KR20220137154A - 다형교모세포종 및 수모세포종을 비롯한 신생종양 질환 및 암 줄기세포의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨 및 유사체를 비롯한 치환된 헥시톨의 용도 - Google Patents

다형교모세포종 및 수모세포종을 비롯한 신생종양 질환 및 암 줄기세포의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨 및 유사체를 비롯한 치환된 헥시톨의 용도 Download PDF

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medulloblastoma
gbm
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제프리 바차
산드라 던
데니스 엠. 브라운
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데니스 엠. 브라운
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Abstract

디안히드로갈락티톨의 사용은 다형교모세포종 및 수모세포종의 치료에 있어서 새로운 치료학적 방법론을 제공한다. 디안히드로갈락티톨은 N7 메틸화를 생성하는 DNA에 대해 알킬화제로서 작용한다. 디안히드로갈락티톨은 암 줄기세포의 성장을 억제하는데 효과적이고 테모졸로마이드로는 난치성인 종양에 대해 활성적이며; 이 약물은 MGMT 복구 메카니즘과는 독립적으로 작용한다.

Description

다형교모세포종 및 수모세포종을 비롯한 신생종양 질환 및 암 줄기세포의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨 및 유사체를 비롯한 치환된 헥시톨의 용도{USE OF SUBSTITUTED HEXITOLS INCLUDING DIANHYDROGALACTITOL AND ANALOGS TO TREAT NEOPLASTIC DISEASE AND CANCER STEM CELLS INCLUDING GLIOBLASTOMA MULTFORME AND MEDULLOBLASTOMA}
상호참조
본 출원은 J. Bacha 등의 "다형교모세포종 및 수모세포종을 치료하기 위한 디안히드로갈락티톨의 용도"라는 제하의 2012년 1월 20일자 미국 가특허출원 No. 61/589,029에 기초한 우선권 주장 출원으로서 상기 출원은 그 내용 전부가 본 발명에 참조 병합된다.
발명의 분야
본 출원은 다형교모세포종 (gioblastoma multiforme:GBM) 수모세포종 (medulloblastoma:MB)의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨 (dianhydro갈락티톨: DAG) 및 그의 유사체 및 유도체의 용도, 및 이러한 용두에 적합한 의약 조성물에 관한 것이다.
다형교모세포종(GBM)은 인간에게 일어나는 가장 흔하면서 공격적인 원발성 악성 뇌종양이다. GBM은 신경아교세포와 연관되어 있는데; 이것은 전체 기능성 조직 뇌종양 케이스의 52%에 달하며 전체 두개내 종양의 20%에 달한다. 이것의 발병 빈도는 유럽과 북미에서 100,000명 당 2-3 케이스인 것으로 평가되고 있다.
GBM은 외과적 근치술에 의해 가능한 한 많은 종양을 잘라내고, 이와 동시에 또는 그 후에 화학방사능 요법, 베바시주맙, 감마 나이프 방사선수술을 이용한 항혈관형성, 및 코르티코스테로이드를 이용한 대증 관리용법을 실시하는 것을 골자로 하는 두개 수술을 비롯한 많은 치료방법에도 불구하고, 그 예후가 몹시 나쁘다. 중간 생존 기간은 14개월에 불과하다.
GBM의 공통적인 증상으로는 발작, 구역질, 오심, 두통 및 반신불완전마비를 들 수 있다. 그러나, GBM의 가장 두드러진 증상은 뇌의 측두엽 또는 전두엽과 관련된 점진적인 기억력 상실, 성격 장애 또는 신경 손상이다. GBM에 의해 야기되는 증상의 종류는 종양의 위치에 크게 의존하는 반면 그의 정확한 병리학에는 덜 의존적이다. 종양은 증상을 나타낼 수 있지만, 가끔 이것이 극도로 큰 크기에 도달하기 전까지는 무증상이다.
GBM의 병인은 거의 알려져 있지 않다. 그 이유가 무엇인지는 밝혀지지 않았지만, GBM은 남성에게서 더 자주 일어난다. 대부분의 교모세포종 종양은 유의적인 유전적 소인 없이, 산발적으로 일어나는 것으로 보인다. 다이어트, 흡연 및 전자기장에 대한 노출을 비롯한 몇몇 공지의 발암 위험 인자와 GBM 간에는 이렇다할 연결고리가 발견되지 않았다. SV40이나 시토메갈로바이러스와 같은 바이러스성 병인이 가능한 원인이 아닌가 지목되기도 하였다. 뿐만 아니라, 이온 조사와 GBM 간에도 모종의 연관성이 있을 수 있다. 이에 더해, 폴리비닐 클로라이드 노출과 GBM 사이에 연관성이 있다고 제안된 바 있으며; 작업장에서 납에 노출되는 것 역시 가능한 원인으로 지목된 바 있다. 뇌종양 발생과 말라리아 사이에는 연관성이 있는데, 이는 말라리아의 매개체인 얼룩날개모기가 GBM의 기타 원인 물질이나 바이러스를 운반하는 것일 수 있음을 시사하는 것이다.
GBM은 또한 백인종과 아시아인, 그리고 보다 높은 등급의 종양으로 발달할 수 있는 낮은 등급의 별아교세포종에 이미 걸린 환자들에서 50세 이상에서 비교적 더 많이 발명한다. 이에 더해, 다음의 유전병들도 GBM의 발병 증가와 연관이 있다: 신경섬유종, 결정 경화증, 본 힙펠-린다우 병, 리-프라우메니 증후군 또는 터코트 증후군.
GBM 종양은 대체로 역형성 세포에 의해 둘러싸인 적은 면적의 괴사 조직이 존재한다는 특징이 있다. 증식성 혈관의 존재와 함께 이러한 특징들로 인해, 이들 악성 종양은 이러한 특징들을 갖지 않는 3등급의 별아교세포종과 차별화된다.
교모세포종에는 4가지 서브타입이 있다. 소위 "클래식" 서브타입의 종양의 대다수 분획(97%)은 표피 성장인자 수용체(EGFR)의 엑스트라 카피들을 지니며 이들 종양의 대부분에서는 EGFR의 발현이 정상보다 높은 반면, 항암 활성을 몇가지 가지면서 교모세포종에서 종종 돌연변이되는 종양 억제 유전자인 유전자 TP53은 이 서브타입에서는 잘 돌연변이되지 않는다. 이와 대조적으로, 전구신경(proneural) 서브타입은 종종 α-형 혈소판-유도 성장인자 수용체를 인코딩하는 유전자인 PDGFRA과 TP53에서, 그리고 이소시트레이트 데히드로게나제-1을 인코딩하는 유전자인 IDH1에서 높은 변형률을 나타낸다. 중간엽 서브타입은 1형 뉴로피브로민을 인코딩하는 유전자인 NF1에서는 높은 돌연변이 또는 변형율을 나타내는 반면, 다른 서브타입에 비해 EGFR 유전자에서는 덜 변형되고 EGFR를 덜 발현한다.
GBM은 대체로 뇌의 백질에서 형성되고, 빨리 성장하며, 증상을 일으키기 전에도 매우 크게 자랄 수 있다. 저급 별아교세포종 또는 역형성 별아교세포종 (이러한 종양들은 2차 GBMs이라 칭해지며 보다 어린 환자들에서 비교적 더 흔하게 나타난다)의 퇴행 후에 보다 천천히 형성되는 GBM은 10% 미만이다. 종양은 뇌척수막 또는 뇌실벽으로 확장되어 뇌척수액(CSF)에서 비정상적으로 높은 단백질 함량을 야기할 뿐 아니라 (> 100 mg/dL), 때때로 10 내지 100개의 세포(대개 림프구)의 뇌척수액세포증가증을 야기하게 된다. CSF에 존재하는 악성 세포들은 척수로 거의 확산하지 않거나 수막 교종증을 일으키지 않는다; 그러나, GBM이 중추신경계를 지나서까지 전이하는 것은 극히 이례적이다.
GBM 종양의 약 50%는 뇌반구의 하나의 엽 이상을 차지하거나 양쪽에 모두 걸쳐있다. 이 유형의 종양은 대개 대뇌로부터 일어나며, 양측("나비형") 교종을 일으키는 뇌량에서의 전형적인 침윤은 거의 나타내지 않을 수 있다. 이 종양은 종양의 나이 또는 존재하는 괴사조직 또는 출형량에 따라 그 외관이 크게 달라질 수 있다. GBM 종양의 CT 스캔은 흔히 중심부가 덜 조밀하고 부종으로 둘러싸인 다양한 증강 고리를 갖는 불균질한 덩어리를 나타낸다. 종양과 주변의 부종으로부터의 종괴 효과는 뇌실을 압박하여 수두증을 일으킬 수 있다.
줄기세포와 유사한 특성을 갖는 암세포들이 교모세포종에서 발견되었다. 아마도 이것이 전통적인 치료법에 대한 이들의 내성 및 이들의 높은 재발률의 한 가지 원인이 될 수 있을 것이다.
GBM은 종종 MRI 상에서 전형적인 특징들을 나타내지만, 이 특징들이 GBM에 특이적인 것은 아니며 다른 증상에 의해 나타날 수도 있다. 특히, MRI로 관찰시, GBM은 종종 고리-증강 병변(ring-enhancing lesions)으로서 나타난다. 그러나, 농양, 중추신경계 외부로부터 발생하는 악성 종양의 전이, 종괴성 다발경화증 또는 기타 증상과 같은 다른 병변들도 유사한 외관을 가질 수 있다. CT나 MRI 상에서 GBM으로 의심할만한 결정적인 진단을 위해서는 정위 생검 또는 종양 근치술을 수반하는 개두술 및 병리학적 확신이 필요하다. 종양의 등급은 종양의 가장 악성인 부분에 기초하므로, 생검이나 아전위 종양 절제술은 종양의 등급을 하향화하는 결과를 초래할 수 있다. 관류 MRI를 이용하는 종양 혈류의 영상화 및 MR 분광광도계를 이용한 종양 대사산물 농도의 측정은 스탠다드 MRI 법에 부가가치를 더할 수 있지만, GBM을 진단하는데 있어서는 병리학이 여전히 금과옥조로 남아있다.
GBM의 치료는 다음과 같은 몇가지 인자들로 인해 극히 어렵다: (1) 통상적인 치료법에 대한 종양 세포의 내성이 매우 크고; (2) 통상적인 치료법을 사용할 경우 뇌가 손상되기 쉬우며; (3) 뇌의 자가-복구 능력이 매우 제한적이고; (4) 대다수의 치료약물이 종양에 작용하기 위해 혈관-뇌 장벽을 넘지 못한다는 것이 그것이다. 코르티코스테로이드 및 항경련제의 사용을 비롯한 대증요법은 증상의 완화 및 환자의 신경기능 개선에 초점을 맞추고 있다. 그러나, 이러한 대증요법은 종양의 진행을 전혀 둔화시킬 수 없고, 방사능요법과 페니토인 투여를 동시에 실시하는 경우, 다형 홍반 및 스티븐-존슨 증후군을 비롯한 실질적인 부작용을 야기할 수 있다.
경감 요법은 대개 삶의 품질을 개선하고 생존 수명을 늘리기 위해 실시된다. 경감 요법은 외과수술, 방사능요법 및 화학요법을 포함할 수 있다. 외부 빔 조사 및 화학요법과 함께, 종양이 없는 마진을 최대화하도록 가장 유망한 절제술이 수행된다. 종양의 총 절제면적은 보다 나은 예후와 연관이 있다.
외과수술은 교모세포종의 1단계 치료법이다. 평균 GBM 종양은 1011 세포를 가지며, 이것은 외과수술 후 109 세포로 감소한다 (99% 감소). 외과수술은 병리학적 진단을 위한 절편을 채취하기 위해, 뇌를 압박하는 커다란 종괴로 인한 증상의 일부를 제거하기 위해, 방사능요법 및 화학요법에 대한 2차 내성 전에 질병을 제거하기 위해, 그리고 생존수명을 연장하기 위해 수행된다. 종양 제거 범위가 클수록, 그 결과는 더 좋다. 98% 이상의 종양 제거는 종양이 98% 이하로 제거된 경우에 비해 생존 수명을 유의적으로 연장시켰을 뿐 아니라 보다 건강한 삶을 약 속하는 것으로 나타났다. 종양을 초기에 거의 완벽하게 제거할 가능성은, 5-아미노 레불린산으로 알려진 형광 염료에 의해 외과수술이 가이드될 경우 크게 증가할 수 있다. GBM 세포는 진단 대상 뇌를 통해 광범위하게 침윤되므로, 명백한 모든 종양의 "전체 절제"에도 불구하고, GBM 환자의 대부분은 나중에 종양이 있던 원래 부위에서 종양이 재발하거나 또는 뇌내 보다 먼 거리에서 "위성 병변"이 나타나게 된다. 외과수술 후 질병을 억제하고 재발을 둔화시키기 위한 노력의 일환으로 방사능요법을 비롯한 다른 치료방법이 사용된다.
교모세포종 환자에 있어서는 외과수술 후, 방사능요법이 가장 중심이 되는 치료방법이다. 1970년대 초반 수행되었던 중추적인 임상시험에 의하면 방사능요법이나 비방사능요법을 무작위적으로 받게 한 303명의 GBM 환자들 중, 방사능요법이 실시된 환자들의 경우 그렇지 않은 환자들에 비해 중간 생존기간이 2배 이상 증가한 것으로 나타났다. 후속적인 임상연구는 외과수술 골격에 후속적으로 방사능요법을 실시하는 것 위주로 시도되었다. 평균적으로, 외과수술 후 방사능요법은 종양 사이즈를 107 세포로 감소시킬 수 있다. 전뇌 방사능요법은 보다 정밀하고 표적화된 3차원 입체조형방사선치료에 비해 그 결과가 더 개선되지 않는다. 60-65 Gy의 총 방사선 선량이 치료에 최적인 것으로 밝혀졌다.
방사능요법에 더해 GBM에서 화학요법을 사용하는 것은 이제까지 방사능요법만을 실시하는 것에 비교 생존수명 관점에서 아주 미약한 개선만을 야기시킬 따름이었다. 다른 악성종양의 치료시, 방사능요법에 화학요법을 추가하면 생존수명이 실질적으로 개선되었지만, 이러한 개선이 GBM의 경우에는 아직까지 입증되지 않았다. 방사능조사와 관련하여 결과를 나타낸 한 가지 약물은 테모졸로마이드(TMZ)이다. TMZ 플러스 방사능요법은 이제 대부분의 GBM의 경우에 있어서 스탠다드 치료법이 되었다. TMZ는 종양 세포를 방사능조사에 감작화시킴으로써 작용하는 것으로 보인다.
그러나, DNA 분자의 구아닌의 O6에서의 병변의 복구를 야기하는, O6-메틸구아닌-DNA 메틸트랜스페라제(MGMT) 효소의 촉매 활성의 결과로서 일어나는 약물 내성으로 인해, TMZ는 종종 효과가 없다. TMZ에 대해 내성을 나타내는 GBM 세포 모델이 기술 분야에 알려져 있다 (예컨대, Kanai, R. et al., Oncolytic Virus-Mediated Manipulation of DNA Damage Responses: Synergy with Chemotherapy in Killing Glioblastoma Stem Cells. JNCI: Journal of the National Cancer Institute 104(1):42-55, January 2012 및 Gaspar, N. et al., MGMT Independent Temozolomide Resistance in Pediatric Glioblastoma Cells Associated with a PI3-Kinase-Mediated HOX/Stem Cell Gene Signature. Cancer Res; 70(22); 9243-52 참조).
이에 더해, 암 줄기세포(CSC)는 치료에 내성을 가지고 재발하는 부분모집단(subpopulation)이다.
또 다른 치료적 접근법은 모노클로날 항체 베바시주맙이다. 그러나, 베바시주맙의 사용이 화학요법을 강화시키는 결과를 나타내는 다른 몇몇 종양의 경우와 달리, GBM에서는, 화학요법에 베바시주맙을 부가하는 것이 베바시주맙을 단독으로 사용하는 것에 비해 이렇다할 개선 사항을 가져오지 않았다. 베바시주맙은 뇌 부종 및 그에 따른 증상을 감소시키고, 이 약물로부터의 장점은 종양 그 자체에 대한 작용이라기 보다는 부종에 대한 그의 작용의 결과에 기인하는 듯하다. 뇌 부종이 있는 몇몇 환자들에 있어서는 실제로 활성적인 종양이 남아있지 않지만, 대신 이전의 방사선 치료의 늦은 효과로서 부종이 발달할 수 있다. 이러한 종류의 부종은 종양에 기인하는 것과 구별하기 어려우며, 두 가지 모두 공존할 수 있다. 이들 두 가지 부종 모두 베바시주맙에 응답한다.
제안된 또 다른 접근방법은 유전자 전달이다. 비록 유전자 전달 요법이 암 세포를 사멸시키는 한편 건강한 세포에는 해를 끼치지 않는 잠재능이 있기는 하지만, 이러한 접근법은 다른 종류의 종양의 유발 및 면역계 기능의 교란 가능성을 비롯한 다른 질병과 연관된 많은 난제를 안고 있다.
가용성 CD95-Fc 융합 단백질 APG101을 비롯한 단백질 요법, 종양 백신을 이용한 면역요법, 교류 전기장 및 대사요법을 이용하는 것을 비롯하여 GBM의 치료를 위해 다른 여러가지 방법론이 제안된 바 있다. 이들 치료 방법론의 가치에 대하여는 더 숙고할 필요가 있다.
GBM에 있어서, 아무런 치료가 없는 경우 진단시점으로부터의 중간 생존 기간은 3개월이지만, 치료가 행해진 경우 중간 생존 기간은 흔히 1-2년 정도이다. 연령이 높을수록 (> 60세) 예후가 좋지 않다. 사망은 종종 뇌 부종 또는 두개내압의 증가에 기인한다.
우수한 초기 카르노프스키 수행 점수(Karnofsky Performance Score: KPS) 및 O-6-메틸구아닌-DNA 메틸트랜스페라제(MGMT) 유전자의 프로모터의 메틸화는 생존기간이 연장과 관련이 있다. MGMT 유전자의 프로모터가 메틸화된 것인지를 결정하기 위해 교모세포종에 대해 DNA 테스트를 수행할 수 있다. KPS가 90% 이상인 50세 미만의 환자들에서조차, 5년 생존률은 14%에 불과하다.
수모세포종은 소뇌 또는 후두와에서 기원하는 고도로 악성인 원발성 뇌종양이다. 이것은 가장 흔한 악성 뇌종양 중 하나로서, 성인보다는 20세 미만에서 더 흔한 질병이다. 수모세포종은 CNS를 통해 확산될 수 있으며 종종 뇌와 척수의 다른 위치로 전이된다.
현재 수모세포종은 정상적인 세포 종류로 분할 및 분화되지 못한 소뇌의 줄기세포로부터 일어나는 것으로 여겨지고 있다. 이것은 생검시 관찰되는 다양한 조직학적 변이체로부터 설명된다. 혈관주위의 가성로제트 및 호머-라이트 로제트 가성 로제트 양쪽 모두의 형성은 수모세포종의 커다란 특징이며 이 질병의 절반 가까이에서 관찰된다. 호머-라이트 로제트는 원섬유 영역(fibrillar area)를 둘러싼 종양 세포들로 이루어진 가성로제트이다. 또한, 중심 루멘 주변에 종양 세포들을 갖는 전통적인 로제트도 볼 수 있다. 분자유전학에 의해, p53 유전자의 원위부, 17번 염색체의 원위부 상의 유전 정보의 손실은 분화되지 않은 소뇌 세포의 신생종양성 형질전환을 설명한다. 수모세포종은 또한 골린 증후군과 터코트 증후군에서도 관찰된다. 다초점성 뇌백질병증의 원인인 JC 바이러스가 수모세포종과 연관이 있을 것으로 제안된 바 있다.
수모세포종의 증상은 주로 제4뇌실의 폐색으로 인한 두개내압의 증가에 기인하며 주로 신경학적 증상을 수반하는데, 오심과 같은 다른 증상도 나타난다.
치료는 종양을 최대한으로 절제하는 것으로 개시된다. 전신경축에 대한 방사선 조사 및 화학요법은 무질병 생존기간을 연장시킬 수 있다. 이 조합 요법은 전체 발명례의 80% 이상에서 5년 생존을 허용할 수 있다. 연결조직 형성과 같은 섬유조직형성 특징이 존재한다는 것은 보다 나은 예후를 제시하는 것이다. 아이가 3세 미만이고, 절제 정도가 부적절하거나 CSF, 척수, 천막상 또는 전신 전이가 있는 경우에는 예후가 더 나쁘다. 치료 2 내지 4년 후, 방사선 치료 및 화학요법 후 치매가 흔히 나타난다. 두개내압의 증가는 코르티코스테로이드 또는 뇌실복강단락술에 의해 제어될 수 있다.
현재, 수모세포종에 대한 화학요법은 로무스틴, 시스플라틴, 카르보플라틴, 빈크리스틴, 또는 시클로포스파미드의 조합 사용을 포함한다. 또 다른 화학요법제인 비스모데깁(2-클로로-N-(4-클로로-3-피리딘-2-일페닐)-4-메틸술포닐벤즈아미드)도 수모세포종 치료에 제안된 바 있다.
수모세포종의 결과는 세포유전적 서브그룹에 따라 다양하다. 저조한 예후는 6q의 증가 또는 MYC나 MYCN의 증폭과 연관이 있다. 6q의 증가 또는 MYC나 MYCN의 증폭 없이, 17q 또는 i(17q)의 증가가 중간 예후(intermediate prognosis)와 연관이 있다. 균형잡힌 6q와 17q 또는 6q 결실은 비교적 양호한 예후와 연관이 있다.
수모세포종 진단을 받은 환자들은 일반적인 인구집단의 대응하는 사람들에 비해 사망 확률이 50배 더 높다. 비록 5년 생존률이 아동의 경우 약 72%라고는 해도, 아동의 경우 20년 생존률은 51%에 불과하다. 표준 치료법의 장기간 후유증으로는 시상하부-뇌하수체 및 갑상선 기능장애 및 지적능력의 장애를 포함하며; 이러한 치료법에 의해 일어난 호르몬 및 지적 손상은 생존자들에 있어서 심각한 장애를 일으켰다.
따라서, 다형교모세포종 및 수모세포종 두 가지 모두의 치료법에 있어서 부작용 감소와 함께 생존 환자들의 기능 장애가 저감된, 개선된 치료법이 필요하다.
혈액-뇌 장벽 (혈액-뇌 장벽: BBB)을 넘을 수 있으면서, 암 줄기세포(CSC)의 성장과 분할을 억제할 수 있는 한편, O6-메틸구아닌-DNA 메틸트랜스페라제(MGMT)에 의한 불활성화를 피할 수 있는 특정한 치료 방법론이 요구되고 있다. 또한 이러한 질병을 갖는 환자들의 삶의 품질을 향상시키고 증가된 치료 응답률을 갖는 치료 방법론이 특히 필요하다.
발명의 개요
다형교모세포종(GBM) 및 수모세포종의 치료를 위한 치환된 헥시톨의 사용은 증가된 생존률 및 실제로 부작용이 없는, 이러한 뇌질환의 개선된 치료법을 제공해준다. 일반적으로, 본 발명에 따른 방법 및 조성물에서 사용가능한 치환된 헥시톨에는 갈락티톨, 치환된 갈락티톨, 둘시톨, 및 치환된 둘시톨이 포함된다. 일반적으로, 치환된 헥시톨 유도체는 디안히드로갈락티톨, 디안히드로갈락티톨의 유도체, 디아세틸디안히드로갈락티톨, 디아세틸디안히드로갈락티톨의 유도체, 디브로모둘시톨, 및 디브로모둘시톨의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는다. 특히 바람직한치환된 헥시톨 유도체는 디안히드로갈락티톨(DAG)이다. 치환된 헥시톨 유도체는 이들 악성종양에 대한 기타 치료 방법론과 함께 사용될 수 있다. 디안히드로갈락티톨은 이들 악성종양을 치료하는데 특히 적합한데, 이는 이것이 혈액-뇌 장벽을 넘어, 암 줄기세포(CSC)의 성장을 억압할 수 있고, O6-메틸구아닌-DNA 메틸트랜스페라제(MGMT)에 의한 약물 불활성화에 대해 내성을 가지기 때문이다. 치환된 헥시톨 유도체는 GBM 또는 수모세포종을 앓는 환자들에 있어 증가된 반응율을 나타내며 삶의 품질을 개선시켰다.
디안히드로갈락티톨은 DNA에서 N-메틸화를 생성하는 신규한 알킬화제이다. 특히, 디안히드로갈락티톨은 DNA에서 구아닌 잔기의 N7 위치를 메틸화시킨다.
따라서, 본 발명의 일 측면은 GBM 또는 수모세포종 치료를 위한 치환된 헥시톨 유도체의 투여와 관련하여 효능을 향상시키고 및/또는 부작용을 감소시키는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 다음 단계들:
(1) GBM 또는 수모세포종의 치료에 있어서 치환된 헥시톨 유도체의 투여와 관련한 효능 및/또는 부작용 발생과 연관된 적어도 하나의 인자 또는 변수를 동정하는 단계; 및
(2) GBM 또는 수모세포종의 치료에 있어서 치환된 헥시톨 유도체의 투여 효능을 향상시키고 및/또는 부작용을 감소시키기 위하여 상기 인자 또는 변수를 변형시키는 단계
를 포함한다.
일반적으로, 상기 인자 또는 변수는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는다:
(1) 투여량 변경;
(2) 투여 경로;
(3) 투여 스케쥴;
(4) 사용 용도;
(5) 병기의 선택;
(6) 다른 적응증(other indications);
(7) 환자 선발;
(8) 환자/질병 표현형;
(9) 환자/질병 유전형
(10) 치료전/치료후 제제
(11) 독성 관리;
(12) 약동학/약력학 모니터링;
(13) 약물 조합;
(14) 화학요법감작화;
(15) 화학상승작용;
(16) 치료후 환자 관리;
(17) 대체의약/치료 보조제;
(18) 원료의약품 개선;
(19) 희석 시스템;
(20) 용매 시스템;
(21) 부형제;
(22) 투여 형태;
(23) 투약 키트 및 패키징;
(24) 약물전달 시스템;
(25) 약물 컨쥬게이트 형태;
(26) 화합물 유사체;
(27) 전구약물;
(28) 다제 시스템;
(29) 바이오치료 증진;
(30) 생물요법 내성 조절;
(31) 방사능 요법 증진;
(32) 신규한 작용 메카니즘; 및
(33) 선택적 표적 세포 집단 치료제.
전술한 바와 같이, 일반적으로, 치환된 헥시톨 유도체는 디안히드로갈락티톨, 디안히드로갈락티톨의 유도체, 디아세틸디안히드로갈락티톨, 디아세틸디안히드로갈락티톨의 유도체, 디브로모둘시톨, 및 디브로모둘시톨의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는다. 좋기로는, 치환된 헥시톨 유도체는디안히드로갈락티톨인 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 측면은 GBM 또는 수모세포종의 치료를 위한 치환된 헥시톨 유도체를 이용하는, 차선책으로(suboptimally) 투여되는 약물 요법의 효능을 향상시키고 및/또는 부작용을 경감시키기 위한 조성물로서 이 조성물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 대체물(alternative)을 포함한다:
(i) 변형된 치환된 헥시톨 유도체 또는 치환된 헥시톨 유도체 또는 변형된 치환된 헥시톨 유도체의 유도체, 유사체, 또는 전구약물의 치료적 유효량 (상기 변형된 치환된 헥시톨 유도체 또는 치환된 헥시톨 유도체 또는 변형된 치환된 헥시톨 유도체의 유도체, 유사체 또는 전구약물은, 변형되지 않은 치환된 헥시톨 유도체에 비해, GBM 또는 수모세포종을 치료하는데 있어서 증가된 치료 효능 또는 감소된 부작용을 갖는 것임);
(ii) 다음, 즉:
(a) 치환된 헥시톨 유도체, 변형된 치환된 헥시톨 유도체, 또는 치환된 헥시톨 유도체 또는 변형된 치환된 헥시톨 유도체의 유도체, 유사체, 또는 전구약물의 치료적 유효량; 및
(b) 적어도 1종의 부가적인 치료제, 화학요법감작화되는 치료제, 화학상승작용되는 치료제, 희석제, 부형제, 용매계, 또는 약물 전달 시스템
을 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 변형되지 않은 치환된 헥시톨 유도체에 비해 GBM 또는 수모세포종의 치료에 있어서 증가된 치료 효능 또는 감소된 부작용을 갖는 것인 조성물;
(iii) 투여 제형 내로 혼입되는, 치환된 헥시톨 유도체, 변형된 치환된 헥시톨 유도체 또는 치환된 헥시톨 유도체 또는 변형된 치환된 헥시톨 유도체의 유도체, 유사체, 또는 전구약물의 치료적 유효량 (상기 투여 제형 내로 혼입되는, 치환된 헥시톨 유도체, 변형된 치환된 헥시톨 유도체 또는 치환된 헥시톨 유도체 또는 변형된 치환된 헥시톨 유도체의 유도체, 유사체, 또는 전구약물은 변형되지 않은 치환된 헥시톨 유도체에 비해 GBM 또는 수모세포종을 치료하는데 있어서 증가된 치료 효능 또는 감소된 부작용을 갖는 것임);
(iv) 투약 키트 또는 패키징 내로 혼입되는, 치환된 헥시톨 유도체, 변형된 치환된 헥시톨 유도체 또는 치환된 헥시톨 유도체 또는 변형된 치환된 헥시톨 유도체의 유도체, 유사체, 또는 전구약물의 치료적 유효량 (상기 투약 키트 또는 패키징 내로 혼입되는, 치환된 헥시톨 유도체, 변형된 치환된 헥시톨 유도체 또는 치환된 헥시톨 유도체 또는 변형된 치환된 헥시톨 유도체의 유도체, 유사체, 또는 전구약물은 변형되지 않은 치환된 헥시톨 유도체에 비해 GBM 또는 수모세포종을 치료하는데 있어서 증가된 치료 효능 또는 감소된 부작용을 갖는 것임); 및
(v) 원료의약품 개선 처리되는, 치환된 헥시톨 유도체, 변형된 치환된 헥시톨 유도체 또는 치환된 헥시톨 유도체 또는 변형된 치환된 헥시톨 유도체의 유도체, 유사체, 또는 전구약물의 치료적 유효량 (상기 원료의약품 개선 처리되는, 치환된 헥시톨 유도체, 변형된 치환된 헥시톨 유도체 또는 치환된 헥시톨 유도체 또는 변형된 치환된 헥시톨 유도체의 유도체, 유사체, 또는 전구약물은 변형되지 않은 헥시톨 유도체에 비해 GBM 또는 수모세포종을 치료하는데 있어서 증가된 치료 효능 또는 감소된 부작용을 갖는 것임).
