピー数の変動の分析は、参照により本明細書に援用される、C.Leeら、「コピー数の変動とヒトの健康(Copy Number Variation and Human Health)」、Essentials of Genomic and Personalized Medicine、(G.S.Ginsburg及びH.F.Willard編集、Academic Press、Amsterdam、2010年)、第5章、46~59頁に記載されている。EGFRのコピー数における増大はGBMの特定のサブタイプに関連するので、これはGBMにとって特に意義深い。DNAのメチル化の分析は、参照により本明細書に援用される、S.Cottrellら、「DNAメチル化分析:ヒトの疾患に対する新たな見識の提供(DNA Methylation Analysis:Providing New Insight into Human Disease)」、Essentials of Genomic and Personalized Medicine、(G.S.Ginsburg及びH.F.Willard編集、Academic Press、Amsterdam、2010年)第6章、60~72頁に記載されている。GBMに対する予後は、MGMT遺伝子のプロモーターのメチル化の度合いとともに変動する点で、これはGBMにとって特に意義深い。
改善が、処置前/後の調製によってなされる場合、処置前/後の調製は、それだけには限定されないが、
(a)コルヒチン又はその類似体の使用、
(b)尿酸排泄性の使用、
(c)ウリカーゼの使用、
(d)ニコチンアミドの非経口使用、
(e)徐放形態のニコチンアミドの使用、
(f)ポリ-ADPリボースポリメラーゼのインヒビターの使用、
(g)カフェインの使用、
(h)ロイコボリンレスキューの使用、
(i)感染の制御、及び
(j)降圧薬の使用
からなる群から選択される前/後処置の調製の方法であってもよい。
(a)コルヒチン又はその類似体の使用、
(b)尿酸排泄性の使用、
(c)ウリカーゼの使用、
(d)ニコチンアミドの非経口使用、
(e)徐放形態のニコチンアミドの使用、
(f)ポリ-ADPリボースポリメラーゼのインヒビターの使用、
(g)カフェインの使用、
(h)ロイコボリンレスキューの使用、
(i)感染の制御、及び
(j)降圧薬の使用
からなる群から選択される前/後処置の調製の方法であってもよい。
尿酸排泄促進薬には、それだけには限定されないが、プロベネシド、ベンズブロマロン、及びスルフィンピラゾンが含まれる。特に好ましい尿酸排泄促進薬はプロベネシドである。プロベネシドを含む尿酸排泄促進薬には利尿作用もあってよい。
Poly-ADPリボースポリメラーゼインヒビターは、参照により本明細書に援用される、G.J.Southan及びC.Szabo、「ポリ(ADP-リボース)インヒビター(Poly(ADP-Ribose)Inhibitors)」、Curr.Med.Chem.、10巻、321~240頁(2003年)に記載されており、ニコチンアミド、3-アミノベンズアミド、置換3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン及びイソキノリン-1(2H)-オン、ベンズイミダゾール、インドール、フタラジン-1(2H)-オン、キナゾリノン、イソインドリノン、フェナントリジノン、並びに他の化合物が含まれる。
ロイコボリンレスキューは、メトトレキセートを投与している患者に葉酸(ロイコボリン)を投与することを含む。ロイコボリンは葉酸の還元型であり、ジヒドロ葉酸還元酵素を迂回し、造血機能を回復する。ロイコボリンは静脈内又は経口のいずれかで投与することができる。
前/後処置が尿酸排泄促進薬の使用である一代替において、尿酸排泄促進薬はプロベネシド又はその類似体である。
改善が毒性のマネージメントによってなされる場合、毒性のマネージメントは、それだけには限定されないが、
(a)コルヒチン又はその類似体の使用、
(b)尿酸排泄性の使用、
(c)ウリカーゼの使用、
(d)ニコチンアミドの非経口使用、
(e)徐放形態のニコチンアミドの使用、
(f)ポリ-ADPリボースポリメラーゼのインヒビターの使用、
(g)カフェインの使用、
(h)ロイコボリンレスキューの使用、
(i)徐放アロプリノールの使用、
(j)アロプリノールの非経口使用
(k)骨髄移植の使用、
(l)血液細胞刺激薬の使用、
(m)血液又は血小板注入の使用、
(n)フィルグラスチム(Neupogen(登録商標))、G-CSF、及びGM-CSFからなる群から選択される薬剤の投与、
(o)疼痛マネージメント技術の適用、
(p)抗炎症薬の投与、
(q)輸液の投与、
(r)コルチコステロイドの投与、
(s)インスリンコントロール薬物の投与、
(t)解熱薬の投与、
(u)抗嘔吐処置の投与、
(v)止瀉処置の投与、
(w)N-アセチルシステインの投与、及び
(x)抗ヒスタミン薬の投与
からなる群から選択される毒性のマネージメントの方法であってもよい。
(a)コルヒチン又はその類似体の使用、
(b)尿酸排泄性の使用、
(c)ウリカーゼの使用、
(d)ニコチンアミドの非経口使用、
(e)徐放形態のニコチンアミドの使用、
(f)ポリ-ADPリボースポリメラーゼのインヒビターの使用、
(g)カフェインの使用、
(h)ロイコボリンレスキューの使用、
(i)徐放アロプリノールの使用、
(j)アロプリノールの非経口使用
(k)骨髄移植の使用、
(l)血液細胞刺激薬の使用、
(m)血液又は血小板注入の使用、
(n)フィルグラスチム(Neupogen(登録商標))、G-CSF、及びGM-CSFからなる群から選択される薬剤の投与、
(o)疼痛マネージメント技術の適用、
(p)抗炎症薬の投与、
(q)輸液の投与、
(r)コルチコステロイドの投与、
(s)インスリンコントロール薬物の投与、
(t)解熱薬の投与、
(u)抗嘔吐処置の投与、
(v)止瀉処置の投与、
(w)N-アセチルシステインの投与、及び
(x)抗ヒスタミン薬の投与
からなる群から選択される毒性のマネージメントの方法であってもよい。
フィルグラスチムは、組換えDNA技術によって生成される顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)類似体であり、顆粒球の増殖及び分化を刺激するのに用いられ、好中球減少症を処置するのに用いられ、G-CSFを同様に用いることができる。GM-CSFは、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子であり、幹細胞を刺激して顆粒球(好酸球、好中球、及び好塩基球)並びに単球を生成し、これの投与は感染症を予防又は処置するのに有用である。
抗炎症薬は当技術分野においてよく知られており、コルチコステロイド及び非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)が含まれる。抗炎症活性のあるコルチコステロイドには、それだけには限定されないが、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、ベクロメタゾン二プロピオン酸塩、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、フルオシノロンアセトニド、及びフルドロコルチゾンが含まれる。非ステロイド性抗炎症薬には、それだけには限定されないが、アセチルサリチル酸(アスピリン)、サリチル酸ナトリウム、コリンマグネシウムトリサリチル酸(choline magnesium trisalicylate)、サルサレート(salsalate)、ジフルニサル、スルファサラジン、オルサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ジクロフェナク、ケトロラック、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン(fenoprofin)、オキサプロジン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ナブメトン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラク、ニメスリド、アセクロフェナク、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アンピロキシカム、アパゾン、アラプロフェン、アザプロパゾン、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ベンジダミン、ベルモプロフェン、ベンズピペリロン、ブロムフェナク、ブクロキシ酸、ブマジゾン、ブチブフェン、カルプロフェン、シミコキシブ(cimicoxib)、シンメタシン、シンノキシカム(cinnoxicam)、クリダナック(clidanac)、クロフェゾン、クロニキシン、クロピラック、ダルブフェロン、デラコキシブ、ドロキシカム、エルテナック(eltenac)、エンフェナミック酸(enfenamic acid)、エピリゾール、エスフルルビプロフェン、エテンザミド、エトフェナメート、エトリコキシブ、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸(fenclozic acid)、フェンクロジン(fenclozine)、フェンドサール、フェンチアザック、フェプラゾン、フィレナドール、フロブフェン、フロリフェニン、フロスリド(flosulide)、フルビチンメタンスルホネート(flubichin methanesulfonate)、フルフェナム酸、フルフェニザール(flufenisal)、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルプロフェン、フルプロクアゾン(fluproquazone)、フロフェナック、イブフェナック、イムレコキシブ(imrecoxib)、インドプロフェン、イソフェゾラック、イソキセパック、イソキシカム、リコフェロン、ロブプロフェン、ロモキシカム、ロナゾラック、ロキソプロフェン(loxaprofen)、ルミラコキシブ(lumaricoxib)、マブプロフェン(mabuprofen)、ミロプロフェン(miroprofen)、モフェブタゾン、モフェゾラク、モラゾン、ネパフェナク(nepafanac)、ニフルム酸、ニトロフェナク、ニトロフルルビプロフェン、ニトロナプロキセン、オルパノキシン、オキサセプロール(oxaceprol)、オキシンダナック(oxindanac)、オキシピナック(oxpinac)、オキシフェンブタゾン、パミコグレル、パルセタサル(parcetasal)、パレコキシブ、パルサルミド、ペルビプロフェン、ペメドラック、フェニルブタゾン、ピラゾラック、ピルプロフェン(pirprofen)、プラノプロフェン、サリシン、サリチルアミド、サリチルサリチル酸、サチグレル(satigrel)、スドキシカム、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルマート、タゾフェロン(tazofelone)、テブフェロン、テニダップ、テノキシカム、テポキサリン、チアプロフェン酸、チアラミド、チルマコキシブ、チノリジン、チオピナック、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トリフルサール、トロペシン(tropesin)、ウルソル酸、バルデコキシブ、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、ジドメタシン、及びゾメピラック、並びにこれらの塩、溶媒和化合物、類似体、同族体、生物学的同等物(bioisostere)、加水分解生成物、代謝産物、前駆体、及びプロドラッグが含まれる。
コルチコステロイドの臨床使用は、参照により本明細書に援用される、B.P.Schimmer及びK.L.Parker、「副腎皮質刺激ホルモン;副腎皮質ステロイドとその合成類似体;副腎皮質刺激ホルモンの合成及び作用のインヒビター(Adrenocorticotropic Hormone;Adrenocortical Steroids and Their Synthetic Analogs;Inhibitors of the Synthesis and Actions of Adrenocortical Hormones)」、Goodman&Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics、(L.L.Brunton、第11版、McGraw-Hill、New York、2006年)、第59章、1587~1612頁に記載されている。
抗嘔吐処置には、それだけには限定されないが、オンダンセトロン、メトクロプラミド、プロメタジン、シクリジン、ヒヨスチン、ドロナビノール、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メジジン(medizine)、ドラセトロン、グラニセトロン、パロノセトロン、ラモセトロン、ドンペリドン、ハロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ロラゼパム、及びチエチルペラジンが含まれる。
止瀉処置には、それだけには限定されないが、ジフェノキシラート、ジフェノキシン、ロペラミド、コデイン、ラセカドトリル、オクトレオチド(octreoside)、及びベルベリンが含まれる。
N-アセチルシステインは、生物学的に接近可能なイオウをやはり提供する、抗酸化薬及び粘液溶解薬である。
ポリ-ADPリボースポリメラーゼ(PARP)インヒビターには、それだけには限定されないが、(1)Duncanらへの米国特許第8,338,477号に記載されているテトラサイクリンの誘導体;(2)Gersonらによる米国特許第8,324,282号に記載されている、3,4-ジヒドロ-5-メチル-1(2H)-イソキノリン、3-アミノベンズアミド、6-アミノニコチンアミド、及び8-ヒドロキシ-2-メチル-4(3H)-キナゾリノン;(3)Yuanらによる米国特許第8,324,262号に記載されている、6-(5H)-フェナントリジノン及び1,5-イソキノリンジオール(4)Fujioらへの米国特許第8,309,573号に記載されている、(R)-3-[2-(2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル)エチル]-5-メチル-2H-イソキノリン-1-オン;(5)Vialardらへの米国特許第8,299,256号に記載されている、6-アルケニル-置換2-キノリノン、6-フェニルアルキル-置換キノリノン、6-アルケニル-置換2-キノキサリノン、6-フェニルアルキル-置換2-キノキサリノン、置換6-シクロヘキシルアルキル置換2-キノリノン、6-シクロヘキシルアルキル置換2-キノキサリノン、置換ピリドン、キナゾリノン誘導体、フタラジン誘導体、キナゾリンジオン誘導体、及び置換2-アルキルキナゾリノン誘導体;(6)Mateucciらへの米国特許第8,299,088号に記載されている、5-ブロモイソキノリン;(7)Gallagherらへの米国特許第8,227,807号に記載されている、5-bis-(2-クロロエチル)アミノ]-1-メチル-2-ベンズイミダゾール酪酸、4-ヨード-3-ニトロベンズアミド、8-フルオロ-5-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-アゼピノ[5,4,3-cd]インドール-1(6H)-オンリン酸、及びN-[3-(3,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-フタラジニル)フェニル]-4-モルホリンブタンアミドメタンスルホナート;(8)Brancaらへの米国特許第8,268,827号に記載されている、ピリダジノン誘導体;(9)Menearらへの米国特許第8,247,416号に記載されている、4-[3-(4-シクロプロパンカルボニル-ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル]-2H-フタラジン-1-オン;(10)Xuらへの米国特許第8,236,802号に記載されている、テトラアザフェナレン-3-オン化合物;(11)Zhuらへの米国特許第8,217,070号に記載されている、2-置換-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド;(12)Van der Aaらへの米国特許第8,188,103号に記載されている、置換2-アルキルキナゾリノン;(13)Penningらへの米国特許第8,183,250号に記載されている、1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド;(13)Jagtapらへの米国特許第8,119,654号に記載されている、インデノイソキノリノン類似体;(14)Chuらへの米国特許第8,088,760号に記載されている、ベンゾオキサゾールカルボキサミド;(15)Xuらへの米国特許第8,058,075号に記載されている、ジアザベンゾ[デ]アントラセン-3-オン化合物;(16)Wangらへの米国特許第8,012,976号に記載されている、ジヒドロピリドフタラジノン;(17)Jiangらへの米国特許第8,008,491号に記載されている、置換アザインドール;(18)Chuaらへの米国特許第7,956,064号に記載されている、縮合3環化合物;(19)Gangloffらへの米国特許第7,928,105号に記載されている、置換6a,7,8,9-テトラヒドロピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a]ピラジン-6(5H)-オン;並びに(20)米国特許第7,825,129号に記載されている、チエノ[2,3-c]イソキノリンが含まれており、これらの特許は全て参照により本明細書に援用される。他のPARPインヒビターは当技術分野において知られている。
改善が薬物動態学的/薬力学的モニタリングによってなされる場合、薬物動態学的/薬力学的モニタリングは、それだけには限定されないが、
(a)血漿レベルの複数回の決定、及び
(b)血中又は尿中の少なくとも1つの代謝産物の複数回の決定
からなる群から選択される方法であってもよい。
(a)血漿レベルの複数回の決定、及び
(b)血中又は尿中の少なくとも1つの代謝産物の複数回の決定
からなる群から選択される方法であってもよい。
血漿レベルの決定、又は血中若しくは尿中の少なくとも1つの代謝産物の決定は、イムノアッセイにより行われるのが典型的である。イムノアッセイを行うための方法は当技術分野においてよく知られており、ラジオイムノアッセイ、ELISA(酵素結合免疫吸着検定法)、競合的イムノアッセイ、ラテラルフローテストストリップを用いるイムノアッセイ、及び他のアッセイ方法が含まれる。
改善が薬物の組合せによってなされる場合、薬物の組合せは、それだけには限定されないが、
(a)トポイソメラーゼインヒビターとの使用、
(b)不正ヌクレオシドとの使用、
(c)不正ヌクレオチドとの使用、
(d)チミジル酸シンターゼインヒビターとの使用、
(e)シグナル伝達インヒビターとの使用、
(f)シスプラチン又は白金類似体との使用、
(g)一官能性アルキル化薬との使用、
(h)二官能性アルキル化薬との使用、
(i)抗チューブリン薬との使用、
(j)代謝拮抗薬との使用、
(k)ベルベリンとの使用、
(l)アピゲニンとの使用、
(m)アモナフィドとの使用、
(n)ビンカアルカロイドとの使用、
(o)5-フルオロウラシルとの使用、
(p)クルクミンとの使用、
(q)NF-κBインヒビターとの使用、
(r)ロスマリン酸との使用、
(s)ミトグアゾンとの使用、
(t)テトランドリンとの使用、
(u)VEGFインヒビターとの使用、
(v)癌ワクチンとの使用、
(w)EGFRインヒビターとの使用、
(x)チロシンキナーゼインヒビターとの使用、及び
(y)ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)インヒビターとの使用
からなる群から選択される薬物の組合せであってもよい。
(a)トポイソメラーゼインヒビターとの使用、
(b)不正ヌクレオシドとの使用、
(c)不正ヌクレオチドとの使用、
(d)チミジル酸シンターゼインヒビターとの使用、
(e)シグナル伝達インヒビターとの使用、
(f)シスプラチン又は白金類似体との使用、
(g)一官能性アルキル化薬との使用、
(h)二官能性アルキル化薬との使用、
(i)抗チューブリン薬との使用、
(j)代謝拮抗薬との使用、
(k)ベルベリンとの使用、
(l)アピゲニンとの使用、
(m)アモナフィドとの使用、
(n)ビンカアルカロイドとの使用、
(o)5-フルオロウラシルとの使用、
(p)クルクミンとの使用、
(q)NF-κBインヒビターとの使用、
(r)ロスマリン酸との使用、
(s)ミトグアゾンとの使用、
(t)テトランドリンとの使用、
(u)VEGFインヒビターとの使用、
(v)癌ワクチンとの使用、
(w)EGFRインヒビターとの使用、
(x)チロシンキナーゼインヒビターとの使用、及び
(y)ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)インヒビターとの使用
からなる群から選択される薬物の組合せであってもよい。
トポイソメラーゼインヒビターには、それだけには限定されないが、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、ラメラリンD、アムサクリン、エトポシド、エトポシドホスフェート、テニポシド、ドキソルビシン、及びICRF-193が含まれる。
不正ヌクレオシドには、それだけには限定されないが、シトシンアラビノシド、ゲムシタビン、及びフルダラビンが含まれ、他の不正ヌクレオシドは当技術分野において知られている。
不正ヌクレオチドには、それだけには限定されないが、フマル酸テノホビルジソプロキシル及びアデホビルジピボキシルが含まれ、他の不正ヌクレオチドは当技術分野において知られている。
チミジル酸合成酵素インヒビターには、それだけには限定されないが、ラルトトレキセド、ペメトレキセド、ノラトレキセド、ZD9331、GS7094L、フルオロウラシル、及びBGC945が含まれる。
シグナル伝達インヒビターは、その全文が参照により本明細書に援用される、A.V.Leeら、「シグナル伝達インヒビターの作用の新たなメカニズム:受容体チロシンキナーゼの下方制御及びシグナルトランスアクチベーションの阻止(New Mechanisms of Signal Transduction Inhibitor Action:Receptor Tyrosine Kinase Down-Regulation and Blockade of Signal Transactivation)」、Clin.Cancer Res.、9巻、516s頁(2003年)に記載されている。
アルキル化薬には、それだけには限定されないが、その内容が参照により本明細書に組み込まれる、Chaoらによる米国特許第7,446,122号に記載されている、Shionogi 254-S、アルド-ホスファミド類似体、アルトレタミン、アナキシロン、Boehringer Mannheim BBR-2207、ベンダムスチン、ベストラブシル、ブドチタン、Wakunaga CA-102、カルボプラチン、カルムスチン(BCNU)、Chinoin-139、Chinoin-153、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、American Cyanamid CL-286558、Sanofi CY-233、シプラテート(cyplatate)、Degussa D-19-384、Sumimoto DACHP(Myr)2、ジフェニルスピロムスチン、細胞増殖抑制性二白金(diplatinum cytostatic)、Erbaジスタマイシン誘導体、Chugai DWA-2114R、ITI E09、エルムスチン、Erbamont FCE-24517、エストラムスチンリン酸エステルナトリウム(estramustine phosphate sodium)、フォテムスチン、Unimed G-6-M、Chinoin GYKI-17230、ヘプスルファム、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン(CCNU)、マホスファミド、メルファラン、ミトラクトール、ニムスチン(ACNU)、Nippon Kayaku NK-121、NCI NSC-264395、NCI NSC-342215、オキサリプラチン、Upjohn PCNU、プレドニムスチン、Proter PTT-119、ラニムスチン、セムスチン、SmithKline SK&F-101772、Yakult Honsha SN-22、スピロムスチン、Tanabe Seiyaku TA-077、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン(teroxirone)、テトラプラチン、及びトリメラモール(trimelamol)が含まれる。具体的には、多形神経膠芽腫の処置には、テモゾロミド、BCNU、CCNU、及びACNUなどのアルキル化薬を用いることができ、これらアルキル化薬は全て、グアニンのO6でDNAを損傷するが、一方、DAGはN7で架橋結合し、したがって、一代替は、DAGと異なる場所でDNAを損傷するアルキル化薬と組み合わせて、DAGを用いることである。アルキル化薬は、一官能性アルキル化薬でも、又は二官能性アルキル化薬でもよい。一官能性アルキル化薬には、参照により本明細書に援用される、N.Kondoら、「アルキル化薬により誘発されるDNA損傷及び修復経路(DNA Damage Induced by Alkylating Agents and Repair Pathways)」、J.Nucl.Acids、doi:10.4061/2010/543531(2010年)に記載されている通り、カルムスチン、ロムスチン、テモゾロミド、及びダカルバジンが含まれ、一官能性アルキル化薬にはまた、参照により本明細書に援用される、J.M.Walling及びI.J.Stratford、「一官能性アルキル化薬による化学増感作用(Chemosensitization by Monofunctional Alkylating Agents)」、Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.、12巻、1397~1400頁(1986年)に記載されている通り、メタンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル、及びN-メチル-N-ニトロソグアニジンなどの薬剤も含まれる。二官能性アルキル化薬には、それだけには限定されないが、メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ブスルファン、ニムスチン、カルムスチン、ロムスチン、フォテムスチン、及びビス-(2-クロロエチル)スルフィド(N.Kondoら(2010年)、上述)が含まれる。重要なクラスの二官能性アルキル化薬の一つには、DNAにおけるグアニンのO6を標的にするアルキル化薬が含まれる。
抗チューブリン薬には、それだけには限定されないが、ビンカアルカロイド、タキサン、ポドフィロトキシン、ハリコンドリンB、及びホモハリコンドリンBが含まれる。
代謝拮抗薬には、それだけには限定されないが、メトトレキセート、ペメトレキセド、5-フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、6-メルカプトプリン、及びペントスタチン、アラノシン、AG2037(Pfizer)、5-FU-フィブリノゲン、アカンチ葉酸(acanthifolic acid)、アミノチアジアゾール、ブレキナルナトリウム(brequinar sodium)、カルモフール、Ciba-Geigy CGP-30694、シクロペンチルシトシン、シタラビンホスフェートステアレート、シタラビンコンジュゲート、Lilly DATHF、Merrill-Dow DDFC、デアザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ダイドックス(didox)、Yoshitomi DMDC、ドキシフルリジン、Wellcome EHNA、Merck&Co.EX-015、ファザラビン、フロクスウリジン、フルダラビンホスフェート、N-(2’-フラニジル)-5-フルオロウラシル、Daiichi Seiyaku FO-152、イソプロピルピロリジン、Lilly LY-188011、Lilly LY-264618、メトベンザプリム、メトトレキセート、Wellcome MZPES、ノルスペルミジン、NCI NSC-127716、NCI NSC-264880、NCI NSC-39661、NCI NSC-612567、Warner-Lambert PALA、ピリトレキシム、プリカマイシン、Asahi Chemical PL-AC、Takeda TAC-788、チオグアニン、チアゾフリン、Erbamont TIF、トリメトレキセート、チロシンキナーゼインヒビター、チロシンプロテインキナーゼインヒビター、Taiho UFT、及びウリシチン(uricytin)が含まれる。
ベルベリンには抗生物質活性があり、炎症誘発性サイトカイン及びEセレクチンの発現を防止及び抑制し、アディポネクチン発現を増大する。
アピゲニンは、シクロスポリンの有害作用を逆転することができるフラボンであり、単独又は糖と誘導体化してのいずれかで、化学的保護活性を有する。
アモナフィドは、抗腫瘍活性を有する、トポイソメラーゼインヒビター及びDNAインターカレーターである。
クルクミンには、抗腫瘍、抗炎症、抗酸化、抗虚血、抗関節炎、及び抗アミロイドの性質があると考えられており、肝臓保護活性もある。
NF-κBインヒビターには、それだけには限定されないが、ボルテゾミブが含まれる。
ロスマリン酸は、抗炎症活性も有する、天然に存在するフェノール性抗酸化剤である。
ミトグアゾンは、S-アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼの競合的阻害による、ポリアミン生合成のインヒビターである。
テトランドリンは、化学構造6,6’,7,12-テトラメトキシ-2,2’-ジメチル-1β-ベルバマンを有し、抗炎症、免疫原性、及び抗アレルギーの効果を有し、キニジンと同様の抗不整脈効果を有するカルシウムチャネルブロッカーである。これは、ステファニア・テトランダ(Stephania tetranda)及び他のアジアの薬草から単離されている。
VEGFインヒビターには、VEGFに対するモノクローナル抗体であるベバシズマブ(Avastin)、イトラコナゾール、及びスラミン、並びにマトリクスメタロプロテイナーゼインヒビターであるバチマスタット及びマリマスタット、並びにカンナビノイド及びその誘導体が含まれる。
癌ワクチンは開発中である。癌ワクチンは、正常細胞には生じない、癌細胞に生じるタンパク質(単数又は複数)に対する免疫応答に基づくものである。癌ワクチンには、転移性のホルモン不応性前立腺癌に対するProvenge、腎臓癌に対するOncophage、肺癌に対するCimaVax-EGF、MOBILAN、乳癌、結腸癌、膀胱癌、及び卵巣癌などのHer2/neu発現性の癌に対するNeuvenge、乳癌に対するStimuvax、並びにその他が含まれる。癌ワクチンは、参照により本明細書に援用される、S,Pejawar-Gaddy及びO.Finn、「癌ワクチン:成果と挑戦(Cancer Vaccines:Accomplishments and Challenges)」、Crit.Rev.Oncol.Hematol.、67巻、93~102頁(2008年)に記載されている。
上皮成長因子受容体(EGFR)は、哺乳動物細胞の細胞表面上に存在し、それだけには限定されないが、上皮成長因子及びトランスフォーミング成長因子αを含めた、受容体の特異的なリガンドに対する結合により活性化される。EGFRは、その成長因子のリガンドに結合することにより活性化すると、不活性なモノマー型から活性のホモ二量体への移行を経験するが、予め形成した活性な二量体がリガンド結合前に存在することがある。リガンド結合後、活性なモノ二量体を形成する他に、EGFRは、ErbB2/Her2/neuなどのErbB受容体ファミリーの別の一メンバーと対形成して活性化したヘテロ二量体を作り出すこともある。活性化したEGFRのクラスターが形成する証拠も存在するが、このようなクラスター化がそれ自体活性化に重要であるのか、又は個々の二量体の活性化に引き続いて生じるかは不確かである。EGFRの二量体化は、その細胞内の内因性タンパク質チロシンキナーゼ活性を刺激する。その結果、EGFRのカルボキシ末端ドメインにおいていくつかのチロシン残基の自己リン酸化が生じる。これらの残基には、Y992、Y1045、Y1068、Y1148、及びY1171が含まれる。このような自己リン酸化は、下流の活性化を誘発し、自身のホスホチロシン結合性SH2ドメインによってリン酸化したチロシン残基と会合しているいくつかの他のタンパク質によるシグナリングを誘発する。自身のホスホチロシン結合性SH2ドメインによってリン酸化したチロシン残基と会合しているこれらのタンパク質のシグナリングは、次いで、いくつかのシグナル伝達カスケードを開始し、DNA合成及び細胞の増殖をもたらすことができる。EGFRのキナーゼドメインは、それが一緒に凝集する他の受容体のチロシン残基を交差リン酸化(cross-phosphorylate)することもでき、その様式で自身が活性化することができる。EGFRはc-erbB1プロトオンコジーンによってコードされており、分子量170kDaを有する。EGFRは、システインリッチの細胞外領域、中断されていないチロシンキナーゼ部位を含む細胞内ドメイン、及び上記に記載したカルボキシ末端のテイルでクラスター形成されている複数の自己リン酸化部位を有する、膜貫通型糖タンパク質である。細胞外部分は4つのドメインに細分されており、ドメインI及びIIIは配列同一性37%を有し、システインプア(cysteine-poor)であり、リガンド(EGF及びトランスフォーミング成長因子α(TGFα))結合に対する部位を高次構造的に含んでいる。システインリッチであるドメインII及びIVは、N連結しているグリコシル化部位及びジスルフィド結合を含んでおり、ジスルフィド結合によりタンパク質分子の外部のドメインの三次構造が決定される。多くのヒトの細胞系においてTGFαの発現はEGFRの過剰発現と強力な相関があり、それゆえTGFαは自己分泌的に作用し、細胞の増殖を刺激し、細胞中でEGFRの活性化によりTGFαが生成されると考えられていた。EGFRの細胞外ドメインに対する刺激性リガンドの結合により、チロシンキナーゼの活性化の第一段階である、受容体の二量体化及び細胞内シグナル伝達の開始がもたらされる。キナーゼ活性化の最初期の結果は、上記に記載した自身のチロシン残基のリン酸化(自己リン酸化)である。これに、有糸分裂誘発をもたらす、シグナル伝達物質の活性化との会合が続く。EGFRの発現又は過剰活性をもたらす変異は、多形神経膠芽腫を含めた数々の悪性腫瘍に関連している。EGFRバリアントIIIとして知られているEGFRの特異的な変異が、神経膠芽腫において頻繁に観察されている(参照により本明細書に援用される、C.T.Kuanら、「癌治療における分子標的としてのEGF変異受容体VIII(EGF Mutant Receptor VIII as a Molecular Target in Cancer Therapy)」、Endocr.Relat.Cancer、8巻、83~96頁(2001年))。EGFRは癌遺伝子と考えられている。EGFRのインヒビターには、それだけには限定されないが、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、ラパチニブ、ジトシラート(ditosylate)、アファチニブ、カネルチニブ、ネラチニブ、CP-724714、WHI-P154、TAK-285、AST-1306、ARRY-334543、ARRY-380、AG-1478、チルホスチン9、ダコミチニブ、デスメチルエルロチニブ(desmethylerlotinib)、OSI-420、AZD8931、AEE788、ペリチニブ、CUDC-101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG-490、XL647、PD153035 HCl、BMS-599626、BIBW 2992、CI 1033、CP 724714、OSI 420、及びバンデチニブ(vandetinib)が含まれる。特に好ましいEGFRインヒビターには、エルロチニブ、アファチニブ、及びラパチニブが含まれる。
チロシンキナーゼインヒビターには、それだけには限定されないが、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、フォレチニブ(foretinib)、セデリニブ(cederinib)、アキシチニブ、カボザンチニブ(carbozantinib)、BIBF1120、ゴルバチニブ、ドビチニブ、ZM 306416、ZM 323881 HCl、SAR 131675、セマキシニブ、テラチニブ(telatinib)、パゾパニブ、ポナチニブ、クレノラニブ(crenolanib)、チバンチニブ(tivanitib)、ムブリチニブ(mubritinib)、ダヌセルチブ(danusertib)、ブリバニブ、フィンゴリモド、サラカチニブ、レバスチニブ(rebastinib)、キザルチニブ、タンズチニブ、アムバチニブ(amuvatinib)、イブルチニブ、フォスタマチニブ、クリゾチニブ、及びリンシチニブ(linsitinib)が含まれる。このようなチロシンキナーゼインヒビターは、以下の受容体の1つ又は複数:VEGFR、EGFR、PDGFR、c-Kit、c-Met、Her-2、FGFR、FLT-3、IGF-1R、ALK、c-RET、及びTie-2に関連するチロシンキナーゼを阻害することができる。上皮成長因子受容体(EGFR)の活性はチロシンキナーゼの活性に関与するので、チロシンキナーゼインヒビターの範疇はEGFRインヒビターの範疇と重複する。数々のチロシンキナーゼインヒビターが、EGFR及び少なくとも1つの他のチロシンキナーゼの両方の活性を阻害する。一般的に、チロシンキナーゼインヒビターは、4つの異なる機序:リン酸化反応を行うためのチロシンキナーゼによって用いられるアデノシン三リン酸(ATP)との競合;基質との競合;ATP及び基質の両方との競合;又はアロステリック阻害によって作動することができる。これらのインヒビターの活性は、全て参照により本明細書に援用される、P.Yaishら、「EGF依存性細胞増殖のEGF受容体キナーゼインヒビターによる阻止(Blocking of EGF-Dependent Cell Proliferation by EGF Receptor Kinase Inhibitors)」、Science、242巻、933~935頁(1988年);A.Gazitら、「チロホスチン2.EGF受容体及びErbB2/neuチロシンキナーゼの強力なインヒビターとしての複素環及びα-置換ベンジリデンマロノニトリルチロホスチン(Tyrphostins.2.Heterocyclic and α-Substituted Benzylidenemalononitrile Tyrphostins as Potent Inhibitors of EGF Receptor and ErbB2/neu Tyrosine Kinases)」、J.Med.Chem.、34巻、1896~1907頁(1991年);N.Osherovら、「上皮成長因子及びHER2/neu受容体のチロホスチンによる選択的阻害(Selective Inhibition of the Epidermal Growth Factor and HER2/neu Receptors by Tyrphostins)」、J.Biol.Chem.、268巻、11134~11142頁(1993年);並びにA.Levitzki及びE. Mishani、「チロホスチン及び他のチロシンキナーゼインヒビター(Tyrphostins and Other Tyrosine Kinase Inhibitors)」、Annu.Rev.Biochem.、75巻、93~109頁(2006年)に公開されている。
一代替において、薬物の組合せをアルキル化薬とともに用いる場合、アルキル化薬は、BCNU、BCNUウエハー(Gliadel)、ACNU、CCNU、ベンダムスチン(Treanda)、ロムスチン、及びテモゾリミド(Temodar)からなる群から選択することができる。
改善が化学増感によってなされる場合、化学増感は、それだけには限定されないが、
(a)トポイソメラーゼインヒビター、
(b)不正ヌクレオシド、
(c)不正ヌクレオチド、
(d)チミジル酸シンターゼインヒビター、
(e)シグナル伝達インヒビター、
(f)シスプラチン又は白金類似体、
(g)アルキル化薬、
(h)抗チューブリン薬、
(i)代謝拮抗薬、
(j)ベルベリン、
(k)アピゲニン、
(l)アモナフィド、
(m)ビンカアルカロイド、
(n)5-フルオロウラシル、
(o)クルクミン、
(p)NF-κBインヒビター、
(q)ロスマリン酸、
(r)ミトグアゾン、
(s)テトランドリン、
(t)チロシンキナーゼインヒビター、
(u)EGFRのインヒビター、及び
(v)PARPのインヒビター
からなる群から選択される薬剤と組み合わせた、化学増感薬として置換ヘキシトール誘導体の使用を含むことができる。
(a)トポイソメラーゼインヒビター、
(b)不正ヌクレオシド、
(c)不正ヌクレオチド、
(d)チミジル酸シンターゼインヒビター、
(e)シグナル伝達インヒビター、
(f)シスプラチン又は白金類似体、
(g)アルキル化薬、
(h)抗チューブリン薬、
(i)代謝拮抗薬、
(j)ベルベリン、
(k)アピゲニン、
(l)アモナフィド、
(m)ビンカアルカロイド、
(n)5-フルオロウラシル、
(o)クルクミン、
(p)NF-κBインヒビター、
(q)ロスマリン酸、
(r)ミトグアゾン、
(s)テトランドリン、
(t)チロシンキナーゼインヒビター、
(u)EGFRのインヒビター、及び
(v)PARPのインヒビター
からなる群から選択される薬剤と組み合わせた、化学増感薬として置換ヘキシトール誘導体の使用を含むことができる。
改善が化学相乗作用によってなされる場合、化学相乗作用は、それだけには限定されないが、
(a)トポイソメラーゼインヒビター、
(b)不正ヌクレオシド、
(c)不正ヌクレオチド、
(d)チミジル酸シンターゼインヒビター、
(e)シグナル伝達インヒビター、
(f)シスプラチン又は白金類似体、
(g)アルキル化薬、
(h)抗チューブリン薬、
(i)代謝拮抗薬、
(j)ベルベリン、
(k)アピゲニン、
(l)アモナフィド、
(m)ビンカアルカロイド、
(n)5-フルオロウラシル、
(o)クルクミン、
(p)NF-κBインヒビター、
(q)ロスマリン酸、
(r)ミトグアゾン、及び
(s)テトランドリン、
(t)チロシンキナーゼインヒビター、
(u)EGFRのインヒビター、及び
(v)PARPのインヒビター
からなる群から選択される薬剤と組み合わせた、化学相乗作用薬として置換ヘキシトール誘導体の使用を含むことができる。
(a)トポイソメラーゼインヒビター、
(b)不正ヌクレオシド、
(c)不正ヌクレオチド、
(d)チミジル酸シンターゼインヒビター、
(e)シグナル伝達インヒビター、
(f)シスプラチン又は白金類似体、
(g)アルキル化薬、
(h)抗チューブリン薬、
(i)代謝拮抗薬、
(j)ベルベリン、
(k)アピゲニン、
(l)アモナフィド、
(m)ビンカアルカロイド、
(n)5-フルオロウラシル、
(o)クルクミン、
(p)NF-κBインヒビター、
(q)ロスマリン酸、
(r)ミトグアゾン、及び
(s)テトランドリン、
(t)チロシンキナーゼインヒビター、
(u)EGFRのインヒビター、及び
(v)PARPのインヒビター
からなる群から選択される薬剤と組み合わせた、化学相乗作用薬として置換ヘキシトール誘導体の使用を含むことができる。
一代替において、化学相乗作用が、ジアンヒドロガラクチトールの活性によるアルキル化薬の化学相乗作用を伴う場合、アルキル化薬は、BCNU、BCNUウエハー(Gliadel)、CCNU、ベンダムスチン(Treanda)、ロムスチン、ACNU、及びテモゾリミド(Temodar)からなる群から選択することができる。
改善が処置後のマネージメントによってなされる場合、処置後のマネージメントは、それだけには限定されないが、
(a)疼痛マネージメントに関連する治療、
(b)制吐薬の投与、
(c)抗嘔吐治療、
(d)抗炎症薬の投与、
(e)解熱薬の投与、及び
(f)免疫刺激薬の投与
からなる群から選択される方法であってもよい。
(a)疼痛マネージメントに関連する治療、
(b)制吐薬の投与、
(c)抗嘔吐治療、
(d)抗炎症薬の投与、
(e)解熱薬の投与、及び
(f)免疫刺激薬の投与
からなる群から選択される方法であってもよい。
改善が代替医療/処置後の支持によってなされる場合、代替医療/処置後の支持は、それだけには限定されないが、
(a)催眠術、
(b)鍼治療、
(c)瞑想、
(d)合成的に又は抽出により作り出された植物薬、及び
(e)応用運動学
からなる群から選択される方法であってもよい。
(a)催眠術、
(b)鍼治療、
(c)瞑想、
(d)合成的に又は抽出により作り出された植物薬、及び
(e)応用運動学
からなる群から選択される方法であってもよい。
一代替において、方法が、合成又は抽出のいずれかにより作り出された植物薬である場合、合成又は抽出によってのいずれかにより作り出される植物薬は、
(a)NF-κBインヒビター、
(b)天然の抗炎症薬、
(c)免疫刺激薬、
(d)抗微生物薬、及び
(e)フラボノイド、イソフラボン、又はフラボン
からなる群から選択することができる。
(a)NF-κBインヒビター、
(b)天然の抗炎症薬、
(c)免疫刺激薬、
(d)抗微生物薬、及び
(e)フラボノイド、イソフラボン、又はフラボン
からなる群から選択することができる。
合成又は抽出によってのいずれかにより作り出される植物薬がNF-κBインヒビターである場合、NF-κBインヒビターは、パルテノリド、クルクミン、及びロスマリン酸からなる群から選択することができる。合成又は抽出によってのいずれかにより作り出される植物薬が天然の抗炎症薬である場合、天然の抗炎症薬は、レイン及びパルテノリドからなる群から選択することができる。合成又は抽出によってのいずれかにより作り出される植物薬が免疫刺激薬である場合、免疫刺激薬はエキナセア(Echinacea)中に見出される生成物であっても、又はエキナセアから単離されてもよい。合成又は抽出によってのいずれかにより作り出される植物薬が抗微生物薬である場合、抗微生物薬はベルベリンであってもよい。合成又は抽出によってのいずれかにより作り出される植物薬がフラボノイド又はフラボンである場合、フラボノイド、イソフラボン、又はフラボンは、アピゲニン、ゲニステイン、アピゲネニン、ゲニステイン、ゲニスチン、6’’-O-マロニルゲニスチン、6’’-O-アセチルゲニスチン、ダイゼイン、ダイジン、6’’-O-マロニルダイジン、6’’-O-アセチルゲニスチン、グリシテイン、グリシチン、6’’-O-マロニルグリシチン、及び6-O-アセチルグリシチンからなる群から選択することができる。
改善がバルク製剤の変更によってなされる場合、バルク製剤の変更は、それだけには限定されないが、
(a)塩の形成、
(b)均質な結晶構造としての調製、
(c)純粋な異性体としての調製、
(d)純度の増大、
(e)残留溶媒含量がより低い調製、及び
(f)残留重金属含量がより低い調製
からなる群から選択されるバルク製剤の改善であってもよい。
(a)塩の形成、
(b)均質な結晶構造としての調製、
(c)純粋な異性体としての調製、
(d)純度の増大、
(e)残留溶媒含量がより低い調製、及び
(f)残留重金属含量がより低い調製
からなる群から選択されるバルク製剤の改善であってもよい。
改善が希釈剤の使用によってなされる場合、希釈剤は、それだけには限定されないが、
(a)エマルジョン、
(b)ジメチルスルホキシド(DMSO)、
(c)N-メチルホルムアミド(NMF)、
(d)DMF、
(e)エタノール、
(f)ベンジルアルコール、
(g)デキストロース含有注射用水、
(h)Cremophor、
(i)シクロデキストリン、及び
(j)PEG
からなる群から選択される希釈剤であってもよい。
(a)エマルジョン、
(b)ジメチルスルホキシド(DMSO)、
(c)N-メチルホルムアミド(NMF)、
(d)DMF、
(e)エタノール、
(f)ベンジルアルコール、
(g)デキストロース含有注射用水、
(h)Cremophor、
(i)シクロデキストリン、及び
(j)PEG
からなる群から選択される希釈剤であってもよい。
改善が溶媒系の使用によってなされる場合、溶媒系は、それだけには限定されないが、
(a)エマルジョン、
(b)ジメチルスルホキシド(DMSO)、
(c)N-メチルホルムアミド(NMF)、
(d)DMF、
(e)エタノール、
(f)ベンジルアルコール、
(g)デキストロース含有注射用水、
(h)Cremophor、
(i)シクロデキストリン、及び
(j)PEG
からなる群から選択される溶媒系であってもよい。
(a)エマルジョン、
(b)ジメチルスルホキシド(DMSO)、
(c)N-メチルホルムアミド(NMF)、
(d)DMF、
(e)エタノール、
(f)ベンジルアルコール、
(g)デキストロース含有注射用水、
(h)Cremophor、
(i)シクロデキストリン、及び
(j)PEG
からなる群から選択される溶媒系であってもよい。
改善が賦形剤の使用によってなされる場合、賦形剤は、それだけには限定されないが、
(a)マンニトール、
(b)アルブミン、
(c)EDTA、
(d)亜硫酸水素ナトリウム、