전술한 바와 같이, 일반적으로, 변형되지 않은 치환된 헥시톨 유도체는 디안히드로갈락티톨, 디안히드로갈락티톨의 유도체, 디아세틸디안히드로갈락티톨, 디아세틸디안히드로갈락티톨의 유도체, 디브로모둘시톨, 및 디브로모둘시톨의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는다. 좋기로는, 변형되지 않은 치환된 헥시톨 유도체는 디안히드로갈락티톨인 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 측면은 다형교모세포종 및 수모세포종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 악성 종양의 치료 방법으로서, 상기 방법은 상기 악성 종양에 걸린 환자에게 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 것이다. 전술한 바와 같이, 치환된 헥시톨 유도체는 디안히드로갈락티톨, 디안히드로갈락티톨의 유도체, 디아세틸디안히드로갈락티톨, 디아세틸디안히드로갈락티톨의 유도체, 디브로모둘시톨, 및 디브로모둘시톨의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는다. 좋기로는, 치환된 헥시톨 유도체는 디안히드로갈락티톨인 것이 바람직하다.
일반적으로, 치환된 헥시톨 유도체가 디안히드로갈락티톨이면, 디안히드로갈락티톨의 치료적 유효량은 약 1 mg/m2 내지 약 40 mg/m2의 투여량이다. 좋기로는, 디안히드로갈락티톨의 치료적 유효량은 약 5 mg/m2 내지 약 25 mg/m2의 투여량이다. 기타 투여량에 관하여는 후술한다.
일반적으로, 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체는 정맥내 및 경구로 이루어진 군으로부터 선택되는 경로에 의해 투여된다. 기타 잠재적인 투여 경로에 관하여는 후술한다.
본 발명의 방법은 이온화 방사선의 치료적 유효 선량을 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다. 만약 치료하고자 하는 악성 종양이 다형교모세포종이면, 이 방법은 테모졸로마이드, 베바시주맙, 또는 코르티코스테로이드의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다. 만약 치료하고자 하는 악성 종양이 수모세포종이면, 이 방법은 로무스틴, 시스플라틴, 카르보플라틴, 빈크리스틴, 및 시클로포스파미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 화학요법제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 방법은 후술하는 바와 같이 티로신 키나제 저해제의 치료적 유효량을 투여하는 것을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 방법은 후술하는 바와 같이 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 저해제의 치료적 유효량을 투여하는 것을 더 포함할 수 있다. EGFR 저해제는 후술하는 바와 같이, 변이체 III을 비롯하여, 돌연변이된 결합 부위 또는 야생형 결합 부위에 영향을 미칠 수 있다.
이하에 명세서, 특허청구범위 및 첨부된 도면을 참조로 본 발명을 더욱 상세히 설명한다:
도 1은 사용된 3종의 및 이들의 테모졸로마이드(TMZ) 내성 정도 그리고 O-6-메틸구아닌-DNA 메틸트랜스페라제(MGMT) 유전자의 프로모터의 메틸화 상태를 나타낸 도면이다.
도 2A는 TMZ 및 디안히드로갈락티톨(DAG)(도면에서 "VAL"로 표시됨)의 농도 증가에 따른 GBM 세포주 SF188의 성장 억제를 나타내는 그래프이다 (각 2회 실험). 도 2A에서,(◆)는 TMZ 결과를 나타내고 (■)는 DAG 결과를 나타낸다.
도 2B는 TMZ 및 DAG의 농도 증가에 따른 GBM 세포주 U251의 성장 억제를 나타내는 그래프이다(각 2회 실험). 도 2B에서, (◆)는 TMZ 결과를 나타내고 (■)는 DAG 결과를 나타낸다.
도 2C는 TMZ 및 DAG의 농도 증가에 따른 GBM 세포주 T98G의 성장 억제를 나타내는 그래프이다(각 2회 실험). 도 2C에서, (◆)는 TMZ 결과를 나타내고 (■)는 DAG 결과를 나타낸다.
도 3은 도 2A, 2B, 및 2C에서 사용된 3종의 세포주들을 나타내는 차트로서, TMZ 내성 및 MGMT 상태를 나타낸다.
도 4는 5 μM 의 DAG가 7일 후 GBM 세포주 SF188에 의한 콜로니 형성을 95% 이상 저해함을 보여주는 사진이다.
도 5는 특히 2차 스피어 형성시 DAG가 TMZ보다 더 효과적으로 SF188 세포의 성장을 억제함을 보여주는 그래프이다.
도 6은 DAG가 BT74 암 줄기세포에 의한 2차 뉴로스피어 형성을 완전히 억제하고 후속적으로 원발성 뉴로스피어 형성을 억제함을 보여준다; 도면의 상부에는 현미경 사진(photomicrograph)를 나타내었고, 그 아래에 억제 정도를 나타내는 그래프를 도시하였다.
도 7은 SF188 및 DAOY 세포주에 있어서 DAG가 TMZ보다 원발성 뉴로스피어 형성을 억제하는데 더 효과적임을 나타내는 도면이다. DAOY는 수모세포종 세포주이다.
도 8은 5 μM의 DAG가 7일 후 수모세포종 세포주 DAOY에 의한 콜로니 형성을 완전히 억제함을 보여주는 사진이다.
도 9는 BT74 세포가 TMZ에 대해 유의적인 감수성을 나타내지 않음을 보여주는 현미경 사진이다.
도 10은 BCCH로부터 갓 분리된 원발성 성체 GBM 세포에 미치는 DAG의 효과를 나타내는 그래프로서, 실질적인 억제도를 나타낸다; TMZ는 기본적으로 이들 세포에 대해 아무런 효과를 갖지 않는다.
도 11은 SF188 세포에 미치는 TMZ와 DAG를 이용한 조합 치료 효과를 나타내는 일련의 그래프로서, 뉴로스피어 형성 억제를 나타내는데; TMZ 플러스 DAG가 가장 높은 억제도를 제공하였음을 보여준다.
도 12는 SF188 세포에 미치는 TMZ와 DAG를 이용한 조합 치료 효과를 나타내는 일련의 그래프로서, 콜로니 형성 억제를 나타내는데; TMZ 플러스 DAG가 가장 높은 억제도를 제공하였음을 보여준다.
발명의 상세한 설명
화합물 디안히드로갈락티톨(DAG)은 다형교모세포종(GBM) 세포 및 수모세포종 세포 두 가지 모두의 성장을 억제하는데 있어서 실질적인 효능을 갖는 것으로 나타났다. GBM의 경우, DAG는 GBM에 대해 현재 선택되고 있는 화학요법 약물인 테모졸로마이드(TMZ)보다 GBM 세포의 성장을 더 효과적으로 억제하는 것으로 입증되었다. 후술되는 바와 같이, DAG는 혈액-뇌 장벽을 효과적으로 넘을 수 있고 암 줄기세포(CSCs)의 성장을 효과적으로 억압할 수 있다. DAG는 MGMT 복구 메카니즘과는 독립적으로 작용한다.
디안히드로갈락티톨(DAG)의 구조를 하기 화학식(I)에 나타내었다.
Figure pat00001
후술하는 바와 같이, 본 발명의 방법과 조성물에 다른 치환된 헥시톨들을 사용할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 방법과 조성물에 사용가능한 치환된 헥시톨들에는 디안히드로갈락티톨, 디아세틸디안히드로갈락티톨, 디브로모둘시톨, 및 이들의 유도체 및 유사체를 비롯한 갈락티톨, 치환된 갈락티톨, 둘시톨, 및 치환된 둘시톨이 포함된다. 일반적으로, 치환된 헥시톨 유도체는 디안히드로갈락티톨, 디안히드로갈락티톨의 유도체, 디아세틸디안히드로갈락티톨, 디아세틸디안히드로갈락티톨의 유도체, 디브로모둘시톨, 디브로모둘시톨의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는다. 좋기로는, 치환된 헥시톨 유도체는 디안히드로갈락티톨인 것이 바람직하다.
이들 갈락티톨, 치환된 갈락티톨, 둘시톨, 및 치환된 둘시톨은 후술되는 바와 같이 알킬화제 또는 알칼화제의 전구약물이다.
본 발명의 범위에는 디안히드로갈락티톨의 유도체, 즉, 예컨대 디안히드로갈락티톨의 2개의 히드록실기의 1개 또는 2개 모두의 수소가 저급 알킬로 대체된 것, 2개의 에폭사이드 고리에 부착된 1개 이상의 수소가 저급 알킬로 대체된 것 또는 디안히드로갈락티톨 내에 존재하고 히드록실기를 갖는 동일한 탄소들에 부착된 메틸기들이 C2-C6 저급 알킬에 의해 대체되거나 또는 메틸기의 수소가, 예컨대 할로기에 의해 치환되는 것과 같이 할로기에 의해 치환된 것과 같은 유도체가 포함된다. 본 발명에서, 추가 제한이 없이 "할로기"라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 중 어느 하나를 일컫는다. 본 발명에서, 추가 제한 없이 "저급 알킬"이라는 용어는 C1-C6기를 나타내며 메틸이 이에 속한다. "저급 알킬"이라는 용어는 메틸을 배제하는 "C2-C6 저급 알킬"로 더 한정될 수 있다. 추가로 제한되지 않는 한, "저급 알킬"이라는 용어는 직쇄 및 분지형 알킬기 양방을 모두 일컫는다. 이 기들은 후술하는 바와 같이 선택적으로 더 치환될 수 있다.
디아세틸디안히드로갈락티톨의 구조를 하기 화학식(II)에 나타내었다.
Figure pat00002
본 발명의 범위에는 아세틸 모이어티의 일부인 메틸기들 중 하나 또는 두 개 모두가 C2-C6 저급 알킬로 대체된 것, 에폭사이드 고리에 결합된 수소들 중 하나 또는 두 개 모두가 저급 알킬로 대체된 것 또는 아세틸기를 갖는 것과 동일한 탄소들에 부착된 메틸기들이 저급 알킬에 의해 대체되거나, 예컨대 수소가 예컨대 할로기에 의해 대체됨으로서, 예컨대 할로기에 의해 치환된 것과 같은 디아세틸디안히드로갈락티톨의 유도체가 포함된다.
디브로모둘시톨의 구조를 하기 화학식(III)에 나타내었다. 디브로모둘시톨은 고온에서 둘시톨을 히드로브롬산과 반응시킨 다음, 디브로모둘시톨을 결정화시킴으로써 제조될 수 있다. 디브로모둘시톨의 몇몇 특성이 N.E. Mischler 등의 문헌, "Dibromoducitol," Cancer Treat. Rev. 6: 191-204(1979)에 개시되어 있으며 상기 문헌은 본 발명에 참조 병합된다. 특히, α,ω-디브롬화 헥시톨로서의 디브로모둘시톨은 디브로모만니톨 및 만니톨 밀레란과 같은 유사한 약물과 생화학적 및 생물학적 특성을 많이 공유한다. 디브로모둘시톨의 디에폭사이드 디안히드로갈락티톨로의 활성화는 생체내(in vivo)에서 일어나며 디안히드로갈락티톨은 이 약물의 주요 활성 형태를 나타낼 수 있는데; 이는, 디브로모갈락티톨이 전구약물의 많은 특성을 가짐을 나타내는 것이다. 경구 경로에 의한 디브로모둘시톨의 흡수는 신속하고 상당히 완전하다. 디브로모둘시톨은 흑색종, 유방 림프종(호지킨 및 비호지킨 양자 모두), 대장암, 급성 림프모구성 백혈병에 있어 공지 활성을 가지며 중추신경계 백혈병, 비소세포 폐암, 자궁경부 암종, 방광암종 및 전이성 혈관주위세포종의 발생빈도를 저하시키는 것으로 나타났다.
Figure pat00003
본 발명의 범위에는 히드록실기의 1개 이상의 수소들이 저급 알킬로 대체된 것, 또는 1개 또는 2개 모두의 브로모기들이 클로로, 플루오로, 또는 요오도와 같은 다른 할로기에 의해 대체된 것과 같은 디브로모둘시톨의 유도체도 포함된다.
일반적으로, 디안히드로갈락티톨, 디안히드로갈락티톨의 유도체, 디아세틸디안히드로갈락티톨, 디아세틸디안히드로갈락티톨의 유도체, 디브로모둘시톨, 및 디브로모둘시톨의 유도체의 구조의 일부에서와 같은 포화된 탄소 원자들에서의 선택적 치환기들의 경우, 다음의 치환기들: C6-C10 아릴, N, O, 및 S로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, 시클로알킬, F, 아미노(NR1R2), 니트로, -SR, -S(O)R, -S(O2)R, -S(O2)NR1R2, 및 -CONR1R2을 이용할 수 있으며, 이들은 다시 더 선택적으로 치환될 수 있다. 잠재적인 임의 치환기들에 대한 추가 설명을 이하에 제시한다.
본 발명의 범위에 포함되는 상기와 같은 임의 치환기들은 유도체의 활성 또는 유도체의 안정성, 특히 수용액 중의 유도체의 안정성에 실질적으로 영향을 미치지 않는다. 임의 치환기로서 사용될 수 있는 몇몇 흔한 기들에 대한 정의를 이하에 제공한다; 그러나, 이들 정의로부터 빠져있다고 해서 그러한 생략된 기가 임의 치환기로서 사용될 수 없다는 것은 아니며, 임의 치환기에 대한 화학적 및 약리학적 요구사항이 만족되는 한 그 정의가 생략된 기들 역시 임의 치환기로서 사용될 수 있음을 밝혀둔다.
본 발명에서, "알킬" 이라는 용어는 임의 치환될 수 있는 1 내지 12개의 탄소 원자의 비분지형, 분지형, 또는 포화된 시클릭 히드로카르빌 잔기, 또는 이들의 조합을 가리키며; 알킬 잔기는 불포화된 경우 오직 C와 H만을 갖는다. 일반적으로, 비분지형 또는 분지형의 포화 히드로카르빌 잔기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지며 이것을 "저급 알킬"이라 칭한다. 알킬 잔기가 시클릭이고 고리를 포함하면, 그 히드로카르빌 잔기가 탄소 원자를, 고리 형성을 위한 최소의 갯수인 3개 이상 포함하는 것으로 이해할 수 있다. 본 발명에서 "알케닐"이라는 용어는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 비분지형, 분지형 또는 시클릭히드로카르빌 잔기를 일컫는다. 본 발명에서, "알키닐"이라는 용어는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 비분지형, 분지형,또는 시클릭 히드로카르빌 잔기를 가리키며; 상기 잔기는 1개 이상의 이중 결합도 가질 수 있다. "알케닐" 또는 "알키닐"의 사용과 관련하여, 복수개의 이중 결합의 존재는 방향족 고리를 생성할 수 없다. 본 발명에서, "히드록시알킬," "히드록시알케닐," 및 "히드록시알키닐,"은 각각 치환기로서 1개 이상의 히드록실기를 갖는 알킬, 알케닐, 또는 알키닐기를 각각 가리키는 것이며; 후술하는 바와 같이 추가 치환기들이 임의로 포함될 수 있다. 본 발명에서, "아릴"이라는 용어는 잘 알려진 방향 특성을 갖는 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 모이어티를 가리키며; 그 예로는 임의 치환될 수 있는 페닐 및 나프틸을 들 수 있다. 본 발명에서, "히드록시아릴"이라는 용어는 치환기로서 1개 이상의 히드록실기를 포함하는 아릴기를 가리키되; 후술되는 바와 같이, 추가의 치환기들이 임의로 포함될 수 있다. 본 발명에서, "헤테로아릴" 이라 함은 방향 특성을 갖는 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 고리 시스템을 가리키는 것으로서, O, S, 및 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자들을 포함한다. 헤테로원자가 포함됨으로 해서 6원 고리 뿐 아니라 5원 고리에서도 방향성이 나타난다. 전형적인 헤테로방향족 시스템에는 모노시클릭 C5-C6 헤테로방향족기 예컨대 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 티에닐, 퓨라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 테트라지닐 및 이미다졸릴, 뿐만 아니라, 이들 모노시클릭 헤테로방향족기들 중 하나를 페닐 고리 또는 헤테로방향족 모노시클릭기와 융합시킴으로써 형성된 융합된 바이시클릭 모이어티에 의해 형성된 C8-C10 바이시클릭기 예컨대 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤조퓨라닐, 피라졸릴피리딜, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐 및 기술 분야에 알려진 기타 고리 시스템이 포함된다. 고리 시스템 전반에 걸쳐 축출된(delocalized) 전자 분포 관점에서 방향족 특성을 갖는 모든 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 고리 시스템 역시 이 정의에 포함된다. 이 정의는 또한 적어도, 분자의 나머지 부분에 직접 부착된 고리가 방향족 특성을 갖는 바이시클릭기도 포함하며 여기에는 방향족에 특징적인 축출된 전자 분포가 포함된다. 일반적으로, 고리 시스템은 5 내지 12개의 고리 원자들와 최대 4개의 헤테로원자를 함유하는데, 여기서 헤테로원자는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는다. 흔히, 모노시클릭 헤테로아릴은 5 내지 6개의 고리원과 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는
최대 3개의 헤테로원자를 함유한다; 종종, 바이시클릭 헤테로아릴은 8 내지 10개의 고리원과 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 최대 4개의 헤테로원자를 함유한다. 헤테로아릴 고리 구조 중 헤테로원자의 갯수와 위치는 방향특성 및 안정성과 관련한 공지의 한정에 의거하며, 여기서 안정성은 당해 헤테로방향족기가 급속한 분해없이 생리적 온도에서 물에 노출되는데 충분할 정도로 안정할 것을 요구한다. 본 발명에서, "히드록시헤테로아릴"이라는 용어는 치환기로서 1개 이상의 히드록실기를 포함하는 헤테로아릴기를 가리키며; 후술되는 바와 같이, 추가의 치환기들이 임의로 포함될 수 있다. 본 발명에서, "할로아릴" 및 "할로헤테로아릴"이라는 용어는 적어도 1개의 할로기에 의해 치환된 아릴 및 헤테로아릴기를 각각 나타내며, 여기서 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택되는 할로겐을 나타내며, 일반적으로, 할로겐은 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택되는다; 후술하는 바와 같이, 추가의 치환기들이 임의로 포함될 수 있다. 본 발명에서, "할로알킬," "할로알케닐," 및 "할로알키닐"이라는 용어는 적어도 하나의 할로기에 의해 치환된 알킬, 알케닐, 및 알키닐기를 각각 가리키되, 여기서 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택되는 할로겐을 가리키고, 일반적으로 할로겐은 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택되며; 후술되는 바와 같이, 추가의 치환기들이 임의로 포함될 수 있다.
본 발명에서, "임의로 치환된(optionally substituted)"이라는 용어는 임의로 치환되는 것으로 칭해지는 특정 기 또는 기들이 비-수소(non-hydrogen) 치환기들을 갖지 않거나, 또는 상기 기 또는 기들이 결과적인 분자의 화학 및 약리학적 활성과 부합하는 1개 이상의 비-수소 치환기들을 가질 수 있음을 나타낸다. 달리 특정되지 않는 한, 존재할 수 있는 이러한 치환기들의 총 갯수는 설명되는 기의 치환되지 않은 형태에 존재하는 수소 원자들의 총 갯수와 같으며; 이러한 치환기들의 최대 갯수보다 적은 수로 존재할 수 있다. 임의 치환기가 이중 결합 에컨대 카르보닐 산소(C=O)를 통해 결합되는 경우, 그 기는 그 임의 치환기가 부착되는 탄소 원자 상에서 이용가능한 2 원자가를 취함으로 해서, 포함될 수 있는 치환기들의 총 갯수는 이용가능한 원자가의 수에 따라 감소된다. 본 발명에서, "치환된(substituted)"이라는 용어는 "임의로 치환된"이라는 용어의 일부로 사용되든 또는 달리 사용되든, 특정한 기, 모이어티 또는 래디칼을 변형시키도록 사용될 경우, 1개 이상의 수소 원자들이 각각 독립적으로 서로, 같거나 다른 치환기 또는 치환기들에 의해 대체됨을 의미한다.
특정한 기, 모이어티 또는 래디칼 중 포화된 탄소 원자를 치환하는데 유용한 치환기들의 비제한적인 예로는, -Za, =O, -OZb, -SZb, =S-, -NZcZc, =NZb, =N-OZb, 트리할로메틸, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2Zb, -S(O)2NZb, -S(O2)O-, -S(O2)OZb, -OS(O2)OZb, -OS(O2)O-, -OS(O2)OZb, -P(O)(O-)2, -P(O)(OZb)(O-), -P(O)(OZb)(OZb), -C(O)Zb, -C(S)Zb, -C(NZb)Zb, -C(O)O-, -C(O)OZb, -C(S)OZb, -C(O)NZcZc, -C(NZb)NZcZc, -OC(O)Zb, -OC(S)Zb, -OC(O)O-, -OC(O)OZb, -OC(S)OZb, -NZbC(O)Zb, -NZbC(S)Zb, -NZbC(O)O-, -NZbC(O)OZb, -NZbC(S)OZb, -NZbC(O)NZcZc, -NZbC(NZb)Zb, -NZbC(NZb)NZcZc을 들 수 있되, 여기서 Za는 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는다; 각각의 Zb는 독립적으로 수소 또는 Za이고; 및 각각의 Zc는 독립적으로 Zb이거나 또는 2개의 Zc'는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 시클로헤테로알킬 고리 구조를 형성할 수 있고 이 고리 구조는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 같거나 다른 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있다. 특별한 예로서, -NZcZc는 -NH2, -NH-알킬, -N-피롤리디닐, 및 -N-모르폴리닐을 포함하도록 의도되지만, 특정 대체물로 한정되는 것은 아니며, 기술 분야에 알려진 다른 대체물도 포함한다. 마찬가지로, 다른 특정한 예로서, 치환된 알킬은 -알킬렌-O-알킬, -알킬렌-헤테로아릴, -알킬렌-시클로헤테로아릴, -알킬렌-C(O)OZb, -알킬렌-C(O)NZbZb, 및 -CH2-CH2-C(O)-CH3를 포함하도록 의도되지만, 이들 특정 대체예로 한정되지 않으며, 기술 분야에 공지인 다른 대체예도 포함한다. 1개 이상의 치환기들은 이들이 결합된 원자들과 함께, 비제한적인 예로서 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬을 비롯한 시클릭 고리를 형성할 수 있다.
마찬가지로, 특정한 기, 모이어티 또는 래디컬 중 불포화 탄소 원자를 치환하는데 유용한 치환기들의 비제한적인 예로는, -Za, 할로, -O-, -OZb, -SZb, -S-, -NZcZc, 트리할로메틸, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -S(O)2Zb, -S(O2)O-, -S(O2)OZb, -OS(O2)OZb, -OS(O2)O-, -P(O)(O-)2, -P(O)(OZb)(O-), -P(O)(OZb)(OZb), -C(O)Zb, -C(S)Zb, -C(NZb)Zb, -C(O)O-, -C(O)OZb, -C(S)OZb, -C(O)NZcZc, -C(NZb)NZcZc, -OC(O)Zb, -OC(S)Zb, -OC(O)O-, -OC(O)OZb, -OC(S)OZb, -NZbC(O)OZb, -NZbC(S)OZb, -NZbC(O)NZcZc, -NZbC(NZb)Zb, 및 -NZbC(NZb)NZcZc를 들 수 있으며, 여기서 Za, Zb, 및 Zc는 상기 정의한 바와 같다.
마찬가지로, 헤테로알킬 및 시클로헤테로알킬기 중의 질소 원자를 치환하는데 유용한 치환기의 비제한적인 예로는, -Za, 할로, -O-, -OZb, -SZb, -S-, -NZcZc, 트리할로메틸, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -S(O)2Zb, -S(O2)O-, -S(O2)OZb, -OS(O2)OZb, -OS(O2)O-, -P(O)(O-)2, -P(O)(OZb)(O-), -P(O)(OZb)(OZb), -C(O)Zb, -C(S)Zb, -C(NZb)Zb, -C(O)OZb, -C(S)OZb, -C(O)NZcZc, -C(NZb)NZcZc, -OC(O)Zb, -OC(S)Zb, -OC(O)OZb, -OC(S)OZb, -NZbC(O)Zb, -NZbC(S)Zb, -NZbC(O)OZb, -NZbC(S)OZb, -NZbC(O)NZcZc, -NZbC(NZb)Zb, 및 -NZbC(NZb)NZcZc를 들 수 있으며, 여기서 Za, Zb, 및 Zc는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명에 설명된 화합물들은 1개 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있으므로, 입체이성질체, 예컨대 이중-결합 이성질체(즉, 기하 이성질체 예컨대 E 및 Z), 에난티오머 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 각각 분리된 입체이성질 형태 (예컨대 에난티오머적으로 순수한 이성질체, E 및 Z 이성질체, 및 입체 이성질체의 기타 대체물) 및 키랄 순도와 E 및 Z의 백분율을 달리하는 입체이성질체들의 혼합물도 포괄한다. 따라서, 본 발명에 설명된 화학 구조들은 입체이성질체적으로 순수한 형태 (예컨대 기하적으로 순수하거나, 에난티오머적으로 순수하거나 부분입체이성질체적으로 순수한) 및 에난티오머 혼합물 및 입체이성질체 혼합물을 비롯하여, 설명된 화합물의 가능한 모든 에난티오머와 입체 이성질체를 모두 포괄한다. 에난티오머 혼합물과 입체이성질체 혼합물은 당업계에 잘 알려진 분리 기술 또는 키랄 합성 기술을 이용하여 그들의 대응하는 에난티오머 또는 입체이성질체 성분으로 분할될 수 있다. 본 발명은 각각의 분리된 입체이성질체 형태 뿐 아니라 라세미 혼합물을 비롯, 키랄 순도를 달리하는 입체이성질체의 혼합물도 포함한다. 본 발명은 또한 다양한 부분입체이성질체도 포괄한다. 기타 구조들이 특정 이성질체를 묘사하는 것으로 보일 수 있으나, 이는 편의상 그러한 것일 뿐, 본 발명이 그와 같이 특정하게 설명된 올레핀 이성질체로 한정되는 것은 아니다. 화학명칭이 화합물의 이성질체 형태를 명시하지 않을 경우, 화합물의 이성질체 형태들의 가능한 모든 이성질체 형태 또는 그들의 혼합물을 가리키는 것이다.
화합물은 또한 몇몇 호변이성질체 형태로 존재할 수도 있으며, 편의 상 오직 하나의 호변이성질체에 대해서만 설명되어 있으나, 도시된 형태의 다른 호변이성질체도 포괄되는 것으로 이해하여야 한다. 따라서, 본 발명에 설명된 화학 구조들은 도시된 화합물의 가능한 모든 호변이성질체 형태를 포괄한다. 본 발명에서 "호변이성질체(tautomer)"라 함은 상호간에 매우 쉽게 변함으로 해서 함께 평형상태로 존재할 수 있는 이성질체를 가리킨다; 평형상태는 안정성 관점에 따라, 호변이성질체들의 어느 하나에 우세하게 존재할 수 있는데, 예컨대, 케톤과 에놀은 하나의 화합물의 2가지 호변이성질체 형태이다.
본 발명에서, "용매화물(solvate)"이라는 용어는 용매화에 의해 형성된 화합물 (용매 분자와 용질 분자 또는 이온과의 조합)을 의미하거나 또는 용질 이온 또는 분자, 즉 본 발명의 화합물과 1종 이상의 용매 분자들로 이루어진 집게(aggregate)를 의미한다. 만일 용매가 물이면, 대응하는 용매화물은 "수화물"이다. 수화물의 예로는 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 육수화물 및 기타 물을 함유하는 종을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 당업자라면 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 및/또는 전구약물 역시 용매화물 형태로 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 용매화물은 전형적으로 본 발명의 화합물의 제조공정의 일부인 수화를 통해 형성되거나 또는 본 발명의 무수 화합물에 의한 수분의 자연적인 흡수를 통해 형성된다.