(e)ベンジルアルコール、
(f)炭酸バッファー、及び
(g)リン酸バッファー
からなる群から選択される賦形剤であってもよい。
(a)マンニトール、
(b)アルブミン、
(c)EDTA、
(d)亜硫酸水素ナトリウム、
(e)ベンジルアルコール、
(f)炭酸バッファー、及び
(g)リン酸バッファー
からなる群から選択される賦形剤であってもよい。
改善が剤形の使用によってなされる場合、剤形は、それだけには限定されないが、
(a)錠剤、
(b)カプセル剤、
(c)局所用ゲル剤、
(d)局所用クリーム剤、
(e)パッチ剤、
(f)坐剤、及び
(g)凍結乾燥した投薬充填物
からなる群から選択される剤形であってもよい。
(a)錠剤、
(b)カプセル剤、
(c)局所用ゲル剤、
(d)局所用クリーム剤、
(e)パッチ剤、
(f)坐剤、及び
(g)凍結乾燥した投薬充填物
からなる群から選択される剤形であってもよい。
錠剤、カプセル剤、及び局所用ゲル剤、局所用クリーム剤、又は坐剤における医薬組成物の製剤は当技術分野においてよく知られており、例えば、参照により本明細書に援用される、Griffinらによる米国特許公開第2004/0023290号に記載されている。
経皮パッチ剤などのパッチ剤としての医薬組成物の製剤は当技術分野においてよく知られており、例えば、参照により本明細書に援用される、Erosらへの米国特許第7,728,042号に記載されている。
凍結乾燥した投薬充填物も、当技術分野においてよく知られている。ジアンヒドロガラクチトール及びその誘導体、並びにジアセチルジアンヒドロガラクチトール及びその誘導体に適用できる、このような凍結乾燥した投薬充填物を調製するための一般的な一方法は、以下のステップを含む:
(1)薬物を、10℃未満に予め冷却した注射用水に溶解する。最終体積を冷注射用水で希釈して40mg/mL溶液とする。
(2)バルク溶液を、0.2μmフィルターを通して、無菌条件下、受け容器中に濾過する。調合及び濾過は1時間以内に完了しなければならない。
(3)名目上1.0mLの濾過した溶液を、無菌条件下、制御された標的範囲の滅菌ガラスバイアル中に充填する。
(4)充填後、全てのバイアルに、「凍結乾燥位置」に挿入したゴム製のストッパを配置し、予め冷却した凍結乾燥機に積載する。凍結乾燥機は、棚温度を+5℃に設定し、1時間保持し、次いで棚温度を-5℃に調整し、1時間保持し、-60℃に設定したコンデンサーのスイッチを入れる。
(5)次いで、バイアルを30℃以下に凍結し、3時間ほど、典型的には4時間保持する。
(6)次いで真空のスイッチを入れ、棚温度を-5℃に調整し、第1の乾燥を8時間行い、棚温度を再び-5℃に調整し、乾燥を少なくとも5時間行う。
(7)コンデンサー(-60℃に設定)及び真空のスイッチを入れた後、第2の乾燥を開始する。第2の乾燥において、棚温度を1時間から3時間、典型的には1.5時間、+5℃、次いで1時間から3時間、典型的には1.5時間、25℃、最後に少なくとも5時間、典型的には9時間、又は生成物が完全に乾燥するまで、35~40℃に制御する。
(8)不活性ガス(例えば、窒素)を充填して真空を遮断する。凍結乾燥機中でバイアルに栓をする。
(9)凍結乾燥機のチャンバーからバイアルを取り出し、アルミニウム製フリップオフシールで密封する。全てのバイアルを肉眼で点検し、認可ラベルを貼る。
(1)薬物を、10℃未満に予め冷却した注射用水に溶解する。最終体積を冷注射用水で希釈して40mg/mL溶液とする。
(2)バルク溶液を、0.2μmフィルターを通して、無菌条件下、受け容器中に濾過する。調合及び濾過は1時間以内に完了しなければならない。
(3)名目上1.0mLの濾過した溶液を、無菌条件下、制御された標的範囲の滅菌ガラスバイアル中に充填する。
(4)充填後、全てのバイアルに、「凍結乾燥位置」に挿入したゴム製のストッパを配置し、予め冷却した凍結乾燥機に積載する。凍結乾燥機は、棚温度を+5℃に設定し、1時間保持し、次いで棚温度を-5℃に調整し、1時間保持し、-60℃に設定したコンデンサーのスイッチを入れる。
(5)次いで、バイアルを30℃以下に凍結し、3時間ほど、典型的には4時間保持する。
(6)次いで真空のスイッチを入れ、棚温度を-5℃に調整し、第1の乾燥を8時間行い、棚温度を再び-5℃に調整し、乾燥を少なくとも5時間行う。
(7)コンデンサー(-60℃に設定)及び真空のスイッチを入れた後、第2の乾燥を開始する。第2の乾燥において、棚温度を1時間から3時間、典型的には1.5時間、+5℃、次いで1時間から3時間、典型的には1.5時間、25℃、最後に少なくとも5時間、典型的には9時間、又は生成物が完全に乾燥するまで、35~40℃に制御する。
(8)不活性ガス(例えば、窒素)を充填して真空を遮断する。凍結乾燥機中でバイアルに栓をする。
(9)凍結乾燥機のチャンバーからバイアルを取り出し、アルミニウム製フリップオフシールで密封する。全てのバイアルを肉眼で点検し、認可ラベルを貼る。
改善が投薬キット及び包装の使用によってなされる場合、投薬キット及び包装は、それだけには限定されないが、光線から保護するための褐色バイアルの使用、及び有効期間の安定性を改善するための特殊化したコーティングを有するストッパの使用からなる群から選択される投薬キット及び包装であってもよい。
改善が薬物送達系の使用によってなされる場合、薬物送達系は、それだけには限定されないが、
(a)ナノ結晶、
(b)生体内分解性ポリマー、
(c)リポソーム、
(d)遅放出性注射用ゲル、及び
(e)ミクロスフェア
からなる群から選択される薬物送達系であってもよい。
(a)ナノ結晶、
(b)生体内分解性ポリマー、
(c)リポソーム、
(d)遅放出性注射用ゲル、及び
(e)ミクロスフェア
からなる群から選択される薬物送達系であってもよい。
ナノ結晶は、参照により本明細書に援用される、Hoveyらへの米国特許第7,101,576号に記載されている。
生体内分解性ポリマーは、参照により本明細書に援用される、Okumuらへの米国特許第7,318,931号に記載されている。生体内分解性ポリマーは、経時的なポリマーの分子量における低下により測定されるように、生物体の内部に配置した場合に分解する。ポリマーの分子量は、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)を含めた様々な方法によって決定することができ、平均重量又は平均数として表されるのが一般的である。pH7.4及び温度37℃のリン酸緩衝食塩水(PBS)における場合、その重量平均分子量が、SECによって測定して6か月の期間を超えて少なくとも25%低下する場合、ポリマーは生体内分解性である。有用な生体内分解性ポリマーには、ポリエステル、例えば、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸)、及びポリ(ヒドロキシ酪酸);ポリ無水物、例えば、ポリ(無水アジピン酸)及びポリ(無水マレイン酸);ポリジオキサノン;ポリアミン;ポリアミド;ポリウレタン;ポリエステルアミド;ポリオルトエステル;ポリアセタール;ポリケタール;ポリカーボナート;ポリオルトカーボナート;ポリホスファゼン;ポリ(リンゴ酸);ポリ(アミノ酸);ポリビニルピロリドン;ポリ(メチルビニルエーテル);ポリ(シュウ酸アルキレン)(poly(alkylene oxalate);ポリ(コハク酸アルキレン);ポリヒドロキシセルロース;キチン;キトサン;並びにこれらの共重合体及び混合物が含まれる。
リポソームは、薬物送達ビヒクルとしてよく知られている。リポソームの調製は、参照により本明細書に援用される、Wengらによる欧州特許出願公開第EP 1332755号に記載されている。
遅放出性注射用ゲルは当技術分野においてよく知られており、例えば、B.Jeongら、「PEG-PLGA-PEGトリブロック共重合体の生物分解性注射用熱感受性ヒドロゲルからの薬物の放出(Drug Release from Biodegradable Injectable Thermosensitive Hydrogel of PEG-PLGA-PEG Triblock Copolymers)」、J.Controlled Release、63巻、155~163頁(2000年)に記載されている。
薬物送達用のミクロスフェアの使用は当技術分野において知られており、例えば、参照により本明細書に援用される、H.Okada及びH.Taguchi、「薬物送達における生物分解性ミクロスフェア(Biodegradable Microspheres in Drug Delivery)」、Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Sys.、12巻、1~99頁(1995年)に記載されている。
改善が薬物コンジュゲート形態の使用によってなされる場合、薬物コンジュゲート形態は、それだけには限定されないが、
(a)ポリマー系、
(b)ポリラクチド、
(c)ポリグリコリド、
(d)アミノ酸、
(e)ペプチド、及び
(f)多価リンカー
からなる群から選択される薬物コンジュゲート形態であってもよい。
(a)ポリマー系、
(b)ポリラクチド、
(c)ポリグリコリド、
(d)アミノ酸、
(e)ペプチド、及び
(f)多価リンカー
からなる群から選択される薬物コンジュゲート形態であってもよい。
ポリラクチドコンジュゲートは当技術分野においてよく知られており、例えば、参照により本明細書に援用される、R.Tong及びC.Cheng、「カンプトテシン-ポリラクチドコンジュゲート及びナノコンジュゲートの制御された合成(Controlled Synthesis of Camptothecin-Polylactide Conjugates and Nanoconjugates)」、Bioconjugate Chem.、21巻、111~121頁(2010年)に記載されている。
ポリグリコリドコンジュゲートも当技術分野においてよく知られており、例えば、参照により本明細書に援用される、ElmalehらによるPCT特許出願公開第WO2003/070823号に記載されている。
多価リンカーは当技術分野において知られており、例えば、参照により本明細書に援用される、Silvaらによる米国特許出願公開第2007/0207952号に記載されている。例えば、多価リンカーは、反応性システインと反応するためのチオフィリック(thiophilic)基、及び複数の生物学的に活性な部分のリンカーに対する結合を可能にする複数の求核基(例えば、NH若しくはOH)又は求電子基(例えば、活性化されたエステル)を含むことができる。
多くの組合せの官能基を架橋連結するのに適する試薬が、当技術分野において知られている。例えば、求電子基は、タンパク質又はポリペプチドに存在するものを含めた、多くの官能基と反応することができる。反応性アミノ酸と求電子試薬との様々な組合せが当技術分野において知られており、用いることができる。例えば、チオール基を含めたN-末端システインは、ハロゲン又はマレイミドと反応することができる。チオール基は、ハロゲン化アルキル、ハロアセチル誘導体、マレイミド、アジリジン、アクリロイル誘導体、ハロゲン化アリールなどのアリール化剤、その他など、多数のカップリング剤と反応性を有することが知られている。これらは、参照により本明細書に援用される、G.T.Hermanson、「バイオコンジュゲート技術(Bioconjugate Techniques)」、(Academic Press、San Diego、1996年)146~150頁に記載されている。システイン残基の反応性は、隣接するアミノ酸残基の適切な選択により最適化することができる。例えば、システイン残基に隣接するヒスチジン残基は、システイン残基の反応性を増大させる。反応性アミノ酸と求電子試薬との他の組合せは、当技術分野において知られている。例えば、マレイミドは、特に高pH範囲で、リシンの側鎖のε-アミノ基などのアミノ基と反応することができる。ハロゲン化アリールも、このようなアミノ基と反応することができる。ハロアセチル誘導体は、ヒスチジンのイミダゾリル側鎖の窒素、メチオニンの側鎖のチオエーテル基、及びリシンの側鎖のε-アミノ基と反応することができる。それだけには限定されないが、イソチオシアナート、イソシアナート、アシルアジド、N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、塩化スルホニル、エポキシド、オキシラン、カーボナート、イミドエステル、カルボジイミド、及び無水物を含めた、リシンの側鎖のε-アミノ基と反応する他の求電子試薬の多くが知られている。これらは、参照により本明細書に援用される、G.T.Hermanson、「バイオコンジュゲート技術(Bioconjugate Techniques)」、(Academic Press、San Diego、1996年)、137~146頁に記載されている。さらに、求電子試薬は、ジアゾアルカン及びジアゾアセチル化合物、カルボニジルミダゾール(carbonydilmidazole)、及びカルボジイミドなど、アスパルタート及びグルタマートのものなどのカルボキシラート側鎖と反応することが知られている。これらは、参照により本明細書に援用される、G.T.Hermanson、「バイオコンジュゲート技術(Bioconjugate Techniques)」、(Academic Press、San Diego、1996年)、152~154頁に記載されている。さらに、求電子試薬は、反応性ハロアルカン誘導体を含む、セリン及びスレオニンの側鎖におけるヒドロキシ基などのヒドロキシ基と反応することが知られている。これらは、参照により本明細書に援用される、G.T.Hermanson、「バイオコンジュゲート技術(Bioconjugate Techniques)」、(Academic Press、San Diego、1996年)、154~158頁に記載されている。別の代替の一実施形態において、求電子試薬及び求核試薬(すなわち、求電子試薬と反応性である分子)の相対的な位置は、タンパク質が、求核試薬と反応性である求電子基を有するアミノ酸残基を有し、標的分子がその中に求核基を有するように逆転される。これには、上記に記載した、アルデヒド(求電子試薬)のヒドロキシルアミン(求核試薬)との反応が含まれるが、その反応よりも一般的であり、他の基を求電子試薬及び求核試薬として用いてもよい。適切な基は有機化学においてよく知られており、さらに詳しく記載する必要はない。
架橋結合のための反応基のさらなる組合せは、当技術分野において知られている。例えば、アミノ基は、イソチオシアナート、イソシアナート、アシルアジド、N-ヒドロキシスクシンイミド(NHS)エステル、塩化スルホニル、アルデヒド、グリオキサール、エポキシド、オキシラン、カーボナート、アルキル化薬、イミドエステル、カルボジイミド、及び無水物と反応することができる。チオール基は、酸化及び混合ジスルフィドの形成によって、ハロアセチル又はハロゲン化アルキル誘導体、マレイミド、アジリジン、アクリロイル誘導体、アシル化剤、又は他のチオール基と反応することができる。カルボキシ基は、ジアゾアルカン、ジアゾアセチル化合物、カルボニルジイミダゾール、カルボジイミドと反応することができる。ヒドロキシル基は、エポキシド、オキシラン、カルボニルジイミダゾール、N,N’-ジスクシンイミジルカーボナート、N-ヒドロキシスクシンイミジルクロロホルマート、ペルイオダート(酸化のため)、アルキルハロゲン、又はイソシアナートと反応することができる。アルデヒド基及びケトン基は、ヒドラジン、シッフ塩基を形成する試薬、及び還元的アミノ化反応又はマンニッヒ縮合反応における他の基と反応することができる。架橋結合反応に適するさらに他の反応は、当技術分野において知られている。このような架橋結合試薬及び反応は、参照により本明細書に援用される、G.T.Hermanson、「バイオコンジュゲート技術(Bioconjugate Techniques)」、(Academic Press、San Diego、1996年)に記載されている。
改善がプロドラッグ系の使用によってなされる場合、プロドラッグ系は、それだけには限定されないが、
(a)酵素感受性のエステルの使用、
(b)二量体の使用、
(c)シッフ塩基の使用、
(d)ピリドキサール複合体の使用、及び
(e)カフェイン複合体の使用
からなる群から選択されるプロドラッグ系であってもよい。
(a)酵素感受性のエステルの使用、
(b)二量体の使用、
(c)シッフ塩基の使用、
(d)ピリドキサール複合体の使用、及び
(e)カフェイン複合体の使用
からなる群から選択されるプロドラッグ系であってもよい。
プロドラッグ系の使用は、参照により本明細書に援用される、T.Jarvinenら、「プロドラッグのデザイン及び製薬上の応用(Design and Pharmaceutical Applications of Prodrugs)」、Drug Discovery Handbook、(S.C.Gad編集、Wiley-Interscience、Hoboken、NJ、2005年)、第17章、733~796頁に記載されている。この出版物は、プロドラッグとして酵素感受性エステルの使用について記載している。プロドラッグとしての二量体の使用は、参照により本明細書に援用される、Allegrettiらへの米国特許第7,879,896号に記載されている。プロドラッグにおけるペプチドの使用は、参照により本明細書に援用される、S.Prasadら、「手軽なリンカーとしてリシル-リシンを用いた単一のプロドラッグとしての多数の抗癌ペプチドの送達(Delivering Multiple Anticancer Peptides as a Single Prodrug Using Lysyl-Lysine as a Facile Linker)」、J.Peptide Sci.、13巻、458~467頁(2007年)に記載されている。プロドラッグとしてのシッフ塩基の使用は、参照により本明細書に援用される、Epsteinらへの米国特許第7,619,005号に記載されている。プロドラッグとしてのカフェイン複合体の使用は、参照により本明細書に援用される、Ungerらへの米国特許第6,443,898号に記載されている。
改善が多剤システムの使用によってなされる場合、多剤システムは、それだけには限定されないが、
(a)多剤耐性インヒビターの使用、
(b)特異的な薬物耐性インヒビターの使用、
(c)選択的酵素の特異的なインヒビターの使用、
(d)シグナル伝達インヒビターの使用、
(e)修復阻害の使用、及び
(f)副作用が重複しないトポイソメラーゼインヒビターの使用
からなる群から選択される、多剤システムであってもよい。
(a)多剤耐性インヒビターの使用、
(b)特異的な薬物耐性インヒビターの使用、
(c)選択的酵素の特異的なインヒビターの使用、
(d)シグナル伝達インヒビターの使用、
(e)修復阻害の使用、及び
(f)副作用が重複しないトポイソメラーゼインヒビターの使用
からなる群から選択される、多剤システムであってもよい。
多剤耐性のインヒビターは、参照により本明細書に援用される、Inomataらへの米国特許第6,011,069号に記載されている。
特異的な薬物耐性のインヒビターは、参照により本明細書に援用される、T.Hideshimaら、「プロテオソームインヒビターPS-341は増殖を阻害し、アポトーシスを誘発し、ヒト多発性骨髄腫細胞における薬物耐性を克服する(The Proteasome Inhibitor PS-341 Inhibits Growth,Induces Apoptosis,and Overcomes Drug Resistance in Human Multiple Myeloma Cells)」、Cancer Res.、61巻、3071~3076頁(2001年)に記載されている。
修復阻害は、参照により本明細書に援用される、N.M.Martin、「DNA修復阻害及び癌治療(DNA Repair Inhibition and Cancer Therapy)」、J.Photochem.Photobiol.B、63巻、162~170頁(2001年)に記載されている。
改善が生物学的治療の増強によってなされる場合、生物学的治療の増強は、それだけには限定されないが、
(a)サイトカイン、
(b)リンホカイン、
(c)治療用抗体、
(d)アンチセンス治療、
(e)遺伝子治療、
(f)リボザイム、
(g)RNA干渉、及び
(h)ワクチン
からなる群から選択される治療薬又は治療技術であってもよい治療薬又は技術と、増感薬/相乗作用薬として、組み合わせて使用することにより行うことができる。
(a)サイトカイン、
(b)リンホカイン、
(c)治療用抗体、
(d)アンチセンス治療、
(e)遺伝子治療、
(f)リボザイム、
(g)RNA干渉、及び
(h)ワクチン
からなる群から選択される治療薬又は治療技術であってもよい治療薬又は技術と、増感薬/相乗作用薬として、組み合わせて使用することにより行うことができる。
アンチセンス治療は、例えば、参照により本明細書に援用される、B.Weissら、「生物学的プロセスを研究及び変更するためのアンチセンスRNA遺伝子治療(Antisense RNA Gene Therapy for Studying and Modulating Biological Processes)」、Cell.Mol.Life Sci.、55巻、334~358頁(1999年)に記載されている。
リボザイムは、例えば、参照により本明細書に援用される、S.Pascolo、「RNAベースの治療(RNA-Based Therapies)」、Drug Discovery Handbook、(S.C.Gad編集、Wiley-Interscience、Hoboken、NJ、2005年)、第27章、1273~1278頁に記載されている。
RNA干渉は、例えば、参照により本明細書に援用される、S.Pascolo、「RNAベースの治療(RNA-Based Therapies)」、Drug Discovery Handbook、(S.C.Gad編集、Wiley-Interscience、Hoboken、NJ、2005年)、第27章、1278~1283頁に記載されている。
上記に記載した通り、癌ワクチンは、典型的に、正常細胞には生じない癌細胞に生じるタンパク質(単数又は複数)に対する免疫応答に基づく。癌ワクチンには、転移性のホルモン不応性前立腺癌に対するProvenge、腎臓癌に対するOncophage、肺癌に対するCimaVax-EGF、MOBILAN、乳癌、結腸癌、膀胱癌、及び卵巣癌などのHer2/neu発現性の癌に対するNeuvenge、乳癌に対するStimuvax、並びにその他が含まれる。癌ワクチンは、S.Pejawar-Gaddy及びO.Finn、(2008年)、上記に記載されている。
生物学的治療の増強が、増感薬/相乗作用薬として治療用抗体と組み合わせた使用である場合、治療用抗体は、それだけには限定されないが、ベバシズマブ(Avastin)、リツキシマブ(Rituxan)、トラスツズマブ(Herceptin)、及びセツキシマブ(Erbitux)からなる群から選択される治療用抗体であってもよい。
改善が生物学的治療の抵抗性の変更の使用によってなされる場合、生物学的治療の抵抗性の変更は、それだけには限定されないが、
(a)生物学的応答変更因子、
(b)サイトカイン、
(c)リンホカイン、
(d)治療用抗体、
(e)アンチセンス治療、
(f)遺伝子治療、
(g)リボザイム、
(h)RNA干渉、及び
(i)ワクチン
からなる群から選択される治療薬又は治療技術に抵抗性である多形神経膠芽腫又は髄芽腫の腫瘍に対する使用であってもよい。
(a)生物学的応答変更因子、
(b)サイトカイン、
(c)リンホカイン、
(d)治療用抗体、
(e)アンチセンス治療、
(f)遺伝子治療、
(g)リボザイム、
(h)RNA干渉、及び
(i)ワクチン
からなる群から選択される治療薬又は治療技術に抵抗性である多形神経膠芽腫又は髄芽腫の腫瘍に対する使用であってもよい。
生物学的治療の抵抗性の変更が、治療用抗体に抵抗性である腫瘍に対する使用である場合、治療用抗体は、それだけには限定されないが、ベバシズマブ(Avastin)、リツキシマブ(Rituxan)、トラスツズマブ(Herceptin)、及びセツキシマブ(Erbitux)からなる群から選択される治療用抗体であってもよい。
改善が放射線治療の増強によってなされる場合、放射線治療の増強は、それだけには限定されないが、
(a)低酸素細胞増感薬、
(b)放射線増感薬/保護薬、
(c)光増感薬、
(d)放射線修復インヒビター、
(e)チオール枯渇薬、
(f)血管標的化薬、
(g)DNA修復インヒビター、
(h)放射性シード、
(i)放射性核種、
(j)放射標識した抗体、及び
(k)近接照射療法
からなる群から選択される放射線治療増強薬又は治療技術であってもよい。
(a)低酸素細胞増感薬、
(b)放射線増感薬/保護薬、
(c)光増感薬、
(d)放射線修復インヒビター、
(e)チオール枯渇薬、
(f)血管標的化薬、
(g)DNA修復インヒビター、
(h)放射性シード、
(i)放射性核種、
(j)放射標識した抗体、及び
(k)近接照射療法