본 발명에서, "에스테르"라는 용어는 당해 분자의 --COOH 관능기가 --COOR 관능기에 의해 대체된 에스테르로서, 상기 에스테르의 R 모이어티는 비제한적인 예로서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 및 그의 치환된 유도체를 비롯한 안정한 에스테르 모이어티를 형성하는 것이다. 본 발명의 화합물의 가수분해가능한 에스테르는 그의 카르복실이 가수분해가능한 에스테르기 형태로서 존재하는 화합물이다. 즉, 이들 에스테르들은 약학적으로 허용가능하며 생체내에서 대응하는 카르복실산으로 가수분해될 수 있다.
전술한 치환기들에 더해, 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 별법으로 또는 추가적으로 C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 헤테로시클릴, 또는 C5-C10 헤테로아릴에 의해 치환될 수 있으며, 이들 각각은 임의 치환될 수 있다. 또한, 추가적으로, 5원 내지 8원 고리를 형성할 수 있는 2개의 기들이 동일한 원자 또는 인접 원자들 상에 존재할 경우, 이들 2개의 기들은 치환기 중 이들이 결합한 원자 또는 원자들과 함께 임의로 취해져서 그러한 고리를 형성할 수 있다.
"헤테로알킬," "헤테로알케닐," 및 "헤테로알키닐" 등은 대응하는 히드로카르빌(알킬, 알케닐 및 알키닐) 기와 유사하게 정의되며, 단 '헤테로'라는 용어는 백본 잔기 내에서 1-3개의 O, S 또는 N 헤테로원자 또는 그의 조합을 함유하는 기를 의미하는 것이다; 따라서, 대응하는 알킬, 알케닐, 또는 알키닐기의 적어도 하나의 탄소 원자가, 명시된 헤테로원자들 중 하나에 의해 대체되어, 각각 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 또는 헤테로알키닐기를 형성한다. 화학적 안정성의 이유로, 달리 언급하지 않는 한, 이러한 기들은 니트로 또는 술포닐기에서와 같이 N 또는 S 상에 옥소기가 존재하는 경우를 제외하고는, 인접한 헤테로원자들을 세개 이상 포함하지 않는다.
본 발명에서 "알킬"은 시클로알킬 및 시클로알킬알킬기를 포함하는 한편, "시클로알킬"이라는 용어는 본 발명에서 고리 탄소 원자를 통해 연결된 카르보시클릭 비방향족기를 설명하는데 이용될 수 있으며, "시클로알킬알킬"은 알킬 링커를 통해 분자에 연결된 카르보시클릭 비방향족 기를 설명하는데 이용될 수 있다.
마찬가지로, "헤테로시클릴"은 고리 원자로서 적어도 1개의 헤테로원자(일반적으로 N, O 및 S로부터 선택됨)를 함유하고 C (탄소-링크됨) 또는 N (질소-링크됨)일 수 있는 고리 원자를 통해 그 분자에 연결되는 비방향족 시클릭기를 설명하는데 이용될 수 있다; 그리고 "헤테로시클릴알킬"은 링커르르 통해 다른 분자에 연결되는 기를 설명하는데 이용될 수 있다. 헤테로시클릴은 완전히 포화되거나 부분 포화될 수 있지만, 비방향족이다. 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬기에 적합한 크기와 치환기들은 알킬기에 대하여 전술한 바와 같다. 헤테로시클릴기는 일반적으로 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하며; N 또는 S는 헤테로시클릭 시스템 중 이들 원자상에서 흔히 발견되는 기들에 의해 치환될 수 있다. 본 발명에서, 이들 용어들은 결합된 고리가 방향족이 아닌 한, 이중 결합을 함유하는 고리도 포함한다. 치환된 시클로알킬 및 헤테로시클릴기는 또한, 당해 기의 결합 지점이 방향족/헤테로방향족 고리라기 보다는 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리에 대한 것임을 전제로, 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리에 융합된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리도 포함한다.
본 발명에서, "아실"은 카르보닐 탄소 원자에서 이용가능한 2개의 원자가 위치들 중 하나에 부착된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아릴알킬 래디칼을 포함하는 기를 포괄하며, 헤테로아실은, 카르보닐 탄소가 아닌 적어도 하나의 다른 탄소가 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체된 대응하는 기를 가리킨다.
아실 및 헤테로아실기는 카르보닐 탄소 원자의 오픈 원자가를 통해 이들이 부착되어 있는 기 또는 분자에 결합된다. 일반적으로, 이들은 포르밀, 아세틸, 피발로일, 및 벤조일을 비롯한 C1-C8 아실기, 및 메톡시아세틸, 에톡시카르보닐, 및 4-피리디노일을 비롯한 C2-C8 헤테로아실기이다.
마찬가지로, "아릴알킬" 및 "헤테로아릴알킬"은 치환 또는 비치환된, 포화 또는 불포화된 시클릭 또는 비시클릭 링커들을 비롯하여, 알킬렌과 같은 링킹기를 통해, 그들의 부착점에 결합되는 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템을 가리킨다. 일반적으로, 링커는 C1-C8 알킬이다. 이들 링커들은 또한 카르보닐기 역시도 포함하므로, 이로 인해, 이들은 치환기를 아실 또는 헤테로아실 모이어티로서 제공할 수 있다. 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬기 중 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 아릴기에 대해 전술한 바와 같은 치환기들에 의해 치환될 수 있다. 좋기로는, 아릴알킬기는 아릴기에 의해 상기 정의된 기들 및 1개 또는 2개의 C1-C4 알킬기 또는 헤테로알킬기에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬렌에 의해 임의 치환된 페닐 고리를 포함하며 여기서 상기 알킬 또는 헤테로알킬기는 임의로 고리화되어 시클로프로판, 디옥솔란, 또는 옥사시클로펜탄과 같은 고리를 형성할 수 있다. 마찬가지로, 헤테로아릴알킬기는 치환기로서 아릴기에 일반적인 전술한 기들 및 1개 또는 2개의 C1-C4 알킬기 또는 헤테로알킬기에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬렌에 의해 임의 치환된 C5-C6 모노시클릭 헤테로아릴기를 포함하거나, 또는 이것은 1개 또는 2개의 C1-C4 알킬 또는 헤테로알킬기에 의해 치환되거나 비치환된 C5-C6 모노시클릭 헤테로아릴 및 C1-C4 헤테로알킬렌 또는 임의 치환된 페닐 고리를 포함하되, 여기서 상기 알킬 또는 헤테로알킬기는 임의로 고리화되어 시클로프로판, 디옥솔란, 또는 옥사시클로펜탄과 같은 고리를 형성할 수 있다.
아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬기가 임의 치환된 것으로 설명되는 경우, 치환기들은 알킬 또는 헤테로알킬 부분 상에 또는 당해 기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분 상에 존재할 수 있다. 알킬 또는 헤테로알킬 부분에 임의로 존재하는 치환기들은 알킬기에 대해 상기에서 일반적으로 설명된 것들과 동일하며; 아릴 또는 헤테로아릴 부분에 임의로 존재하는 치환기들은 아릴기에 대해 상기에서 일반적으로 설명된 것들과 동일하다.
본 발명에서 "아릴알킬" 기들은 만일 이들이 비치환되고, 고리 내의 탄소 원자들의 총 갯수 및 알칼렌 또는 유사한 링커에 의해 설명되면 히드로카르빌 기이다. 따라서, 벤질기는 C7-아릴알킬기이고, 페닐에틸은 C8-아릴알킬이다.
"헤테로아릴알킬"은 전술한 바와 같이 링킹기를 통해 부착된 아릴기를 포하함하는 모이어티를 나타내며, 아릴 모이어티의 적어도 하나의 고리 원자 또는 링킹기 중의 하나의 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자라는 점에서 "아릴알킬"과 다르다. 헤테로아릴알킬기는 본 발명에서 고리 내의 원자들의 총 갯수 및 결합된 링커에 따라 설명되며, 이들은 헤테로알킬 링커를 통해 링크된 아릴기; 알킬렌과 같은 히드로카르빌 링커를 통해 링크된 헤테로아릴기를 포함한다. 따라서, 예컨대, C7-헤테로아릴알킬은 피리딜메틸, 페녹시, 및 N-피롤릴메톡시를 포함하게 될 것이다.
본 발명에서 "알킬렌"은 2가의 히드로카르빌 기를 가리키는데; 이는 이것이 2가이므로 2개의 다른 기들과 함께 링크될 수 있기 때문이다. 일반적으로, 이것은 -(CH2)n-이며 여기서 n은 1-8이고 좋기로는 n은 1-4이지만, 특정의 경우, 알킬렌은 다른 기들에 의해 치환될 수도 있으며, 길이가 다를 수도 있고, 오픈 원자가들이 반드시 사슬의 반대쪽에 있어야 할 필요도 없다.
일반적으로, 치환기 내에 함유된 모든 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 또는 아릴 또는 아릴알킬기는 그 자체가 다른 부가적인 치환기들에 의해 임의 치환될 수 있다. 이들 치환기들의 성질은 치환기들이 달리 설명되지 않는 한, 일차 치환기들 자체에 대하여 인용된 것과 유사하다.
본 발명에서 "아미노"라 함은 -NH2를 가리키지만, 아미노가 "치환"되거나 또는 "임의로 치환"된 것으로 설명되면, 이 용어는 NR'R"를 포함하며, 여기서 각각의 R'와 R"은 독립적으로 H이거나, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 또는 아릴알킬기이고, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 또는 아릴알킬기 각각은 대응하는 기들에서 적절한 것으로 설명된 치환기들에 의해 임의 치환된다; R' 및 R"기들 그리고 이들이 부착된 질소 원자는 3-내지 8-원 고리를 임의로 형성할 수 있는데 이 고리는 포화되거나 불포화되거나 방향족일 수 있고, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자들을 독립적으로 함유하며, 알킬기에 있어서 적합한 것으로 설명된 치환기들에 의해 임의 치환될 수 있으며, 또는 만일 NR'R"이 방향족기이면, 이것은 헤테로아릴기에 있어서 일반적인 것으로 설명된 치환기들에 의해 임의로 치환된다.
본 발명에서, "카르보사이클," "카르보시클릴," 또는 "카르보시클릭"이라 함은 고리에 탄소 원자만을 함유하는 시클릭 고리를 가리키는 반면, "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭"이라는 용어는 헤테로원자를 포함하는 고리를 가리킨다. 카르보시클릴은 완전히 포화되거나 부분적으로 포화될 수 있지만 비방향족이다. 예컨대, 카르보시클릴은 시클로알킬을 포괄한다. 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 구조는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 복수개의 고리 시스템을 갖는 화합물을 포괄하며; 이러한 시스템은 방향족, 헤테로시클릭 및 카르보시클릭 고리를 혼합할 수 있다. 혼합된 고리 시스템은설명되는 화합물의 나머지 부분에 부착된 고리에 따라 설명된다.
본 발명에서, "헤테로원자"라는 용어는 질소, 산소 또는 황처럼 탄소나 수소가 아닌 원자를 가리킨다. 이것이 사슬이나 고리의 백본 또는 골격의 일부이면, 헤테로원자는 적어도 2가여야 하며, 일반적으로 N, O, P, 및 S로부터 선택될 것이다.
본 발명에서, "알카노일"이라는 용어는 카르보닐(C=O) 기에 공유적으로 링크된 알킬기를 가리킨다. "저급 알카노일"이라는 용어는 알카노일기의 알킬 부분이 C1-C6인 알카노일기를 나타낸다. 알카노일기의 알킬 부분은 전술한 바와 같이 임의 치환될 수 있다. "알킬카르보닐"이라는 용어는 달리 사용될 수 있다. 마찬가지로, "알케닐카르보닐" 및 "알키닐카르보닐" 이라는 용어들은 카르보닐기에 링크된 알케닐 또는 알키닐기를 각각 가리킨다.
본 발명에서, "알콕시"라는 용어는 산소 원자에 공유적으로 링크된 알킬기를 가리키며; 알킬기는 히드록실기의 수소 원자를 대체하는 것으로 간주될 수 있다. "저급 알콕시"라는 용어는 알콕시기의 알킬 부분이 C1-C6인 알콕시기이다. 알콕시기의 알킬 부분은 전술한 바와 같이 임의 치환될 수 있다. 본 발명에서, "할로알콕시"라는 용어는 알킬 부분이 1개 이상의 할로기에 의해 치환된 알콕시기를 가리킨다.
본 발명에서, "술포"라는 용어는 술폰산(-SO3H) 치환기를 가리킨다.
본 발명에서, "술파모일"이라는 용어는 -S(O2)NH2 구조를 갖는 치환기를 칭하되, 상기 기의 NH2 부분의 질소는 전술한 바와 같이 임의 치환될 수 있다.
본 발명에서, "카르복실"이라는 용어는 -C(O2)H 구조를 갖는 기를 가리킨다.
본 발명에서, "카르바밀"이라는 용어는 -C(O2)NH2 구조의 기를 칭하되, 상기 기의 NH2 부분의 질소는 전술한 바와 같이 임의 치환될 수 있다.
본 발명에서, "모노알킬아미노알킬" 및 "디알킬아미노알킬"이라는 용어는 -Alk1-NH-Alk2 및 -Alk1-N(Alk2)(Alk3)의 구조를 갖는 기들을 나타내되, 여기서 Alk1, Alk2, 및 Alk3는 전술한 바와 같은 알킬기를 나타낸다.
본 발명에서, "알킬술포닐"이라는 용어는 -S(O)2-Alk 구조를 갖는 기를 나타내되, Alk는 상기 정의한 알킬기를 나타낸다. "알케닐술포닐" 및 "알키닐술포닐"이라는 용어는 유사하게 각각 알케닐과 알케닐기에 공유 결합한 술포닐기들을 나타낸다. "아릴술포닐" 이라는 용어는 -S(O)2-Ar의 구조를 갖는 기를 나타내되, Ar은 전술한 바와 같은 아릴기를 나타낸다. "아릴옥시알킬술포닐"은 -S(O)2-Alk-O-Ar의 구조를 갖는 기를 가리키되, Alk는 전술한 바와 같은 알킬기를 나타내고 Ar은 전술한 바와 같은 아릴기를 나타낸다. "아릴알킬술포닐"이라는 용어는 -S(O)2-AlkAr의 구조를 나타내되, 여기서 Alk는 전술한 바와 같은 알킬기를 나타내고 Ar은 전술한 바와 같은 아릴기를 나타낸다.
본 발명에서, "알킬옥시카르보닐"이라는 용어는 알킬기를 포함하는 에스테르 치환기를 가리키는데 여기서 카르보닐 탄소는 그 분자에 대한 부착 지점이다. 한 가지 예는 CH3CH2OC(O)-인 에톡시카르보닐이다. 마찬가지로, "알케닐옥시카르보닐," "알키닐옥시카르보닐," 및 "시클로알킬카르보닐"이라는 용어는 각각 알케닐기, 알케닐기, 또는 시클로알킬기를 포함하는 유사한 에스테르 치환기들을 가리킨다. 마찬가지로, "아릴옥시카르보닐"이라는 용어는 아릴기를 포함하는 에스테르 치환기를 가리키되 여기서 카르보닐 탄소는 그 분자에 대한 부착 지점이다. 마찬가지로, "아릴옥시알킬카르보닐"이라는 용어는 알킬기를 포함하는 에스테르 치환기를 나타내되, 여기서 알킬기는 그 자체가 아릴옥시기에 의해 치환된다.
치환기들의 다른 조합들도 기술 분야에 공지이며, 예컨대 본 발명에 참조 병합된 Jung 등의 미국특허 No. 8,344,162에 설명되어 있다. 예컨대, "티오카르보닐"이라는 용어 및 "티오카르보닐"을 포함하는 치환기들의 조합은 이중결합된 황이 정상적인 이중결합된 산소를 대체하는 카르보닐기를 포함한다. "알킬리덴"이라는 용어 및 이와 유사한 용어는 하나의 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자들이 제거되어, 상기 기가 그 구조의 나머지 부분에 이중-결합되어 있는 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 또는 시클로알킬기를 나타낸다.
치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용의 개선과 관련하여 후술되는 관점에 있어서, 일반적으로, 치환된 헥시톨 유도체는 달리 명시되지 않는 한, 디안히드로갈락티톨, 디안히드로갈락티톨의 유도체, 디아세틸디안히드로갈락티톨, 디아세틸디안히드로갈락티톨의 유도체, 디브로모둘시톨, 및 디브로모둘시톨의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는다. 좋기로는, 치환된 헥시톨 유도체는 달리 언급되지 않는 한 디안히드로갈락티톨인 것이 바람직하다. 몇몇 경우, 화합물 유사체 또는 전구약물와 같은 디안히드로갈락티톨의 유도체가 후술되는 바와 같이 바람직하다.
본 발명의 일 측면은 화합물이 투여되는 시간을 변경시켜 만들어지는 GBM 및 수모세포종의 치료에 있어서 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용의 개선, 상기 화합물의 대사율을 제어하는 투여량-변형제의 사용, 정상적인 조직 보호제 및 기타 대체물이다. 일반적인 예로는 다음이 포함된다: 주입(infusion) 스케쥴의 변형 (예컨대, 볼루스 i.v. 대 연속 주입), 면역반응 개선 또는 골수억제제에 의해 야기되는 빈혈 방지를 위하여 백혈구 갯수를 증가시키기 위한 림포카인(예컨대, G-CSF, GM-CSF, EPO)의 사용, 또는 5-FU를 위한 류코보린 또는 시스플라틴 치료를 위한 티오설페이트와 같은 레스큐 제제의 사용. GBM 및 수모세포종의 치료에 있어서 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 본 발명에 따른 특정 예는 다음을 포함한다: 수시간 내지 수일에 걸친 연속적 i.v. 주입; 바이위클리(biweekly) 투여; 5 mg/m2/일 초과 투여량; 환자 관용성에 기초하여 1 mg/m2/일로부터 출발하여 점진적으로 투여량 증가; 14일간 넘도록 1 mg/m2 미만의 투여량; 대사 조절을 위한 카페인 사용; 대사 조절을 위한 이소니아지드 사용; 볼루스를 통하여 5mg/m2/일로부터 출발하여 일회 또는 다회 투여; 30 mg/m2 미만 또는 130 mg/m2 초과의 경구 투여; 3일 동안 최대 40 mg/m2의 경구 투여 및 이어서 최저점(nadir)/18-2일간의 회복 기간; 장기간 (예컨대 21일간) 동안 낮은 수준의 투여량; 높은 수준의 투여량; 최저점 투여량/21일 넘는 회복 기간; 뇌척수액(CSF) 중 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 농도를 5 μM 이상의 수준으로 달성하기 위한 투여량; CSF 중 세포독성 농도를 달성하기 위한 수준의 투여량; 또는 단일 세포독성 물질로서 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 사용.
본 발명의 또 다른 측면은 GBM 및 수모세포종 치료에 있어서 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 투여 경로 변경에 의한 치료적 사용의 개선이다. 일반적인 예로는: 경구 투여에서 정맥내 투여로 또는 그 역으로의 경로 변경; 또는 피하, 근육내, 동맥내, 복강내, 병변내, 림프절내, 종양내, 경막내, 소포내, 두개내와 같은 특수 경로의 이용을 들 수 있다. 본 발명의 특정 예에서 GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체는: 매일(daily) 투여; 일주 일회(weekly); 삼주일간 일주 일회 투여; 일주 이회(biweekly) 투여; 삼주일간 1-2주일 휴지기를 가지면서 일주 이회 투여; 간헐적인 추가 접종(boost dose) 투여; 또는 수주일간 일주일 동안(for one week for multiple weeks) 매일 투여할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 상기 화합물이 투여되는 질병의 진단/진행 단계의 변경에 의한 치료적 사용의 개선이다. 일반적인 예로는: 비절제성 위치 질환의 화학요법 사용, 전이적 확산의 예방 또는 질병 진행 억제 또는 보다 악성 단게로의 전환 예방을 위한 예방적 사용을 들 수 있다. GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 있어서 본 발명의 특정 예로는: 특히 중추신경계에서의 전이적 확산을 예방 또는 제한을 위해 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체를 혈관신생 저해제 예컨대 VEGF 저해제인 아바스틴과 함께 사용하는 것; 새로이 진단된 질병에 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체를 사용하는 것; 재발성 질환에 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체를 사용하는 것; 내성 질환 또는 난치성 질환에 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체를 사용하는 것; 또는 아동기의 교모세포종에 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체를 사용하는 것을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 사용을 가장 잘 관용하거나 또는 그러한 사용으로부터 가장 큰 이익을 얻게 될 환자의 종류에 변경을 가함으로써 얻는 상기 화합물의 치료적 사용에 개선에 관한 것이다. 이 측면의 일반적인 예로는: 노인 환자에게 소아 투여량을 사용하는 것, 비만 환자에 있어서의 투여량 변경; 당뇨병, 간경화 또는 화합물의 특징을 독특하게 이용할 수 있는 기타 병태와 같은 합병증 질환에 대한 사용을 들 수 있다. GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 있어서 본 발명의 특정 예로는: 히스톤 데아세틸라제 및 오르니틴 데카르복실라제로 이루어진 군으로부터 선택되는 대사성 효소가 높은 수준임을 특징으로 하는 질병 상태를 갖는 환자; 저혈소판증 및 호중구감소증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병 상태에 낮거나 높은 감수성을 갖는 환자; GI 톡성에 대해 불내성(intolerant)인 환자; c-Jun, GPCR, 시그널 형질도입 단백질, VEGF, 전립선-특이적 유전자, 및 단백질 키나제로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전자의 과발현 또는 저발현을 특징으로 하는 환자; 전립선-특이적 유전자, 및 단백질 키나제; GBM에 대한 EGFR 유전자의 엑스트라 카피를 지님을 특징으로 하는 환자; GBM에 대해 TP53, PDGFRA, IDH1, 및 NF1로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자가 돌연변이됨을 특징으로 하는 환자; MGMT 유전자의 프로모터가 메틸화되거나 메틸화를 결여함을 특징으로 하는 환자; 수모세포종에 있어서 p53 유전자에 원위, 17번 염색체의 원위부의 1개 이상의 결실을 특징으로 하는 환자; 수모세포종에 있어서 (i) 6q의 증가(gain) 또는 MYC 또는 MYCN의 증폭;(ii) 6q의 증가 또는 MYC 또는 MYCN의 증폭 없이 17q 또는 i(17q)의 증가; 및(iii) 균형잡힌(balanced) 6q 및 17q 또는 6q 결실로 이루어진 군으로부터 선택되는 특정 세포생산성(cytogenic) 서브그룹에 의해 특징지어지는 환자; IDH1 돌연변이의 존재에 의해 특징지어지는 환자; IDH1 야생형 유전자의 존재에 의해 특징지어지는 환자; 1p/19q 공-결실의 존재에 의해 특징지어지는 환자; MGMT의 고발현에 의해 특징지어지는 환자; MGMT의 저발현에 의해 특징지어지는 환자; 비제한적인 예로서 EGFR 변이체 III을 비롯한 EGFR의 돌연변이에 의해 특징지어지는 환자가 포함된다.