からなる群から選択される放射線治療増強薬又は治療技術であってもよい。
ジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体を、多形神経膠芽腫及び髄芽腫を処置するための放射線と組み合わせて用いることができる。
低酸素細胞増感薬は、参照により本明細書に援用される、C.C.Lingら、「様々な放射線照射線量率での低酸素細胞増感薬の効果(The Effect of Hypoxic Cell Sensitizers at Different Irradiation Dose Rates)」、Radiation Res.、109巻、396~406頁(1987年)に記載されている。放射線増感薬は、参照により本明細書に援用される、T.S.Lawrence、「放射線増感薬及び標的化治療(Radiation Sensitizers and Targeted Therapies)」、Oncology、17巻(補完13)23~28頁(2003年)に記載されている。放射線保護薬は、参照により本明細書に援用される、S.B.Vuyyuriら、「粘膜炎を防ぐための新規な経口放射線保護薬としてのD-メチオニンの評価(Evaluation of D-Methionine as a Novel Oral Radiation Protector for Prevention of Mucositis)」、Clin.Cancer Res.、14巻、2161~2170頁(2008年)に記載されている。光増感薬は、参照により本明細書に援用される、R.R.Allison及びC.H.Sibata、「腫瘍の光線力学的治療の光増感薬:臨床再調査(Oncologic Photodynamic Therapy Photosensitizers:A Clinical Review)」、Photodiagnosis Photodynamic Ther.、7巻、61~75頁(2010年)に記載されている。放射線修復インヒビター及びDNA修復インヒビターは、参照により本明細書に援用される、M.Hingoraniら、「放射線誘発性DNA損傷の評価が複製欠損アデノウイルスベクターからの発現を増強する(Evaluation of Repair of Radiation-Induced DNA Damage Enhances Expression from Replication-Defective Adenoviral Vectors)」、Cancer Res.、68巻、9771~9778頁(2008年)に記載されている。チオール枯渇薬は、参照により本明細書に援用される、K.D.Heldら、「チオール枯渇薬フマル酸ジメチルによる哺乳動物細胞の放射線照射後増感(Postirradiation Sensitization of Mammalian Cells by the Thiol-Depleting Agent Dimethyl Fumarate)」、Radiation Res.、127巻、75~80頁(1991年)に記載されている。血管標的化薬は、A.L.Seynhaeveら、「腫瘍壊死因子αは、より良好な腫瘍の応答の一因であるマウスメラノーマにおけるリポソームの均一な分布を媒介する(Tumor Necrosis Factor α Mediates Homogeneous Distribution of Liposomes in Murine Melanoma that Contributes to a Better Tumor Response)」、Cancer Res.、67巻、9455~9462頁(2007年)に記載されている。上記に記載した通り、放射線治療はGBM及び髄芽腫の両方の処置にしばしば使用され、したがって放射線治療の増強はこれら両方の悪性腫瘍にとって意義深い。
改善が新規な作用機序の使用による場合、新規な作用機序は、それだけには限定されないが、
(a)ポリADPリボースポリメラーゼのインヒビター、
(b)脈管構造又は血管拡張に影響を及ぼす薬剤、
(c)発癌性標的化薬、
(d)シグナル伝達インヒビター、
(e)EGFR阻害、
(f)プロテインキナーゼC阻害、
(g)ホスホリパーゼC下方制御、
(h)Jun下方制御、
(i)ヒストン遺伝子、
(j)VEGF、
(k)オルニチンデカルボキシラーゼ、
(l)ユビキチンC、
(m)Jun D、
(n)v-Jun、
(o)GPCR、
(p)プロテインキナーゼA、
(q)プロテインキナーゼA以外のプロテインキナーゼ、
(r)前立腺特異的遺伝子、
(s)テロメラーゼ、
(t)ヒストンデアセチラーゼ、及び
(u)チロシンキナーゼインヒビター
からなる群から選択される標的又は機序との治療上の相互作用である新規な作用機序であってもよい。
(a)ポリADPリボースポリメラーゼのインヒビター、
(b)脈管構造又は血管拡張に影響を及ぼす薬剤、
(c)発癌性標的化薬、
(d)シグナル伝達インヒビター、
(e)EGFR阻害、
(f)プロテインキナーゼC阻害、
(g)ホスホリパーゼC下方制御、
(h)Jun下方制御、
(i)ヒストン遺伝子、
(j)VEGF、
(k)オルニチンデカルボキシラーゼ、
(l)ユビキチンC、
(m)Jun D、
(n)v-Jun、
(o)GPCR、
(p)プロテインキナーゼA、
(q)プロテインキナーゼA以外のプロテインキナーゼ、
(r)前立腺特異的遺伝子、
(s)テロメラーゼ、
(t)ヒストンデアセチラーゼ、及び
(u)チロシンキナーゼインヒビター
からなる群から選択される標的又は機序との治療上の相互作用である新規な作用機序であってもよい。
EGFR阻害は、参照により本明細書に援用される、G.Giaccone及びJ.A.Rodriguez、「EGFRインヒビター:肺癌の処置から学んだこと(EGFR Inhibitors:What Have We Learned from the Treatment of Lung Cancer)」、Nat.Clin.Pract.Oncol.、11巻、554~561頁(2005年)に記載されている。プロテインキナーゼC阻害は、参照により本明細書に援用される、H.C.Swannie及びS.B.Kaye、「プロテインキナーゼCインヒビター(Protein Kinase C Inhibitors)」、Curr.Oncol.Rep.、4巻、37~46頁(2002年)に記載されている。ホスホリパーゼCの下方制御は、参照により本明細書に援用される、A.M.Martelliら、「フレンド細胞の核におけるホスホイノシチドシグナリング:ホスホリパーゼCβの下方制御は細胞分化に関連する(Phosphoinositide Signaling in Nuclei of Friend Cells:Phospholipase C β Downregulation Is Related to Cell Differentiation)」、Cancer Res.、54巻、2536~2540頁(1994年)に記載されている。Jun(特にc-Jun)の下方制御は、参照により本明細書に援用される、A.A.P.Zadaら、「CD44ライゲーション時の急性骨髄性白血病におけるc-Jun発現の下方制御及び細胞周期調節分子(Downregulation of c-Jun Expression and Cell Cycle Regulatory Molecules in Acute Myeloid Leukemia Cells Upon CD44 Ligation)」、Oncogene、22巻、2296~2308頁(2003年)に記載されている。治療的介入に対する標的としてのヒストン遺伝子の役割は、B.Calabrettaら、「ヒト悪性骨髄細胞におけるG1特異的遺伝子の発現の変更(Altered Expression of G1-Specific Genes in Human Malignant Myeloid Cells)」、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、83巻、1495~1498頁(1986年)に記載されている。治療的介入に対する標的としてのVEGFの役割は、参照により本明細書に援用される、A.Zielkeら、「ヒトクロム親和細胞腫のVEGF媒介性血管形成は悪性腫瘍に関連し、実験的腫瘍において抗VEGF抗体によって阻害される(VEGF-Mediated Angiogenesis of Human Pheochromocytomas Is Associated to Malignancy and Inhibited by anti-VEGF Antibodies in Experimental Tumors)」、Surgery、132巻、1056~1063頁(2002年)に記載されている。治療的介入に対する標的としてのオルニチンデカルボキシラーゼの役割は、参照により本明細書に援用される、J.A.Nilssonら、「Myc誘発性リンパ腫形成におけるオルニチンデカルボキシラーゼ標的化は腫瘍形成を防ぐ(Targeting Ornithine Decarboxylase in Myc-Induced Lymphomagenesis Prevents Tumor Formation)」、Cancer Cell、7巻、433~444頁(2005年)に記載されている。治療的介入に対する標的としてのユビキチンCの役割は、参照により本明細書に援用される、C.Aghajanianら、「進行型固形悪性腫瘍における新規なプロテアソームインヒビターPS341のフェーズI臨床試験(A Phase I Trial of the Novel Proteasome Inhibitor PS341 in Advanced Solid Tumor Malignancies)」、Clin.Cancer Res.、8巻、2505~2511頁(2002年)に記載されている。治療的介入に対する標的としてのJunDの役割は、参照により本明細書に援用される、M.M.Caffarelら、「JunDはΔ9-テトラヒドロカンナビノールのヒト乳癌細胞に対する抗増殖効果に関与する(JunD Is Involved in the Antiproliferative Effect of Δ9-Tetrahydrocannibinol on Human Breast Cancer Cells)」、Oncogene、27巻、5033~5044頁(2008年)に記載されている。治療的介入に対する標的としてのv-Junの役割は、参照により本明細書に援用される、M.Gaoら、「v-Jun及びc-Junの差動効果及びアンタゴニスト効果(Differential and Antagonistic Effects of v-Jun and c-Jun)」、Cancer Res.、56巻、4229~4235頁(1996年)に記載されている。治療的介入に対する標的としてのプロテインキナーゼAの役割は、参照により本明細書に援用される、P.C.Gordgeら、「正常乳房組織と比べた悪性におけるプロテインキナーゼA及びプロテインキナーゼCの上昇(Elevation of Protein Kinase A and Protein Kinase C in Malignant as Compared With Normal Breast Tissue)」、Eur.J.Cancer、12巻、2120~2126頁(1996年)に記載されている。治療的介入に対する標的としてのテロメラーゼの役割は、参照により本明細書に援用される、E.K.Parkinsonら、「癌化学療法のための新規且つ潜在的な選択標的としてのテロメラーゼ(Telomerase as a Novel and Potentially Selective Target for Cancer Chemotherapy)」、Ann.Med.、35巻、466~475頁(2003年)に記載されている。治療的介入に対する標的としてのヒストンデアセチラーゼの役割は、参照により本明細書に援用される、A.Melnick及びJ.D.Licht、「血液悪性腫瘍における治療標的としてのヒストンデアセチラーゼ(Histone Deacetylases as Therapeutic Targets in Hematologic Malignancies)」、Curr.Opin.Hematol.、9巻、322~332頁(2002年)に記載されている。
改善が選択的標的細胞集団の治療学の使用によってなされる場合、選択的標的細胞集団の治療学の使用は、それだけには限定されないが、
(a)放射線感受性細胞に対する使用、
(b)放射線抵抗性細胞に対する使用、及び
(c)エネルギー枯渇細胞に対する使用
からなる群から選択される使用であってもよい。
(a)放射線感受性細胞に対する使用、
(b)放射線抵抗性細胞に対する使用、及び
(c)エネルギー枯渇細胞に対する使用
からなる群から選択される使用であってもよい。
改善は、電離放射線と組み合わせたジアンヒドロガラクチトールの使用によってもなされてもよい。
本発明の別の一態様は、
(i)非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、GBM又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、治療有効量の修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、
(ii)(a)治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、並びに
(b)少なくとも1つのさらなる治療薬、化学増感に供される治療薬、化学相乗作用に供される治療薬、希釈剤、賦形剤、溶媒系、又は薬物送達系
を含む組成物であって、非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、GBM又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する組成物、
(iii)非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、GBM又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、剤形中に組み入れられている治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、
(iv)非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、GBM又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、投薬キット及び包装中に組み入れられている治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、並びに
(v)非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、GBM又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、バルク製剤の改善に供される治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ
からなる群から選択される一代替を含む、GBM又は髄芽腫を処置するための置換ヘキシトール誘導体を用いて、最適ではなく投与された薬物治療の有効性を改善し、且つ/又は副作用を低減するための組成物である。
(i)非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、GBM又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、治療有効量の修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、
(ii)(a)治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、並びに
(b)少なくとも1つのさらなる治療薬、化学増感に供される治療薬、化学相乗作用に供される治療薬、希釈剤、賦形剤、溶媒系、又は薬物送達系
を含む組成物であって、非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、GBM又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する組成物、
(iii)非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、GBM又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、剤形中に組み入れられている治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、
(iv)非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、GBM又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、投薬キット及び包装中に組み入れられている治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、並びに
(v)非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、GBM又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、バルク製剤の改善に供される治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ
からなる群から選択される一代替を含む、GBM又は髄芽腫を処置するための置換ヘキシトール誘導体を用いて、最適ではなく投与された薬物治療の有効性を改善し、且つ/又は副作用を低減するための組成物である。
上記に詳述した通り、非修飾の置換ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体からなる群から選択されるのが典型的である。非修飾の置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールであるのが好ましい。
一代替において、組成物は、
(i)置換ヘキシトール誘導体、並びに
(ii)
(a)トポイソメラーゼインヒビター、
(b)不正ヌクレオシド、
(c)不正ヌクレオチド、
(d)チミジル酸シンターゼインヒビター、
(e)シグナル伝達インヒビター、
(f)シスプラチン又は白金類似体、
(g)アルキル化薬、
(h)抗チューブリン薬、
(i)代謝拮抗薬、
(j)ベルベリン、
(k)アピゲニン、
(l)アモナフィド、
(m)ビンカアルカロイド、
(n)5-フルオロウラシル、
(o)クルクミン、
(p)NF-κBインヒビター、
(q)ロスマリン酸、
(r)ミトグアゾン、
(s)テトランドリン、
(t)チロシンキナーゼインヒビター、
(u)上皮成長因子インヒビター、及び
(v)ポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)のインヒビター
からなる群から選択される、さらなる治療薬
を含む、薬物の組合せを含んでいる。
(i)置換ヘキシトール誘導体、並びに
(ii)
(a)トポイソメラーゼインヒビター、
(b)不正ヌクレオシド、
(c)不正ヌクレオチド、
(d)チミジル酸シンターゼインヒビター、
(e)シグナル伝達インヒビター、
(f)シスプラチン又は白金類似体、
(g)アルキル化薬、
(h)抗チューブリン薬、
(i)代謝拮抗薬、
(j)ベルベリン、
(k)アピゲニン、
(l)アモナフィド、
(m)ビンカアルカロイド、
(n)5-フルオロウラシル、
(o)クルクミン、
(p)NF-κBインヒビター、
(q)ロスマリン酸、
(r)ミトグアゾン、
(s)テトランドリン、
(t)チロシンキナーゼインヒビター、
(u)上皮成長因子インヒビター、及び
(v)ポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)のインヒビター
からなる群から選択される、さらなる治療薬
を含む、薬物の組合せを含んでいる。
これらの代替において、さらなる治療薬がアルキル化薬である場合、アルキル化薬は、それだけには限定されないが、BCNU、BCNUウエハー、CCNU、ベンダムスチン(Treanda)、及びテモゾリミド(Temodar)からなる群から選択されるアルキル化薬であってもよい。
別の一代替において、組成物は、
(i)置換ヘキシトール誘導体、並びに
(ii)
(a)トポイソメラーゼインヒビター、
(b)不正ヌクレオシド、
(c)不正ヌクレオチド、
(d)チミジル酸シンターゼインヒビター、
(e)シグナル伝達インヒビター、
(f)シスプラチン又は白金類似体、
(g)アルキル化薬、
(h)抗チューブリン薬、
(i)代謝拮抗薬、
(j)ベルベリン、
(k)アピゲニン、
(l)アモナフィド、
(m)ビンカアルカロイド、
(n)5-フルオロウラシル、
(o)クルクミン、
(p)NF-κBインヒビター、
(q)ロスマリン酸、
(r)ミトグアゾン、
(s)テトランドリン、
(t)チロシンキナーゼインヒビター、
(u)EGFRのインヒビター、及び
(v)PARPのインヒビター
からなる群から選択される化学増感に供される治療薬
を含んでおり、置換ヘキシトール誘導体は化学増感薬として作用する。
(i)置換ヘキシトール誘導体、並びに
(ii)
(a)トポイソメラーゼインヒビター、
(b)不正ヌクレオシド、
(c)不正ヌクレオチド、
(d)チミジル酸シンターゼインヒビター、
(e)シグナル伝達インヒビター、
(f)シスプラチン又は白金類似体、
(g)アルキル化薬、
(h)抗チューブリン薬、
(i)代謝拮抗薬、
(j)ベルベリン、
(k)アピゲニン、
(l)アモナフィド、
(m)ビンカアルカロイド、
(n)5-フルオロウラシル、
(o)クルクミン、
(p)NF-κBインヒビター、
(q)ロスマリン酸、
(r)ミトグアゾン、
(s)テトランドリン、
(t)チロシンキナーゼインヒビター、
(u)EGFRのインヒビター、及び
(v)PARPのインヒビター
からなる群から選択される化学増感に供される治療薬
を含んでおり、置換ヘキシトール誘導体は化学増感薬として作用する。
さらに別の一代替において、組成物は、
(i)置換ヘキシトール誘導体、並びに
(ii)
(a)トポイソメラーゼインヒビター、
(b)不正ヌクレオシド、
(c)不正ヌクレオチド、
(d)チミジル酸シンターゼインヒビター、
(e)シグナル伝達インヒビター、
(f)シスプラチン又は白金類似体、
(g)アルキル化薬、
(h)抗チューブリン薬、
(i)代謝拮抗薬、
(j)ベルベリン、
(k)アピゲニン、
(l)アモナフィド、
(m)ビンカアルカロイド、
(n)5-フルオロウラシル、
(o)クルクミン、
(p)NF-κBインヒビター、
(q)ロスマリン酸、
(r)ミトグアゾン、
(s)テトランドリン、
(t)生物学的治療薬、
(u)チロシンキナーゼインヒビター、
(v)EGFRのインヒビター、及び
(w)PARPのインヒビター
からなる群から選択される化学相乗作用に供される治療薬
を含んでおり、置換ヘキシトール誘導体は化学相乗作用薬として作用する。
(i)置換ヘキシトール誘導体、並びに
(ii)
(a)トポイソメラーゼインヒビター、
(b)不正ヌクレオシド、
(c)不正ヌクレオチド、
(d)チミジル酸シンターゼインヒビター、
(e)シグナル伝達インヒビター、
(f)シスプラチン又は白金類似体、
(g)アルキル化薬、
(h)抗チューブリン薬、
(i)代謝拮抗薬、
(j)ベルベリン、
(k)アピゲニン、
(l)アモナフィド、
(m)ビンカアルカロイド、
(n)5-フルオロウラシル、
(o)クルクミン、
(p)NF-κBインヒビター、
(q)ロスマリン酸、
(r)ミトグアゾン、
(s)テトランドリン、
(t)生物学的治療薬、
(u)チロシンキナーゼインヒビター、
(v)EGFRのインヒビター、及び
(w)PARPのインヒビター
からなる群から選択される化学相乗作用に供される治療薬
を含んでおり、置換ヘキシトール誘導体は化学相乗作用薬として作用する。
さらなる治療薬が生物学的治療であるこれらの代替において、生物学的治療は、それだけには限定されないが、アバスチン、ハーセプチン、リツキサン、及びアービタックスからなる群から選択される生物学的治療であってもよい。
また別の一代替において、置換ヘキシトール誘導体はバルク製剤の改善に供され、バルク製剤の改善は、
(a)塩の形成、
(b)均質な結晶構造としての調製、
(c)純粋な異性体としての調製、
(d)純度の増大、
(e)残留溶媒含量がより低い調製、及び
(f)残留重金属含量がより低い調製
からなる群から選択される。
(a)塩の形成、
(b)均質な結晶構造としての調製、
(c)純粋な異性体としての調製、
(d)純度の増大、
(e)残留溶媒含量がより低い調製、及び
(f)残留重金属含量がより低い調製
からなる群から選択される。
さらに別の一代替において、組成物は、置換ヘキシトール誘導体及び希釈剤を含んでおり、希釈剤は、