본 발명의 또 다른 측면은 GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체를 관용, 대사 및 이용하는 환자의 능력을 환자의 특정 표현형과 연계하여 보다 정밀하게 동정함으로써 얻어지는, 상기 화합물의 치료적 사용에 있어서의 개선에 관한 것이다. 이의 일반적인 예로는: 화학요법제를 프로세스/대사하는 환자의 능력 또는 포텐설 특수화된 세포, 대사성 또는 장기 표현형에 의해 야기되는 독성에 대한 환자의 감수성을 보다 잘 특징화하는 진단 도구(tool) 및 키트의 이용을 들 수 있다. GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 있어서 본 발명의 특정 예로는: 환자의 특정 표현형을 확인하기 위한 진단 도구, 진단 기술, 진단 키트 또는 진단 분석법의 사용; 히스톤 데아세틸라제, 오르니틴 데카르복실라제, VEGF, jun의 유전자 산물인 단백질 및 단백질 키나제로 이루어진 군으로부터 선택되는 마커의 측정 방법의 사용; 대안(surrogate) 화합물 테스팅; 효소 상태 점검을 위한 저용량 예비-테스팅을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 BM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체를 관용, 대사 및 이용하는 환자의 능력을 환자의 특정 유전형과 연계하여 보다 정밀하게 동정함으로써 얻어지는, 상기 화합물의 치료적 사용에 있어서의 개선에 관한 것이다. 그의 일반적인 예로는: 유전자 표적에 대한 특정 약물의 사용을 특이적으로 재단하거나 모니터하기 위해 함께 채취하여 분석될 수도 있는 종양 또는 정상 조직(예컨대, 신경교세포 또는 중추신경계의 다른 세포)의 생검 샘플; 독특한 종양 유전자 발현 패턴의 연구; 또는 특정 약물-감수성 정상 조직 독성의 회피 또는 효능 증강을 위한 SNP (단일 염기 다형성)의 분석을 들 수 있다. GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 있어서 본 발명의 특정 예로는: 환자의 특정 유전형을 확인하기 위한 진단 도구, 진단 기술, 진단 키트 또는 진단 분석법의 사용; 유전자/단백질 발현 칩 및 분석; 단일염기 다형성(SNP's) 평가; 히스톤 데아세틸라제, 오르니틴 데카르복실라제, GPCR's, 단백질 키나제, 텔로머라제, 또는 jun에 대한 SNP's; 대사 효소 및 대사산물의 동정 및 측정; TP53 유전자의 돌연변이 판정; PDGFRA 유전자의 돌연변이 판정; IDH1 유전자의 돌연변이 판정; NF1 유전자의 돌연변이 판정; EGFR 유전자의 카피 수 판정; MGMT 유전자의 프로모터의 메틸화 상태 판정; 세포생산성 서브그룹 분류 판정(수모세포종에 있어서); IDH1 돌연변이를 특징으로 하는 질병에 대한 사용; IDH1 야생형을 특징으로 하는 질병에 대한 사용; 1p/19q 공-결실을 특징으로 하는 질병에 대한 사용; 1p/19q 공-결실이 존재하지 않는 질병에 대한 사용; MGMT 유전자의 비메틸화 프로모터 영역을 특징으로 하는 질병에 대한 사용; MGMT 유전자의 메틸화 프로모터 영역을 특징으로 하는 질병에 대한 사용; MGMT의 고발현을 특징으로 하는 질병에 대한 사용; MGMT의 저발현을 특징으로 하는 질병에 대한 사용을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학요법제의 사용 전 또는 사용 후에 환자를 특별히 준비함으로써 달성되는, GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선에 관한 것이다. 그의 일반적인 예로는: 대사 효소의 유도 또는 억제, 감수성 있는 정상 조직 또는 장기의 특이적 보호를 들 수 있다. GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 있어서 본 발명의 특정 예로는: 콜히친 또는 유사체의 사용; 프로베네시드와 같은 이뇨제의 사용; 유리카제의 사용; 니코틴아미드의 비경구 사용; 니코틴아미드의 서방형; 폴리(ADP 리보스) 폴리머라제의 저해제 사용; 카페인의 사용; 류코보린 레스큐; 감염 제어; 혈압강하제의 사용을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 잠재적인 부작용 또는 독성을 예방 또는 감소시키기 위한 부가적인 약물 또는 공정의 사용에 의해 달성되는, GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선에 관한 것이다. 그의 일반적인 예로는 항구토제, 항구역질제, 호중구감소증, 빈혈, 저혈소판증을 제한 또는 예방하기 위한 혈액학적 지지체 물질, 비타민, 항우울제, 성기능 장애의 치료 및 기타 보완적 기술을 들 수 있다. GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 있어서 본 발명의 특정 예로는: 콜히친 또는 유사체의 사용; 프로벤시드와 같은 이뇨제의 사용; 유리카제의 사용; 니코틴아미드의 비경구 사용; 니코틴아미드의 서방형; 폴리ADP-리보스 폴리머라제의 저해제의 사용; 카페인의 사용; 류코보린 레스큐; 서방형 알로퓨리놀의 사용; 알로퓨리놀의 비경구 사용; 골수이식 자극제, 혈액, 혈소판 주입, Neupogen, G-CSF; GM-CSF; 통증 관리; 소염제; 플루이드; 코르티코스테로이드; 인슐린 조절 약물; 해열제; 항구역질 치료; 항설사 치료; N-아세틸시스테인; 또는 항히스타민의 사용을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자의 약물 혈장 수준의 최대화, 독성 대사산물의 생성의 모니터링, 약물-약물 상호반응 관점에서 유익하거나 유해할 수 있는 보조 약물의 모니터링을 위한 노력의 일환으로 투약 후 약물 수준의 모니터링을 이용함으로써 달성되는, GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선에 관한 것이다. 그의 일반적인 예로는: 약물 혈장 단백질 결합의 모니터링, 및 다른 약동학 또는 약력학 변수의 모니터링을 들 수 있다. GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 있어서 본 발명의 특정 예로는: 약물 혈장 수준의 복수회 판정; 혈액 또는 소변 중의 대사산물의 복수회 판정을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 효능 또는 부작용 관리에 있어서 부가적 이상 또는 상승적 개선을 제공할 수 있는 독특한 약물 조합의 이용에 의해 달성되는, GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선에 관한 것이다. GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 있어서 본 발명의 특정 예로는: 토포이소머라제 저해제의 사용; 사기적(fraudulent) 뉴클레오사이드의 사용; 사기적 뉴클레오타이드의 사용; 티미딜레이트 신쎄타제 저해제의 사용; 시그널 형질도입 저해제의 사용; 시스플라틴 또는 플라티늄 유사체의 사용; 알킬화제 예컨대 니트로소우레아스(nitrosoureas)(BCNU, Gliadel 웨이퍼, CCNU, 니무스틴(ACNU), 벤다무스틴(Treanda))의 사용; DAG(TMZ, BCNU, CCNU, 및 다른 알킬화제는 모두 구아닌의 O6의 DNA를 손상시키는 반면, DAG는 N7에서 가교함)와는 다른 위치에서 DNA에 손상을 입히는 알킬화제의 사용; 단관능성 알킬화제의 사용; 이관능성 알킬화제의 사용; 항튜불린제의 사용; 항대사물질의 사용; 베르베린의 사용; 아피게닌의 사용; 아모나파이드의 사용; 콜히친 및 유사체의 사용; 게니스타인의 사용; 에토포시드의 사용; 시타라빈의 사용; 캄토테신의 사용; 빈카 알칼로이드의 사용; 토포이소머라제 저해제의 사용; 5-플루오로우라실의 사용; 쿠르쿠민의 사용; NF-kB 저해제의 사용; 로즈마린산의 사용; 미토구아존의 사용; 테트란드린의 사용; TMZ의 사용; 생물요법제 예컨대 항체 예컨대 아바스틴(VEGF 저해제), 리툭산, 허셉틴, 에르비툭스의 사용; 표피성장인자 수용체(EGFR) 저해제의 사용; 티로신 키나제 저해제의 사용; 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(PARP) 저해제의 사용; 또는 암 백신 요법의 사용을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 단독으로 사용시 측정가능한 활성을 관찰할 수 없지만 다른 치료제와 조합 사용시 단순 부가적 이상 또는 상승적인 효능 증가가 관찰되는 화학감작제로서 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체를 사용함으로써 달성되는, GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선에 관한 것이다. GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 있어서 본 발명의 특정 예로는: 토포이소머라제 저해제와 조합 사용시 화학감작제로서; 사기적 뉴클레오사이드와 조합 사용시 화학감작제로서; 사기적 뉴클레오타이드와 조합 사용시 화학감작제로서; 티미딜레이트 신쎄타제 저해제와 조합 사용시 화학감작제로서; 시그널 형질도입 저해제와 조합 사용시 화학감작제로서; 시스플라틴 또는 플라티늄 유사체와 조합 사용시 화학감작제로서; 알킬화제 예컨대 BCNU, BCNU 웨이퍼, Gliadel, CCNU, 벤다무스틴(Treanda), 또는 테모졸로마이드(Temodar)와 조합 사용시 화학감작제로서; 항튜불린제와 조합 사용시 화학감작제로서; 항대사물질과 조합 사용시 화학감작제로서; 베르베린과 조합 사용시 화학감작제로서;h 아피게닌과 조합 사용시 화학감작제로서; 아모나파이드와 조합 사용시 화학감작제로서; 콜히친 및 유사체와 조합 사용시 화학감작제로서; 게니스테인과 조합 사용시 화학감작제로서;에토포시드와 조합 사용시 화학감작제로서; 시타라빈과 조합 사용시 화학감작제로서; 캄토테신과 조합 사용시 화학감작제로서; 빈카 알칼로이드 조합 사용시 화학감작제로서; 토포이소머라제 저해제와 조합 사용시 화학감작제로서; 5-플루오로우라실과 조합 사용시 화학감작제로서; 쿠르쿠민과 조합 사용시 화학감작제로서; NF-kB 저해제와 조합 사용시 화학감작제로서; 로즈마린산과 조합 사용시 화학감작제로서; 미토구아존과 조합 사용시 화학감작제로서; 테트란드린과 조합 사용시 화학감작제로서; 티로신 키나제 저해제와 조합 사용시 화학감작제로서; EGFR 저해제와 조합 사용시 화학감작제로서; 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(PARP)의 저해제 조합 사용시 화학감작제로서의 사용을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 단독 사용시 최소한의 치료적 활성이 관찰되지만 다른 독특한 치료 약물과 조합 사용시 단순 부가적 효과를 넘어 그 효능에 있어 상승적 개선이 관찰되는 화학상승제로서 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체를 사용함에 의하여 달성되는, GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선에 관한 것이다. GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 있어서 본 발명의 특정 예로는: 토포이소머라제 저해제와 조합사용시 화학상승제로서; 사기적 뉴클레오사이드와 조합사용시 화학상승제로서; 티미딜레이트 신쎄타제 저해제와 조합사용시 화학상승제로서; 시그널 형질도입 저해제와 조합사용시 화학상승제로서; 시스플라틴 또는 플라티늄 유사체와 조합사용시 화학상승제로서; 알킬화제 예컨대 BCNU, BCNU 웨이퍼, Gliadel, 또는 벤다무스틴(Treanda)와 조합사용시 화학상승제로서; 항튜불린제와 조합사용시 화학상승제로서; 항대사물질와 조합사용시 화학상승제로서; 베르베린와 조합사용시 화학상승제로서; 아피게닌와 조합사용시 화학상승제로서; 아모나파이드와 조합사용시 화학상승제로서; 콜히친 및 유사체와 조합사용시 화학상승제로서; 게니스테인; 에토포시드와 조합사용시 화학상승제로서; 시타라빈와 조합사용시 화학상승제로서; 캄토테신와 조합사용시 화학상승제로서; 빈카 알칼로이드와 조합사용시 화학상승제로서; 토포이소머라제 저해제와 조합사용시 화학상승제로서; 5-플루오로우라실와 조합사용시 화학상승제로서; 쿠르쿠민와 조합사용시 화학상승제로서; NF-kB 저해제; 로즈마린과 조합사용시 화학상승제로서;미토구아존과 조합사용시 화학상승제로서; 테트란드린와 조합사용시 화학상승제로서; 티로신 키나제 저해제와 조합사용시 화학상승제로서; EGFR 저해제; 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(PARP)의 저해제와 조합사용시 화학상승제로서의 사용을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 화합물로 치료되는 환자에게 최대한 유리하도록 하는 약물, 치료방법 및 진단방법에 의해 달성되는, GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선에 관한 것이다. 그의 일반적인 예로는: 통증 관리, 영양 보충, 항구토, 항구역질 치료, 항빈혈 치료, 항염 치료를 들 수 있다. GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 있어서 본 발명의 특정 예로는: 통증 관리와 연계된 치료법의 이용; 영양 보충; 항구토제; 항구역질 치료; 항빈혈 치료; 항염 치료; 해열제; 면역자극제의 사용을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 보완 요법의 이용 또는 효능 증강 또는 부작용 감소를 위한 방법의 이용에 의하여 달성되는, GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선에 관한 것이다. GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 있어서 본 발명의 특정 예로는: 최면술; 침술; 명상; NF-kB 저해제(예컨대 페르테놀라이드, 쿠르쿠민, 로즈마린산)을 비롯하여 합성적으로 또는 추출에 의해 생성되는 허브 약물; 천연 소염제 (레인, 페르테놀라이드 포함); 면역자극제 (예컨대 에치나세아(Echinacea)에서 발견되는 것); 항미생물제 (예컨대 베르베린); 플라보노이드, 이소플라본 및 플라본 (예컨대 아피게네닌, 게니스테인, 항구토제틴, 6"-O-말로닐항구토제틴, 6"-O-아세틸항구토제틴, 다이드제인, 다이드진, 6"-O-말로닐다이드진, 6"-O-아세틸항구토제틴, 글리시테인, 글리시틴, 6"-O-말로닐글리시틴, 및 6-O-아세틸글리시틴); 응용 운동학의 이용을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 원료의약품에 변경을 가함으로써 달성되는, GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선에 간한 것이다. 그의 일반적인 예로는: 염 형성, 균질 결정 구조, 순수한 이성질체의 이용을 들 수 있다. GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 있어서 본 발명의 특정 예로는: 염 형성; 균질 결정 구조; 순수한 이성질체; 순도 증가; 잔류 용매 저감; 또는 중금속 저감을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 투여를 위한 화합물의 가용화 및 전달/제공에 사용되는 희석제에 변경을 가함으로써 달성되는, GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선에 관한 것이다. 그의 일반적인 예로는: 수용성이 저조한 화합물을 위한 사이클로덱스트린, 크레모포어-EL을 들 수 있다. GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 있어서 본 발명의 특정 예로는: 에멀젼의 이용; 디메틸 술폭사이드(DMSO); N-메틸포름아미드(NMF); 디메틸포름아미드(DMF); 디메틸아세트아미드(DMA); 에탄올; 벤질 알코올; 덱스트로스 함유 주사용수; 크레모포어; 사이클로덱스트린; PEG의 이용을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 투여를 위해 또는 추가 희석을 위해 화합물을 용해시키는데 사용되거나 그에 필요한 용매에 변경을 가함으로써 달성되는, GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선에 관한 것이다. 그의 일반적인 예로는: 에탄올, 디메틸아세트아미드(DMA)의 이용을 들 수 있다. GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 있어서 본 발명의 특정 예로는: 에멀젼의 이용; DMSO; NMF; DMF; DMA; 에탄올; 벤질 알코올; 덱스트로스 함유 주사용수; 크레모포어; PEG의 이용을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 절절한 투여를 위해 화학적 화합물을 안정화 및 제공하는데 요구되는 물질/부형제, 완충제 또는 보존제에 변경을 가함으로써 달성되는, GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선에 관한 것이다. 그의 일반적인 예로는: 만니톨, 알부민, EDTA, 소듐 바이술파이트, 벤질 알코올을 들 수 있다. GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 있어서 본 발명의 특정 예로는: 만니톨; 알부민; EDTA; 소듐 바이술파이트; 벤질 알코올; 카르보네이트 완충제; 포스페이트 완충제의 사용을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 투여 경로, 효과 기간, 필요한 혈장 수준, 대사 효소 및 정상 조직의 부작용 노출에 의존하는, 화합물의 잠재적인 투여 형태에 변경을 가함으로써 달성되는, GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선에 관한 것이다. 그의 일반적인 예로는: 정제, 캡슐, 국소용 겔, 크림, 팻치, 좌제를 들 수 있다. GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 있어서 본 발명의 특정 예로는: 정제; 캡슐; 국소용 겔; 국소용 크림; 팻치; 좌제; 동결건조된 투여 충전제를 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 투여 형태, 용기/밀봉 시스템, 혼합의 정밀도 및 용량의 조제 및 제공에 변경을 가함으로써 달성되는, GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선에 관한 것이다. 그의 일반적인 예로는: 빛으로부터의 보호를 위한 갈색병, 특수 코팅된 스토퍼의 이용을 들 수 있다. GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 있어서 본 발명의 특정 예로는: 빛 차단을 위한 갈색병; 유통 기간 안정성 개선을 위한 특수 코팅된 스토퍼의 사용을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 편의성, 효능 기간, 독성 감소와 같이 의약품의 잠재적 속성의 개선을 위해 전달계를 사용함으로써 달성되는, GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선에 관한 것이다. 그의 일반적인 예로는: 나노결정, 생물침식성 폴리머, 리포좀, 서방형 주사가능 겔, 마이크로스피어의 사용을 들 수 있다. GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 있어서 본 발명의 특정 예로는: 나노결정; 생물침식성 폴리머; 리포좀; 서방형 주사가능 겔; 마이크로스피어의 사용을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 효능, 독성, 약동학, 대사, 또는 투여 경로를 변경시키기 위해 공유결합, 이온결합 또는 수소 결합된 모이어티에 의해 모분자에 변경을 가함으로써 달성되는, GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선에 관한 것이다. 그의 일반적인 예로는: 폴리머 시스템 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 아미노산, 펩타이드, 또는 다가 링커의 사용을 들 수 있다. GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 있어서 본 발명의 특정 예로는: 폴리머 시스템 예컨대 폴리에틸렌 글리콜; 폴리락티드; 폴리글리콜리드; 아미노산; 펩타이드; 다가 링커의 사용을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 체내 도입 후 분자의 일부가 절단되어 바람직한 활성 분자가 되도록 하는 점에서 활성 분자의 변이체에 의해 향상된 의약 성능이 얻어지도록 분자에 변경을 가함으로써 달성되는, GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선에 관한 것이다. 그의 일반적인 예로는: 효소 민감성 에스테르, 다이머, 쉬프 염기의 사용을 들 수 있다. GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 있어서 본 발명의 특정 예로는: 효소 민감성 에스테르; 다이머; 쉬프 염기; 피리독상 복합체; 카페인 복합체의 사용을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 적절한 방식으로 투여될 경우, 독특하고 유익한 효과가 실현될 수 있는 부가적인 화합물, 생물학적 물질의 사용에 의해 달성되는, GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선에 관한 것이다. 그의 일반적인 예로는: 다제내성 저해제, 특이적인 약물 내성 저해제, 선택적 효소의 특이적 저해제, 시그널 형질도입 저해제, 복구 저해제의 이용을 들 수 있다. GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 있어서 본 발명의 특정 예로는: 다제내성 저해제; 특이적인 약물 내성 저해제; 선택적 효소의 특이적 저해제; 시그널 형질도입 저해제; 복구 저해제; 비중복성 부작용을 갖는 토포이소머라제 저해제의 이용을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 감작화제/증강제로서 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체를 생물학적 반응 변형제와 조합 사용함으로써 얻어지는, GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선에 관한 것이다. 그의 일반적인 예로는: 감작화제/증강제로서, 생물학적 반응 변형제, 시토카인, 림포카인, 치료용 항체, 안티센스 요법, 유전자 요법과 조합 사용하는 것을 들 수 있다. GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 있어서 본 발명의 특정 예로는: 감작화제/증강제로서, 생물학적 반응 변형제; 시토카인; 림포카인; 치료용 항체; 안티센스 요법 예컨대 아바스틴, 허셉틴, 리툭산, 및 에르비툭스; 유전자 요법; 리보자임; RNA 간섭; 또는 백신과 조합 사용하는 것을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 바이오치료제의 효율적인 사용에 대한 내성 발달 또는 완전한 내성을 극복하기 위해 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 선택적 사용에 의해 달성되는, GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선에 관한 것이다. 그의 일반적인 예로는: tumors resistant to the effects of 생물학적 반응 변형제, 시토카인, 림포카인, 치료용 항체, 안티센스 요법, 유전자 요법의 효과에 대한 내성이 있는 종양의 경우이다. GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 있어서 본 발명의 특정 예로는: 생물학적 반응 변형제; 시토카인; 림포카인; 치료용 항체; 안티센스 요법; 아바스틴, 리툭산, 허셉틴, 에르비툭스; 유전자 요법; 리보자임; RNA 간섭; 및 백신과 같은 치료법의 효과에 내성이 있는 종양에 대한 사용을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 이온화 방사선, 광선요법, 온열요법, 또는 고주파(radio-frequency) 생성 요법과의 조합 사용에 의해 달성되는, GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선에 관한 것이다. 그의 일반적인 예로는: 빈산소성(hypoxic) 세포 감작화제, 방사능 감작화제/보호제, 감광제, 방사능 복구 저해제의 사용을 들 수 있다. GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 있어서 본 발명의 특정 예로는: 이온화 방사선과의 조합 사용; 빈산소성 세포 감작화제와의 조합 사용; 방사능 감작화제/보호제과의 조합 사용; 감광제와의 조합 사용; 방사능 복구 저해제과의 조합 사용; 티올 결실과의 조합 사용; 혈관-표적화제와의 조합 사용; 방사능 활성종과의 조합 사용; 방사성핵종과의 조합 사용; 방사능 표지된 항체와의 조합 사용; 방사선물질주입 치료법의 이용을 들 수 있다. 이 방식은, GBM 치료의 초기 단계에서 방사능 요법이 거의 항상 수행되고 이러한 방사능 요법의 효능 및 방사능 요법과 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 투여 조합에 의하여 상승 효과를 발휘하는 능력에 있어서의 개선이 유의적이기 때문에 유용하다.
본 발명의 또 다른 측면은 다양한 작용 메카니즘의 탐구, 보다 확실한 이해를 위한 화합물의 생물학적 표적의 탐구, 및 분자의 유용성을 보다 잘 이용하기 위한 정밀성 탐구에 의해 그의 유용성을 최적화시킴으로써 달성되는, GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선에 관한 것이다. GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 있어서 본 발명의 특정 예로는: 폴리-ADP 리보스 폴리머라제의 저해제; 혈관구조에 영향을 미치는 물질; 혈관확장; 종양유전자 표적화제; 시그널 형질도입 저해제; EGFR 저해; 단백질 키나제 C 저해; 포스포리파제 C 하향-조절; jun 하향-조절; 히스톤 유전자; VEGF; 오르니틴 데카르복실라제; jun D; v-jun; GPCRs; 단백질 키나제 A; 텔로머라제, 전립선 특이 유전자; 단백질 키나제; 히스톤 데아세틸라제; 및 티로신 키나제 저해제의 사용을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 화합물의 효과가 최대한도로 이용될 수 있는 특히 GBM 및 수포세포종 종양 세포와 같은 선택된 세포 집단에 대하여 화합물의 보다 정밀한 동정 및 노출에 의하여 달성되는, GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 사용에 있어서의 개선에 관한 것이다. GBM 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체에 있어서 본 발명의 특정 예로는: 방사능 민감 세포에 대한 사용; 방사능 내성 세포에 대한 사용; 또는 에너지 고갈된 세포에 대한 사용을 들 수 있다.
따라서, 본 발명의 일 측면은 GBM 또는 수모세포종 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 투여 효능 개선 및/또는 부작용 감소 방법으로서, 이 방법은 다음 단계들:
(1) GBM 또는 수모세포종 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 투여 효능 및/또는 부작용 발생과 연관된 적어도 하나의 인자 또는 변수를 동정하는 단계; 및
(2) GBM 또는 수모세포종 치료를 위한 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 투여에 따른 효능 개선 및/또는 부작용 감소를 위하여 상기 인자 또는 변수를 변형시키는 단계를 포함한다.
일반적으로, 상기 인자 인자 또는 변수는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는다:
(1) 투여량 변경;
(2) 투여 경로;
(3) 투여 스케쥴;
(4) 사용 용도;
(5) 병기의 선택;
(6) 다른 적응증;
(7) 환자 선발;
(8) 환자/질병 표현형;
(9) 환자/질병 유전형
(10) 치료전/치료후 제제
(11) 독성 관리;
(12) 약동학/약력학 모니터링;
*
* (13) 약물 조합;
(14) 화학요법감작화;
(15) 화학상승작용;
(16) 치료후 환자 관리;
(17) 대체의약/치료 보조제;
(18) 원료의약품 개선;
(19) 희석 시스템;
(20) 용매 시스템;
(21) 부형제;
(22) 투여 형태;
(23) 투약 키트 및 패키징;
(24) 약물전달 시스템;
(25) 약물 컨쥬게이트 형태;
(26) 화합물 유사체;
(27) 전구약물;
(28) 다제 시스템;
(29) 바이오치료 증진;
(30) 생물요법 내성 조절;
(31) 방사능 요법 증진;
(32) 신규한 작용 메카니즘; 및
(33) 선택적 표적 세포 집단 치료제.
As 전술한 바와 같이, 일반적으로, 본 발명에 따른 방법 및 조성물에서 사용가능한 치환된 헥시톨 유도체에는 디안히드로갈락티톨, 디아세틸디안히드로갈락티톨, 디브로모둘시톨, 및 그의 유도체 및 유사체를 비롯하여 갈락티톨, 치환된 갈락티톨, 둘시톨, 및 치환된 둘시톨이 포함된다. 일반적으로, 치환된 헥시톨 유도체는 디안히드로갈락티톨, 디안히드로갈락티톨의 유도체, 디아세틸디안히드로갈락티톨, 디아세틸디안히드로갈락티톨의 유도체, 디브로모둘시톨, 및 디브로모둘시톨의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는다. 좋기로는, 치환된 헥시톨 유도체는 디안히드로갈락티톨인 것이 바람직하다.
개선이 투여량 변경에 의하여 이루어지는 경우, 투여량 변경은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 투여량 변경일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 수시간 내지 수일 간의 연속 i.v. 주입;
(b) 일주 이회 투여;
(c) 5mg/m2/일 보다 많은 투여량;
(d) 환자의 관용성에 기초하여 1mg/m2/일로부터 시작하여 점진적인 투여량 증가;
(e) 대사 조절을 위한 카페인 사용;
(f) 대사 조절을 위한 이소니아지드 사용;
(g) 선택적 및 간헐적인 추가 투여량 접종;
(h) 볼루스를 통하여, 5mg/m2/일로부터 시작하여 투여량이 점증되는 일회 및 다회 투여;
(i) 30 mg/m2 미만의 경구 투여;
(j) 130 mg/m2을 초과하는 경구 투여;
(k) 3일간 최대 40 mg/m2의 경구 투여 및 이어서 최저점/18-21일의 회복 기간;
(l) 장기간 (예컨대 21일간)의 저수준 투여량;
(m) 고수준 투여량;
(n) 최저점 투여량/21일 초과의 회복 기간;
(o) 뇌척수액(CSF)에서 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 5 μM 이상의 농도를 달성하기 위한 수준의 투여량;
(p) CSF에서 세포독성 농도를 달성하기 위한 수준의 투여량; 및
*
* (q) 단일 세포독성 물질로서의 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 사용.
개선이 투여 경로에 의하여 이루어지는 경우, 투여 경로는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 투여 경로일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 국소 투여;
(b) 경구 투여;
(c) 서방성 경구 전달;
(d) 경막내 투여;
(e) 동맥내 투여;
(f) 연속 주입;
(g) 간헐 주입;
(h) 정맥내 투여, 예컨대 30분간 정맥내 투여;
(i) 장기간 주입을 통한 투여;
(j) IV 푸쉬를 통한 투여; 및
(k) CSF에서 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 농도를 최대화하기 위한 투여.
개선이 투여 스케쥴에 의한 경우, 투여 스케쥴은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 투여 스케쥴일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 매일 투여;
(b) 일주 일회 투여;
(c) 삼주일간 일주 일회 투여;
(d) 일주 이회 투여;
(e) 삼주일간 1-2주 휴지기를 가지며 일주 이회 투여;
(f) 간헐적 추가접종 투여; 및
(g) 수주 동안 일주일간 매일 투여.
개선이 병기의 선택에 의한 경우, 병기의 선택은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 병기의 선택일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) GBM의 적절한 병기에서의 이용;
(b) 수모세포종의 적절한 병기에서의 이용;
(c) 새로 진단된 질환을 위한 이용;
(d) 재발성 질환을 위한 이용;
(e) 내성 또는 난치성 질환을 위한 이용; 및
(f) 아동기 교모세포종을 위한 이용.
개선이 환자 선발에 의한 것일 경우, 환자 선발은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기준에 의하여 수행될 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 히스톤 데아세틸라제 및 오르니틴 데카르복실라제로 이루어진 군으로부터 선택되는 대사 효소가 고수준임을 특징으로 하는 질병 상태를 갖는 환자의 선발;
(b) 저혈소판증 및 호중구감소증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병 상태에 낮거나 높은 감수성을 갖는 환자의 선발;
(c) GI 독성에 불내성인 환자의 선발;
(d) c-Jun, a GPCR, 시그널 형질도입 단백질, VEGF, 전립선-특이적 유전자, 및 단백질 키나제로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전자를 과발현 또는 저발현시킴을 특징으로 하는 환자의 선발;
(e) GBM에 대한 EGFR 유전자의 엑스트라 카피를 보유함을 특징으로 하는 환자의 선발;
(f) GBM에 있어서 TP53, PDGFRA, IDH1, 및 NF1로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자에 있어서의 돌연변이를 특징으로 하는 환자의 선발;
(g) MGMT 유전자의 프로모터의 메틸화 또는 메틸화의 결여를 특징으로 하는 환자의 선발;
(h) 수모세포종에 있어서 p53 유전자의 원위, 17번 염색체의 원위부에서의 1개 이상의 결실을 특징으로 하는 환자의 선발;
(i) 수포세포종에 있어서 (i) 6q의 증가 또는 MYC 또는 MYCN의 증폭;(ii) 6q의 증가 또는 MYC 또는 MYCN의 증폭 없이 17q 또는 i(17q)의 증가; 및(iii) 균형잡힌 6q 및 17q 또는 6q 결실로 이루어진 군으로부터 선택되는 특정 세포생산성(cytogenic) 서브그룹에 의해 특징지어지는 환자의 선발;
(j) IDHI 돌연변이가 존재함을 특징으로 하는 환자의 선발;
(k) IDHI 야생형 유전자가 존재함을 특징으로 하는 환자의 선발;
(l) 1p/19q 공-결실의 존재를 특징으로 하는 환자의 선발;
(m) 1p/19q 공-결실의 부재를 특징으로 하는 환자의 선발;
(n) MGMT의 고발현을 특징으로 하는 환자의 선발;
(o) MGMT의 저발현을 특징으로 하는 환자의 선발; 및
(p) 비제한적인 예로서 EGFR 변이체 III을 비롯한 EGFR에 있어서의 돌연변이를 특징으로 하는 환자의 선발.
세포의 원종양유전자(proto-oncogene)인 c-Jun은 c-Fos와 조합하여 AP-1 조기 반응 전사 인자를 형성하는 단백질을 인코딩한다. 이 원종양유전자는 전사에 있어서 핵심적인 역할을 하며 전사 및 유전자 발현에 영향을 미치는 다수의 단백질과 상호반응한다. 이것은 또한 자궁내막 세포 및 샘상피 세포를 비롯하여 몇몇 조직의 일부를 형성하는 세포 증식 및 세포의 아폽토시스와도 연관이 있다. G-단백질 커플링된 수용체(GPCRs)는 중요한 시그널 형질도입 수용체이다. G 단백질 커플링된 수용체의 수퍼패밀리에는 다수의 수용체가 포함된다. 이들 수용체들은 단백질들의 막투과 스패닝 영역들을 나타내는 것으로 예측된, 7개의 소수성 도메인을 함유하는 것을 특징으로 하는 통합 막 단백질이다. 이들은 광범위한 생물에서 발견되며 헤테로트라이머 G 단백질과의 상호반응의 결과로서 세포 내부로 시그널을 전달하는 것과 관련된다. 이들은 지질 유사체, 아미노산 유도체, 소분자 예컨대 에피네프린 및 도파민, 그리고 다양한 감각 자극제를 비롯한 다양한 범위의 물질들에 대해 반응한다. 공지의 많은 GPCR의 특성이 본 발명에 참조 통합된 S. Watson & S. Arkinstall의 문헌, "The G-Protein Linked Receptor Facts Book"(Academic Press, London, 1994)에 설명되어 있다. GPCR 수용체의 비제한적인 예로는 아세틸콜린 수용체, β-아드레날린 수용체, β3-아드레날린 수용체, 세로토닌(5-히드록시트립타민) 수용체, 도파민 수용체, 아데노신 수용체, 안지오텐신 II형 수용체, 브래디키닌 수용체, 칼시토닌 수용체, 칼시토닌 유전자-관련 수용체, 칸나비노이드 수용체, 콜레시스토키닌 수용체, 케모카인 수용체, 시토카인 수용체, 가스트린 수용체, 엔도쎌린 수용체, γ-아미노부티르산(GABA) 수용체, 갈라닌 수용체, 글루카곤 수용체, 글루타메이트 수용체, 황체형성 호르몬 수용체, 극융모성 성선자극 호르몬 수용체, 난포-자극 호르몬 수용체, 갑상선-자극 호르몬 수용체, 성선자극 호르몬-방출 호르몬 수용체, 류코트리엔 수용체, 뉴로펩타이드 Y 수용체, 아편유사제 수용체, 부갑상선 호르몬 수용체, 혈소판 활성화인자 수용체, 프로스타노이드(프로스타글란딘) 수용체, 소마토스타틴 수용체, 타이로트로핀-방출 호르몬 수용체, 바소프레신 및 옥시토신 수용체를 들 수 있다.
EGFR 돌연변이는 본 발명에 참조 통합된 J.G. Paez 등의 문헌, "EGFR Mutations in Lung Cancer: Correlation with Clinical Response to Gefitinib," Science 304: 1497-1500(2004)에 설명된 바와 같이 게피티닙과 같은 치료제에 대한 감수성과 연관이 있을 수 있다. 티로신 키나제 저해제에 대한 내성과 연관이 있는 EGFR에서의 한가지 특이적인 돌연변이가 EGFR 변이체 III으로 알려져 있는데, 이것은 본 발명에 참조 통합된 C.A. Learn 등의 문헌, "Resistance to Tyrosine Kinase Inhibition by Mutant 표피성장인자 Variant III Contributes to the Neoplastic Phenotype of Glioblastoma Multiforme," Clin. Cancer Res. 10: 3216-3224(2004)에 설명되어 있다. EGFR 변이체 III은 코돈을 분할하고 융합 정션에서 새로운 글리신을 산생하는 세포외 도메인으로부터 801 bp의 지속적이고 종양-특이적인 인-프레임 결실에 의해 특징지어진다. 이 돌연변이는 이 돌연변이를 지니는 세포의 종양원성을 증가시키는 구성요소적으로 활성인 티미딘 키나제를 갖는 단백질을 인코딩한다. 돌연변이된 이 단백질 서열은 교모세포종에서 유의적인 비율로 클론 발현되지만 정상 조직에는 없다.
개선이 환자 또는 질병의 표현형 분석에 의한 경우, 환자 또는 질병의 표현형의 분석은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법에 의해 수행되는 환자 또는 질병 표현형의 분석 방법일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 환자의 특정 표현형을 확인하기 위한 진단 도구, 진단 기술, 진단 키트 또는 진단 분석법의 이용;
(b) 히스톤 데아세틸라제, 오르니틴 데카르복실라제, VEGF, jun의 유전자 산물인 단백질, 및 단백질 키나제로 이루어진 군으로부터 선택되는 마커의 측정 방법의 이용;
(c) 대안 화합물 투여; 및
(d) 효소 상태를 파악하기 위한 저투여량 예비-테스팅.
개선이 환자 또는 질병의 유전형 분석에 의한 경우, 환자 또는 질병의 유전형의 분석은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법에 의해 수행되는 환자 또는 질병 유전형의 분석 방법일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 환자의 특정 유전형을 확인하기 위한 진단 도구, 진단 기술, 진단 키트 또는 진단 분석법의 이용;
(b) 유전자 칩의 이용;
(c) 유전자 발현 분석의 이용;
(d) 단일염기 다형성(SNP) 분석의 이용;
(e) 대사산물 또는 대사 효소 수준의 측정;
(f) PDGFRA 유전자의 돌연변이 검사;
(g) IDH1 유전자의 돌연변이 검사;
(h) NF1 유전자의 돌연변이 검사;
(i) EGFR 유전자의 카피 갯수 결정;
(j) MGMT 유전자의 프로모터의 메틸화 상태 검사;
(k) 세포생산성 서브그룹 분류 (수모세포종의 경우)의 검사;
(l) IDH1 돌연변이의 존재 검사;
(m) IDH1 야생형의 존재 검사;
(n) 1p/19q 공-결실의 존재 검사;
(o) 1p/19q 공-결실의 부재 검사;
(p) MGMT 유전자의 비메틸화 프로모터 영역의 존재 검사;
(q) MGMT 유전자의 메틸화 프로모터 영역의 존재 검사;
(r) MGMT의 고발현 존재 검사; 및
(s) MGMT의 저발현 존재 검사.
유전자 칩의 이용은 본 발명에 참조 통합된 A.J. Lee & S. Ramaswamy의 문헌, "DNA Microarrays in Biological Discovery and Patient Care" inEssentials of Genomic and Personalized Medicine(G.S. Ginsburg & H.F. Willard, eds., Academic Press, Amsterdam, 2010), ch. 7, pp. 73-88에 설명되어 있다.
방법이 단일염기 다형성(SNP) 분석을 이용하는 경우, SNP 분석은 히스톤 데아세틸라제, 오르니틴 데카르복실라제, VEGF, 전립선 특이 유전자, c-Jun, 및 단백질 키나제로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전자에 대하여 수행될 수 있다. SNP 분석의 이용은 본 발명에 참조 통합된 S. Levy 및 Y.-H. Rogers의 문헌, "DNA Sequencing for the Detection of Human Genome Variation" in Essentials of Genomic and Personalized Medicine(G.S. Ginsburg & H.F. Willard, eds., Academic Press, Amsterdam, 2010), ch. 3, pp. 27-37에 설명되어 있다.
그 밖에 다른 게놈 기술 예컨대 카피 수 변이 분석 및 DNA 메틸화 분석을 이용할 수 있다. 카피 수 변이 분석은 본 발명에 참조 통합된 C. Lee 등의 문헌, "Copy Number Variation and Human Health" inEssentials of Genomic 및 Personalized Medicine(G.S. Ginsburg & H.F. Willard, eds., Academic Press, Amsterdam, 2010), ch. 5, pp. 46-59에 설명되어 있다. EGFR의 카피수 증가는 GBM의 특정 서브타입과 연관되므로 이것은 GBM에 있어서 특히 유의적이다. DNA 메틸화 분석은 본 발명에 참조 통합된 S. Cottrell 등의 문헌, "DNA Methylation Analysis: Providing New Insight into Human Disease" inEssentials of Genomic 및 Personalized Medicine(G.S. Ginsburg & H.F. Willard, eds., Academic Press, Amsterdam, 2010), ch. 6, pp. 60-72에 설명되어 있다. GBM의 예후는 MGMT 유전자의 프로모터의 메틸화 정도에 따라 변하기 때문에 이것은 GBM의 경우 특히 유의적이다.
개선이 치료전/치료후 조제에 의하여 이루어지는 경우, 치료전/치료후 조제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료전/치료후 조제 방법일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 콜히친 또는 그의 유사체의 사용;
(b) 요산배설촉진제의 사용;
(c) 유리카제의 사용;
(d) 니코틴아미드의 비경구 사용;
(e) 서방형 니코틴아미드의 사용;
(f) 폴리-ADP 리보스 폴리머라제 저해제의 사용;
(g) 카페인의 사용;
(h) 류코보린 레스큐의 사용;
(i) 감염 조절제의 사용; 및
(j) 항고혈압제의 사용.
요산배설촉진제의 비제한적인 예로는, 프로베네시드, 벤즈브로마론, 및 술핀피라존을 들 수 있다. 특히 바람직한 요산배설촉진제는 프로베네시드이다. 프로베네시드를 비롯한 요산배설촉진제들은 이뇨 활성을 가질 수도 있다.
폴리-ADP 리보스 폴리머라제 저해제는 본 발명에 참조 병합된 G.J. Southan & C. Szabo의 문헌 "Poly(ADP-Ribose) Inhibitors," Curr. Med. Chem. 10: 321-240(2003)에 설명되어 있으며 여기에는 니코틴아미드, 3-아미노벤즈아미드, 치환된 3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 및 이소퀴놀린-1(2H)-온, 벤즈이미다졸, 인돌, 프탈라진-1(2H)-온, 퀴나졸린온, 이소인돌린온, 페난트리디논, 및 기타 화합물이 포함된다.
류코보린 레스큐는 메토트렉세이트가 투여된 환자에게 폴리닌산(류코보린)을 투여하는 것을 포함한다. 류코보린은 디히드로폴레이트 리덕타제를 우회하고 조혈 기능을 회복시키는 엽산의 환원 형태이다. 류코보린은 정맥내 또는 경구 투여될 수 있다.
치료전/치료후에 요산배설촉진제를 사용하는 한가지 별법에서, 요산배설촉진제는 프로베네시드 또는 그의 유사체이다.
개선이 독성 관리에 의한 경우, 독성 관리는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 독성 관리 방법일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 콜히친 그의 유사체의 사용;
(b) 요산배설촉진제의 사용;
(c) 유리카제의 사용;
(d) 니코틴아미드의 비경구 사용;
(e) 서방형 니코틴아미드의 사용;
(f) 폴리-ADP 리보스 폴리머라제의 저해제의 사용;
(g) 카페인의 사용;
(h) 류코보린 레스큐의 사용;
(i) 서방성 알로퓨리놀의 사용;
(j) 알로퓨리놀의 비경구 사용;
(k) 골수이식의 사용;
(l) 혈액 세포 자극제의 사용;
(m) 혈액 또는 혈소판 주입의 사용;
(n) 필그라스팀(Neupogen
Figure pat00004
), G-CSF, 및 GM-CSF으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제제의 투여;
(o) 통증 관리 기술의 적용;
(p) 소염제의 투여;
(q) 플루이드의 투여;
(r) 코르티코스테로이드의 투여;
(s) 인슐린 조절 의약의 투여;
(t) 해열제의 투여;
(u) 항구역질제의 투여;
(v) 항설사약의 투여;
(w) N-아세틸시스테인의 투여; 및
(x) 항히스타민제의 투여.
필그라스팀은 과립구의 증식 및 분화를 자극하는데 사용되고 호중구감소증을 치료하는데 사용되는 재조합 DNA 기술에 의해 생산되는 과립구 집락-자극인자 (G-CSF) 유사체이다; G-CSF는 유사한 방법으로 이용될 수 있다. GM-CSF는 과립구 마크로파지 집락-자극 인자이며 줄기세포를 자극하여 과립구(호산구, 호중구 및 호염기구) 및 단핵구를 생성한다; 이것을 투여하면 감염을 예방 또는 치료하는데 유용하다.
소염제는 기술분야에 잘 알려져 있으며 코르티코스테로이드 및 비스테로이드성 소염제(NSAIDs)가 여기에 포함된다. 소염 활성을 갖는 코르티코스테로이드의 예로는 히드로코르티손, 코르티손, 베클로메타손, 디프로피오네이트, 베타메타손, 덱사메타손, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 플루오시놀론, 아세토나이드 및 플루드로코르티손을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 비스테로이드성 소염제의 예로는 아세틸살리실산(아스피린), 소듐 살리실레이트, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 살살레이트, 디플루니살, 술파살라진, 올살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 디클로페낙, 케토롤락, 이부프로펜, 나프록센, 플루비프로펜, 케토프로펜, 페노프로핀, 옥사프로진, 메페남산, 메클로페남산, 피록시캄, 멜록시캄, 나부메톤, 로페콕십, 셀레콕십, 에토돌락, 니메술라이드 아세클로페날, 알클로페낙, 알미노프로펜, 암페낙, 암피록시캄, 아파존, 아파르포펜, 아자프로파존, 벤다작, 베녹사프로펜, 벤질아민, 베르모프로펜, 벤즈피페릴론, 브롬페낙, 부클록스산, 부마디존, 부티부펜, 카프로펜, 시미콕십, 신메타신, 신녹시캄, 클리다낙, 클로페존, 클로닉신, 클로피락, 다르부펠론, 데라콕십, 드록시캄, 엘테낙, 엔페남산, 에피리졸, 에스플루비프로펜, 에텐자미드, 에토페나메이트, 에토리콕십, 펠비낙, 펜부펜, 펜클로페낙, 펜클로즈산, 펜클로진, 펜도살, 펜티아작, 페프라존, 펠리나돌, 프로부펜, 플로리페닌, 플로술라이드, 플루비친, 메탄술포네이트, 플루페남산, 플루페니살, 플루닉신, 플루녹사프로펜, 플루프로펜, 플루프로쿠아존, 퓨로페낙, 이부페낙, 임레콕십, 인도프로펜, 이소페졸락, 이속세팍, 이속시캄, 리코펠론, 로부프로펜, 로목시캄, 로나졸락, 록사프로펜, 류마리콕십, 마부프로펜, 미로프로펜, 모페부타존, 모페졸락, 모라존, 네파파낙, 니플룸산, 니트로페낙, 니트로플루비프로펜, 니트로나프록센, 오르파녹신, 옥사세프롤, 옥신다낙, 옥스피낙, 옥시펜부타존, 파미코그렐, 파르세타살, 파레콕십, 파르살미드, 펠루비프로펜, 페메돌락, 페닐부타존, 피라졸락, 피르프로펜, 프라노프로펜, 살리신, 살리실아미드, 살리실살리실산, 사티그렐, 수독시캄, 수프로펜, 탈메타신, 탈니플루메이트, 타조펠론, 테부펠론, 테니답, 테녹시캄, 테폭살린, 티아프로펜산, 티아라미드, 틸마콕십, 티노리딘, 티오피낙, 티옥사프로펜, 톨페남산, 트리플루살, 트로페신, 우르솔산, 발데콕십, 지모프로펜, 잘토프로펜, 지도메타신 및 조메피락 및 이들의 염, 용매화물, 유사체, 동극체(congeners), 생물동배체(bioisosteres), 가수분해 산물, 대사산물, 전구체, 및 전구약물을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
코르티코스테로이드의 임상 이용은 본 발명에 참조 통합된 B.P. Schimmer & K.L. Parker의 문헌, "Adrenocorticotropic Hormone; Adrenocortical Steroids and Their Synthetic Analogs; Inhibitors of the Synthesis and Actions of Adrenocortical Hormones" in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(L.L. Brunton, ed., 11th ed., McGraw-Hill, New York, 2006), ch. 59, pp. 1587-1612에 설명되어 있다.
항구역질 치료의 예로는 온단세트론, 메토클로프라미드, 프로메타진, 시클리진, 하이오신, 드로나비놀, 디멘히드리네이트, 디펜히드라민, 히드록시진, 메디진, 돌라세트론, 그라니세트론, 팔로노세트론, 라모세트론, 도페리돈, 할로페리돌, 클로르프로마진, 플루페나진, 페르페나진, 프로클로페라진, 베타메타손, 덱사메타손, 로라제팜 및 티에틸페라진을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
항설사 치료의 예로는 디페녹실레이트, 디페녹신, 로페라미드, 코데인, 라세카도트릴, 옥트레오사이드 및 베르베린을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
N-아세틸시스테인은 항산화제이며 생물학적으로 접근가능한 황 역시도 제공하는 뮤코다당류 가수분해성이다.
폴리-ADP 리보스 폴리머라제(PARP) 저해제의 예로는:(1) Duncan 등의 미국특허 No. 8,338,477에 설명된 테트라사이클린 유도체; (2) Gerson 등의 미국특허 No. 8,324,282에 설명된 바와 같은 3,4-디히드로-5-메틸-1(2H)-이소퀴놀린 3-아미노벤즈아미드, 6-아미노니코틴아미드, 및 8-히드록시-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논;(3) Yuan 등의 미국특허 No. 8,324,262에 설명된 바와 같은 6-(5H)-페난트리디논 및 1,5-이소퀴놀린디올; (4) Fujio 등의 미국특허 No. 8,309,573에 설명된 바와 같은 (R)-3-[2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온; (5) Vialard 등의 미국특허 No. 8,299,256에 설명된 바와 같은 6-알케닐-치환된 2-퀴놀리논, 6-페닐알킬-치환된 퀴놀리논, 6-알케닐-치환된 2-퀴녹살리논, 6-페닐알킬-치환된 2-퀴녹살리논, 치환된 6-시클로헥실알킬 치환된 2-퀴놀리논, 6-시클로헥실알킬 치환된 2-퀴녹살리논, 치환된 피리돈, 퀴나졸리논 유도체, 프탈라진 유도체, 퀴나졸린디온 유도체, 및 치환된 2-알킬 퀴나졸리논 유도체; (6) Mateucci 등의 미국특허 No. 8,299,088에 설명된 바와 같은 5-브로모이소퀴놀린; (7) Gallagher 등의 미국특허 No. 8,227,807에 설명된 바와 같은 5-비스-(2-클로로에틸)아미노]-1-메틸-2-벤즈이미다졸부티르산, 4-요오도-3-니트로벤즈아미드, 8-플루오로-5-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-3,4-디히드로-2H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-1(6H)-온 인산, 및 N-[3-(3,4-디히드로-4-옥소-1-프탈라지닐)페닐]-4-모르폴린부탄아미드 메탄술포네이트; (8) Branca 등의 미국특허 No. 8,268,827에 설명된 바와 같은 피리다지논 유도체;(9) Menear 등의 미국특허 No. 8,247,416에 설명된 바와 같은 4-[3-(4-시클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]-2H-프탈라진-1-온;(10) 테트라아자 페날렌-3-온 화합물, Xu 등의 미국특허 No. 8,236,802에 설명된 바와 같음; (11) Zhu 등의 미국특허 No. 8,217,070 에 설명된 바와 같은 2-치환된-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드; (12) Van der Aa 등의 미국특허 No. 8,188,103에 설명된 바와 같은 치환된 2-알킬 퀴나졸리논; Penning 등의 미국특허 No. 8,183,250에 설명된 바와 같은 1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;(13) Jagtap 등의 미국특허 No. 8,119,654에 설명된 바와 같은 인데노이소퀴놀린 유사체; (14) Chu 등의 미국특허 No. 8,088,760에 설명된 바와 같은 벤족사졸 카르복사미드; (15) Xu 등의 미국특허 No. 8,058,075에 설명된 바와 같은 디아자벤조[de] 안트라센-3-온 화합물; (16) Wang 등의 미국특허 No. 8,012,976에 설명된 바와 같은 디히드로피리도프탈라지논, (17) Jiang 등의 미국특허 No. 8,008,491에 설명된 바와 같은 치환된 아자인돌;(18) Chua 등의 미국특허 No. 7,956,064에 설명된 바와 같은 융합된 트리시클릭 화합물; (19) Gangloff 등의 미국특허 No. 7,928,105에 설명된 바와 같은 치환된 6a,7,8,9-테트라히드로피리도[3,2-e]피롤로[1,2-a]피라진-6(5H)-온; 및 (20) 미국특허 No. 7,825,129에 설명된 바와 같은 티에노[2,3-c] 이소퀴놀린을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 상기한 모든 특허문헌들의 내용은 본 발명에 참조 통합된다. 기타 PARP 저해제도 기술 분야에 알려져 있다.
개선이 약동학/약력학 모니터링에 의한 경우, 약동학/약력학 모니터링은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 혈액 혈장 수준의 다회 검사; 및
(b) 혈액 또는 소변 중 적어도 1종의 대사산물의 다회 검사.
일반적으로, 혈액 혈장 수준의 검사 또는 혈액 또는 소변 중 적어도 1종의 대사산물의 검사는 면역분석법에 의하여 수행된다. 면역분석법의 실시 방법은 기술 분야에 공지이며, 여기에는 방사능면역분석법, ELISA(효소-결합 면역흡수분석법), 경쟁적 면역분석법, 측방류 테스트 스트립을 이용하는 면역분석법, 및 기타 분석 방법이 포함된다.
개선이 약물 조합에 의한 경우, 약물 조합은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물 조합일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 토포이소머라제 저해제와의 사용;
(b) 사기적 뉴클레오사이드와의 사용;
(c) 사기적 뉴클레오타이드와의 사용;
(d) 티미딜레이트 신쎄타제 저해제와의 사용;
*
* (e) 시그널 형질도입 저해제와의 사용;
(f) 시스플라틴 또는 플라티늄 유사체와의 사용;
(g) 단관능성 알킬화제와의 사용;
(h) 이관능성 알킬화제와의 사용;
(i) 항튜불린제와의 사용;
(j) 항대사물질과의 사용;
(k) 베르베린과의 사용;
(l) 아피게닌과의 사용;
(m) 아모나파이드와의 사용;
(n) 빈카 알칼로이드와의 사용;
(o) 5-플루오로우라실와의 사용;
(p) 쿠르쿠민과의 사용;
(q) NF-kB 저해제와의 사용;
(r) 로즈마린산과의 사용;
(s) 미토구아존과의 사용;
(t) 테트란드린과의 사용;
(u) VEGF 저해제와의 사용;
(v) 암 백신과의 사용;
(w) EGFR 저해제와의 사용;
(x) 티로신 키나제 저해제와의 사용; 및
(y) 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(PARP) 저해제와의 사용.
토포이소머라제 저해제의 비제한적인 예로는, 이리노테칸, 토포테칸, 캄토테신, 라멜라린 D, 암사크린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 독소루비신, 및 ICRF-193을 들 수 있다.
사기적 뉴클레오사이드의 비제한적인 예로는, 시토신 아라비노사이드, 겜시타빈, 및 플루다라빈을 들 수 있으며; 기타의 사기적 뉴클레오사이드가 기술 분야에 알려져 있다.
사기적 뉴클레오타이드의 비제한적인 예로는, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 아데포비어 디피복실이 있고; 기타의 사기적 뉴클레오타이드가 기술분야에 알려져 있다.
티미딜레이트 신쎄타제 저해제의 비제한적인 예로는, 랄티트렉세드, 페메트렉세드, 놀라트렉세드, ZD9331, GS7094L, 플루오로우라실, 및 BGC 945를 들 수 있다.
시그널 형질도입 저해제는 본 발명에 참조 병합된 A.V. Lee 등의 문헌, "New Mechanisms of Signal Transduction Inhibitor Action: Receptor Tyrosine Kinase Down-Regulation and Blockade of Signal Transactivation," Clin. Cancer Res. 9: 516s(2003)에 설명되어 있다.
알킬화제의 비제한적인 예로는, 본 발명에 참조 병합된 Chau 등의 미국특허 No. 7,446,122에 설명된 바와 같은 시오노기 254-S, 알도-포스파미드 유사체, 알트레타민, 아낙시론, 뵈링거 만하임 BBR-2207, 벤다무스틴, 베스트라부실, 부도티탄, Wakunaga CA-102, 카르보플라틴, 카르무스틴(BCNU), Chinoin-139, Chinoin-153, 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, 시플라테이트, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, 디페닐스피로무스틴, 디플라티늄 시토스타틱, Erba 디스타마이신 유도체, Chugai DWA-2114R, ITI E09, 엘무스틴, Erbamont FCE-24517, 에스트라무스틴 포스페이트 소듐, 포테무스틴, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, 헵술-팜, 이포스파미드, 이프로플라틴, 로무스틴(CCNU), 마포스파미드, 멜팔란, 미토락톨, 니무스틴(ACNU), Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, 옥살리플라틴, Upjohn PCNU, 프레드니무스틴, Proter PTT-119, 라니무스틴, 세무스틴, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, 스피로무스틴, Tanabe Seiyaku TA-077,타우로무스틴, 테모졸로마이드, 테록시론, 테트라플라틴 및 트리멜라몰을 들 수 있다. 특히 다형교모세포종의 치료에는 알킬화제, 예컨대 테모졸로마이드, BCNU, CCNU, 및 ACNU을 사용할 수 있다; 이들 알킬화제는 모두 구아닌의 O6에서 DNA를 손상시키는 반면, DAG는N7에서 가교한다; 따라서, 한가지 별법은 DAG와 다른 위치에서 DNA를 손상시키는 알킬화제와 DAG를 조합 사용하는 것이다. 알킬화제는 단관능성 알킬화제 또는 이관능성 알킬화제일 수 있다. 단관능성 알킬화제의 비제한적인 예로는, 카르무스틴, 로무스틴, 테모졸로마이드, 및 다카르바진을 들 수 있으며 이에 관하여는 본 발명에 참조 통합된 N. Kondo 등, "DNA Damage Induced by Alkylating Agents and Repair Pathways," J. Nucl. Acidsdoi:10.4061/2010/543531(2010)에 설명되어 있다; 단관능성 알킬화제는 또한, 본 발명에 참조 병합된 J.M. Walling & I.J. Stratford, "Chemosensitazation by Monofunctional Alkylating Agents," Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 12: 1397-1400(1986)에 설명된 바와 같이, 메틸 메탄술포네이트, 에틸메탄술포네이트, 및 N-메틸-N-니트로소구아니딘 등의 물질을 포함한다. 이관능성 알킬화제의 비제한적인 예로는, 메클로레타민, 클로람부실, 시클로포스파미드, 부술판, 니무스틴, 카르무스틴, 로무스틴, 포테무스틴 및 비스-(2-클로로에틸) 술파이드(N. Kondo 등(2010), supra)를 들 수 있다. 이관능성 알킬화제의 한가지 중요한 부류는 DNA에서 구아닌의 O6을 표적화하는 알킬화제를 포함한다.
항튜불린제의 비제한적인 예로는, 빈카 알칼로이드, 탁산, 포도필로톡신, 할리콘드린 B, 및 호모할리콘드린 B를 들 수 있다.
항대사물질의 비제한적인 예로는: 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 시타라빈, 겜시타빈, 6-메르캅토퓨린 및 펜토스타틴, 알라노신, AG2037(Pfizer), 5-FU-피브리노겐, 아칸티폴산, 아미노티아디아졸, 브레퀴나 소듐, 카로푸어, Ciba-Geigy CGP-30694, 시클로펜틸 시토신, 시타라빈 포스페이트 스테아레이트, 시타라빈 컨쥬게이트, Lilly DATHF, Merrill-Dow DDFC, 데아자구아닌, 디데옥시시티딘, 디데옥시구아노신, 디독스, Yoshitomi DMDC, doxifluridine, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, 파자라빈, 플록스우리딘, 플루다라빈 포스페이트, N-(2'-퓨라니딜)-5-플루오로우라실, Daiichi Seiyaku FO-152, 이소프로필 피롤리진, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, 메토벤자프림, 메토트렉세이트, Wellcome MZPES, 노르스퍼미딘, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, 피리트렉심, 플리카마이신, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, 티오구아닌, 티아조퓨린, Erbamont TIF, 트리메트렉세이트, 티로신 키나제 저해제, 티로신 단백질 키나제 저해제, Taiho UFT 및 우리시틴을 들 수 있다.
베르베린은 항생제 활성을 가지며 전구-염증성 시토카인 및 E-셀렉틴의 발현을 예방 및 억제하고 아디포넥틴 발현을 증가시킨다.
아피게닌은 사이클로스포린의 악영향을 역전시킬 수 있는 플라본으로서, 단독으로 또는 당과의 유도체를 형성하여 화학보호 활성을 갖는다.
아모나파이드는 항신생물 활성을 갖는 토포이소머라제 저해제 및 DNA 인터컬레이트이다.
쿠르쿠민은 항신생물활성, 소염활성, 항산화 활성, 항허혈 활성, 항관절염 활성 및 항아밀로이드 특성을 갖는 것으로 믿어지며 간보호 활성도 갖는다.
NF-kB 저해제의 비제한적인 예로는, 보르테조밉을 들 수 있다.
로즈마린산은 소염 활성을 갖는 자연발생적인 페놀계 항산화제이다.
미토구아존은 S-아데노실메티오닌 데카르복실라제의 경쟁적 저해를 통한 폴리아민 생합성 저해제이다.
*
*테트란드린은 6,6',7,12-테트라메톡시-2,2'-디메틸-1β-버바만의 화학구조를 가지며, 퀴니딘과 유사하게 항부정맥 효과를 가질 뿐만 아니라, 소염, 면역학적 및 항알레르기 효과를 갖는 칼슘 채널 차단제이다. 이것은 스테파니아 테트란다(Stephania tetranda) 및 기타 아시아산 약초로부터 분리된다.
VEGF 저해제에는 VEGF에 대한 모노클로날 항체인 베바시주맙(아바스틴), 이트라코나졸 및 수라민, 그리고 매트릭스 메탈로단백질 저해제인 바티마스타트 및 마리마스타트, 및 칸나비노이드 및 그의 유사체가 포함된다.
암 백신은 개발 중에 있다. 일반적으로, 암 백신은 정상 세포에서는 일어나지 않고 암 세포에서 발생하는 단백질 또는 단백질들에 대한 면역 반응에 기초한다. 암 백신은 전이성 호르몬-불응성 전립선암에 대한 Provenge, 신장암에 대한 Oncophage, 폐암에 대한 CimaVax-EGF, MOBILAN, 예컨대 유방암, 결장암, 방광암 및 난소암과 같은 Her2/neu 발현 암에 대한 Neuvenge, 유방암에 대한 Stimuvax, 등을 포함한다. 암 백신은 본 발명에 참조 통합된 S. Pejawar-Gaddy & O. Finn 등의 문헌 "Cancer Vacfcines: Accomplishments and Challenges," Crit. Rev. Oncol. Hematol. 67: 93-102(2008)에 설명되어 있다.
표피성장인자 수용체(EGFR)는 포유동물 세포의 세포 표면에 존재하며 수용체가 그의 특이적 리간드 비제한적인 예로서 표피성장인자 및 형질전환 성장인자 α를 비롯한 그의 특이적 리간드에 대한 결합에 의해 활성화된다. EGFR은 그의 성장인자 리간드에 대한 결합에 의해 활성화되어, 불활성 모노머 형태로부터 활성 호모다이머 형태로 전이한다 (리간드 결합 전에 예비형성된 활성 다이머가 존재할 수 있다). 리간드 결합 후, 활성 호모다이머 형성에 더해, EGFR은 ErbB2/Her2/neu와 같은 ErbB 수용체의 다른 멤버와 쌍을 이루어 활성화 헤테로다이머를 형성할 수도 있다. 활성화된 EGFRs의 클러스터가 형성된다는 증거도 있으나, 단, 이러한 클러스터링이 활성화 자체에 중요한지 또는 개별적인 다이머의 활성화에 후속적으로 일어나는지에 관하여는 확실치 않다. EGFR 다이머화는 그의 세포내의 고유한 단백질-티로신 키나제 활성을 자극한다. 그 결과, EGFR의 카르복실-말단 도메인 중의 몇몇 티로신 잔기들의 자가포스포릴화가 일어난다. 이들 잔기들에는 Y992, Y1045, Y1068, Y1148, 및 Y1171이 포함된다. 이러한 자가포스포릴화는 그 자신의 포스포티로신-결합 SH2 도메인을 통한 포스포릴화 티로신 잔기와 연계된 몇몇 다른 단백질에 의한 하향 활성화 및 시그널링을 유도한다. 그 자신의 포스포티로신-결합 SH2 도메인을 통한 포스포릴화 티로신 잔기와 연계된 몇몇 다른 단백질의 시그널링은 이어서 몇몇 시그널 형질도입 캐스케이드를 개시하고 DNA 합성 및 세포 증식을 유도한다. EGFR의 키나제 도메인은 또한 그와 응집할 수 있는 다른 수용체의 티로신 잔기와 교차-포스포릴화할 수도 있으며, 그 자체로 그러하나 방식으로 활성화될 수 잇다. EGFR은 c-erbB1 원종양유전자에 의해 인코딩되며 분자량이 170 kDa이다. 이것은 시스테인이 풍부한 세포외 영역, 간섭되지 않은 티로신 키나제 부위를 함유하는 세포내 도메인 및 전술한 바와 같이 카르복실-말단에서 클러스터된 복수개의 자가포스포릴화 부분을 갖는 막투과 당단백질이다. 세포외 부분은 4개의 도메인으로 분류되어 왔다: 37%의 서열 동일성을 갖는 도메인 I 및 III은 시스테인 함량이 낮고 리간드 (EGF 및 형질전환 성장인자 α (TGFα) 결합 자리를 배열적으로 함유한다. 시스테인이 풍부한 도메인 II 및 IV는 N-링크된 글리코실화 자리와 디설파이드 결합을 함유하며, 이들은 단백질 분자의 외부 도메인의 3차원 구조를 결정한다. 많은 인간 세포주에서, TGFα 발현은 EGFR 과발현과 밀접한 관계가 있으며, 따라서, TGFα는 EGFR의 활성화를 통해 생산되는 세포의 증식을 촉진하는, 자가분비 방식으로 작용하는 것으로 여겨졌다. EGFR 세포외 도메인에 대한 자극 리간드의 결합은 수용체 다이머화 및 티로신 키나제 활성화의 첫 단계인 세포내 시그널 형질도입의 개시를 야기한다. 키나제 활성화의 최초 결과는 전술한 바와 같이 그 자신의 티로산 잔기의 포스포릴화(자가포스포릴화)이다. 이것에 이어서 유사분열을 듀오하는 시그널 트랜스듀서의 활성화가 일어난다. EGFR 발현 또는 과활성을 일으키는 돌연변이는 다형교모세포종을 비롯한 몇몇 악성 종양과 연관되어져 왔다. EGFR 변이체 III로 알려진 EGFR의 특이적 돌연변이가 교모세포종에서 종종 관찰되었다 (C.T. Kuan 등, "EGF Mutant Receptor VIII as a Molecular Target in Cancer Therapy," Endocr. Relat. Cancer 8: 83-96(2001), 본 발명에 참조 병합됨). EGFR은 종양유전자로 간주된다. EGFR의 저해제의 비제한적인 예로는, 엘로티닙, 게피티닙, 라파티닙, 라파티닙 디토실레이트, 아파티닙, 카네르티닙, 네라티닙, CP-724714, WHI-P154, TAK-285, AST-1306, ARRY-334543, ARRY-380, AG-1478, 티르포스틴 9, 다코미티닙, 데스메틸엘로티닙, OSI-420, AZD8931, AEE788, 펠리티닙, CUDC-101, WZ8040, WZ4002, WZ3146, AG-490, XL647, PD153035 HCl, BMS-599626, BIBW 2992, CI 1033, CP 724714, OSI 420, 및 반데티닙을 들 수 있다. 특히 바람직한 EGFR 저해제는 엘로티닙, 아파티닙 및 라파티닙이다.