(a)エマルジョン、
(b)ジメチルスルホキシド(DMSO)、
(c)N-メチルホルムアミド(NMF)、
(d)DMF、
(e)エタノール、
(f)ベンジルアルコール、
(g)デキストロース含有注射用水、
(h)Cremophor、
(i)シクロデキストリン、及び
(j)PEG
からなる群から選択される。
(a)エマルジョン、
(b)ジメチルスルホキシド(DMSO)、
(c)N-メチルホルムアミド(NMF)、
(d)DMF、
(e)エタノール、
(f)ベンジルアルコール、
(g)デキストロース含有注射用水、
(h)Cremophor、
(i)シクロデキストリン、及び
(j)PEG
からなる群から選択される。
さらに別の一代替において、組成物は、置換ヘキシトール誘導体及び溶媒系を含んでおり、溶媒系は、
(a)エマルジョン、
(b)ジメチルスルホキシド(DMSO)、
(c)N-メチルホルムアミド(NMF)、
(d)DMF、
(e)エタノール、
(f)ベンジルアルコール、
(g)デキストロース含有注射用水、
(h)Cremophor、
(i)シクロデキストリン、及び
(j)PEG
からなる群から選択される。
(a)エマルジョン、
(b)ジメチルスルホキシド(DMSO)、
(c)N-メチルホルムアミド(NMF)、
(d)DMF、
(e)エタノール、
(f)ベンジルアルコール、
(g)デキストロース含有注射用水、
(h)Cremophor、
(i)シクロデキストリン、及び
(j)PEG
からなる群から選択される。
また別の一代替において、組成物は、置換ヘキシトール誘導体及び賦形剤を含んでおり、賦形剤は、
(a)マンニトール、
(b)アルブミン、
(c)EDTA、
(d)亜硫酸水素ナトリウム、
(e)ベンジルアルコール、
(f)炭酸バッファー、及び
(g)リン酸バッファー
からなる群から選択される。
(a)マンニトール、
(b)アルブミン、
(c)EDTA、
(d)亜硫酸水素ナトリウム、
(e)ベンジルアルコール、
(f)炭酸バッファー、及び
(g)リン酸バッファー
からなる群から選択される。
さらに別の一代替において、置換ヘキシトール誘導体は、
(a)錠剤、
(b)カプセル剤、
(c)局所用ゲル剤、
(d)局所用クリーム剤、
(e)パッチ剤、
(f)坐剤、及び
(g)凍結乾燥した投薬充填物
からなる群から選択される剤形中に組み入れられる。
(a)錠剤、
(b)カプセル剤、
(c)局所用ゲル剤、
(d)局所用クリーム剤、
(e)パッチ剤、
(f)坐剤、及び
(g)凍結乾燥した投薬充填物
からなる群から選択される剤形中に組み入れられる。
また別の一代替において、ジアンヒドロガラクチトールは、投薬キットに、並びに光線から保護するための褐色バイアル、及び有効期間の安定性を改善するための特殊化されたコーティングを有するストッパからなる群から選択される包装に組み入れられる。
さらに別の一代替において、組成物は、ジアンヒドロガラクチトール並びに
(a)ナノ結晶、
(b)生体内分解性ポリマー、
(c)リポソーム、
(d)遅放出性注射用ゲル、及び
(e)ミクロスフェア
からなる群から選択される薬物送達系を含んでいる。
(a)ナノ結晶、
(b)生体内分解性ポリマー、
(c)リポソーム、
(d)遅放出性注射用ゲル、及び
(e)ミクロスフェア
からなる群から選択される薬物送達系を含んでいる。
さらに別の一代替において、置換ヘキシトール誘導体は、
(a)ポリマー系、
(b)ポリラクチド、
(c)ポリグリコリド、
(d)アミノ酸、
(e)ペプチド、及び
(f)多価リンカー
からなる群から選択される薬物コンジュゲートにおいて組成物中に存在する。
(a)ポリマー系、
(b)ポリラクチド、
(c)ポリグリコリド、
(d)アミノ酸、
(e)ペプチド、及び
(f)多価リンカー
からなる群から選択される薬物コンジュゲートにおいて組成物中に存在する。
なお別の一代替において、治療薬は修飾されている置換ヘキシトール誘導体であり、修飾は、
(a)親油性を増大又は低減するための側鎖の変更、
(b)反応性、電子親和性、及び結合能力からなる群から選択される性質を変更するためのさらなる化学官能基の追加、並びに
(c)塩形態の変更
からなる群から選択される。
(a)親油性を増大又は低減するための側鎖の変更、
(b)反応性、電子親和性、及び結合能力からなる群から選択される性質を変更するためのさらなる化学官能基の追加、並びに
(c)塩形態の変更
からなる群から選択される。
さらに別の一代替において、置換ヘキシトール誘導体はプロドラッグ系の形態であり、プロドラッグ系は、
(a)酵素感受性のエステルの使用、
(b)二量体の使用、
(c)シッフ塩基の使用、
(d)ピリドキサール複合体の使用、及び
(e)カフェイン複合体の使用
からなる群から選択される。
(a)酵素感受性のエステルの使用、
(b)二量体の使用、
(c)シッフ塩基の使用、
(d)ピリドキサール複合体の使用、及び
(e)カフェイン複合体の使用
からなる群から選択される。
なお別の一代替において、組成物は、置換ヘキシトール誘導体及び多剤システムを形成するための少なくとも1つのさらなる治療薬を含んでおり、少なくとも1つのさらなる治療薬は、
(a)多剤耐性のインヒビター、
(b)特異的な薬物耐性のインヒビター、
(c)選択的な酵素の特異的なインヒビター、
(d)シグナル伝達インヒビター、
(e)修復酵素のインヒビター、及び
(f)副作用が重複しないトポイソメラーゼインヒビター
からなる群から選択される。
(a)多剤耐性のインヒビター、
(b)特異的な薬物耐性のインヒビター、
(c)選択的な酵素の特異的なインヒビター、
(d)シグナル伝達インヒビター、
(e)修復酵素のインヒビター、及び
(f)副作用が重複しないトポイソメラーゼインヒビター
からなる群から選択される。
本発明による医薬組成物がプロドラッグを含む場合、プロドラッグ、及び化合物の活性な代謝産物は、当技術分野において知られているルーチンの技術を用いて同定することができる。例えば、Bertoliniら、J.Med.Chem.、40巻、2011~2016頁(1997年);Shanら、J.Pharm.Sci.、86巻(7)、765~767頁;Bagshawe、Drug Dev.Res.、34巻、220~230頁(1995年);Bodor、Advances in Drug Res.、13巻、224~331頁(1984年);Bundgaard、プロドラッグのデザイン(Design of Prodrugs)、(Elsevier Press、1985年);Larsen、プロドラッグのデザインと応用(Design and Application of Prodrugs)、薬物のデザインと開発(Drug Design and Development)(Krogsgaard-Larsenら編集、Harwood Academic Publishers、1991年);Dearら、J.Chromatogr.、B、748巻、281~293頁(2000年);Spraulら、J.Pharmaceutical及びBiomedical Analysis、10巻、601~605頁(1992年);及びProxら、Xenobiol.、3巻、103~112頁(1992年)を参照されたい。
本発明による医薬組成物中の薬理学的に活性な化合物が、十分に酸性の官能基、十分に塩基性の官能基、又は十分に酸性の官能基及び十分に塩基性の官能基の両方を所有する場合、これらの基(単数又は複数)はしたがって、あらゆる数々の無機塩基又は有機塩基、並びに無機酸及び有機酸と反応して薬学的に許容される塩を形成することができる。例示の薬学的に許容される塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-ジオアート、ヘキシン-1,6-ジオアート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、及びマンデル酸塩を含む塩などの、薬理学的に活性な化合物の、鉱物又は有機酸又は無機塩基との反応によって調製される塩が含まれる。薬理学的に活性な化合物が1つ又は複数の塩基性官能基を有する場合、所望の薬学的に許容される塩は、遊離の塩基を無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など)と、又は有機酸(例えば、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸又はガラクツロン酸などのピラノシジル酸(pyranosidyl acid)、クエン酸又は酒石酸などのアルファ-ヒドロキシ酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸又はケイ皮酸などの芳香族酸、p-トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸などのスルホン酸など)と処理するなど、当技術分野において利用可能なあらゆる適切な方法により調製することができる。薬理学的に活性な化合物が1つ又は複数の酸性官能基を有する場合、所望の薬学的に許容される塩は、遊離の酸を無機塩基又は有機塩基、例えば、アミン(1級、2級、若しくは3級)、アルカリ金属水酸化物、又はアルカリ土類金属水酸化物などと処理するなど、当技術分野において利用可能なあらゆる適切な方法により調製することができる。適切な塩の説明的な例には、グリシン及びアルギニンなどのアミノ酸に由来する有機塩、アンモニア、1級、2級、及び3級アミン、並びにピペリジン、モルホリン、及びピペラジンなど環状アミン、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及びリチウムに由来する無機塩が含まれる。
固体である薬剤の場合、本発明の化合物及び塩は、様々な結晶又は多型において存在することができ、これらは全て本発明及び特定の処方の範囲内であることが企図されることが、当業者には理解される。
本発明による医薬組成物の単位投与量に含まれる、上記に記載したジアンヒドロガラクチトール又はジアンヒドロガラクチトールの類似体若しくは誘導体などの置換ヘキシトール誘導体など、所与の薬理学的に活性な薬剤の量は、特定の化合物、疾患状態及び疾患の重症度、処置を必要とする対象のアイデンティティ(例えば、体重)などの因子に応じて変化するが、それでも当業者であれば日常的に決定することができる。このような医薬組成物は、治療有効量の薬理学的に活性な薬剤、及び不活性な薬学的に許容される担体又は希釈剤を含むのが典型的である。これらの組成物は、経口投与又は非経口投与など、選択される投与経路に適切な単位剤形において調製されるのが典型的である。上記に記載した薬理学的に活性な薬剤を、治療有効量のこのような薬理学的に活性な薬剤を有効成分として、従来の手順にしたがって、適切な製薬上の担体又は希釈剤と組み合わせることにより調製される、従来の剤形において投与することができる。これらの手順は、適宜所望の調製物に、成分を混合し、造粒及び圧縮し、又は溶解することを伴うことができる。使用する製薬上の担体は、固体でも、又は液体でもよい。固体の担体の例として、ラクトース、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などがある。液体の担体の例として、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、水などがある。同様に、担体又は希釈剤は、単独又はロウと一緒のモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレートなど、当技術分野において知られている遅延型(time-delay)又は持続放出の(time-release)材料を含むことができる。
様々な製薬上の形態を用いることができる。ゆえに、固体の担体を用いる場合、調製物は打錠されても、粉末若しくはペレットの形態で硬ゼラチンカプセル中に配置されても、又はトローチ剤若しくは菓子錠剤の形態であってもよい。固体の担体の量は変動することができるが、一般に約25mgから約1gまでである。液体の担体を用いる場合、調製物は、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、アンプル若しくはバイアル中の滅菌注射用液剤若しくは懸濁剤、又は非水性液体懸濁剤の形態である。
安定な水溶性の剤形を得るために、上記に記載した薬理学的に活性な薬剤の薬学的に許容される塩を、コハク酸又はクエン酸の0.3M溶液など、有機酸又は無機酸の水溶液に溶解する。可溶性の塩の形態が利用可能でない場合は、薬剤を、適切な共溶媒、又は共溶媒の組合せに溶解してもよい。適切な共溶媒の例には、それだけには限定されないが、合計体積の0~60%の範囲の濃度の、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール300、ポリソルベート80、グリセリンなどが含まれる。例示的な一実施形態において、式Iの化合物をDMSO中に溶解し、水で希釈する。組成物は、水又は等張食塩水又はデキストロース溶液などの好適な水性ビヒクル中の、塩の形態の有効成分の溶液の形態であってもよい。
本発明の組成物において用いられる薬剤の実際の投与量は、用いられる特定の複合体、調合される特定の組成物、投与様式及び特定の部位、ホスト及び疾患、並びに/又は処置される状態に応じて変化することが認識されよう。本発明の医薬組成物における有効成分の実際の投与量レベルは、対象に対して毒性であることなく、特定の対象、組成物、及び投与様式に対して所望の治療応答を実現するのに有効である有効成分の量を得るように、変化することができる。選択される投与量レベルは、特定の治療薬の活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排泄速度、状態の重症度、対象に影響を及ぼす他の健康上考慮すべき事項、並びに対象の肝機能及び腎機能の状態を含めた様々な薬物動態学的因子に依存する。これはまた、処置の持続期間、他の薬物、使用する特定の治療薬と組み合わせて用いる化合物及び/又は材料、並びに処置する対象の年齢、体重、状態、全身の健康状態、及び以前の病歴にも依存する。最適の投与量を決定するための方法は、当技術分野において、Remington:The Science and Practice of Pharmacy、Mack Publishing Co.、第20版、2000年などに記載されている。所与のセットの状態に最適の投与量は、当業者であれば、従来の投与量決定試験を用いて、薬剤に対する実験データに鑑みて確認することができる。経口投与に対して、一般的に用いられる例示的な一日量は、好適な間隔で繰り返される処置の経過で、約0.001mg/kg体重から約3000mg/kg体重である。いくつかの実施形態において、一日量は約1mg/kg体重から3000mg/kg体重である。
患者における典型的な一日量は、1日1回又は2回投与して約500mgから約3000mgの間のいずれかであってよく、例えば、6000mgの合計投与量に対して、1日2回3000mgを投与することができる。一実施形態において、投与量は約1000mgから約3000mgである。別の一実施形態において、投与量は約1500mgから約2800mgの間である。他の実施形態において、投与量は約2000mgから約3000mgの間である。投与量が約1mg/m2から約40mg/m2までの間であるのが典型的である。投与量が約5mg/m2から約25mg/m2までであるのが好ましい。
対象における血漿濃度は、約100μMから約1000μMの間であってよい。いくつかの実施形態において、血漿濃度は約200μMから約800μMの間であってよい。他の実施形態において、濃度は約300μMから約600μMである。さらに他の実施形態において、血漿濃度は約400μMから約800μMの間であってよい。別の一代替において、血漿濃度は約0.5μMから約20μMの間、典型的には1μMから約10μMの間であってよい。プロドラッグの投与は、完全に活性な形態の重量レベルに化学的に等価である、重量レベルで投薬されるのが典型的である。
本発明の組成物は、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、空中浮遊(levitating)、乳化、カプセル化、封入、又は凍結乾燥などの従来の技術により、医薬組成物を調製するのに一般的に知られている技術を用いて製造することができる。医薬組成物は、従来の様式で、1つ又は複数の生理学的に許容される担体を用いて調合することができ、生理学的に許容される担体は、有効化合物を調製物に処理加工するのを促進する賦形剤及び補助剤から選択することができ、製薬上用いることができる。
好適な製剤は、選択される投与経路に依存する。注射剤に対して、本発明の薬剤は、水溶液中に、好ましくは、ハンクス液、リンゲル液、又は生理学的食塩緩衝液などの生理学的に適合性のバッファー中に調合することができる。経粘膜投与に対して、浸透させようとするバリアに好適な浸透剤が製剤において用いられる。このような浸透剤は、当技術分野において一般に知られている。
経口投与に対して、化合物は、有効化合物を当技術分野において知られている薬学的に許容される担体と組み合わせることにより容易に調合することができる。このような担体により、本発明の化合物が、処置しようとする患者による経口摂取用に、錠剤、丸剤、糖衣錠剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、溶液剤、懸濁剤などとして調合できるようになる。経口使用のための医薬調製物は、有効成分(薬剤)と混合した固体の賦形剤を用いて、任意選択により得られた混合物を粉砕し、所望により、錠剤又は糖衣錠剤のコアを得るために、適切な補助剤を加えた後顆粒の混合物を処理加工して得ることができる。適切な賦形剤には、充填剤、例えば、ラクトース、ショ糖、マンニトール、又はソルビトールを含む、糖;及びセルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、ゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、又はポリビニルピロリドン(PVP)が含まれる。所望により、崩壊剤、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムを加えてもよい。
糖衣錠剤のコアに適切なコーティングを施す。この目的に、濃縮した糖の溶液を用いることができ、濃縮した糖の溶液は任意選択により、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、Carbopolゲル、ポリエチレングリコール、及び/又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含むことができる。識別のために、又は有効薬剤の異なる組合せを特徴付けるために、染料又は色素を、錠剤又は糖衣錠剤のコーティングに加えてもよい。
経口的に用いることができる医薬調製物には、ゼラチンで作られた押込み式の(push-fit)カプセル剤、並びにゼラチン及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤で作られた、軟密封カプセル剤(soft,sealed capsules)が含まれる。押込み式のカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び/又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、及び任意選択により安定化剤と混合した有効成分を含むことができる。軟カプセル剤において、有効薬剤は、脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解又は懸濁されていてもよい。さらに、安定化剤を加えてもよい。経口投与用の製剤は全て、このような投与に適する投与形態でなければならない。頬側投与に対して、組成物は、従来の様式で調合された、錠剤又は菓子錠剤の形態をとることができる。
非経口投与用の医薬製剤は、水性の溶液剤又は懸濁剤を含むことができる。適切な親油性の溶媒又はビヒクルには、ゴマ油又は合成脂肪酸エステルなどの脂肪油、例えば、オレイン酸エチル又はトリグリセリドが含まれる。水性注射用懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランなど、懸濁液の粘度を高める物質を含むことができる。任意選択により、懸濁剤は、組成物の溶解性又は分散性を高めて高濃度の溶液剤の調製を可能にする適切な安定化剤又は変更剤を含むことができ、又は懸濁化剤若しくは分散剤を含むことができる。経口使用のための医薬調製物は、薬理学的に活性な薬剤を固体の賦形剤と組み合わせ、得られた混合物を任意選択により粉砕し、所望により適切な補助剤を加えた後、顆粒の混合物を処理加工して、錠剤又は糖衣錠剤のコアを得ることにより得ることができる。適切な賦形剤には、特に、ラクトース、ショ糖、マンニトール、又はソルビトールを含む糖などの充填剤;セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び/又はポリビニルピロリドン(PVP)がある。所望により、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムなどの、崩壊性の変更剤を加えることができる。
安定化剤などの他の成分、例えば、クエン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、没食子酸プロピル、還元剤、アスコルビン酸、ビタミンE、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、BHA、アセチルシステイン、モノチオグリセロール、フェニル-α-ナフチルアミン、又はレシチンなどの抗酸化剤を用いることができる。EDTAなどのキレート剤も用いることができる。医薬組成物及び製剤の領域において慣例的である他の成分、例えば、錠剤又は丸剤における滑沢剤、着色剤、又は香味剤を用いることができる。従来の製薬上の賦形剤又は担体も用いることができる。製薬上の賦形剤は、それだけには限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖又はデンプンのタイプ、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコール、及び生理学的に適合性の溶媒を含むことができる。他の製薬上の賦形剤は、当技術分野においてよく知られている。例示的な薬学的に許容される担体には、それだけには限定されないが、あらゆる及び/又は全ての溶媒、例えば、水性及び非水性溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤及び/又は抗真菌剤、等張剤及び/又は吸収遅延剤などが含まれる。薬学上活性な物質に対するこのような媒体及び/又は薬剤の使用は、当技術分野においてよく知られている。あらゆる従来の媒体、担体、又は薬剤が有効成分(単数若しくは複数)と不適合性である場合を除いて、本発明による組成物におけるあらゆる従来の媒体、担体、又は薬剤の使用が企図される。補足的な有効成分も、特に上記に記載した通り、組成物中に組み入れることができる。本発明において用いるあらゆる化合物を投与するために、調製物は、食品医薬品局生物製剤基準(FDA Office of Biologics Standards)又は薬物を規制する他の監督官庁によって求められる、無菌性、発熱原性、全般的な安全性、及び純度の基準を満たしていなければならない。
鼻腔内又は吸入による投与に対して、本発明にしたがって用いるための化合物を、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切な気体を用いて、加圧包装又はネブライザーからのエアロゾルスプレーの提示の形態で送達するのが便利である。加圧エアロゾル剤の場合、投与量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することにより決定することができる。吸入器又は散布器(insufflator)などにおいて用いるための、ゼラチンのカプセル及びカートリッジは、化合物の粉末混合物、及びラクトース又はデンプンなどの適切な粉末ベースを含んで調合することができる。
化合物は、注射により、例えば、ボーラス注射又は持続的注入により非経口投与するために調合することができる。注射用製剤は、単位剤形において、例えば、アンプル又はマルチドーズ容器において、保存料を添加して提示することができる。組成物は、油性又は水性のビヒクル中の、懸濁剤、溶液剤、又は乳剤などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤、及び/又は分散剤などの配合剤(formulatory agent)を含むことができる。