티로신 키나제 저해제의 비제한적인 예로는, 이마티닙, 게피티닙, 엘로티닙, 수니티닙, 소라페닙, 포레티닙, 세데리닙, 악시티닙, 카르보잔티닙, BIBF1120, 골바티닙, 도비티닙, ZM 306416, ZM 323881 HCl, SAR 131675, 세막시닙, 텔라티닙, 파조파닙, 포나티닙, 크레놀라닙, 티반티닙, 무브리티닙, 다누세르팁, 프리바닙, 핑골리모드, 사라카티닙, 레바스티닙, 퀴자르티닙, 탄두티닙, 아무바티닙, 이브루티닙, 포스타마티닙, 크리조티닙 및 린시티닙을 들 수 있다. 이러한 티로신 키나제 저해제는 다음의 수용체들 중 하나 이상과 연관된 티로신 키나제를 저해할 수 있다: VEGFR, EGFR, PDGFR, c-Kit, c-Met, Her-2, FGFR, FLT-3, IGF-1R, ALK, c-RET, 및 Tie-2. 표피성장인자 수용체(EGFR)의 활성은 티로신 키나제의 활성과 연관되어 있으므로, 티로신 키나제 저해제의 카테고리는 EGFR 저해제의 카테고리와 중복된다. 몇몇 티로신 키나제 저해제들은 EGFR 및 적어도 1종의 다른 티로신 키나제 두가지 모두를 저해한다. 일반적으로, 티로신 키나제 저해제는 다음의 4가지 상이한 메카니즘, 즉: 포스포릴화 반응의 수행을 위해 티로신 키나제에 의해 이용되는 아데노신 트리포스페이트(ATP)와의 경쟁; 기질과의 경쟁; ATP 및 기질 양쪽 모두와의 경쟁; 또는 알로스테리 저해에 의해 작동할 수 있다. 이들 저해제의 활성은 본 발명에 참조 병합된 P. Yaish 등의 문헌, "Blocking of EGF-Dependent Cell Proliferation by EGF Receptor Kinase Inhibitors," Science 242: 933-935(1988); A. Gazit 등, "Tyrphostins. 2. Heterocyclic and α-Substituted Benzylidenemalononitrile Tyrphostins as Potent Inhibitors of EGF Receptor and ErbB2/neu Tyrosine Kinase," J. Med. Chem. 34: 1896-1907(1991); N. Osherov 등, "Selective Inhibition of the Epidermal Growth Factor and HER2/neu Rreceptor by Tyrphostins," J. Biol. Chem. 268: 11134-11142(1993); 및 A. Levitzki & E. Mishani, "Tyrphostins and Other Tyrosine Kinase Inhibitors," Annu. Rev. Biochem. 75: 93-109(2006)에 설명되어 있다.
한가지 별법에서, 약물 조합이 알킬화제와 함께 이용될 경우, 이 알킬화제는 BCNU, BCNU 웨이퍼(Gliadel), ACNU, CCNU, 벤다무스틴(Treanda), 로무스틴, 및 테모졸리미드(Temodar)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
개선이 화학요법감작화에 의한 경우, 화학요법감작화는 화학감작제로서 치환된 헥시톨 유도체를 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질과 조합 사용하는 것을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 토포이소머라제 저해제;
(b) 사기적 뉴클레오사이드;
(c) 사기적 뉴클레오타이드;
(d) 티미딜레이트 신쎄타제 저해제;
(e) 시그널 형질도입 저해제;
(f) 시스플라틴 또는 플라티늄 유사체;
(g) 알킬화제;
(h) 항튜불린제;
(i) 항대사물질;
(j) 베르베린;
(k) 아피게닌;
(l) 아모나파이드;
(m) 빈카 알칼로이드;
(n) 5-플루오로우라실;
(o) 쿠르쿠민;
(p) NF-kB 저해제;
(q) 로즈마린산;
(r) 미토구아존;
(s) 테트란드린;
(t) a 티로신 키나제 저해제;
(u) EGFR의 저해제; 및
(v) PARP의 저해제.
개선이 화학상승작용에 의할 경우, 화학상승작용은 화학상승제로서 치환된 헥시톨 유도체를 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질과 조합 사용하는 것을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 토포이소머라제 저해제;
(b) 사기적 뉴클레오사이드;
(c) 사기적 뉴클레오타이드;
(d) 티미딜레이트 신쎄타제 저해제;
(e) 시그널 형질도입 저해제;
(f) 시스플라틴 또는 플라티늄 유사체;
(g) 알킬화제;
(h) 항튜불린제;
(i) 항대사물질;
(j) 베르베린;
(k) 아피게닌;
(l) 아모나파이드;
(m) 빈카 알칼로이드;
(n) 5-플루오로우라실;
(o) 쿠르쿠민;
(p) NF-kB 저해제;
(q) 로즈마린산;
(r) 미토구아존; 및
(s) 테트란드린;
(t) a 티로신 키나제 저해제;
(u) EGFR의 저해제; 및
(v) PARP의 저해제.
한가지 별법에서 화학상승작용이 디안히드로갈락티톨의 활성에 의한 알킬화제의 화학상승작용을 포함하는 경우, 상기 알킬화제는 BCNU, BCNU 웨이퍼(Gliadel), CCNU, 벤다무스틴(Treanda), 로무스틴, ACNU, 및 테모졸리미드(Temodar)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
개선이 치료후 관리에 의할 경우, 치료후 관리는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다:
(a) 통증 관리와 연계된 요법;
(b) 항구토제의 투여;
(c) 항구역질 요법;
(d) 소염제의 투여;
(e) 해열제의 투여; 및
(f) 면역자극제의 투여.
개선이 대체 의료/치료후 보조 방안에 의한 경우, 대체 의료/치료후 보조 방안은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다:
(a) 최면술;
(b) 침술;
(c) 명상;
(d) 합성 또는 추출에 의해 생성된 허브 약물; 및
(e) 응용 운동학.
한가지 별법에서, 그 방법이 합성 또는 추출에 의해 생성된 허브 약물을 이용하는 경우, 합성 또는 추출에 의해 생성된 상기 허브 약물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
(a) NF-kB 저해제;
(b) 천연 소염제;
(c) 면역자극제;
(d) 항미생물제; 및
(e) 플라보노이드, 이소플라본, 또는 플라본.
합성 또는 추출에 의해 생성된 허브 약물이 NF-kB 저해제이면, NF-kB 저해제는 페르테놀라이드, 쿠르쿠민, 및 로즈마린산으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 합성 또는 추출에 의해 생성된 허브 약물이 천연 소염제, 상기 천연 소염제는 레인 및 페르테놀라이드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 합성 또는 추출에 의해 생성된 허브 약물이 면역자극제이면, 상기 면역자극제는 Echinacea에서 발견되거나 그로부터 분리된 생성물일 수 있다. 합성 또는 추출에 의해 생성된 허브 약물이 항미생물제이면, 상기 항미생물제는 베르베린일 수 있다. 합성 또는 추출에 의해 생성된 허브 약물이 플라보노이드 또는 플라본이면, 상기 플라보노이드, 이소플라본 또는 플라본은 아피게닌, 게니스테인, 아피게네닌, 게니스테인, 항구토제틴, 6"-O-말로닐항구토제틴, 6"-O-아세틸항구토제틴, 다이드제인, 다이드진, 6"-O-말로닐다이드진, 6"-O-아세틸항구토제틴, 글리시테인, 글리시틴, 6"-O-말로닐글리시틴, 및 6-O-아세틸글리시틴으로부터 선택될 수 있다.
개선이 원료의약품 개선에 의할 경우, 원료의약품 개선은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 원료의약품 개선일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 염 형성;
(b) 균질한 결정 구조의 제조;
(c) 순수한 이성질체의 제조;
(d) 증가된 순도;
(e) 잔류 용매 함량이 낮도록 제조; 및
(f) 잔류 중금속 함량이 낮도록 제조.
개선이 희석제의 사용에 의한 것일 경우, 희석제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 희석제일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 에멀젼;
(b) 디메틸술폭사이드(DMSO);
(c) N-메틸포름아미드(NMF)
(d) DMF;
(e) 에탄올;
(f) 벤질 알코올;
(g) 덱스트로스-함유 주사용수;
(h) 크레모포어;
(i) 사이클로덱스트린; 및
(j) PEG.
개선이 용매계의 사용에 의한 것일 경우, 용매계는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매계일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 에멀젼;
(b) 디메틸술폭사이드(DMSO);
(c) N-메틸포름아미드(NMF)
(d) DMF;
(e) 에탄올;
(f) 벤질 알코올;
(g) 덱스트로스-함유 주사용수;
(h) 크레모포어;
(i) 사이클로덱스트린; 및
(j) PEG.
개선이 부형제의 사용에 의한 것일 경우, 부형제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 부형제일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 만니톨;
(b) 알부민;
(c) EDTA;
(d) 소듐 바이술파이트;
(e) 벤질 알코올;
(f) 카보네이트 완충액; 및
(g) 포스페이트 완충액.
개선이 져헹의 사용에 의한 것일 경우, 제형은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제형일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 정제;
(b) 캡슐;
(c) 국소용 겔;
(d) 국소용 크림;
(e) 팻치;
(f) 좌제; 및
(g) 동결건조된 투여 충전제.
정제, 캡슐, 및 국소용 겔, 국소용 크림 또는 좌제의 의약 조성물의 포뮬레이션은 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 예컨대 본 발명에 참조 통합된 Griffin 등의 미국특허출원 공개 No. 2004/0023290에 설명되어 있다.
경피 팻치와 같은 팻치로서의 의약 조성물의 포뮬레이션은 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 예컨대 본 발명에 참조 통합된, Eros 등의 미국특허 No. 7,728,042에 설명되어 있다.
동결건조된 투여 충전제는 기술 분야에 잘 알려져 있다. 디안히드로갈락티톨 및 그의 유도체 그리고 디아세틸디안히드로갈락티톨 및 그의 유도체에 적용가능한, 이러한 동결건조된 투여 충전제의 한가지 일반적인 제조방법은 다음 단계들, 즉:
(1) 약물을 10℃ 미만으로 예냉시킨 주사용수에 용해시킨다. 차가운 주사용수로 최종 부피로 희석하여 40 mg/mL 용액을 얻는다.
(2) 상기 벌크 용액을 무균 조건 하에 0.2-μm 필터로 여과하여 수납 용기에 모은다. 포뮬레이션 및 여과는 1시간 이내에 완결되어야 한다.
(3) 무균 조건 하, 제어된 표적 범위 중 멸균 유리병에 명목 1.0 mL 여과용액을 충전시킨다.
(4) 충전 후, 모든 유리병에 "동결건조 위치"로 삽입된 고무 스토퍼를 장착시키고 예냉시킨 냉동기에 적재한다. 냉동기는, 보관 온도를 +5℃로 설정하고 1시간 유지시킨다; 이어서 보관 온도를 -5℃로 조정하여 1시간 유지하고, 콘덴서를 -60℃로 설정하여 켠다.
(5) 이어서 유리병을 30℃ 이하로 냉동시키고 3시간 이상, 전형적으로 4시간 이상 유지시킨다.
(6) 이어서 진공을 걸고, 보관 온도를 -5℃로 설정하고, 8시간 동안 일차 건조를 수행한 다음; 보관 온도를 다시 -5℃로 조정하고, 적어도 5시간 동안 건조시킨다.
(7) 콘덴서 (-60℃로 설정됨)와 진공이 켜진 후 2차 건조를 개시한다. 2차 건조에서, 보관 온도를 1 내지 3시간, 전형적으로 1.5 시간 동안 +5℃로 제어한 다음, 1 내지 3시간, 전형적으로 1.5 시간 동안 25℃로 제어하고, 마지막으로 적어도 5시간, 전형적으로 9시간 동안, 또는 제품이 완전히 건조될 때까지 35-40℃로 보관 온도를 제어한다.
(8) 여과된 불활성 가스 (예컨대, 질소)로 진공을 깬다. 냉동고에서 Stopper the vials
(9) 유리병을 냉동실로부터 꺼내어 알루미늄 플립-오프 씰로 밀봉한다. 모든 유리병들을 육안 검사하고 인증 라벨을 붙인다.
개선이 투약 키트 및 패키징에 의한 경우, 투약 키트 및 패키징은 빛으로부터의 보호를 위한 갈색병의 사용 및 보관수명 안정성 향상을 위해 특수 코팅된 스토퍼의 사용으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
개선이 약물 전달 시스템의 사용에 의한 경우, 약물 전달 시스템은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물 전달 시스템일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 나노결정;
(b) 생물침식성 폴리머;
(c) 리포좀;
(d) 서방형 주사가능 겔; 및
(e) 마이크로스피어.
나노결정은 본 발명에 참조 병합된 Hovey 등의 미국특허 No. 7,101,576에 설명되어 있다.
생물침식성 폴리머는 본 발명에 참조 병합된 Okumu 등의 미국특허 No. 7,318,931에 설명되어 있다. 생물침식성(bioerodible) 폴리머는 그 폴리머의 분자량이 경시적으로 감소하는 것에 의해 측정되는 바와 같이, 생물체 내에 높이면 분해된다. 폴리머 분자량은 크기 배제 크로마토그래피를 비롯한 다양한 방법에 의해 결정될 수 있으며, 일반적으로 중량평균 또는 수평균 분자량으로서 표현된다. 폴리머는 pH 7.4 및 37℃ 온도의 포스페이트 완충염수(PBS)에서 생물침식성이며, 그의 중량-평균 분자량은 SEC에 의해 측정시 6개월간 적어도 25% 감소된다. 유용한 생물침식성 폴리머에는 폴리에스테르, 예컨대 폴리(카프로락톤), 폴리(글리콜산), 폴리(락트산), 및 폴리(히드록시부티레이트); 폴리안하이드라이드, 예컨대 폴리(아디프산 무수물), 및 폴리(말레산 무수물); 폴리디옥사논; 폴리아민; 폴리아미드, 폴리우레탄; 폴리에스테르아마드; 폴리오르토에스테르; 폴리아세탈' 폴리케탈' 폴리카보네이트; 폴리오르토카보네이트; 폴리포스파젠; 폴리(말산), 폴리(아미노산); 폴리비닐피롤리돈; 폴리(메틸 비닐 에테르); 폴리(알킬렌 옥살레이트); 폴리(알킬렌 숙시네이트); 폴리히드록시셀룰로스; 키틴; 키토산 및 코폴리머 및 그의 혼합물이 포함된다.
리포좀은 널리 알려진 약물전달 비히클이다. 리포좀 제제는 본 발명에 참조 병합된 Weng 등의 유럽특허출원 공개 No. EP 1332755에 설명되어 있다.
서방형 주사가능 겔은 기술 분야에 공지이며, 예컨대 B. Jeong 등의 문헌 "Drug Release from Biodegradable Injectable Thermosensitive Hydrogel of PEG-PLGA-PEG Triblock Copolymers," J. Controlled Release 63: 155-163(2000)에 설명되어 있다.
약물 전달을 위한 마이크로스피어의 사용은 기술분야에 공지이며 예컨대, 본 발명에 참조 병합된 H. Okada & H. Taguchi의 문헌, "Biodegradable Microspheres in Drug Delivery," Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Sys. 12: 1-99(1995)에 설명되어 있다.
개선이 약물 컨쥬게이트 형태의 사용에 의한 것일 경우, 약물 컨쥬게이트 형태는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물 컨쥬게이트 형태일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 폴리머 시스템;
(b) 폴리락티드;
(c) 폴리글리콜리드;
(d) 아미노산;
(e) 펩타이드; 및
(f) 다가 링커.
폴리락티드 컨쥬게이트는 기술분야에 잘 알려져 있으며 예컨대, 본 발명에 참조 병합된 R. Tong & C. Cheng, "Controlled Synthesis of Camptothecin-Polylactide Conjugates and Nanoconjugates," Bioconjugate Chem. 21: 111-121(2010)에 설명되어 있다.
폴리글리콜리드 컨쥬게이트 역시 기술분야에 잘 알려져 있으며, 예컨대, 본 발명에 참조 병합된 Elmaleh 등의 PCT 특허출원 공개 No. WO 2003/070823에 설명되어 있다.
다가 링커가 기술분야에 알려져 있으며, 예컨대, 본 발명에 참조 병합된 Silva 등의 미국특허 출원 공개 No. 2007/0207952에 설명되어 있다. 예컨대, 다가 링커는 반응성 시스테인과의 반응을 위한 티오필릭기, 및 링커에 복수개의 생물학적 활성 모이어티들을 부착시키는 친전자기(예컨대 활성화 에스테르) 또는 복수개의 친핵기(예컨대 NH 또는 OH)를 함유할 수 있다.
많은 관능기들의 조합을 가교시키는데 적합한 시약들이 기술분야에 알려져 있다. 예컨대, 친전자기들은 단백질 또는 폴리펩타이드에 존재하는 것들을 비롯한 많은 관능기들과 반응할 수 있다. 반응성 아미노산과 친전자체와의 다양한 조합이 기술분야에 공지이고 사용가능하다. 예컨대, 티올기를 함유하는 N-말단 시스테인은 할로겐 또는 말레이미드와 반응될 수 있다. 티올기는 다수의 커플링제, 예컨대 알킬 할라이드, 할로아세틸 유도체, 말레이미드, 아지리딘, 아크릴로일 유도체, 아릴화제 예컨대 아릴 할라이드 등과 반응성을 갖는 것으로 알려져 있다. 이들은 본 발명에 참조 통합된 G. T. Hermanson, "Bioconjugate Techniques"(Academic Press, San Diego, 1996), pp. 146-150에 설명되어 있다. 시스테인 잔기의 반응성은 이웃하는 아미노산 잔기를 적절히 선택함으로써 최적화시킬 수 있다. 예컨대, 시스테인 잔기에 인접한 히스티딘 잔기는 시스테인 잔기의 반응성을 증가시킬 것이다. 반응성 아미노산과 친전자성 시약과의 기타 조합도 기술분야에 공지이다. 예컨대, 말레이미드는 아미노기, 예컨대 리신의 측쇄의 ε-아미노기와 특히 높은 pH 범위에서 반응할 수 있다. 아릴 할라이드 역시 그러한 아미노기와 반응할 수 있다. 할로아세틸 유도체는 히스티딘의 이미다졸릴 측쇄 질소, 메티오닌의 측쇄의 티오에테르기 및 라이신의 측쇄의 .엡실론-아미노기와 반응할 수 있다. 라이신의 측쇄의 ε-아미노기와 반응하는 것으로 알려진 다른 많은 친전자성 시약의 예로는 이소티오시아네이트, 이소시아네이트, 아실 아자이드, N-히드록시숙신이미드 에스테르, 술포닐 클로라이드, 에폭사이드, 옥시란, 카보네이트, 이미도에스테르, 카보디이미드, 및 무수물을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 이들은 본 발명에 참조 병합된 G.T. Hermanson, "Bioconjugate Techniques"(Academic Press, San Diego, 1996), pp. 137-146에 설명되어 있다. 이에 더해, 아스파테이트 및 글루타메이트의 그것과 같은 카르복실레이트 측쇄, 예컨대 디아조알칸 및 디아조아세틸 화합물, 카보닐이미다졸 및 카보디이미드와 반응하는 것으로 알려진 친전자성 시약이 알려져 있다. 이들은 본 발명에 참조 병합된 G. T. Hermanson, "Bioconjugate Techniques"(Academic Press, San Diego, 1996), pp. 152-154에 설명되어 있다. 또한, 반응성 할로알칸 유도체를 비롯하여, 세린 및 트레오닌의 측쇄에서와 같은 히드록실기와 반응하는 것으로 알려진 친전자성 시약도 알려져 있다. 이들은 본 발명에 참조병합된 G. T. Hermanson, "Bioconjugate Techniques"(Academic Press, San Diego, 1996), pp. 154-158에 설명되어 있다. 또 다른 대안적인 구체예에서, 친전자체와 친핵체(즉, 친전자체와 반응성인 분자)의 상대적 위치가 역전되어 당해 단백질이 친핵체와 반응성인 친전자기를 갖는 아미노산 잔기를 가지며 표적 분자는 그 내부에 친핵성기를 갖는다. 이것은 전술한 바와 같이 알데하이드(친전자체)와 히드록실아민(친핵체)와의 반응을 포함하며; 친핵체와 친전자체로서 다른 기들도 이용가능하다. 적절한 기들은 유기화학 분야에 잘 알려져 있으며 이에 관하여 더 자세히 설명할 필요는 없다.
가교 결합을 위한 반응성기의 부가적인 조합들이 기술분야에 잘 알려져 있다. 예컨대, 아미노기들은 이소티오시아네이트, 이소시아네이트, 아실 아지드, N-히드록시숙신이미드(NHS) 에스테르, 술포닐 클로라이드, 알데하이드, 글리옥살, 에폭사이드, 옥시란, 카보네이트, 알킬화제, 이미도에스테르, 카보디이미드 및 무수물과 반응할 수 있다. 티올기는 할로아세틸 또는 알킬 할라이드 유도체, 말레이미드, 아지리딘, 아크릴로일 유도체, 아실화제 또는 기타 티올기와 산화 및 혼합 디술파이드 형성에 의해 반응할 수 있다. 카르복시기는 디아조알칸, 디아조아세틸 화합물, 카르보닐디이미다졸, 카르보디이미드와 반응할 수 있다. 히드록실기는 에폭사이드, 옥시란, 카르보닐디이미다졸, N,N'-디숙신이미딜 카보네이트, N-히드록시숙신이미딜 클로로포르메이트, 페리오데이트(산화용), 알킬 할로겐 또는 이소시아네이트와 반응할 수 있다. 알데히드 및 케톤기들은 히드라진, 쉬프 염기 형성 시약 및 환원성 아민화 반응 및 만니히 축합 반응 중의 다른 기들과 반응할 수 있다. 그 밖에도 가교반응에 적절한 다른 반응들이 기술분야에 알려져 있다. 이러한 가교반응 시약 및 반응은 본 발명에 참조 병합된 G.T. Hermanson, "Bioconjugate Techniques"(Academic Press, San Diego, 1996)에 설명되어 있다.
개선이 전구약물 시스템의 사용에 의한 것인 경우, 전구약물 시스템은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 전구약물 시스템일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다:
(a) 효소 민감성 에스테르의 사용;
(b) 다이머의 사용;
(c) 쉬프 염기의 사용;
(d) 피리독상 복합체의 사용; 및
(e) 카페인 복합체의 사용.
전구약물 시스템의 사용은 본 발명에 참조 병합된 T. Jarvinen 등, "Design and Pharmaceutical Applications of Prodrugs" in Drug Discovery Handbook(S.C. Gad, ed., Wiley-Interscience, Hoboken, NJ, 2005), ch. 17, pp. 733-796에 설명되어 있다. 이 문헌은 전구약물로서 효소 민감성 에스테르의 사용을 설명하고 있다. 본 발명에 참조병합된 Allegretti 등의 미국특허 No. 7,879,896에는 전구약물로서 다이머를 사용하는 것이 설명되어 있다. 본 발명에 참조병합된 S. Prasad 등, "Delivering Multiple Anticancer Peptides as a Single Prodrug Using Lysyl-Lysine as a Facile Linker," J. Peptide Sci. 13: 458-467(2007)에는 전구약물 중 펩타이드의 사용이 설명되어 있다. 전구약물로서 쉬프 염기를 사용하는 것이 본 발명에 참조 병합된 Epstein 등의 미국특허 No. 7,619,005에 설명되어 있다. 전구약물로서 카페인 복합체의 사용은 본 발명에 참조병합된 Unger 등의 미국특허 No. 6,443,898에 설명되어 있다.
개선이 다제 시스템(multiple drug system)의 사용에 의한 것일 경우, 다제 시스템은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 다제 시스템일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 다제 내성 저해제의 사용;
(b) 특이 약물 내성 저해제의 사용;
(c) 선택적 효소의 특이적 저해제의 사용;
(d) 시그널 형질도입 저해제의 사용;
(e) 복구 억제의 사용; 및
(f) 부작용이 중복되지 않는 토포이소머라제 저해제의 사용.
다제 내성 저해제가 본 발명에 참조 통합된 Inomata 등의 미국특허 No. 6,011,069에 설명되어 있다.
특이 약물 내성 저해제는 본 발명에 참조 통합된 T. Hideshima 등의, "The Proteasome Inhibitor PS-341 Inhibits Growth, Induces Apoptosis, and Overcomes Drug Resistance in Human Multiple Myeloma Cells," Cancer Res. 61: 3071-3076(2001)에 설명되어 있다.
복구 억제는 본 발명에 참조 통합된 N.M. Martin, "DNA Repair Inhibition and Cancer Therapy," J. Photochem. Photobiol. B 63: 162-170(2001)에 설명되어 있다.
개선이 바이오치료 증진에 의한 것일 경우, 바이오치료 증진은 감작화제/증강제로서 치료제와의 조합 사용 또는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료제 또는 기술에 의해 수행될 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 시토카인;
(b) 림포카인;
(c) 치료용 항체;
(d) 안티센스 요법;
(e) 유전자 치료;
(f) 리보자임;
(g) RNA 간섭; 및
(h) 백신.
안티센스 요법은 예컨대 본 발명에 참조 병합된 B. Weiss 등, "Antisense RNA Gene Therapy for Studying and Modulating Biological Processes," Cell. Mol. Life Sci. 55: 334-358(1999)에 설명되어 있다.
리보자임은 예컨대, 본 발명에 참조 병합된 S. Pascolo, "RNA-Based Therapies" in Drug Discovery Handbook(S.C. Gad, ed., Wiley-Interscience, Hoboken, NJ, 2005), ch.27, pp. 1273-1278에 설명되어 있다.
RNA 간섭은 예컨대 본 발명에 참조 병합된 S. Pascolo, "RNA-Based Therapies" in Drug Discovery Handbook(S.C. Gad, ed., Wiley-Interscience, Hoboken, NJ, 2005), ch.27, pp. 1278-1283에 설명되어 있다.
전술한 바와 같이, 일반적으로, 암 백신은 정상 세포에서는 일어나지 않는 암 세포에서 발생하는 단백질 또는 단백질들에 대한 면역 반응에 기초한다. 암 백신은 전이성 호르몬-불응성 전립선암에 대한 Provenge, 신장암에 대한 Oncophage, 폐암에 대한 CimaVax-EGF, MOBILAN, 예컨대 유방암, 결장암, 방광암 및 난소암과 같은 Her2/neu 발현 암에 대한 Neuvenge, 유방암에 대한 Stimuvax, 등을 포함한다. 암 백신은 S. Pejawar-Gaddy & O. Finn,(2008), supra에 설명되어 있다.
바이오치료 증진이 감작화제/증강제로서 치료용 항체와의 조합 사용인 경우, 치료용 항체는 베바시주맙(아바스틴), 리툭시맙(리툭산), trastuzumab(허셉틴), 및 세툭시맙(에르비툭스)로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료용 항체일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
개선이 생물요법 내성 조절에 의한 것일 경우, 생물요법 내성 조절은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료제 또는 기술에 대해 내성인 다형교모세포종 또는 수모세포종 종양에 대한 사용일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 생물학적 반응 변형제;
(b) 시토카인;
(c) 림포카인;
(d) 치료용 항체;
(e) 안티센스 요법;
(f) 유전자 치료;
(g) 리보자임;
(h) RNA 간섭; 및
(i) 백신.
생물요법 내성 조절이 치료용 항체에 대한 사용일 경우, 치료용 항체는 베바시주맙(아바스틴), 리툭시맙(리툭산), 트라스투주맙(허셉틴), 및 세툭시맙(에르비툭스)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료용 항체일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
개선이 방사능 요법 증진에 의한 것일 경우, 방사능 요법 증진은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방사능 요법 증진제 또는 기술일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 저산소 세포 감작화제;
(b) 방사능 감작화제/보호제;
(c) 감광제;
(d) 방사능 복구 저해제;
(e) 티올 고갈제 ;
(f) 혈관-표적화제;
(g) DNA 복구 저해제;
(h) 방사능종;
(i) 방사성 핵종;
(j) 방사능표지된 항체; 및
(k) 방사선물질주입 치료법.
다형교모세포종 및 수모세포종의 치료를 위해 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체를 방사선 치료와 조합 사용할 수 있다.
저산소 세포 감작화제는 본 발명에 참조 통합된 C.C. Ling 등, "The Effect of Hypoxic Cell Seinsitizers at Different Irradiation Dose Rates," Radiation Res. 109: 396-406(1987)에 설명되어 있다. 방사능 감작화제는 본 발명에 참조 통합된 T.S. Lawrence, "Radiation Sensitizers and Targeted Therapies," Oncology 17(Suppl. 13) 23-28(2003)에 설명되어 있다. 방사능 보호제는 본 발명에 참조 통합된 S.B. Vuyyuri 등, "Evaluation of D-Methionine as a Novel Oral Radiation Protector for Prevention of Mucositis," Clin. Cancer Res. 14: 2161-2170(2008)에 설명되어 있다. 감광제는 본 발명에 참조 통합된 R.R. Allison & C.H. Sibata, "Oncologic Photodynamic Therapy Photosensitizers: A Clinical Review," Photodiagnosis Photodynamic Ther. 7: 61-75(2010)에 설명되어 있다. 방사능 복구 저해제 및 DNA 복구 저해제는 본 발명에 참조 통합된 M. Hingorani 등, "Evaluation of Repair of Radiation-Induced DNA Damage Enhances Expression from Replication-Defective Adenoviral Vectors," Cancer Res. 68: 9771-9778(2008)에 설명되어 있다. 티올 고갈제는 본 발명에 참조 통합된 K.D. Held 등, "Postirradiation Sensitization of Mammalian Cells by the Thiol-Depleting Agent Dimethyl Fumarate," Radiation Res. 127: 75-80(1991)에 설명되어 있다. 혈관-표적화제는 본 발명에 참조 통합된 A.L. Seynhaeve 등, "Tumor Necrosis Factor a Mediates Homogeneous Distribution of Liposomes in Murine Melanoma that Contributes to a Better Tumor Response," Cancer Res. 67: 9455-9462(2007)에 설명되어 있다. 전술한 바와 같이, 방사능 요법은 GBM 및 수모세포종 두 가지 모두의 치료에 있어서 흔히 사용되므로, 방사능 요법 증진은 이들 두 가지 악성 종양 모두에 있어서 유의적이다.
개선이 신규한 작용 메카니즘에 의한 것일 경우, 신규한 작용 메카니즘은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 메카니즘 또는 표적과 상호반응하는 요법인 신규한 작용 메카니즘일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 폴리-ADP 리보스 폴리머라제의 저해제;
(b) 혈관구조 또는 혈관확장에 영향을 미치는 물질;
(c) 종양원성 표적화제;
(d) 시그널 형질도입 저해제;
(e) EGFR 저해;
(f) 단백질 키나제 C 저해;
(g) 포스포리파제 C 하향조절;
(h) Jun 하향조절;
(i) 히스톤 유전자;
(j) VEGF;
(k) 오르니틴 데카르복실라제;
(l) 유비퀴틴 C;
(m) Jun D;
(n) v-Jun;
(o) GPCRs;
(p) 단백질 키나제 A;
(q) 단백질 키나제 A 이외의 단백질 키나제;
(r) 전립선 특이 유전자;
(s) 텔로머라제;
(t) 히스톤 데아세틸라제; 및
(u) 티로신 키나제 저해제.
EGFR 저해는 본 발명에 참조 통합된 G. Giaccone & J.A. Rodriguez, "EGFR Inhibitors: What Have We Learned from the Treatment of Lung Cancer," Nat. Clin. Pract.Oncol. 11: 554-561(2005)에 설명되어 있다. 단백질 키나제 C 저해는 본 발명에 참조 통합된 H.C. Swannie & S.B. Kaye, "Protein Kinase C Inhibitors," Curr. Oncol. Rep. 4: 37-46(2002)에 설명되어 있다. 포스포리파제 C 하향조절은 본 발명에 참조 통합된 A.M. Martelli 등, "Phosphoinositide Signaling in Nuclei of Friend Cells: Phospholipase C β Downregulation Is Related to Cell Differentiation," Cancer Res. 54: 2536-2540(1994)에 설명되어 있다. Jun(특히 c-Jun)의 하향조절은 본 발명에 참조 통합된 A. A. P. Zada 등, "Downregulation of c-Jun Expression and Cell Cycle Regulatory Molecules in Acute Myeloid Leukemia Cells Upon CD44 Ligation," Oncogene 22: 2296-2308(2003)에 설명되어 있다. 치료적 개재를 위한 표적으로서의 히스톤 유전자의 역할은 B. Calabretta 등, "Altered Expression of G1-Specific Genes in Human Malignant Myeloid Cells," Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83: 1495-1498(1986)에 설명되어 있다. 치료적 개재를 위한 표적으로서의 VEGF의 역할은 본 발명에 참조 통합된 A. Zielke 등, "VEGF-Mediated Angiogenesis of Human Pheochromocytomas Is Associated to Malignancy and Inhibited by anti-VEGF Antibodies in Experimental Tumors," Surgery 132: 1056-1063(2002)에 설명되어 있다. 치료적 개재를 위한 표적으로서의 오르니틴 데카르복실라제의 역할이 본 발명에 참조 통합된 J.A. Nilsson 등, "Targeting Ornithine De카르복시lase in Myc-Induced Lymphomagenesis Prevents Tumor Formation," Cancer 세포 7: 433-444(2005)에 설명되어 있다. 치료적 개재를 위한 표적으로서의 유비퀴틴 C의 역할이 본 발명에 참조 통합된 C. Aghajanian 등, "A Phase I Trial of the Novel Proteasome Inhibitor PS341 in Advanced Solid Tumor Malignancies," Clin. Cancer Res. 8: 2505-2511(2002)에 설명되어 있다. 치료적 개재를 위한 표적으로서의 Jun D의 역할이 본 발명에 참조 통합된 M.M. Caffarel 등, "JunD Is Involved in the Antiproliferative Effect of D9-Tetrahydrocannibinol on Human Breast Cancer Cells," Oncogene 27: 5033-5044(2008)에 설명되어 있다. 치료적 개재를 위한 표적으로서의 v-Jun의 역할이 본 발명에 참조 통합된 M. Gao 등, "Differential and Antagonistic Effects of v-Jun and c-Jun," Cancer Res. 56: 4229-4235(1996)에 설명되어 있다. 치료적 개재를 위한 표적으로서의 단백질 키나제 A의 역할이 본 발명에 참조 통합된 P.C. Gordge 등, "Elevation of Protein Kinase A and Protein Kinase C in Malignant as Compared With Normal Breast Tissue," Eur. J. Cancer 12: 2120-2126(1996)에 설명되어 있다. 치료적 개재를 위한 표적으로서의 텔로머라제의 역할이 본 발명에 참조 통합된 E.K. Parkinson 등, "Telomerase as a Novel and Potentially Selective Target for Cancer Chemotherapy," Ann. Med. 35: 466-475(2003)에 설명되어 있다. 치료적 개재를 위한 표적으로서의 히스톤 데아세틸라제의 역할이 본 발명에 참조 통합된 A. Melnick & J.D. Licht, "Histone Deacetylases as Therapeutic Targets in Hematologic Malignancies," Curr. Opin.Hematol. 9: 322-332(2002)에 설명되어 있다.
개선이 선택적 표적 세포 집단 치료제의 사용에 의한 것일 경우, 선택적 표적 세포 집단 치료제의 사용은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 사용일 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
(a) 방사능 민감성 세포에 대한 사용;
*
* (b) 방사능 내성 세포에 대한 사용; 및
(c) 에너지 고갈된 세포에 대한 사용.
개선은 디안히드로갈락티톨을 이온화 방사선과 조합 사용함으로써 행해질 수도 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 GBM 또는 수모세포종의 치료를 위한 치환된 헥시톨 유도체를 이용하는, 차선책으로(suboptimally) 투여되는 약물 요법의 효능을 향상시키고 및/또는 부작용을 경감시키기 위한 조성물로서 이 조성물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 대체물(alternative)을 포함한다:
(i) 변형된 치환된 헥시톨 유도체 또는 치환된 헥시톨 유도체 또는 변형된 치환된 헥시톨 유도체의 유도체, 유사체, 또는 전구약물의 치료적 유효량 (상기 변형된 치환된 헥시톨 유도체 또는 치환된 헥시톨 유도체 또는 변형된 치환된 헥시톨 유도체의 유도체, 유사체 또는 전구약물은, 변형되지 않은 치환된 헥시톨 유도체에 비해, GBM 또는 수모세포종을 치료하는데 있어서 증가된 치료 효능 또는 감소된 부작용을 갖는 것임);
(ii) 다음, 즉:
(a) 치환된 헥시톨 유도체, 변형된 치환된 헥시톨 유도체, 또는 치환된 헥시톨 유도체 또는 변형된 치환된 헥시톨 유도체의 유도체, 유사체, 또는 전구약물의 치료적 유효량; 및
(b) 적어도 1종의 부가적인 치료제, 화학요법감작화되는 치료제, 화학상승작용되는 치료제, 희석제, 부형제, 용매계, 또는 약물 전달 시스템
을 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 변형되지 않은 치환된 헥시톨 유도체에 비해 GBM 또는 수모세포종의 치료에 있어서 증가된 치료 효능 또는 감소된 부작용을 갖는 것인 조성물;
(iii) 투여 제형 내로 혼입되는, 치환된 헥시톨 유도체, 변형된 치환된 헥시톨 유도체 또는 치환된 헥시톨 유도체 또는 변형된 치환된 헥시톨 유도체의 유도체, 유사체, 또는 전구약물의 치료적 유효량 (상기 투여 제형 내로 혼입되는, 치환된 헥시톨 유도체, 변형된 치환된 헥시톨 유도체 또는 치환된 헥시톨 유도체 또는 변형된 치환된 헥시톨 유도체의 유도체, 유사체, 또는 전구약물은 변형되지 않은 치환된 헥시톨 유도체에 비해 GBM 또는 수모세포종을 치료하는데 있어서 증가된 치료 효능 또는 감소된 부작용을 갖는 것임);
(iv) 투약 키트 또는 패키징 내로 혼입되는, 치환된 헥시톨 유도체, 변형된 치환된 헥시톨 유도체 또는 치환된 헥시톨 유도체 또는 변형된 치환된 헥시톨 유도체의 유도체, 유사체, 또는 전구약물의 치료적 유효량 (상기 투약 키트 또는 패키징 내로 혼입되는, 치환된 헥시톨 유도체, 변형된 치환된 헥시톨 유도체 또는 치환된 헥시톨 유도체 또는 변형된 치환된 헥시톨 유도체의 유도체, 유사체, 또는 전구약물은 변형되지 않은 치환된 헥시톨 유도체에 비해 GBM 또는 수모세포종을 치료하는데 있어서 증가된 치료 효능 또는 감소된 부작용을 갖는 것임); 및
(v) 원료의약품 개선 처리되는, 치환된 헥시톨 유도체, 변형된 치환된 헥시톨 유도체 또는 치환된 헥시톨 유도체 또는 변형된 치환된 헥시톨 유도체의 유도체, 유사체, 또는 전구약물의 치료적 유효량 (상기 원료의약품 개선 처리되는, 치환된 헥시톨 유도체, 변형된 치환된 헥시톨 유도체 또는 치환된 헥시톨 유도체 또는 변형된 치환된 헥시톨 유도체의 유도체, 유사체, 또는 전구약물은 변형되지 않은 치환된 헥시톨 유도체에 비해 GBM 또는 수모세포종을 치료하는데 있어서 증가된 치료 효능 또는 감소된 부작용을 갖는 것임).
전술한 바와 같이, 일반적으로, 변형되지 않은 치환된 헥시톨 유도체는 디안히드로갈락티톨, 디안히드로갈락티톨의 유도체, 디아세틸디안히드로갈락티톨, 디아세틸디안히드로갈락티톨의 유도체, 디브로모둘시톨, 및 디브로모둘시톨의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는다. 좋기로는, 변형되지 않은 치환된 헥시톨 유도체는 디안히드로갈락티톨인 것이 바람직하다.
한 가지 별법에서 조성물은 하기 (i)과 (ii)를 포함하는 약물 조합을 포함한다:
(i) 치환된 헥시톨 유도체; 및
(ii) 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 부가적 치료제:
(a) 토포이소머라제 저해제;
(b) 사기적 뉴클레오사이드;
(c) 사기적 뉴클레오타이드;
(d) 티미딜레이트 신쎄타제 저해제;
(e) 시그널 형질도입 저해제;
(f) 시스플라틴 또는 플라티늄 유사체;
(g) 알킬화제;
(h) 항튜불린제;
(i) 항대사물질;
(j) 베르베린;
(k) 아피게닌;
(l) 아모나파이드;
(m) 빈카 알칼로이드;
(n) 5-플루오로우라실;
(o) 쿠르쿠민;
(p) NF-kB 저해제;
(q) 로즈마린산;
(r) 미토구아존;
(s) 테트란드린;
(t) 티로신 키나제 저해제;
(u) 표피성장인자 저해제; 및
(v) 폴리-ADP 리보스 폴리머라제의 저해제(PARP).
이들 별법에서, 부가적인 치료제가 알킬화제이면, 알킬화제는 BCNU, BCNU 웨이퍼, CCNU, 벤다무스틴(Treanda), 및 테모졸리미드(Temodar)로 이루어진 군으로부터 선택되는 알킬화제일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
또 다른 별법에서 조성물은 하기 (i)과 (ii)를 포함한다:
(i) 치환된 헥시톨 유도체; 및
(ii) 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학요법감작화되는 치료제:
(a) 토포이소머라제 저해제;
(b) 사기적 뉴클레오사이드;
(c) 사기적 뉴클레오타이드;
(d) 티미딜레이트 신쎄타제 저해제;
(e) 시그널 형질도입 저해제;
(f) 시스플라틴 또는 플라티늄 유사체;
(g) 알킬화제;
(h) 항튜불린제;
(i) 항대사물질;
(j) 베르베린;
(k) 아피게닌;
(l) 아모나파이드;
(m) 빈카 알칼로이드;
(n) 5-플루오로우라실;
(o) 쿠르쿠민;
(p) NF-kB 저해제;
(q) 로즈마린산;
(r) 미토구아존;
(s) 테트란드린;
(t) a 티로신 키나제 저해제;
(u) EGFR의 저해제; 및
(v) PARP의 저해제;
여기서 상기 치환된 헥시톨 유도체는 화학감작제로서 작용한다.
또 다른 별법에서, 조성물은 하기 (i)과 (ii)를 포함한다:
(i) 치환된 헥시톨 유도체; 및
(ii) 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학상승작용에 처해지는 치료제:
(a) 토포이소머라제 저해제;
(b) 사기적 뉴클레오사이드;
(c) 사기적 뉴클레오타이드;
(d) 티미딜레이트 신쎄타제 저해제;
(e) 시그널 형질도입 저해제;
(f) 시스플라틴 또는 플라티늄 유사체;
(g) 알킬화제;
(h) 항튜불린제;
(i) 항대사물질;
(j) 베르베린;
(k) 아피게닌;
(l) 아모나파이드;
(m) 빈카 알칼로이드;
(n) 5-플루오로우라실;
(o) 쿠르쿠민;
(p) NF-kB 저해제;
(q) 로즈마린산;
(r) 미토구아존;
(s) 테트란드린;
(t) 바이오치료제;
(u) a 티로신 키나제 저해제;
(v) EGFR의 저해제; 및
(w) PARP의 저해제;
여기서 상기 치환된 헥시톨 유도체는 화학상승제로서 작용한다.
부가적인 치료제가 바이오치료제인 이들 별법에서, 바이오치료제는 아바스틴, 허셉틴, 리툭산, 및 에르비툭스로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이오치료제일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
또 다른 별법에서, 치환된 헥시톨 유도체은 원료의약품 개선 처리되며, 여기서 원료의약품 개선은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는다:
(a) 염 형성;
(b) 균질한 결정 구조의 제조;
(c) 순수한 이성질체의 제조;
(d) 증가된 순도;
(e) 잔류 용매 함량이 낮도록 제조; 및
(f) 잔류 중금속 함량이 낮도록 제조.
또 다른 별법에서, 조성물은 치환된 헥시톨 유도체 및 희석제를 포함하되, 상기 희석제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는다:
(a) 에멀젼;
(b) 디메틸술폭사이드(DMSO);
(c) N-메틸포름아미드(NMF)
(d) DMF;
(e) 에탄올;
(f) 벤질 알코올;
(g) 덱스트로스-함유 주사용수;
(h) 크레모포어;
(i) 사이클로덱스트린; 및
(j) PEG.
또 다른 별법에서, 조성물은 치환된 헥시톨 유도체 및 용매계를 포함하되, 상기 용매계는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는다:
(a) 에멀젼;
(b) 디메틸술폭사이드(DMSO);
(c) N-메틸포름아미드(NMF)
(d) DMF;
(e) 에탄올;
(f) 벤질 알코올;
(g) 덱스트로스-함유 주사용수;
(h) 크레모포어;
(i) 사이클로덱스트린; 및
(j) PEG.
또 다른 별법에서, 조성물은 치환된 헥시톨 유도체 및 부형제를 포함하되, 상기 부형제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는다:
(a) 만니톨;
(b) 알부민;
(c) EDTA;
(d) 소듐 바이술파이트;
(e) 벤질 알코올;
(f) 카보네이트 완충액; 및
(g) 포스페이트 완충액.
또 다른 별법에서, 치환된 헥시톨 유도체는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제형 내로 혼입된다:
(a) 정제;
(b) 캡슐;
(c) 국소용 겔;
(d) 국소용 크림;
(e) 팻치;
(f) 좌제; 및
(g) 동결건조된 투여 충전제.
또 다른 별법에서, 디안히드로갈락티톨은 빛 차단을 위한 갈색병 및 유통 기간 안정성 개선을 위한 특수 코팅된 스토퍼로 이루어진 군으로부터 선택되는 투약 키트 또는 패키징 내로 혼입된다.
또 다른 별법에서, 조성물은 디안히드로갈락티톨 및 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물 전달 시스템을 포함한다:
(a) 나노결정;
(b) 생물침식성 폴리머;
(c) 리포좀;
(d) 서방형 주사가능 겔; 및
(e) 마이크로스피어.
또 다른 별법에서, 치환된 헥시톨 유도체는 조성물 중에 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물 컨쥬게이트 형태로 존재한다:
(a) 폴리머 시스템;
(b) 폴리락티드;
(c) 폴리글리콜리드;
(d) 아미노산;
(e) 펩타이드; 및
(f) 다가 링커.
또 다른 별법에서, 치료제는 변형된 치환된 헥시톨 유도체이고 상기 변형은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는다:
(a) 친지성의 증가 또는 감소를 위한 측쇄의 변경;
(b) 반응성, 전자 친화성 및 결합능으로 이루어진 군으로부터 선택되는 특성을 변경시키기 위하여 부가적인 화학 작용기의 부가; 및
(c) 염 형태의 변경.
또 다른 별법에서, 치환된 헥시톨 유도체는 전구약물 시스템의 형태로 존재하고, 여기서 상기 전구약물 시스템은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는다:
(a) 효소 민감성 에스테르의 사용;
(b) 다이머의 사용;
(c) 쉬프 염기의 사용;
(d) 피리독상 복합체의 사용; 및
(e) 카페인 복합체의 사용.
또 다른 별법에서, 조성물은 다제 시스템의 형성을 위해 치환된 헥시톨 유도체 및 적어도 1종의 부가적인 치료제를 포함하되, 여기서 상기 적어도 1종의 부가적인 치료제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는다:
(a) 다제 내성 저해제;
(b) 특이 약물 내성 저해제;
(c) 선택적 효소의 특이적 저해제;
(d) 시그널 형질도입 저해제;
(e) 복구 효소의 저해제; 및
(f) 부작용이 중복되지 않는 토포이소머라제 저해제.
본 발명에 따른 의약 조성물이 전구약물을 포함하는 경우, 전구약물 및 화합물의 활성 대사산물은 기술 분야에 알려진 일반적인 기술을 이용하여 동정될 수 있다. 예컨대, Bertolini 등, J. Med. Chem., 40, 2011-2016(1997); Shan 등, J. Pharm. Sci., 86(7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res., 34, 220-230(1995); Bodor, Advances in Drug Res., 13, 224-331(1984); Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen 등, eds., Harwood Academic Publishers, 1991); Dear 등, J. Chromatogr. B, 748, 281-293(2000); Spraul 등, J. Pharmaceutical & Biomedical Analysis, 10, 601-605(1992); 및 Prox 등, Xenobiol., 3, 103-112(1992) 참조.
본 발명에 따른 의약 조성물 중의 약학적 활성 화합물이 충분한 산성, 충분한 염기성 또는 충분한 산성 및 충분한 염기성 두 가지 모두를 갖는 작용기를 지닐 경우, 이들 작용기 또는 작용기들은 그에 따라 무기 또는 유기 염기 및 무기 및 유기산과 반응하여 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염들의 예로는 약학적 활성 화합물과 무기 또는 유기산 또는 무기 염기와의 반응에 의해 제조된 염들, 예컨대 술페이트, 파이로술페이트, 바이술페이트, 술파이트, 바이술파이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 파크로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 자일렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐 프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄-술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 및 만델레이트를 들 수 있다. 만일 약학적 활성 화합물이 하나 이상의 염기성 작용기를 가질 경우, 소망되는 약학적으로 허용가능한 염은 기술분야에서 이용가능한 적절한 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이러한 방법은 예컨대 유리 염기를 무기산 예컨대 염산, 히드로브롬산, 황산, 질산, 인산 등으로 처리하거나 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-히드록시산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산 예컨대 아스파르트산, 글루탐산, 방향족산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 술폰산, 예컨대 p- 톨루엔술폰산 또는 에탄술폰산 등으로 처리하는 것이다. 만일 약학적 활성 화합물이 하나 이상의 산성 작용기를 갖는 경우, 소망되는 약학적으로 허용가능한 염은 기술 분야에서 이용가능한 적절한 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이러한 방법은 예컨대, 유리산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민(일차, 이차 또는 삼차), 알칼리금속 수산화물 또는 알칼리토금속 수산화물 등으로 처리하는 것이다. 적절한 염의 예시적인 예에는 글리신 및 아르기닌과 같은 아미노산, 암모니아, 일차, 이차 및 삼차 아민, 및 시클릭 아민, 예컨대 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로부터 유도된 유기염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기염이 포함된다.
고체의 경우, 당업자들은 본 발명의 화합물 및 염들이 상이한 결정이나 다형으로 존재할 수 있음을 이해할 수 있을 것이며, 이들 모두 본 발명의 범위 및 특정 포뮬러에 포괄되는 것이다.
*
*본 발명에 따른 의약 조성물의 단위 투여제형에 포함되는 치환된 헥시톨 유도체와 같은 주어진 약학적 활성 성분, 예컨대 전술한 바와 같은 디안히드로갈락티톨 또는 디안히드로갈락티톨의 유사체 또는 유도체의 양은 특정 화합물, 질병 상태 및 그의 위중도, 치료를 필요로 하는 대상자의 특징 (예컨대 체중)과 같은 인자에 따라 달라질 것이지만, 그럼에도 불구하고 당업자들은 일상적으로 그 양을 결정할 수 있다. 일반적으로, 이러한 의약 조성물은 치료적 유효량의 약리적 활성 물질 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함한다. 일반적으로 이들 조성물들은 선택된 투여 경로, 예컨대 경구 투여 또는 비경구 투여에 알맞는 단위 투여 제형으로 조제된다. 전술한 바와 같은 활성 성분으로서 치료적 유효량의 약리학적 활성 물질은 통상적인 공정에 따라 적절한 약학적 담체 또는 희석제들과 조합됨으로써 통상적인 투여 제형으로 투여될 수 있다. 이러한 공정들은 성분들을 필요한 제제에 알맞게 혼합, 과립화 및 압착 또는 용해시키는 것을 포함할 수 있다. 사용되는 약학적 담체는 고체이거나 액체일 수 있다. 고체 담체의 예로는 락토스, 수크로스, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘, 스테아레이트, 스테아르산 등을 들 수 있다. 액체 담체의 예로는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 물 등을 들 수 있다. 마찬가지로, 담체 또는 희석제는 단독 또는 왁스와 조합된 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸메타크릴레이트 등과 같이, 기술 분야에 알려진 지연 물질 또는 경시적 방출 물질을 포함할 수도 있다.
다양한 의약 제형을 사용할 수 있다. 따라서, 만일 고체 담체가 사용될 경우, 제제를 타정하여, 분말 또는 펠렛 형태 또는 트로키 또는 로젠지 형태로 경질 젤라틴 캡슐에 넣을 수 있다. 고체 담체의 양은 가변적이지만 대체로 약 25 mg 내지 약 1 g의 범위이다. 액체 담체가 사용될 경우, 제제는 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사용액 또는 현탁액의 형태로 앰풀이나 바이알 또는 비수성 액체 현탁액에 넣어질 것이다.
안정한 수용성 투여 제형을 얻기 위해, 전술한 바와 같은 약리학적 활성 물질의 약학적으로 허용가능한 염을 숙신산이나 시트르산의 0.3M 용액과 같은 유기 또는 무기산 수용액에 용해시킨다. 만일 가용성 염 형태가 이용가능하지 않다면, 상기 활성 물질을 적절한 공용매 또는 공용매와의 조합물에 용해시킬 수 있다. 적절한 공용매의 비제한적인 예로는, 총 부피의 0-60%의 농도의 알코올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리소르베이트 80, 글리세린 등을 들 수 있다. 예시적인 일 구체예에서 화학식 I의 화합물을 DMSO에 용해시켜 물로 희석한다. 조성물은 또한 물 또는 등장 염수 또는 덱스트로스 용액과 같은 적절한 수성 비히클 중 활성 성분의 염 형태의 용액의 형태일 수도 있다.
본 발명의 조성물에 사용되는 물질들의 실제 용량은 사용되는 특정 복합체의 양, 특정 조성, 투여 방식 및 치료되는 특정 부위, 숙주 및 질병 및/또는 병태에 따라 달라질 수 있음을 이해하여야 한다. 본 발명의 의약 조성물 중의 활성 성분들의 실제 투여량 수준은 특정 대상자, 조성물, 투여 방식에 따라 대상자에게 독성을 미침이 없이, 소망되는 치료 반응을 얻는데 효과적인 활성 성분의 양이 수득될 수 있도록 적절히 가변시킬 수 있다. 선택된 투여량 수준은 특정 치료제의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물의 배출율, 병태의 위중도, 대상자에게 영향을 미치는 기타 건강적 고려 사항 및 대상자의 간 상태와 신장 기능을 비롯한 다양한 약동학적 인자들에 따라 달라진다. 이것은 또한 치료 기간, 사용되는 특정 치료제와 조합 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질 뿐만 아니라 치료되는 대상자의 연령, 체중, 상태, 일반적인 건강 상태 및 이전의 의료 이력 등의 인자에 따라서도 달라진다. 최적 투여량을 결정하는 방법은 기술 분야, 예컨대, Remington: The Science 및 Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., 20th ed., 2000에 설명되어 있다. 당업자는 당해 물질에 대한 실험 데이터를 참고로 통상적인 투여량-결정 테스트를 이용함으로써 주어진 상태에 있어서 최적의 투여량을 결정할 수 있다. 경구 투여의 경우, 예시적인 일일 투여량은 일반적으로 적절한 간격을 두고 치료를 반복하는 과정을 전제로, 약 0.001 내지 약 3000 mg/kg 체중이다. 몇몇 구체예에서, 일일 투여량은 약 1 내지 3000 mg/kg 체중이다.
환자에 있어서 일반적인 일일 투여량은 하루 1회 또는 2회 투여됨을 전제로, 약 500 mg 내지 약 3000 mg일 수 있으며, 예를 들어 총 6000 mg의 투여량을 하루 2회 3000 mg씩 투여할 수 있다. 일 구체예에서, 투여량은 약 1000 내지 약 3000 mg이다. 또 다른 구체예에서, 투여량은 약 1500 내지 약 2800 mg이다. 또 다른 구체예에서, 투여량은 약 2000 내지 약 3000 mg이다. 일반적으로, 투여량은 약 1 mg/m2 내지 약 40 mg/m2이다. 좋기로는, 투여량은 약 5 mg/m2 내지 약 25 mg/m2이다.