非経口投与用の医薬製剤には、水溶性形態における有効化合物の水溶液剤が含まれる。さらに、有効薬剤の懸濁剤を、適切な油性注射懸濁剤として調製することができる。適切な親油性の溶媒又はビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、又はオレイン酸エチル若しくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、又はリポソームが含まれる。水性注射懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランなど、懸濁剤の粘度を高める物質を含むことができる。任意選択により、懸濁剤は、化合物の溶解性を高めて高濃度の溶液の調製を可能にする、適切な安定化剤又は薬剤も含むことができる。
或いは、有効成分は、使用前に、滅菌パイロジェンフリー水などの適切なビヒクルで構成するための粉末形態であってもよい。化合物は、例えば、カカオ脂又は他のグリセリドなど、従来の坐剤基剤を含んでいる、坐剤又は停留浣腸剤などの直腸用組成物において調合することもできる。
上記に記載した製剤の他に、化合物はまた、デポー調製物として調合することができる。このような長時間作用性製剤は、埋込みにより(例えば、皮下若しくは筋肉内に)、又は筋肉内注射により投与することができる。このように、例えば、化合物を適切なポリマー材料若しくは疎水性材料と(例えば、許容される油中のエマルジョンとして)、又はイオン交換樹脂と、或いはやや溶けにくい(sparingly soluble)誘導体として、例えば、やや溶けにくい塩として、調合することができる。
疎水性化合物に対する例示的な製薬上の担体は、ベンジルアルコール、無極性の界面活性剤、水混和性の有機ポリマー、及び水相を含んでいる共溶媒系である。共溶媒系はVPD共溶媒系であってもよい。VPDは、3%w/vベンジルアルコール、8%w/v無極性界面活性剤であるポリソルベート80、及び65%w/vポリエチレングリコール300を、無水エタノールにおける体積に作成した溶液である。VPD共溶媒系(VPD:5W)は、5%デキストロース水溶液で1:1に希釈したVPDを含んでいる。この共溶媒系は疎水性化合物を良好に溶解し、全身投与した時に、それ自体が低毒性を生じる。当然、共溶媒系の比率は、その溶解性及び毒性の特徴を壊さずに、大幅に変動することができる。さらに、共溶媒成分のアイデンティティは変動することができ、例えば、他の低毒性の無極性界面活性剤をポリソルベート80の代わりに用いることができ、ポリエチレングリコールの分画サイズは変動することができ、ポリビニルピロリドンなど、他の生体適合性ポリマーがポリエチレングリコールに置き換わってもよく、他の糖又は多糖がデキストロースの代わりとなってもよい。
或いは、疎水性の医薬組成物のための他の送達系を用いることができる。疎水性薬物のための送達ビヒクル又は担体の知られている例は、リポソーム及びエマルジョンである。ジメチルスルホキシドなどのある種の有機溶媒も、通常大きな毒性という犠牲をはらうものの、用いることができる。さらに、化合物は、治療薬を含んでいる固体の疎水性ポリマーの半透性マトリクスなどの徐放系を用いて送達することができる。様々な徐放材料が確立されており、当業者には知られている。徐放カプセル剤は、その化学的性質に応じて、数週間から最高100日間を超えて化合物を放出することができ、他の代替においては、用いる治療薬及び製剤に応じて、放出は数時間、数日、数週間、又は数カ月にわたっておこり得る。治療用物質の化学的性質及び生物学的安定性に応じて、タンパク質を安定化するためのさらなる戦略を用いることができる。
医薬組成物は、適切な固相又はゲル相の担体又は賦形剤も含むことができる。このような担体又は賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコールなどのポリマーが含まれる。
医薬組成物は、当技術分野において知られている様々な方法によって投与することができる。投与経路及び/又は投与様式は、所望の結果に応じて変動する。投与経路に応じて、薬理学的に活性な薬剤は、標的の組成物又は他の治療薬を、薬剤を不活性化し得る酸及び他の化合物の作用から保護するための材料中に、コーティングされてもよい。従来の製薬上の実技を用いて、このような医薬組成物を対象に投与するのに適する製剤又は組成物を提供することができる。それだけには限定されないが、静脈内、非経口、腹腔内、静脈内、経皮、皮下、筋肉内、尿道内、又は経口投与など、あらゆる適切な投与経路を用いることができる。悪性腫瘍、又は処置しようとする他の疾患、障害、若しくは状態、並びに処置しようとする対象を冒している他の状態の重症度に応じて、医薬組成物の全身性又は局在性いずれかの送達を、処置の経過において用いることができる。上記に記載した医薬組成物は、特定の疾患又は状態の処置を意図するさらなる治療薬と一緒に投与することができ、特定の疾患又は状態は、医薬組成物が処置を意図する同じ疾患若しくは状態であってもよく、関連の疾患若しくは状態であってもよく、又は無関係の疾患若しくは状態であってもよい。
本発明による医薬組成物は、当技術分野においてよく知られており、日常的に実践されている方法にしたがって調製することができる。例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy、Mack Publishing Co.、第20版、2000年、及びSustained and Controlled Release Drug Delivery Systems、J.R.Robinson編集、Marcel Dekker,Inc.、New York、1978年を参照されたい。医薬組成物をGMP条件下で製造するのが好ましい。非経口投与用の製剤は、例えば、賦形剤、滅菌水、又は食塩水、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物起源の油、又は水素化ナフタレンを含むことができる。生体適合性の、生物分解性ラクチドポリマー、ラクチド/グリコリド共重合体、又はポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン共重合体を用いて、化合物の放出を制御してもよい。本発明の分子に潜在的に有用な他の非経口送達系には、エチレン-酢酸ビニル共重合体粒子、浸透圧ポンプ、及び埋込み可能な注入系が含まれる。吸入用製剤は、ラクトースなどの賦形剤を含むことができ、例えば、ポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル、グリココール酸及びデオキシコール酸を含む水溶液であってもよく、又は投与用の油性溶液若しくはゲルであってもよい。
本発明による医薬組成物は、通常、複数の機会に対象に投与される。単一投与量間の間隔は、毎週、毎月、又は毎年であってよい。間隔は、治療応答又は当技術分野においてよく知られている他のパラメータによって指摘される通り、不規則であってもよい。或いは、医薬組成物を徐放製剤として投与することができ、その場合は、頻度のより低い投与が必要とされる。投与量及び頻度は、医薬組成物に含まれる薬理学的に活性な薬剤の、対象における半減期に応じて変動する。投与量及び投与の頻度は、処置が予防的であるか又は治療的であるかに応じて変動することができる。予防的適用では、比較的低い投与量を、長期間にわたって比較的まばらな間隔で投与する。対象の中には、残りの人生の間、処置を受け続ける者もあり得る。治療的適用では、疾患の進行が低減し、又は終結するまで、好ましくは対象が疾患の症状の部分的な、又は完全な回復を示すまで、比較的短い間隔での比較的高い投与量が、時には必要とされる。その後、対象に予防的投与計画を投与することができる。
本適用の目的では、処置中の疾患、障害、若しくは状態に関連する1つ若しくは複数の改善性の症状を観察することにより、又は処置中の疾患、障害、若しくは状態に関連する1つ若しくは複数の改善性の臨床パラメータを観察することにより、処置をモニタリングすることができる。多形神経膠芽腫及び髄芽腫の場合、臨床パラメータは、それだけには限定されないが、全身腫瘍組織量における低減、疼痛における低減、脳の浮腫における低減、発作の頻度若しくは重症度における低減、嘔吐の頻度若しくは重症度における低減、頭痛の頻度若しくは重症度における低減、記憶欠損における低減、神経学的欠損における低減、及び腫瘍の拡散若しくは転移の発生における低減を含むことができる。本明細書で用いられる「処置」、「処置する」の語、又は同等の用語は、処置中の疾患、障害、又は状態に対する永続的な治癒を含意しようとするものではない。本発明による組成物及び方法はヒトの処置に限定されないが、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、及び社会的又は経済的に重要な他の動物種など、社会的又は経済的に重要な動物の処置に適用できる。別段の記載がなければ、本発明による組成物及び方法は、ヒトの処置に制限されない。
徐放製剤又は制御放出製剤は、当技術分野においてよく知られている。例えば、徐放製剤又は制御放出製剤は、(1)経口マトリックスの徐放若しくは制御放出製剤、(2)経口多層の徐放若しくは制御放出錠剤製剤、(3)経口マルチパーティクルの(multiparticulate)徐放若しくは制御放出製剤、(4)経口浸透圧性の徐放若しくは制御放出製剤、(5)経口チュアブルの徐放若しくは制御放出製剤、又は(6)皮膚の徐放若しくは制御放出パッチ製剤であってもよい。
制御されている薬物送達の薬物動態学上の原理は、例えば、参照により本明細書に援用される、B.M.Silberら、「制御されている薬物送達の薬物動態学上/薬力学上の基礎(Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Basis of Controlled Drug Delivery」、Controlled Drug Delivery:Fundamentals and Applications、(J.R.Robinson及びV.H.L.Lee編集、第2版、Marcel Dekker、New York、1987年)、第5章、213~251頁に記載されている。
当業者であれば、参照により本明細書に援用される、V.H.K.Liら、「薬物の性質及び薬物投与経路の徐放系及び制御放出系に対する影響(Influence of Drug Properties and Routes of Drug Administration on the Design of Sustained and Controlled Release Systems)」、Controlled Drug Delivery:Fundamentals and Applications、(J.R.Robinson&V.H.L.Lee編集、第2版、Marcel Dekker、New York、1987年)、第1章、3~94頁に開示されている原理にしたがうなど、上記に記載されている製剤を変更することにより、本発明による薬理学的に活性な薬剤を含んでいる制御放出又は徐放のための製剤を容易に調製することができる。この調製のプロセスは、典型的に、水溶性、分配係数、分子サイズ、安定性、並びにタンパク質及び他の生物学的巨大分子に対する非特異的な結合など、薬理学的に活性な薬剤の物理化学的性質を考慮に入れるものである。この調製のプロセスは、薬理学的に活性な薬剤に対する、吸収、分配、代謝、作用の持続時間、副作用の可能な存在、及び安全域などの生物学的因子も考慮に入れるものである。したがって、当業者であれば、特定の適用に対して上記に記載した所望の性質を有する製剤に、製剤を変更することができる。
Nardellaによる米国特許第6,573,292号、Nardellaによる米国特許第6,921,722号、Chaoらへの米国特許第7,314,886号、及びChaoらによる米国特許第7,446,122号は、癌を含めた数々の疾患及び状態の処置において、様々な薬理学的に活性な薬剤及び医薬組成物を使用する方法、並びにこのような薬理学的に活性な薬剤及び医薬組成物の治療有効性を決定する方法を開示するものであり、全て参照により本明細書に援用される。
以下の実施例に報告する結果に鑑みて、本発明の別の一態様は、ジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療有効量を、悪性腫瘍に罹患している患者に投与するステップを含む、多形神経膠芽腫及び髄芽腫からなる群から選択される悪性腫瘍を処置する方法である。
置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである場合、ジアンヒドロガラクチトールの治療有効量は、約1mg/m2から約40mg/m2までであるのが典型的である。ジアンヒドロガラクチトールの治療有効量が、約5mg/m2から約25mg/m2までであるのが好ましい。ジアンヒドロガラクチトール以外の置換ヘキシトール誘導体の治療有効量は、当業者であれば、特定の置換ヘキシトール誘導体の分子量、及び特定の置換ヘキシトール誘導体の活性、例えば、置換ヘキシトール誘導体の標準の細胞系に対するin vitroの活性を用いることにより決定することができる。
ジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体を、静脈内及び経口からなる群から選択される経路によって投与するのが典型的である。ジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体を静脈内投与するのが好ましい。
方法は、治療有効線量の電離放射線を投与するステップをさらに含むことができる。処置しようとする悪性腫瘍が多形神経膠芽腫である場合、方法は、治療有効量のテモゾロミド、ベバシズマブ、又はコルチコステロイドを投与するステップをさらに含むことができる。処置しようとする悪性腫瘍が髄芽腫である場合、方法は、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、及びシクロホスファミドからなる群から選択される、少なくとも1つの化学療法薬の治療有効量を投与するステップをさらに含むことができる。
ジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体は、癌幹細胞(CSC)の増殖を実質的に抑制するのが典型的である。癌幹細胞の増殖の抑制が少なくとも50%であるのが典型的である。癌幹細胞の増殖の抑制が少なくとも99%であるのが好ましい。
典型的に、ジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体は、O6-メチルグアニン-DNA-メチルトランスフェラーゼ(MGMT)駆動性薬物耐性を有する癌細胞の増殖を抑制するのに効果的である。典型的に、ジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体は、テモゾロミドに抵抗性である癌細胞の増殖を抑制するのにやはり効果的である。
方法は、上記に記載したチロシンキナーゼインヒビターの治療有効量の投与をさらに含むことができる。
方法は、上記に記載した上皮成長因子受容体(EGFR)インヒビターの治療有効量の投与をさらに含むことができる。EGFRインヒビターは、上記に記載した通り、EGFRバリアントIIIを含めた、野生型の結合部位、又は変異している結合部位のいずれかに影響を及ぼすことができる。
本発明を以下の実施例により説明する。この実施例は、説明の目的のみで含まれるものであり、本発明を制限しようとするものではない。
[実施例]
多形神経膠芽腫及び髄芽腫の細胞の増殖を阻害するためのジアンヒドロガラクチトールの使用
[実施例]
多形神経膠芽腫及び髄芽腫の細胞の増殖を阻害するためのジアンヒドロガラクチトールの使用
材料と方法
細胞系及び培養条件
細胞は全て、37℃、5%CO2で、10%FBS(ウシ胎児血清;Invitrogen/Gibco)を含むDMEM(ダルベッコ変法イーグル培地;Invitrogen/Gibco)中で培養し、実験期間の間1週間に2回、継代培養した。
細胞は全て、37℃、5%CO2で、10%FBS(ウシ胎児血清;Invitrogen/Gibco)を含むDMEM(ダルベッコ変法イーグル培地;Invitrogen/Gibco)中で培養し、実験期間の間1週間に2回、継代培養した。
薬物
テモゾロミド(TMZ)をSigma Aldrichから購入し、ジメチルスルホキシド(DMSO)(Sigma-Aldrich)中に溶解した。100mMの保存溶液を使用前に-20℃に維持した。ジアンヒドロガラクチトール(DAG;DAGでの結果は、図中「VAL」として示す)は、Del Mar Pharmaceuticals Ltd.によって提供された。100mMの保存溶液を、インジェクションバイアル中の凍結乾燥粉末を、滅菌リン酸緩衝食塩水(PBS)中に溶解することによって調製し、使用前に20℃に維持した。
テモゾロミド(TMZ)をSigma Aldrichから購入し、ジメチルスルホキシド(DMSO)(Sigma-Aldrich)中に溶解した。100mMの保存溶液を使用前に-20℃に維持した。ジアンヒドロガラクチトール(DAG;DAGでの結果は、図中「VAL」として示す)は、Del Mar Pharmaceuticals Ltd.によって提供された。100mMの保存溶液を、インジェクションバイアル中の凍結乾燥粉末を、滅菌リン酸緩衝食塩水(PBS)中に溶解することによって調製し、使用前に20℃に維持した。
増殖アッセイ
用いた細胞系を各々、96ウエルプレート(BD Falcon)中の培地100μLに3000細胞/ウエルで接種し、一夜インキュベートした。次いで、細胞を、新鮮培地中0.1~100μM濃度のTMZ又はDAGで、72時間処理した。細胞を、核色素(nuclear dye)Hoechst 33342(1μg/mL)(Sigma-Aldrich)を含む2%パラホルムアルデヒド(Sigma-Aldrich)中で固定した。PBSで穏やかに洗浄した後、細胞を新鮮PBS中に維持し、プレートを暗所で4℃に維持し、その後HCS(高含量スクリーニング(ThermoFisher Scientific))分析をした。1ウエルあたり20個の視野をスキャンし、分析した。増殖阻害を、溶媒及び薬物なしでの対照のパーセント値として算出し、溶媒単独で処理した試料を対照として供した。各処置を3回反復し、実験は1回繰り返した。
用いた細胞系を各々、96ウエルプレート(BD Falcon)中の培地100μLに3000細胞/ウエルで接種し、一夜インキュベートした。次いで、細胞を、新鮮培地中0.1~100μM濃度のTMZ又はDAGで、72時間処理した。細胞を、核色素(nuclear dye)Hoechst 33342(1μg/mL)(Sigma-Aldrich)を含む2%パラホルムアルデヒド(Sigma-Aldrich)中で固定した。PBSで穏やかに洗浄した後、細胞を新鮮PBS中に維持し、プレートを暗所で4℃に維持し、その後HCS(高含量スクリーニング(ThermoFisher Scientific))分析をした。1ウエルあたり20個の視野をスキャンし、分析した。増殖阻害を、溶媒及び薬物なしでの対照のパーセント値として算出し、溶媒単独で処理した試料を対照として供した。各処置を3回反復し、実験は1回繰り返した。
結果
図1は、用いた3つのGBM細胞系、これらのテモゾロミド(TMZ)抵抗性の度合い及びO-6-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼ(MGMT)遺伝子のプロモーターのメチル化の状態を示すチャートである。全般的に、MGMTプロモーターのメチル化の増大は、GBMにおける転帰の改善に関連する。
図2Aは、GBM細胞系であるSF188の増殖の、漸増濃度のTMZ及びジアンヒドロガラクチトール(DAG;図中「VAL」として示す)での阻害を示すグラフである(実験各2回)。図2Aにおいて、黒菱形はTMZの結果を表し、黒四角はDAGの結果を表す。図2Aは、ジアンヒドロガラクチトールは、TMZよりも、GBM細胞系SF188の増殖に効果的なインヒビターであることを明らかに示す。
図2Bは、GBM細胞系であるU251の、漸増濃度のTMZ及びDAGでの増殖の阻害を示すグラフである(実験各2回)。図2Bにおいて、黒菱形はTMZの結果を表し、黒四角はDAGの結果を表す。図2Bは、ジアンヒドロガラクチトールは、TMZよりも、GBM細胞系U251の増殖に効果的なインヒビターであることを明らかに示す。
図2Cは、GBM細胞系であるT98Gの増殖の、漸増濃度のTMZ及びDAGでの阻害を示すグラフである(実験各2回)。図2Cにおいて、黒菱形はTMZの結果を表し、黒四角はDAGの結果を表す。図2Cは、ジアンヒドロガラクチトールはTMZよりもGBM細胞系T98Gの増殖により効果的なインヒビターであることを明らかに示す。
図3は、図2A、2B、及び2Cにおいて用いた3つの細胞系を示すチャートであり、TMZ抵抗性及びMGMTの状態を示している。
図4は、5μMのDAGは、GBM細胞系SF188によるコロニー形成を、7日後に95%を超えて阻害することを示す写真である。
図5は、DAGは、SF188細胞の増殖を、特に二次的なスフェア形成において、TMZよりも効果的に阻害することを示すグラフである。BT74細胞はとりわけTMZ抵抗性であり、したがってこの設定におけるDAGの活性は、他の方法では非感受性の細胞における活性を説明するものである。
図6は、DAGは、BT74癌幹細胞による二次ニューロスフェア形成を完全に阻害し、一次ニューロスフェア形成を実質的に阻害することを示すものであり、顕微鏡写真を上部に示し、阻害の度合いを示すグラフを顕微鏡写真の下に示す。
図7は、DAGは、SF188及びDAOY細胞系に対して、一次ニューロスフェア形成を阻害するのにTMZよりも効果的であることを示すグラフである。DAOYは髄芽腫細胞系である。
図8は、5μMのDAGは、髄芽腫細胞系DAOYによるコロニー形成を、7日後に完全に阻害することを示す写真である。
図9は、BT74細胞はTMZに対して著しい感受性を示さないことを示す、グラフ及び比較の顕微鏡写真である。
図10は、BCCHから新たに単離した一次成人GBM細胞に対するDAGの効果を示すグラフであり、顕著なレベルの阻害を示している。TMZはこれらの細胞に対して本質的に効果がない。
図11は、SF188細胞に対するTMZ及びDAGでの組合せ処置の効果を示す1セットのグラフであり、ニューロスフェア形成の阻害を示している。TMZプラスDAGの組合せにより最大の程度の阻害がもたらされた。
図12は、SF188細胞に対するTMZ及びDAGでの組合せ処置の効果を示す1セットのグラフであり、コロニー形成の阻害を示している。TMZプラスDAGの組合せにより最大の程度の阻害がもたらされた。
結論
神経膠芽腫(GBM)は、一部には多くの新たな薬剤が血液脳関門(BBB)を通過することができないため、第二に固有の薬物耐性のため、依然として処置するのが最も困難な腫瘍の一つである。テモゾロミド(TMZ)はGBMを処置するための第一線の治療であるが、これはO6-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼ(MGMT)による薬物の不活性化のためしばしば効果がない。癌幹細胞(CSC)は、治療に抵抗し、再発を生じる、腫瘍の亜集団である。本発明者らはここに、DNA上にN7メチル化を作り出す新規なアルキル化薬であるジアンヒドロガラクチトール(DAG)を記載するが、DAGはBBBを越えることから、当初、興味を引くものであった。本発明者らは、DAGがMGMT駆動性薬物耐性に打ち勝つのに用いることができてもできなくても、DAGがTMZにどのように匹敵するかに、及びCSCに対して活性を有するか否かに取り組んだ。これらの疑問に取り組むことは、DAGに対するさらなる前臨床の支持をもたらし、これは、現在、不応性GBMに対して米国でヒトの臨床試験に供されている。
神経膠芽腫(GBM)は、一部には多くの新たな薬剤が血液脳関門(BBB)を通過することができないため、第二に固有の薬物耐性のため、依然として処置するのが最も困難な腫瘍の一つである。テモゾロミド(TMZ)はGBMを処置するための第一線の治療であるが、これはO6-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼ(MGMT)による薬物の不活性化のためしばしば効果がない。癌幹細胞(CSC)は、治療に抵抗し、再発を生じる、腫瘍の亜集団である。本発明者らはここに、DNA上にN7メチル化を作り出す新規なアルキル化薬であるジアンヒドロガラクチトール(DAG)を記載するが、DAGはBBBを越えることから、当初、興味を引くものであった。本発明者らは、DAGがMGMT駆動性薬物耐性に打ち勝つのに用いることができてもできなくても、DAGがTMZにどのように匹敵するかに、及びCSCに対して活性を有するか否かに取り組んだ。これらの疑問に取り組むことは、DAGに対するさらなる前臨床の支持をもたらし、これは、現在、不応性GBMに対して米国でヒトの臨床試験に供されている。
DAGは、単層及びニューロスフェアとしてのU251及びSF188細胞の増殖を、TMZよりも効果的に阻害し、72時間後にアポトーシスを引き起こした。10日間のコロニー形成アッセイでは、DAG(5μM)はSF188の増殖を約95%抑制した。T98G細胞は伝統的にTMZ抵抗性であり、MGMTを発現するが、DAGはこれらの増殖を投与量依存的に、72時間後に単層において阻害した(IC50=5μM)。DAGはまた、TMZに対して完全に抵抗性である一次多形神経膠芽腫の増殖を有意に阻害した。DAGはまた、ニューロスフェア増殖アッセイにおいてCSCの増殖を100%阻害した。要約すると、DAGは脳腫瘍細胞に対してTMZよりもin vitroの有効性が良好であり、MGMTに関連する抵抗性に打ち勝つことができ、脳腫瘍のCSCを標的とし、現在のケアの標準を上回る潜在性があることが実証される。DAGはまた、TMZと組み合わせると極めて効果的であり、この薬物と組み合わせるとニューロスフェア形成及び二次コロニー形成の効果的な阻害を示す。
結論として、ジアンヒドロガラクチトールは、多形神経膠芽腫の化学療法に従来認可されている黄金基準であるテモゾロミドよりも、多形神経膠芽腫細胞系の増殖の阻害において実質的に活性を示す。ジアンヒドロガラクチトールは、癌幹細胞によるコロニー形成及び増殖も抑制する。ジアンヒドロガラクチトールは、髄芽腫細胞系の効果的な増殖インヒビターでもある。
この実施例のデータは、ジアンヒドロガラクチトールは、テモゾロミドに対して不応性である腫瘍に対して活性であることを実証するものである。この実施例のデータは、ジアンヒドロガラクチトールは、O6-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼ(MGMT)修復メカニズムと独立に作用することも実証するものである。ジアンヒドロガラクチトールの活性はまた、髄芽腫において、並びに小児及び成人における多形神経膠芽腫においても実証された。重要なことに、ジアンヒドロガラクチトールは、ニューロスフェアのデータによって実証される通り、癌幹細胞に対する活性を実証している。さらに、ジアンヒドロガラクチトールは、治療効果の改善のために、TMZと組み合わせてもよい。
この実施例の結果は、活性が、これらの悪性腫瘍を処置する上で化学療法のin vivoの有効性と良好に相関すると思われる条件下で、ジアンヒドロガラクチトールは、多形神経膠芽腫及び髄芽腫両方の細胞系に対して実質的な活性を有することを示すものである。
[発明の効果]
本発明は、従来の手段による化学療法に抵抗性であることが証明されている2タイプの悪性脳腫瘍である、多形神経膠芽腫及び髄芽腫の処置に対する、改善された方法及びジアンヒドロガラクチトールを用いた組成物を提供する。
本発明は、従来の手段による化学療法に抵抗性であることが証明されている2タイプの悪性脳腫瘍である、多形神経膠芽腫及び髄芽腫の処置に対する、改善された方法及びジアンヒドロガラクチトールを用いた組成物を提供する。
多形神経膠芽腫及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールの使用は、良好に認容され、これらの脳の悪性腫瘍に現在用いられている治療法の多くが認知的及び身体的な機能障害をもたらす場合に重要な考慮事項である、さらなる副作用をもたらさないことが予想される。ジアンヒドロガラクチトールは、放射線照射又は他の化学療法薬剤と一緒に用いることができる。
本発明による方法は、多形神経膠芽腫及び髄芽腫を処置するための薬物の調製に対して、産業上の利用可能性がある。本発明による組成物は、医薬組成物として産業上の利用可能性がある。
本発明の方法クレームは、請求項において列挙又は言及する自然の法則の具体的な適用に加えて、自然の法則の一般的適用を超える特定の方法ステップを提供し、方法ステップを実践するものは当技術分野において従来知られているもの以外のステップを用いることを要求し、ゆえに請求項の範囲をその中に列挙する特定の適用に制限するものである。ある状況では、これらの請求項は、既存の薬物を用いる新たな方法に対するものである。
本明細書において説明的に記載した本発明は、本明細書に特に開示しない、あらゆるエレメント(単数又は複数)、制限(単数又は複数)の非存在下で適切に実践することができる。したがって、例えば、「含む(comprising)」、「含む(including)」、「含む(containing)」などの語は、広範に、制限なく読まれるべきである。さらに、本明細書において用いる語及び表現は、記述の語として用いており、限定的なものでなく、示され且つ記載される未来、又はそのあらゆる部分のいかなる同等物を排除するこのような語及び表現の使用における意図は存在せず、請求する本発明の範囲内で様々な変更が可能であることが認められる。このように、本発明を、好ましい実施形態及び任意の特徴によって具体的に開示してきたが、本明細書に開示する改変及び変形を当業者は行使することができ、このような改変及び変形は、本明細書に開示する本発明の範囲内であるとみなされることを理解されたい。本発明を、本明細書に広範且つ全般的に記載してきた。総称的な開示の範囲内に入るより狭い種及び亜属のグループ分けの各々も、これら本発明の一部分を形成する。これには、切り取られた材料がその中に明確に存在するか否かにかかわらず、あらゆる対象の問題を属から取り除く条件又は否定的な限定で、各発明の包括的な記載が含まれる。
さらに、本発明の特徴又は態様をマーカッシュグループに関して記載する場合、当業者であれば、本発明は、マーカッシュグループのあらゆる個々のメンバー又はメンバーのサブグループに関して本明細書に記載されることも認められよう。上記の記載は説明的なものを意図し、限定的ではないことも理解されたい。当業者には、上記の記載を再び吟味すれば、多くの実施形態が、より明らかであろう。したがって、本発明の範囲は、上記の記載を参考にして決定するものではなく、その代わりにこのような特許請求の範囲が権利を与えられる同等物の全ての範囲と一緒に、添付の特許請求の範囲を参考にして決定しなければならない。特許公報を含めた、全ての論文及び参考文献の開示が、本明細書において参照により援用される。
Claims (139)
- GBM又は髄芽腫を処置するための置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善し、且つ/又は副作用を低減するための方法であって、
(a)GBM又は髄芽腫を処置するための該置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性及び/又は副作用の発生に関連する少なくとも1つの因子又はパラメータを同定するステップと、
(b)GBM又は髄芽腫を処置するための該置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善し、且つ/又は副作用を低減するように該因子又はパラメータを変更するステップと
を含む、上記方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体が、ガラクチトール、置換ガラクチトール、ズルシトール、及び置換ズルシトールからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記置換ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体からなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項3に記載の方法。
- GBMを処置するための前記置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善し、且つ/又は副作用を低減する、請求項1に記載の方法。
- 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項5に記載の方法。
- 髄芽腫を処置するための前記置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善し、且つ/又は副作用を低減する、請求項1に記載の方法。
- 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項7に記載の方法。
- 前記因子又はパラメータが、
(a)投与量の変更、
(b)投与経路、
(c)投与のスケジュール、
(d)適応症、
(e)病期の選択、
(f)他の適応症、
(g)患者の選択、
(h)患者/疾患の表現型、
(i)患者/疾患の遺伝子型、
(j)処置前/後の調製、
(k)毒性のマネージメント、
(l)薬物動態学的/薬力学的モニタリング、
(m)薬物の組合せ、
(n)化学増感、
(o)化学相乗作用、
(p)処置後の患者のマネージメント、
(q)代替医療/治療のサポート、
(r)バルク製剤の改善、
(s)希釈剤系、
(t)溶媒系、
(u)賦形剤、
(v)剤形、
(w)投薬キット及び包装、
(x)薬物送達系、
(y)薬物コンジュゲート形態、
(z)化合物の類似体、
(aa)プロドラッグ、
(ab)多剤システム、
(ac)生物学的治療の増強、
(ad)生物学的治療の抵抗性の変更、
(ae)放射線治療の増強、
(af)新規な作用機序、並びに
(ag)選択的標的細胞集団治療法
からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項9に記載の方法。
- 前記改善が投与量の変更によって行われ、該投与量の変更が、
(i)数時間から数日間の持続的i.v.注入、
(ii)週2回投与、
(iii)5mg/m2/日を超える投与量、
(iv)患者の忍容性に基づく1mg/m2/日からの投薬の累進的な増加、
(v)代謝を変更するためのカフェインの使用、
(vi)代謝を変更するためのイソニアジドの使用、
(vii)投薬量の投与の選択された、且つ間欠的なブースティング、
(viii)ボーラスによる5mg/m2/日から増大する単回投与量及び複数回投与量の投与、
(ix)30mg/m2未満の経口投与量、
(x)130mg/m2を超える経口投与量、
(xi)3日間最高40mg/m2の経口投与量、次いで18~21日の最下点/回復期間、
(xii)長期間、低レベルの投薬、
(xiii)高レベルの投薬、
(xiv)21日を超える最下点/回復期間の投薬、
(xv)脳脊髄液(CSF)中の置換ヘキシトール誘導体の5μM以上の濃度を実現するレベルの投薬、
(xvi)CSFにおける細胞毒性濃度を実現するレベルの投薬、及び
(xvii)前記置換ヘキシトール誘導体の単一の細胞毒性薬剤としての使用
からなる群から選択される少なくとも1つの投与量の変更である、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項11に記載の方法。
- 前記改善が投与経路によってなされ、該投与経路が、
(i)局所投与、
(ii)経口投与、
(iii)遅放出性の経口送達、
(iv)くも膜下腔内投与、
(v)動脈内投与、
(vi)持続的注入、
(vii)間欠的注入、
(viii)静脈内投与、
(ix)長期の注入による投与、
(x)IVプッシュによる投与、及び
(xi)CSFにおける置換ヘキシトール誘導体の濃度を最大にする投与
からなる群から選択される少なくとも1つの投与経路である、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項13に記載の方法。
- 前記投与経路が静脈内投与であり、該静脈内投与が30分間の静脈内投与である、請求項13に記載の方法。
- 前記改善が投与のスケジュールによってなされ、該投与のスケジュールが、
(i)毎日投与、
(ii)毎週投与、
(iii)3週間毎週投与、
(iv)週2回投与、
(v)1~2週の休薬期間で3週間、週2回投与
(vi)間欠的なブースト投与量の投与、及び
(vii)複数の週の間、1週間毎日投与
からなる群から選択される少なくとも1つの投与のスケジュールである、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項16に記載の方法。
- 前記改善が病期の選択によってなされ、該病期の選択が、
(i)GBMに適切な病期における使用、
(ii)髄芽腫に適切な病期における使用、
(iii)新たに診断された疾患に対する使用、
(iv)再発疾患に対する使用、
(v)抵抗性又は不応性の疾患に対する使用、及び
(vi)小児神経膠芽腫に対する使用
からなる群から選択される病期の少なくとも1つの選択である、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項18に記載の方法。
- 前記改善が患者の選択によってなされ、該患者の選択が、
(i)ヒストンデアセチラーゼ及びオルニチンデカルボキシラーゼからなる群から選択される代謝酵素の高レベルによって特徴付けられる疾患状態を有する患者を選択すること、
(ii)血小板減少症及び好中球減少症からなる群から選択される状態に対する感受性が低い又は高い患者を選択すること、
(iii)GI毒性に忍容性ではない患者を選択すること、
(iv)c-Jun、GPCR、シグナル伝達タンパク質、VEGF、前立腺特異的遺伝子、及びプロテインキナーゼからなる群から選択される遺伝子の過剰発現又は過少発現によって特徴付けられる患者を選択すること、
(v)GBMに対してEGFR遺伝子の余分なコピーを保有することによって特徴付けられる患者を選択すること、
(vi)GBMに対してTP53、PDGFRA、IDH1、及びNF1からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子における変異によって特徴付けられる患者を選択すること、
(vii)MGMT遺伝子のプロモーターのメチル化又はメチル化の欠如によって特徴付けられる患者を選択すること、
(viii)髄芽腫に対してp53遺伝子の遠位にある第17番染色体の遠位部分の1つ又は複数の欠失によって特徴付けられる患者を選択すること、
(ix)髄芽腫での(i)6qの獲得又はMYC若しくはMYCNの増幅、(ii)6qの獲得又はMYC若しくはMYCNの増幅のない17q又はi(17q)の獲得、並びに(iii)6q及び17qの釣合い又は6qの欠失からなる群から選択される特定の細胞遺伝学的サブグループによって特徴付けられる患者を選択すること、
(x)IDH1変異の存在によって特徴付けられる患者を選択すること、
(xi)IDH1野生型遺伝子の存在によって特徴付けられる患者を選択すること、
(xii)1p/19q同時欠失の存在によって特徴付けられる患者を選択すること、
(xiii)1p/19q同時欠失の非存在によって特徴付けられる患者を選択すること、
(xiv)MGMT(O6-メチルグアニンメチルトランスフェラーゼ)の非メチル化プロモーター領域によって特徴付けられる患者を選択すること、
(xv)MGMTのメチル化プロモーター領域によって特徴付けられる患者を選択すること、
(xvi)MGMTの高発現によって特徴付けられる患者を選択すること、
(xvii)MGMTの低発現によって特徴付けられる患者を選択すること、並びに
(xviii)EGFRにおける変異によって特徴付けられる患者を選択すること
からなる群から選択される基準によって行われる少なくとも1人の患者の選択である、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項20に記載の方法。
- 前記患者の選択が、EGFRにおける変異によって特徴付けられる患者を選択することであり、該EGFRにおける変異がEGFRバリアントIIIである、請求項20に記載の方法。
- 前記改善が患者又は疾患の表現型の分析によってなされ、該患者又は疾患の表現型の分析が、
(i)患者の特定の表現型を確認するための、診断ツール、診断技術、診断キット、又は診断アッセイの使用、
(ii)ヒストンデアセチラーゼ、オルニチンデカルボキシラーゼ、VEGF、junの遺伝子生成物であるタンパク質、及びプロテインキナーゼからなる群から選択されるマーカーを測定するための方法の使用、
(iii)代理化合物の投薬、並びに
(iv)酵素の状態に対する低投与量の予備試験
からなる群から選択される方法によって行われる、患者又は疾患の表現型の分析の方法である、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項23に記載の方法。
- 前記改善が患者又は疾患の遺伝子型の分析によってなされ、該患者又は疾患の遺伝子型の分析が、
(i)患者の特定の遺伝子型を確認するための、診断ツール、診断技術、診断キット、又は診断アッセイの使用、
(ii)遺伝子チップの使用、
(iii)遺伝子発現分析の使用、
(iv)一塩基多型(SNP)分析の使用、
(v)代謝産物又は代謝酵素のレベルの測定、
(vi)PDGFRA遺伝子の変異の決定、
(vii)IDH1遺伝子の変異の決定、
(viii)NF1遺伝子の変異の決定、
(ix)EGFR遺伝子のコピー数の決定、
(x)MGMT遺伝子のプロモーターのメチル化の状態の決定、
(xi)細胞発生サブグループ分類の決定(髄芽腫に対して)、
(xii)IDH1変異の存在の決定、
(xiii)IDH1野生型の存在の決定、
(xiv)1p/19q同時欠失の存在の決定、
(xv)1p/19q同時欠失の非存在の決定、
(xvi)MGMT遺伝子の非メチル化プロモーター領域の存在の決定、
(xvii)MGMT遺伝子のメチル化プロモーター領域の存在の決定、
(xviii)MGMTの高発現の存在の決定、及び
(xix)MGMTの低発現の存在の決定
からなる群から選択される方法によって行われる、患者又は疾患の遺伝子型の分析の方法である、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項25に記載の方法。
- 前記EGFR遺伝子の前記コピー数を決定する、請求項25に記載の方法。
- 前記MGMT遺伝子の前記プロモーターの前記メチル化状態を決定する、請求項25に記載の方法。
- 前記改善が前/後処置の調製によってなされ、該前/後処置の調製が、
(i)コルヒチン又はその類似体の使用、
(ii)尿酸排泄性の使用、
(iii)ウリカーゼの使用、
(iv)ニコチンアミドの非経口使用、
(v)徐放形態のニコチンアミドの使用、
(vi)ポリ-ADPリボースポリメラーゼのインヒビターの使用、
(vii)カフェインの使用、
(viii)ロイコボリンレスキューの使用、
(ix)感染の制御、及び
(x)降圧薬の使用
からなる群から選択される、前/後処置の調製の方法である、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項29に記載の方法。
- 前記改善が毒性のマネージメントによってなされ、該毒性のマネージメントが、
(i)コルヒチン又はその類似体の使用、
(ii)尿酸排泄性の使用、
(iii)ウリカーゼの使用、
(iv)ニコチンアミドの非経口使用、
(v)徐放形態のニコチンアミドの使用、
(vi)ポリ-ADPリボースポリメラーゼのインヒビターの使用、
(vii)カフェインの使用、
(viii)ロイコボリンレスキューの使用、
(ix)徐放アロプリノールの使用、
(x)アロプリノールの非経口使用
(xi)骨髄移植の使用、
(xii)血液細胞刺激薬の使用、
(xiii)血液又は血小板注入の使用、
(xiv)フィルグラスチム(Neupogen(登録商標))、G-CSF、及びGM-CSFからなる群から選択される薬剤の投与、
(xv)疼痛マネージメント技術の適用、
(xvi)抗炎症薬の投与、
(xvii)輸液の投与、
(xviii)コルチコステロイドの投与、
(xix)インスリンコントロール薬物の投与、
(xx)解熱薬の投与、
(xxi)抗嘔吐処置の投与、
(xxii)止瀉処置の投与、
(xxiii)N-アセチルシステインの投与、及び
(xxiv)抗ヒスタミン薬の投与
からなる群から選択される、毒性マネージメントの方法である、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項31に記載の方法。
- 前記改善が薬物動態学的/薬力学的モニタリングによってなされ、該薬物動態学的/薬力学的モニタリングが、
(i)血漿レベルの複数回の決定、及び
(ii)血中又は尿中の少なくとも1つの代謝産物の複数回の決定
からなる群から選択される方法である、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項33に記載の方法。
- 前記改善が薬物の組合せによってなされ、該薬物の組合せが、
(i)トポイソメラーゼインヒビターとの使用、
(ii)不正ヌクレオシドとの使用、
(iii)不正ヌクレオチドとの使用、
(iv)チミジル酸シンターゼインヒビターとの使用、
(v)シグナル伝達インヒビターとの使用、
(vi)シスプラチン又は白金類似体との使用、
(vii)一官能性アルキル化薬との使用、
(viii)二官能性アルキル化薬との使用、
(ix)抗チューブリン薬との使用、
(x)代謝拮抗薬との使用、
(xi)ベルベリンとの使用、
(xii)アピゲニンとの使用、
(xiii)アモナフィドとの使用、
(xiv)ビンカアルカロイドとの使用、
(xv)5-フルオロウラシルとの使用、
(xvi)クルクミンとの使用、
(xvii)NF-κBインヒビターとの使用、
(xviii)ロスマリン酸との使用、
(xiv)ミトグアゾンとの使用、
(xx)テトランドリンとの使用、
(xxi)VEGFインヒビターとの使用、
(xxii)癌ワクチンとの使用、
(xxiii)EGFRインヒビターとの使用、
(xxiv)チロシンキナーゼインヒビターとの使用、及び
(xxv)ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)インヒビターとの使用
からなる群から選択される薬物の組合せである、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項35に記載の方法。
- 前記薬物の組合せがEGFRインヒビターとの使用である、請求項35に記載の方法。
- 前記薬物の組合せがチロシンキナーゼインヒビターとの使用である、請求項35に記載の方法。
- 前記薬物の組合せがPARPインヒビターとの使用である、請求項35に記載の方法。
- 前記改善が化学増感によってなされ、該化学増感が、
(i)トポイソメラーゼインヒビター、
(ii)不正ヌクレオシド、
(iii)不正ヌクレオチド、
(iv)チミジル酸シンターゼインヒビター、
(v)シグナル伝達インヒビター、
(vi)シスプラチン又は白金類似体、
(vii)アルキル化薬、
(viii)抗チューブリン薬、
(ix)代謝拮抗薬、
(x)ベルベリン、
(xi)アピゲニン、
(xii)アモナフィド、
(xiii)ビンカアルカロイド、
(xiv)5-フルオロウラシル、
(xv)クルクミン、
(xvi)NF-κBインヒビター、
(xvii)ロスマリン酸、
(xviii)ミトグアゾン、
(xix)テトランドリン、
(xx)チロシンキナーゼインヒビター、
(xxi)EGFRのインヒビター、及び
(xxii)PARPのインヒビター
からなる群から選択される薬剤と組み合わせた化学増感薬としての置換ヘキシトール誘導体の使用を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項40に記載の方法。
- 前記改善が化学相乗作用によってなされ、該化学相乗作用が、
(i)トポイソメラーゼインヒビター、
(ii)不正ヌクレオシド、
(iii)不正ヌクレオチド、
(iv)チミジル酸シンターゼインヒビター、
(v)シグナル伝達インヒビター、
(vi)シスプラチン又は白金類似体、
(vii)アルキル化薬、
(viii)抗チューブリン薬、
(ix)代謝拮抗薬、
(x)ベルベリン、
(xi)アピゲニン、
(xii)アモナフィド、
(xiii)ビンカアルカロイド、
(xiv)5-フルオロウラシル、
(xv)クルクミン、
(xvi)NF-κBインヒビター、
(xvii)ロスマリン酸、
(xviii)ミトグアゾン、
(xix)テトランドリン、
(xx)チロシンキナーゼインヒビター、
(xxi)EGFRのインヒビター、及び
(xxii)PARPのインヒビター
からなる群から選択される薬剤と組み合わせた化学相乗作用薬としての置換ヘキシトール誘導体の使用を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項42に記載の方法。
- 前記薬物の組合せが、BCNU、BCNUウエハー(Gliadel)、ACNU、CCNU、ベンダムスチン(Treanda)、ロムスチン、及びテモゾロミド(temozolimide)(Temodar)からなる群から選択されるアルキル化薬との使用である、請求項42に記載の方法。
- 前記薬物の組合せが、一官能性アルキル化薬との使用である、請求項42に記載の方法。
- 前記薬物の組合せが、二官能性アルキル化薬との使用である、請求項42に記載の方法。
- 前記薬物の組合せが、ジアンヒドロガラクチトールと異なる場所でDNAを損傷するアルキル化薬との使用である、請求項42に記載の方法。
- 前記改善が処置後マネージメントによってなされ、該処置後マネージメントが、
(i)疼痛マネージメントに関連する治療、
(ii)制吐薬の投与、
(iii)抗嘔吐治療、
(iv)抗炎症薬の投与、
(v)解熱薬の投与、及び
(vi)免疫刺激薬の投与
からなる群から選択される方法である、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項48に記載の方法。
- 前記改善が代替医療/処置後サポートによってなされ、該代替医療/処置後サポートが、
(i)催眠術、
(ii)鍼治療、
(iii)瞑想、
(iv)合成的に又は抽出により作り出された植物薬、及び
(v)応用運動学
からなる群から選択される方法である、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項50に記載の方法。
- 前記代替医療/処置後サポートが、合成的に又は抽出により作り出された植物薬であり、該合成的に又は抽出により作り出された植物薬が、
(i)NF-κBインヒビター、
(ii)天然の抗炎症薬、
(iii)免疫刺激薬、
(iv)抗微生物薬、及び
(v)フラボノイド、イソフラボン、又はフラボン
からなる群から選択される、請求項50に記載の方法。 - 前記改善がバルク製剤の改善によってなされ、該バルク製剤の改善が、
(i)塩の形成、
(ii)均質な結晶構造としての調製、
(iii)純粋な異性体としての調製、
(iv)純度の増大、
(v)残留溶媒含量がより低い調製、及び
(vi)残留重金属含量がより低い調製
からなる群から選択されるバルク製剤の改善である、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項53に記載の方法。
- 前記改善が希釈剤の使用によってなされ、該希釈剤が、
(i)エマルジョン、
(ii)ジメチルスルホキシド(DMSO)、
(iii)N-メチルホルムアミド(NMF)、
(iv)DMF、
(v)エタノール、
(vi)ベンジルアルコール、
(vii)デキストロース含有注射用水、
(viii)Cremophor、
(ix)シクロデキストリン、及び
(x)PEG
からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項55に記載の方法。
- 前記改善が溶媒系の使用によってなされ、該溶媒系が、
(i)エマルジョン、
(ii)ジメチルスルホキシド(DMSO)、
(iii)N-メチルホルムアミド(NMF)、
(iv)DMF、
(v)エタノール、
(vi)ベンジルアルコール、
(vii)デキストロース含有注射用水、
(viii)Cremophor、
(ix)シクロデキストリン、及び
(x)PEG
からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項57に記載の方法。
- 前記改善が賦形剤の使用によってなされ、該賦形剤が、
(i)マンニトール、
(ii)アルブミン、
(iii)EDTA、
(iv)亜硫酸水素ナトリウム、
(v)ベンジルアルコール、
(vi)炭酸バッファー、及び
(vii)リン酸バッファー
からなる群から選択される賦形剤である、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項59に記載の方法。
- 前記改善が剤形によってなされ、該剤形が、
(i)錠剤、
(ii)カプセル剤、
(iii)局所用ゲル剤、
(iv)局所用クリーム剤、
(v)パッチ剤、
(vi)坐剤、及び
(vii)凍結乾燥した投薬充填物
からなる群から選択される剤形である、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項61に記載の方法。
- 前記改善が投薬キット及び包装の使用によってなされ、該投薬キット及び包装が、光線から保護する褐色バイアルの使用、及び有効期間の安定性を改善するための特殊化されたコーティングを有するストッパの使用からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項63に記載の方法。
- 前記改善が薬物送達系の使用によってなされ、該薬物送達系が、
(i)ナノ結晶、
(ii)生体内分解性ポリマー、
(iii)リポソーム、
(iv)遅放出性注射用ゲル、及び
(v)ミクロスフェア
からなる群から選択される薬物送達系である、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項65に記載の方法。
- 前記改善が薬物コンジュゲート形態の使用によってなされ、該薬物コンジュゲート形態が、
(i)ポリマー系、
(ii)ポリラクチド、
(iii)ポリグリコリド、
(iv)アミノ酸、
(v)ペプチド、及び
(vi)多価リンカー
からなる群から選択される薬物コンジュゲート形態である、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項67に記載の方法。
- 前記改善がプロドラッグ系の使用によってなされ、該プロドラッグ系が、
(i)酵素感受性のエステルの使用、
(ii)二量体の使用、
(iii)シッフ塩基の使用、
(iv)ピリドキサール複合体の使用、及び
(v)カフェイン複合体の使用
からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項69に記載の方法。
- 前記改善が多剤システムの使用によってなされ、該多剤システムが、
(i)多剤耐性インヒビターの使用、
(ii)特異的な薬物耐性インヒビターの使用、
(iii)選択的酵素の特異的なインヒビターの使用、
(iv)シグナル伝達インヒビターの使用、
(v)修復阻害の使用、及び
(vi)副作用が重複しないトポイソメラーゼインヒビターの使用
からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項71に記載の方法。
- 前記改善が生物学的治療の増強によってなされ、該生物学的治療の増強が、
(i)サイトカイン、
(ii)リンホカイン、
(iii)治療用抗体、
(iv)アンチセンス治療、
(v)遺伝子治療、
(vi)リボザイム、及び
(vii)RNA干渉
からなる群から選択される治療薬又は治療技術との、増感薬/相乗作用薬としての組合せの使用によって行われる、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項73に記載の方法。
- 前記改善が生物学的治療の抵抗性の変更の使用によってなされ、該生物学的治療の抵抗性の変更が、
(i)生物学的応答変更因子、
(ii)サイトカイン、
(iii)リンホカイン、
(iv)治療用抗体、
(v)アンチセンス治療、
(vi)遺伝子治療、
(vii)リボザイム、
(viii)RNA干渉、及び
(ix)ワクチン
からなる群から選択される治療薬又は治療技術に抵抗性である多形神経膠芽腫又は髄芽腫の腫瘍に対する使用である、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項75に記載の方法。
- 前記改善が放射線治療の増強によってなされ、該放射線治療の増強が、
(i)低酸素細胞増感薬、
(ii)放射線増感薬/保護薬、
(iii)光増感薬、
(iv)放射線修復インヒビター、
(v)チオール枯渇薬、
(vi)血管標的化薬、
(vii)DNA修復インヒビター、
(viii)放射性シード、
(ix)放射性核種、
(x)放射標識した抗体、及び
(xi)近接照射療法
からなる群から選択される放射線治療増強薬又は技術である、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項77に記載の方法。
- 前記改善が新規な作用機序の使用により、該新規な作用機序が、
(i)ポリADPリボースポリメラーゼのインヒビター、
(ii)脈管構造又は血管拡張に影響を及ぼす薬剤、
(iii)発癌性標的化薬、
(iv)シグナル伝達インヒビター、
(v)EGFR阻害、
(vi)プロテインキナーゼC阻害、
(vii)ホスホリパーゼC下方制御、
(viii)Jun下方制御、
(ix)ヒストン遺伝子、
(x)VEGF、
(xi)オルニチンデカルボキシラーゼ、
(xii)ユビキチンC、
(xiii)Jun D、
(xiv)v-Jun、
(xv)GPCR、
(xvi)プロテインキナーゼA、
(xvii)プロテインキナーゼA以外のプロテインキナーゼ、
(xviii)前立腺特異的遺伝子、
(xix)テロメラーゼ、
(xx)ヒストンデアセチラーゼ、及び
(xxi)チロシンキナーゼインヒビター
からなる群から選択される標的又は作用機序との治療上の相互作用である、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項79に記載の方法。
- 前記改善が選択的標的細胞集団治療法の使用によってなされ、該選択的標的細胞集団治療法の使用が、
(i)放射線感受性細胞に対する使用、
(ii)放射線抵抗性細胞に対する使用、及び
(iii)エネルギー枯渇細胞に対する使用
からなる群から選択される使用である、請求項1に記載の方法。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項71に記載の方法。
- 前記改善が、置換ヘキシトール誘導体を電離放射線と一緒に使用することによってなされる、請求項1に記載の方法。
- 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項83に記載の方法。
- (a)非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、GBM又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、治療有効量の修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、
(b)(i)治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグと、
(ii)少なくとも1つのさらなる治療薬、化学増感(chemosensitization)に供される治療薬、化学増強作用(chemopotentiation)に供される治療薬、希釈剤、賦形剤、溶媒系、又は薬物送達系とを含む組成物であって、非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、GBM又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する組成物、
(c)非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、GBM又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、剤形中に組み入れられている治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、
(d)非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、GBM又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、投薬キット及び包装中に組み入れられている治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、並びに
(e)非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、GBM又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、バルク製剤の改善に供される治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ
からなる群から選択される代替を含む、GBM又は髄芽腫を処置するための置換ヘキシトール誘導体を用いて、最適ではなく投与された薬物治療の有効性を改善し、且つ/又は副作用を低減するための組成物。 - 前記非修飾の置換ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体からなる群から選択される、請求項85に記載の組成物。
- 前記非修飾の置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項86に記載の組成物。
- 前記組成物が、
(a)置換ヘキシトール誘導体、並びに
(b)
(i)トポイソメラーゼインヒビター、
(ii)不正ヌクレオシド、
(iii)不正ヌクレオチド、
(iv)チミジル酸シンターゼインヒビター、
(v)シグナル伝達インヒビター、
(vi)シスプラチン又は白金類似体、
(vii)アルキル化薬、
(viii)抗チューブリン薬、
(ix)代謝拮抗薬、
(x)ベルベリン、
(xi)アピゲニン、
(xii)アモナフィド、
(xiii)ビンカアルカロイド、
(xiv)5-フルオロウラシル、
(xv)クルクミン、
(xvi)NF-κBインヒビター、
(xvii)ロスマリン酸、
(xviii)ミトグアゾン、
(xix)テトランドリン、
(xx)チロシンキナーゼインヒビター、
(xxi)上皮成長因子インヒビター、及び
(xxii)ポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)のインヒビター
からなる群から選択される
さらなる治療薬
を含む薬物の組合せを含む、請求項85に記載の組成物。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項88に記載の組成物。
- (a)置換ヘキシトール誘導体、並びに
(b)該置換ヘキシトール誘導体が化学増感薬として作用する、
(i)トポイソメラーゼインヒビター、
(ii)不正ヌクレオシド、
(iii)不正ヌクレオチド、
(iv)チミジル酸シンターゼインヒビター、
(v)シグナル伝達インヒビター、
(vi)シスプラチン又は白金類似体、
(vii)アルキル化薬、
(viii)抗チューブリン薬、
(ix)代謝拮抗薬、
(x)ベルベリン、
(xi)アピゲニン、
(xii)アモナフィド、
(xiii)ビンカアルカロイド、
(xiv)5-フルオロウラシル、
(xv)クルクミン、
(xvi)NF-κBインヒビター、
(xvii)ロスマリン酸、
(xviii)ミトグアゾン、
(xix)テトランドリン、
(xx)チロシンキナーゼインヒビター、
(xxi)上皮成長因子インヒビター、及び
(xxii)ポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)のインヒビター
からなる群から選択される、化学増感に供される治療薬
を含む、請求項85に記載の組成物。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項90に記載の組成物。
- (a)置換ヘキシトール誘導体、並びに
(b)該置換ヘキシトール誘導体が化学相乗作用薬として作用する、
(i)トポイソメラーゼインヒビター、
(ii)不正ヌクレオシド、
(iii)不正ヌクレオチド、
(iv)チミジル酸シンターゼインヒビター、
(v)シグナル伝達インヒビター、
(vi)シスプラチン又は白金類似体、
(vii)アルキル化薬、
(viii)抗チューブリン薬、
(ix)代謝拮抗薬、
(x)ベルベリン、
(xi)アピゲニン、
(xii)アモナフィド、
(xiii)ビンカアルカロイド、
(xiv)5-フルオロウラシル、
(xv)クルクミン、
(xvi)NF-κBインヒビター、
(xvii)ロスマリン酸、
(xviii)ミトグアゾン、
(xix)テトランドリン、
(xx)生物学的治療薬、
(xxi)チロシンキナーゼインヒビター、
(xxii)EGFRのインヒビター、及び
(xxiii)PARPのインヒビター
からなる群から選択される、化学増強作用に供される治療薬
を含む、請求項85に記載の組成物。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項92に記載の組成物。
- 前記置換ヘキシトール誘導体がバルク製剤の改善に供され、該バルク製剤の改善が、
(i)塩の形成、
(ii)均質な結晶構造としての調製、
(iii)純粋な異性体としての調製、
(iv)純度の増大、
(v)残留溶媒含量がより低い調製、及び
(vi)残留重金属含量がより低い調製
からなる群から選択される、請求項85に記載の組成物。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項94に記載の組成物。
- 前記組成物が置換ヘキシトール誘導体及び希釈剤を含み、該希釈剤が、
(i)エマルジョン、
(ii)ジメチルスルホキシド(DMSO)、
(iii)N-メチルホルムアミド(NMF)、
(iv)DMF、
(v)エタノール、
(vi)ベンジルアルコール、
(vii)デキストロース含有注射用水、
(viii)Cremophor、
(ix)シクロデキストリン、及び
(x)PEG
からなる群から選択される、請求項85に記載の組成物。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項96に記載の組成物。
- 前記組成物が置換ヘキシトール誘導体及び溶媒系を含み、該溶媒系が、
(i)エマルジョン、
(ii)ジメチルスルホキシド(DMSO)、
(iii)N-メチルホルムアミド(NMF)、
(iv)DMF、
(v)エタノール、
(vi)ベンジルアルコール、
(vii)デキストロース含有注射用水、
(viii)Cremophor、
(ix)シクロデキストリン、及び
(x)PEG
からなる群から選択される、請求項85に記載の組成物。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項98に記載の組成物。
- 前記組成物が置換ヘキシトール誘導体及び賦形剤を含み、該賦形剤が
(i)マンニトール、
(ii)アルブミン、
(iii)EDTA、
(iv)亜硫酸水素ナトリウム、
(v)ベンジルアルコール、
(vi)炭酸バッファー、及び
(vii)リン酸バッファー
からなる群から選択される、請求項85に記載の組成物。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項100に記載の組成物。
- 前記置換ヘキシトール誘導体が、
(i)錠剤、
(ii)カプセル剤、
(iii)局所用ゲル剤、
(iv)局所用クリーム剤、
(v)パッチ剤、
(vi)坐剤、及び
(vii)凍結乾燥した投薬充填物
からなる群から選択される剤形中に組み入れられる、請求項85に記載の組成物。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項102に記載の組成物。
- 前記置換ヘキシトール誘導体が、光線から保護するための褐色バイアル、及び有効期間の安定性を改善するための特殊化されたコーティングを有するストッパからなる群から選択される投与キット及び容器中に組み入れられている、請求項85に記載の組成物。
- 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項104に記載の組成物。
- 前記組成物が、置換ヘキシトール誘導体及び
(i)ナノ結晶、
(ii)生体内分解性ポリマー、
(iii)リポソーム、
(iv)遅放出性注射用ゲル、及び
(v)ミクロスフェア
からなる群から選択される薬物送達系を含む、請求項85に記載の組成物。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項106に記載の組成物。
- 前記置換ヘキシトール誘導体が、
(i)ポリマー系、
(ii)ポリラクチド、
(iii)ポリグリコリド、
(iv)アミノ酸、
(v)ペプチド、及び
(vi)多価リンカー
からなる群から選択される薬物コンジュゲート形態の前記組成物中に存在する、請求項85に記載の組成物。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項108に記載の組成物。
- 前記治療薬が修飾されている置換ヘキシトール誘導体であり、該修飾が、
(i)親油性を増大又は低減するための側鎖の変更、
(ii)反応性、電子親和性、及び結合能力からなる群から選択される性質を変更するためのさらなる化学官能基の追加、並びに
(iii)塩形態の変更
からなる群から選択される、請求項85に記載の組成物。 - 前記修飾されている置換ヘキシトール誘導体が改変されているジアンヒドロガラクチトールである、請求項110に記載の組成物。
- 前記組成物が、置換ヘキシトール誘導体、及び多剤システムを形成するためのさらなる治療薬を少なくとも1つ含んでおり、該少なくとも1つのさらなる治療薬が、
(i)多剤耐性のインヒビター、
(ii)特異的な薬物耐性のインヒビター、
(iii)選択的な酵素の特異的なインヒビター、
(iv)シグナル伝達インヒビター、
(v)修復酵素のインヒビター、及び
(vi)副作用が重複しないトポイソメラーゼインヒビター
からなる群から選択される、請求項85に記載の組成物。 - 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項112に記載の組成物。
- 治療有効量の置換ヘキシトール誘導体を悪性腫瘍に罹患している患者に投与するステップを含む、多形神経膠芽腫及び髄芽腫からなる群から選択される該悪性腫瘍を処置する方法。
- 前記置換ヘキシトール誘導体が、ガラクチトール、置換ガラクチトール、ズルシトール、及び置換ズルシトールからなる群から選択される、請求項114に記載の方法。
- 前記置換ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体からなる群から選択される、請求項115に記載の方法。
- 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項116に記載の方法。
- 前記悪性腫瘍が多形神経膠芽腫である、請求項114に記載の方法。
- 前記悪性腫瘍が髄芽腫である、請求項114に記載の方法。
- ジアンヒドロガラクチトールの前記治療有効量が、約1mg/m2から約40mg/m2までの投与量をもたらすジアンヒドロガラクチトールの量である、請求項117に記載の方法。
- ジアンヒドロガラクチトールの前記治療有効量が、約5mg/m2から約25mg/m2までの投与量をもたらすジアンヒドロガラクチトールの量である、請求項120に記載の方法。
- 前記置換ヘキシトール誘導体を、静脈内及び経口からなる群から選択される経路によって投与する、請求項114に記載の方法。
- 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項122に記載の方法。
- 前記置換ヘキシトール誘導体を静脈内投与する、請求項122に記載の方法。
- 治療有効線量の電離放射線を投与するステップをさらに含む、請求項114に記載の方法。
- 治療有効量のテモゾロミドを投与するステップをさらに含む、請求項114に記載の方法。
- 治療有効量のベバシズマブを投与するステップをさらに含む、請求項114に記載の方法。
- 治療有効量のコルチコステロイドを投与するステップをさらに含む、請求項114に記載の方法。
- ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、及びシクロホスファミドからなる群から選択される少なくとも1つの化学療法薬の治療有効量を投与するステップをさらに含む、請求項114に記載の方法。
- 前記ジアンヒドロガラクチトールが、癌幹細胞(CSC)の増殖を実質的に抑制する、請求項117に記載の方法。
- 癌幹細胞の増殖の前記抑制が少なくとも50%である、請求項130に記載の方法。
- 癌幹細胞の増殖の前記抑制が少なくとも99%である、請求項131に記載の方法。
- 前記ジアンヒドロガラクチトールが、O6-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼ(MGMT)駆動性薬物耐性を有する癌細胞の増殖を抑制するのに有効である、請求項117に記載の方法。
- 前記ジアンヒドロガラクチトールが、テモゾロミドに抵抗性の癌細胞の増殖を抑制するのに有効である、請求項117に記載の方法。
- 治療有効量のチロシンキナーゼインヒビターを投与することをさらに含む、請求項114に記載の方法。
- 治療有効量のEGFRインヒビターを投与することをさらに含む、請求項114に記載の方法。
- 前記EGFRインヒビターが野生型の結合部位に影響を及ぼす、請求項136に記載の方法。
- 前記EGFRインヒビターが、変異している結合部位に影響を及ぼす、請求項136に記載の方法。
- 前記EGFRインヒビターがEGFRバリアントIIIに影響を及ぼす、請求項138に記載の方法。
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