대상자에서 혈장 농도는 약 100 μM 내지 약 1000 μM일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 혈장 농도는 약 200 μM 내지 약 800 μM일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 상기 농도는 약 300 μM 내지 약 600 μM이다. 또 다른 구체예에서, 혈장 농도는 약 400 내지 약 800 μM일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 혈장 농도는 약 0.5 μM 내지 약 20 μM, 일반적으로 1 μM 내지 약 10 μM일 수 있다. 전구약물의 투여는 일반적으로, 완전히 활성적인 형태의 중량 수준에 화학적으로 상응하는 중량 수준으로 투여된다.
본 발명의 조성물은 의약 조성물 제조에 일반적으로 알려진 기술, 에컨대, 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 부양화(levitating), 유화, 캡슐화, 포집 또는 동결건조와 같은 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다. 의약 조성물은 활성 화합물을 제제로 만드는 것을 용이하게 해주는, 약제학적으로 사용가능한 부형제 및 보조제로부터 선택될 수 있는 1종 이상의 생리적으로 허용되는 담체를 이용하여 통상적인 방식으로 조성될 수 있다.
적절한 포뮬레이션은 선택된 투여 경로에 따라 달라진다. 주사의 경우, 본 발명의 물질들을 수용액, 좋기로는 행크 용액, 링거 용액 또는 생리적 식염수 용액과 같은 생리적으로 혼용가능한 완충액 중에 조성시킬 수 있다. 경점막 투여의 경우, 투과시킬 장벽에 적합한 침투제를 포뮬레이션에 사용한다. 이러한 침투제는 일반적으로 기술 분야에 알려져 있다.
경구 투여의 경우, 화합물은 기술 분야에 공지인 약학적으로 허용가능한 담체들과 활성 화합물을 조합시킴으로써 쉽게 조성시킬 수 있다. 이러한 담체들은 본 발명의 화합물을 치료받을 환자에 의해 경구 섭취되도록, 정제, 알약, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 용액, 현탁액 등으로 조성시킬 수 있다. 경구 용도의 의약 제품들은 활성 성분(물질)과 고체 부형제를 혼합하고, 결과적인 혼합물을 임의로 마쇄하고, 소망될 경우 적절한 보조제를 첨가 후 과립 혼합물을 처리하여 정제 또는 당의정 코어를 얻을 수 있다. 적절한 부형제의 예로는: 락토스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨을 비롯한 슈가와 같은 충전제; 및 셀룰로스 제제, 예컨대, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 들 수 있다. 소망되는 경우, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 소듐 알기네이트와 같은 그의 염 등의 붕괴제를 첨가할 수 있다.
당의정 핵(dragee cores)에는 적절한 코팅이 제공된다. 이 목적을 위해, 아라비아검, 폴리비닐 피롤리돈, Carbopol 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티타늄, 라커 용액을 임의로 함유하라 수 있는 농축 슈가 용액, 및 적절한 유기 용매나 용매 혼합물을 이용할 수 있다. 식별을 위해 또는 활성 물질들의 상이한 조합을 특징짓기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 염료나 안료를 첨가할 수 있다.
경구 이용가능한 의약 제제들은 젤라틴으로 만들어진 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐, 젤라틴 및 가소제 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 만들어진 연질의 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 활성 성분을 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및, 임의로 안정화제와 조합하여 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 물질들은 지방 오일, 액상 파라핀 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 액체 중에 용해 또는 현탁될 수 있다. 이에 더해, 안정화제를 첨가할 수 있다. 경구 투여용의 모든 포뮬레이션들은 이러한 투여에 적합한 투여 형태여야 한다. 협강(buccal) 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 정제 또는 로젠지 형태로 조성될 수 있다.
비경구 투여용 의약 포뮬레이션은 수용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 적절한 친지성 용매 또는 비히클에는 지방 오일 예컨대 참기름 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올리에이트 또는 트리글리세라이드가 포함된다. 주사용 수성 현탁액은 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨, 또는 덱스트란과 같이 현탁액의 점도를 증가시키는 물질들을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 고농축 용액의 제조를 가능케 하도록 조성물의 용해도 또는 분산도를 증가시키는 적절한 안정화제 또는 모듈레이터를 함유하거나 또는 현탁제나 분산제를 함유할 수 있다. 경구 사용을 위한 의약 제제는 약리학적 활성 물질을 고형 부형제와 조합시키고, 얻어진 혼합물을 임의로 마쇄하고, 필요한 경우 적절한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물을 더 처리하여 정제 또는 당의정 핵을 수득할 수 있다. 적절한 부형제는 특히 락토스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨을 비롯한 슈가와 같은 충전제; 셀룰로스 제제, 예컨대, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)이다. 소망되는 경우, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 그의 염 등의 붕괴 조절제를 첨가할 수 있다.
기타의 안정화제, 예컨대, 항산화제, 예컨대 소듐 시트레이트, 아스코르빌 팔미테이트, 프로필 갈레이트, 환원제, 아스코르브산, 비타민 E, 소듐 바이술파이트, 부틸화된 히드록시톨루엔, BHA, 아세틸시스테인, 모노티오글리세롤, 페닐-α-나프틸아민 또는 레시틴을 이용할 수 있다. 또한, EDTA와 같은 킬레이터를 이용할 수도 있다. 정제 또는 알약 중의 윤활제, 착색제 또는 풍미제 등과 같이 의약 조성물 및 포뮬레이션 분야에서 통상적인 다른 성분들도 이용 가능하다. 또한, 통상적인 의약 부형제 또는 담체를 사용할 수 있다. 의약 부형제의 예로는 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 다양한 슈가 또는 전분 종류, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜 및 생리적으로 공용가능한 용매를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 다른 의약 부형제는 기술분야에 잘 알려져 있다. 예시적인 약학적으로 허용가능한 담체의 비제한적인 예에는, 여하한 및/또는 모든 용매, 예컨대 수성 및 비수성 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및/또는 항진균제, 등장화제 및/또는 흡수 지연제, 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 약학적 활성 물질의 이러한 매질 및/또는 제제의 사용은 기술 분야에 잘 알려져 있다. 이러한 통상적인 매질, 담체 또는 물질이 활성 성분이나 활성 성분들과 공용불가능한 것이 아닌 한, 본 발명에 따른 조성물에서의 이들의 사용을 상정할 수 있다. 보조적 활성 성분들 역시 상기 조성물, 특히 전술한 조성물에 혼입될 수 있다. 본 발명에 사용되는 화합물의 투여를 위해, 제제는 FDA Office of Biologics Standards 또는 약물을 규제하는 기타 당국이 부과하는 멸균성, 발열원성, 일반적 안전성 및 순도 기준을 만족하여야 한다.
경비 또는 흡입 투여를 위해, 본 발명에 따라 사용될 화합물은 예컨대, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적절한 가스와 같은 적절한 추진제를 이용하여 가압 팩 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 형태로 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계측량만큼 전달하기 위해 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기 등에 사용될 젤라틴 카트리지 및 캡슐은 화합물의 분말 믹스 및 락토스 또는 전분과 같은 적절한 분말 베이스를 함유하도록 조성될 수 있다.
화합물은 주사 예컨대 협강 주사 또는 연속 주입에 의해 비경구적으로 투여되도록 조성될 수 있다. 주사용 포뮬레이션은 예컨대 보존제가 첨가된 앰풀 또는 보존제가 첨가된 다회용 용기에 단위 투여 제형으로서 제공될 수 있다. 조성물은 이러한 형태를 유성 또는 수성 비히클 중에 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로서 취할 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 조성 보조제를 함유할 수도 있다.
비경구 투여용 의약 포뮬레이션은 수용성 형태로 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 이에 더해, 활성 물질의 현탁액은 적절한 유성 주사용 현택액으로서 조제될 수 있다. 적절한 친지성 용매 또는 비히클의 예로는 지방 오일 예컨대 참기름 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올리에이트 또는 트리글리세라이드 또는 리포좀을 들 수 있다. 수성 주사용 현탁액은 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란과 같이 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 현탁액은 임의로 안정화제 또는 화합물의 용해도를 증가시켜 고농축 용액의 제조를 가능케하는 물질을 함유할 수도 있다.
별법으로, 활성 성분은 사용 전에 예컨대 발열원이 없는 멸균수와 같은 적절한 비히클과 함께 조성되도록 분말 형태를 취할 수 있다. 화합물은 또한 좌제 또는 체류 관장액과 같은 직장용 조성물로 조성될 수도 있으며, 예컨대 코코아 버터나 기타 글리세라이드와 같은 통상적인 좌제용 베이스를 함유할 수 있다.
전술한 포뮬레이션에 더해, 화합물은 또한 데포 제제로서 조성될 수도 있다. 이러한 장기간 작용 포뮬레이션은 이식되거나 (예컨대 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예컨대, 화합물은 적절한 폴리머 또는 소수성 물질 (예컨대 허용가능한 오일 중 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께 조성되거나 또는 잘 용해되지 않는 염과 같이 잘 용해되지 않는 유도체로서 조성될 수 있다.
소수성 화합물용의 예시적인 약학적 담체는 벤질 알코올, 비극성 계면활성제, 물과 혼화되는 유기 폴리머 및 수성상을 포함하는 공용매계이다. 공용매계는VPD 공용매계일 수 있다. VPD는 3% w/v 벤질 알코올, 8% w/v의 비극성 계면활성제 폴리소르베이트 80, 및 65% w/v 폴리에틸렌 글리콜 300 및 최종 부피가 되도록 하는 순수 에탄올을 함유하는 용액이다. VPD 공용매계(VPD:5W)는 수용액 중 5% 덱스트로스와 1:1로 희석된 VPD를 함유한다. 이 공용매계는 소수성 화합물을 잘 용해시키며, 전신 투여시 그 자체로 낮은 독성을 낸다. 자연적으로, 공용매계의 비율은 그의 용해도와 독성 특성을 파괴함이 없이 상당히 많이 변화될 수 있다. 뿐만 아니라, 공용매 성분들도 다를 수 있다: 예컨대 폴리소르베이트 80 대신 다른 저독성 비극성 게면활성제를 사용할 수 있다; 폴리에틸렌 글리콜의 분획 크기도 다양할 수 있다; 예컨대 폴리비닐 피롤리돈과 같은 다른 생물공용성 폴리머를 폴리에틸렌 글리콜 대신 사용할 수 있다; 또한 덱스트로스 대신 다른 슈가 또는 다당류를 사용할 수 있다.
별법으로, 소수성 의약 화합물을 위한 다른 전달 시스템을 사용할 수 있다. 리포좀 및 에멀젼은 소수성 약물용 전달 비히클 또는 담체의 공지 예이다. 디메틸술폭사이드와 같은 특정한 유기 용매 역시 비록 독성이 조금 더 높기는 하지만, 사용가능하다. 이에 더해, 화합물을 치료제를 함유하는 소수성 고체 폴리머의 반투과성 매트릭스와 같은 서방성 시스템을 이용하여 전달할 수 있다. 다양한 서방성 물질이 확립되어 당업자에게 알려져 있다. 서방성 캡슐은, 그들의 화학적 성질에 따라, 화합물을 수주일에서 최대 100일간 방출할 수 있으며; 다른 대체예에서는 사용된 치료제와 포뮬레이션에 따라, 수시간, 수일, 수주일 또는 수개월간 방출시킬 수도 있다. 치료제의 화학적 특성과 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정화를 위한 부가적인 전략이 채용될 수도 있다.
의약 조성물은 또한 적절한 고체- 또는 겔상 담체나 부형제를 포함할 수도 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예로는 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 슈가, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 및 폴리머 예컨대 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다
의약 조성물은 공지의 다양한 방법으로 투여될 수 있다. 투여 경로 및/또는 방식은 소망되는 결과에 따라 달라진다. 투여 경로에 따라, 약리학적 활성 물질을 다른 재료로 코팅함으로써 표적 조성물 또는 기타 치료제를 그 물질을 불활성화시킬 수 있는 다른 화합물 및 산의 작용으로부터 보호할 수 있다. 통상적인 제약 실무를 적용하여 이러한 의약 조성물을 대상자에게 투여하기 위한 적절한 포뮬레이션 또는 조성물을 제공할 수 있다. 적절한 투여 경로를 이용할 수 있으며, 그의 비제한적인 예로는, 정맥내, 비경구, 복강내, 정맥내, 경피, 피하, 근육내, 자궁내, 또는 경구 투여를 들 수 있다. 치료하고자 하는 악성 종양 또는 기타 질환, 질병, 또는 상태의 위중도 뿐 아니라 치료하고자 하는 대상자에게 영향을 미치는 다른 조건들에 따라, 치료 과정에서 의약 조성물의 전신 또는 국소화 전달을 실시할 수 있다. 전술한 바와 같은 의약 조성물은 특정 질환을 치료하도록 의도된 부가적인 치료제와 함께 투여될 수 있으며, 상기 특정 질환은 상기 의약 조성물로 치료하고자 하는 질병이나 병태와 동일하거나, 관련된 질환 또는 병태일 수 있으며 또는 심지어는 무관한 질병이나 병태일 수도 있다.
본 발명에 따른 의약 조성물은 기술 분야에 잘 알려지고 일상적으로 실시되는 방법으로 제조될 수 있다. 예컨대,Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., 20th ed., 2000; 및 Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978 참조. 의약 조성물은 GMP 조건 하에 제조되는 것이 바람직하다. 비경구 투여용 포뮬레이션은 예컨대 부형제, 멸균수 또는 염수, 폴리알킬렌 글리콜, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 식물 기원 오일 또는 수소첨가된 나프탈렌을 함유할 수 있다. 생물공용성, 생물분해성 락티드 폴리머, 락티드/글리콜리드 코폴리머, 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머을 이용하여 화합물의 방출을 제어할 수 있다. 본 발명의 분자들의 잠재적으로 유용한 기타 비경구 전달계는 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머 입자, 삼투압 펌프 및 이식가능한 주입 시스템을 포함한다. 흡입용 포뮬레이션은 부형제, 예컨대, 락토스를 포함할 수 있으며, 또는 예컨대, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 글리콜레이트 및 데옥시콜레이트를 함유하는 수용액이거나 또는 투여를 위한 유성 용액 또는 겔일 수 있다.
본 발명에 따른 의약 조성물은 대개 대상자에게 복수회 투여된다. 단일 투여들 간의 간격은 주, 월, 또는 년일 수 있다. 이러한 간격은 치료 반응이나 당업자에게 알려진 기타 변수에 의해 불규칙적일 수도 있다. 별법으로, 의약 조성물은 서방형 포뮬레이션으로서 투여될 수 있으며 이 경우 투약 빈도를 낮출 수 있다. 투여량 및 투여 빈도는 의약 조성물에 포함된 약리학적 활성 물질의 대상자 체내에서의 반감기에 따라 달라진다. 예방적 적용의 경우, 장기간 동안 비교적 드문 간격으로 비교적 저용량을 투여한다. 몇몇 대상자들은 여생동안 계속 치료를 받을 수도 있다. 치료적 적용의 경우, 질병의 진행이 감소되거나 종결될 때까지, 그리고 좋기로는 대상자가 질병의 증상의 부분적 또는 완전한 개선을 나타낼 때까지, 비교적 고용량을 비교적 짧은 간격으로 투여할 필요가 있다.
본 발명의 목적상, 치료는 치료하고자 하는 질병, 장애 또는 상태와 연관되어 개선되는 한 가지 이상의 증상을 관찰하거나, 또는 치료하고자 하는 질병, 장애 또는 상태와 연관어 개선되는 한 가지 이상의 임상 변수를 관찰함으로써 모니터링할 수 있다. 다형교모세포종 및 수모세포종의 경우, 임상 변수의 비제한적인 예로는, 종양 부담의 감소, 통증 감소, 뇌의 부종 감소, 발작의 빈도나 위중도의 감소, 오심의 빈도나 위중도의 감소, 두통의 빈도나 위중도의 감소, 기억력 결손의 감소, 신경학적 결손의 감소 및 종양 확산 또는 전이 발생의 감소를 들 수 있다. 본 발명에서, "치료하다", "치료" 또는 이와 동등한 용어는 치료하고자 하는 질병, 장애 또는 상태의 영구적인 치유를 의도하는 것이 아니다. 본 발명의 조성물과 방법은 인간의 치료로 국한되는 것이 아니며, 사회적으로나 경제적으로 중요한 동물들, 예컨대 개, 고양이, 말, 소, 양, 염소, 돼지 및 기타 사회적 또는 경제적 중요성을 갖는 동물 종에도 적용가능하다. 달리 언급하지 않는 한, 본 발명에 따른 조성물과 방법은 인간의 치료에 국한되지 않는다.
서방형 포뮬레이션 또는 조절-방출형 포뮬레이션은 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예컨대, 서방형 또는 조절-방출형 포뮬레이션은 (1) 경구용 매트릭스 서방형 또는 조절-방출형 포뮬레이션; (2) 경구용 다층형 서방형 또는 조절-방출형 정제 포뮬레이션;(3) 경구용 다미립자 서방형 또는 조절-방출형 포뮬레이션;(4) 경구용 삼투압 서방형 또는 조절-방출형 포뮬레이션;(5) 씹을 수 있는 경구용 서방형 또는 조절-방출형 포뮬레이션; 또는(6) 피부용 서방형 또는 조절-방출형 팻치 포뮬레이션일 수 있다.
조절된 약물 전달의 약동학적 원리가, 예컨대 본 발명에 참조 통합된 B.M. Silber 등, "Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Basis of Controlled Drug Delivery" inControlled Drug Delivery: Fundamentals and Applications(J.R. Robinson & V.H.L. Lee, eds, 2d ed., Marcel Dekker, New York, 1987), ch. 5, pp. 213-251에 설명되어 있다.
통상의 기술자라면 예컨대 본 발명에 참조 통합된 V.H.K. Li 등, "Influence of Drug Properties and Routes of Drug Administration on the Design of Sustained and Controlled Release Systems" inControlled Drug Delivery: Fundamentals and Applications(J.R. Robinson & V.H.L. Lee, eds, 2d ed., Marcel Dekker, New York, 1987), ch. 1, pp. 3-94에 개시된 원리를 참조로, 전술하한 포뮬레이션을 변형시킴으로써 본 발명에 따른 약리학적 활성 물질을 포함하는 조절 방출 또는 서방성 포뮬레이션을 쉽게 제조할 수 있다. 이러한 제조 방법은 일반적으로 수용성, 분배계수, 분자 크기, 안정성 및 단백질 및 기타 생물학적 거대분자에 대한 비특이적 결합과 같은 약리학적 활성 물질의 생리화학적 특성을 고려하여 행한다. 이러한 제조 방법은 또한 약리학적 활성 물질의 흡수도, 분포도, 대사, 작용 기간, 가능한 부작용 및 안전한도와 같은 생물학적 인자 역시도 고려하여 수행된다.
본 발명에 참조 병합된 Nardella의 미국특허 No. 6,573,292, Nardella의 미국특허 No. 6,921,722, Chao 등의 미국특허 No. 7,314,886, 및 Chao 등의 미국특허 No. 7,446,122에는 암을 비롯한 여러가지 질환 및 병태를 치료하는데 있어서 다양한 약리학적 활성 물질 및 의약 조성물의 사용 방법, 및 이러한 약리학적 활성 물질과 의약 조성물의 치료 효능을 결정하는 방법이 설명되어 있다.
후술되는 실시예에 보고된 결과에 비추어, 본 발명의 또 다른 측면은 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 유효량을 다형교모세포종 및 수모세포종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 악성종양을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 다형교모세포종 및 수모세포종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 악성종양의 치료 방법이다.
일반적으로, 치환된 헥시톨 유도체가 디안히드로갈락티톨이면, 디안히드로갈락티톨의 치료적 유효량은 약 1 mg/m2 내지 약 40 mg/m2이다. 좋기로는, 디안히드로갈락티톨의 치료적 유효량은 약 5 mg/m2 내지 약 25 mg/m2이다. 당업자는 디안히드로갈락티톨 이외의 다른 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 활성량을, 상기 특정 치환된 헥시톨 유도체의 분자량 및 특정 치환된 헥시톨 유도체의 활성, 예컨대 표준 세포주에 대한 상기 치환된 헥시톨 유도체의 생체내 활성을 감안하여 결정할 수 있다.
일반적으로, 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체는 정맥내 및 경구 경로로 이루어진 군으로부터 선택되는 경로로 투여된다. 좋기로는, 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체는 정맥내 투여되는 것이 바람직하다.
상기 방법은 또한 치료적 유효 선량의 이온화 방사선을 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다. 치료하고자 하는 악성종양이 다형교모세포종인 경우, 이 방법은 테모졸로마이드, 베바시주맙, 또는 코르티코스테로이드의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다. 만일 치료하고자 하는 악성종양이 수모세포종이면, 이 방법은 로무스틴, 시스플라틴, 카르보플라틴, 빈크리스틴, 및 시클로포스파미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 화학치료제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일반적으로, 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체는 암 줄기세포(CSCs)의 성장을 실질적으로 억제한다. 일반적으로, 상기 암 줄기세포의 성장의 억제는 적어도 50%이다. 좋기로는, 상기 암 줄기세포의 성장의 억제가 적어도 99%인 것이 바람직하다.
일반적으로, 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체는 O6-메틸구아닌-DNA 메틸트랜스페라제(MGMT)-추진되는 약물 내성을 갖는 암 세포의 성장을 억제하는데 효과적이다. 일반적으로, 디안히드로갈락티톨과 같은 치환된 헥시톨 유도체는 테모졸로마이드에 내성임 암 세포의 성장을 억제하는데도 효과적이다.
상기 방법은 전술한 바와 같은 티로신 키나제 저해제의 치료적 유효량을 투여하는 것을 더 포함할 수 있다.
상기 방법은 전술한 바와 같은 표피성장인자 수용체(EGFR) 저해제의 치료적 유효량을 투여하는 것을 더 포함할 수 있다. 전술한 바와 같은 EGFR 변이체 III를 비롯한 EGFR 저해제는 야생형 결합 부위 또는 돌연변이된 결합 부위에 영향을 미칠 수 있다.
이하에 구체적인 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 이 실시예는 설명 목적을 위해서만 제공되는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 국한되는 것은 아니다.
실시예
*
*다형교모세포종 및 수모세포종 세포의 성장을 저해하기 위한
디안히드로갈락티톨의 사용
재료 및 방법:
세포주 및 배양 조건: 모든 세포들을 10% FBS(소태아 혈청; Invitrogen/Gibco)이 보강된 DMEM (Dulbecco 변형 Eagle 배지; Invitrogen/Gibco)에서, 37℃, 5% CO2 하에 배양하고 실험 기간 동안 주2회 계대배양하였다.
약물: 테모졸로마이드(TMZ)를 Sigma Aldrich로부터 구입하여 디메틸 술폭사이드(DMSO)(Sigma-Aldrich)에 용해시켰다. 사용 전에 100 mM 원액을 -20℃에서 보관하였다. 디안히드로갈락티톨(DAG; DAG의 결과는 도면에서 "VAL"로서 표시되어 있다)은 Del Mar Pharmaceuticals Ltd. 제품이었다. 멸균 포스페이트 완충염수(PBS) 중 주사용 바이알에서 동결건조 분말을 용해시킴으로써 100 mM 원액을 조제하고 사용 전 20℃에서 보관하였다.
성장 분석: 사용된 각각의 세포주를 96-웰 플레이트 (BD Falcon) 중 100 μL 배지 내 3000 세포/웰에 접종하고 밤새 인큐베이션시켰다. 이어서 세포들을 신선한 배지 중 0.1-100 μM 농도의 TMZ 또는 DAG로 72 시간 동안 처리하였다. 세포들을 핵 염료 Hoechst 33342(1 μg/mL)(Sigma-Aldrich)로 염색하면서 2% 파라포름알데히드 (Sigma-Aldrich)에 고정시켰다. PBS로 가볍세 세척한 후, 세포들을 신선한 PBS에서 유지시키고 HCS(고농도 스크리닝)(ThermoFisher Scientific) 분석에 앞서 4℃ 암실에서 유지시켰다. 웰 당 25개 필드를 스캐닝하여 분석하였다. 용매와 약물이 없는 대조군에 대한 백분율로서 성장 억제를 계산하고; 용매만으로 처리된 샘플을 레퍼런스로 삼았다. 각 처리에 대해 3개의 복제물을 만들고 실험은 1회 반복하였다.
결과
도 1은 사용된 3종의 GBM 세포주 및 이들의 테모졸로마이드(TMZ) 내성 정도 그리고 O-6-메틸구아닌-DNA 메틸트랜스페라제(MGMT) 유전자의 프로모터의 메틸화 상태를 나타낸 도면이다. 일반적으로 MGMT 프로모터의 메틸화의 증가는 GBM에서의 개선된 결과와 연관이 있다.
도 2A는 TMZ 및 디안히드로갈락티톨(DAG)(도면에서 "VAL"로 표시됨)의 농도 증가에 따른 GBM 세포주 SF188의 성장 억제를 나타내는 그래프이다 (각 2회 실험). 도 2A에서,(◆)는 TMZ 결과를 나타내고 (■)는 DAG 결과를 나타낸다. 도 2A는 디안히드로갈락티톨이 GBM 세포주 SF188의 성장을 억제하는데 있어서 TMZ보다 더 효과적인 저해제임을 명백히 보여준다.
도 2B는 TMZ 및 DAG의 농도 증가에 따른 GBM 세포주 U251의 성장 억제를 나타내는 그래프이다(각 2회 실험). 도 2B에서, (◆)는 TMZ 결과를 나타내고 (■)는 DAG 결과를 나타낸다. 도 2B는 디안히드로갈락티톨이 GBM 세포주 U251의 성장을 억제하는데 있어서 TMZ보다 더 효과적인 저해제임을 명백히 보여준다.
도 2C는 TMZ 및 DAG의 농도 증가에 따른 GBM 세포주 T98G의 성장 억제를 나타내는 그래프이다(각 2회 실험). 도 2C에서, (◆)는 TMZ 결과를 나타내고 (■)는 DAG 결과를 나타낸다. 도 2C는 디안히드로갈락티톨이 GBM 세포주 T98G의 성장을 억제하는데 있어서 TMZ보다 더 효과적인 저해제임을 명백히 보여준다.
도 3은 도 2A, 2B, 및 2C에서 사용된 3종의 세포주들을 나타내는 차트로서, TMZ 내성 및 MGMT 상태를 나타낸다.
도 4는 5 μM 의 DAG가 7일 후 GBM 세포주 SF188에 의한 콜로니 형성을 95% 이상 저해함을 보여주는 사진이다.
도 5는 특히 2차 스피어 형성시 DAG가 TMZ보다 더 효과적으로 SF188 세포의 성장을 억제함을 보여주는 그래프이다. BT74 세포는 명백히 TMZ 내성이며; 따라서, 이 셋팅에서 DAG의 활성은 달리 비민감성 세포들에서의 활성을 나타내는 것이다.
도 6은 DAG가 BT74 암 줄기세포에 의한 2차 뉴로스피어 형성을 완전히 억제하고 후속적으로 원발성 뉴로스피어 형성을 억제함을 보여준다; 도면의 상부에는 현미경 사진(photomicrograph)를 나타내었고, 그 아래에 억제 정도를 나타내는 그래프를 도시하였다.
도 7은 SF188 및 DAOY 세포주에 있어서 DAG가 TMZ보다 원발성 뉴로스피어 형성을 억제하는데 더 효과적임을 나타내는 도면이다. DAOY는 수모세포종 세포주이다.
도 8은 5 μM의 DAG가 7일 후 수모세포종 세포주 DAOY에 의한 콜로니 형성을 완전히 억제함을 보여주는 사진이다.
도 9는 BT74 세포가 TMZ에 대해 유의적인 감수성을 나타내지 않음을 보여주는 현미경 사진이다.
도 10은 BCCH로부터 갓 분리된 원발성 성체 GBM 세포에 미치는 DAG의 효과를 나타내는 그래프로서, 실질적인 억제도를 나타낸다; TMZ는 기본적으로 이들 세포에 대해 아무런 효과를 갖지 않는다.
도 11은 SF188 세포에 미치는 TMZ와 DAG를 이용한 조합 치료 효과를 나타내는 일련의 그래프로서, 뉴로스피어 형성 억제를 나타내는데; TMZ 플러스 DAG가 가장 높은 억제도를 제공하였음을 보여준다.
도 12는 SF188 세포에 미치는 TMZ와 DAG를 이용한 조합 치료 효과를 나타내는 일련의 그래프로서, 콜로니 형성 억제를 나타내는데; TMZ 플러스 DAG가 가장 높은 억제도를 제공하였음을 보여준다.
결론: 교모세포종(GBM)은 치료하기가 가장 어려운 종양 중 하나로 남아있는데 이는 부분적으로는 많은 신규 약물들이 혈액 뇌 장벽(blood brain barrier: BBB)를 넘지 못한다는 것과 2차적으로 약물 고유 내성에 기인한다. 테모졸로마이드(TMZ)는 GBM 치료를 위해 일선에서 사용되는 약물이지만, O6-메틸구아닌-DNA 메틸트랜스페라제(MGMT)에 의한 약물 불활성화로 인해 종종 효과가 없다. 암 줄기세포(CSC)는 치료에 내성을 갖는 종양의 부분모집단으로서 재발 경향이 있다. 본 발명을 통해 본 발명자들은 DNA에 N7 메틸화를 일으키는 신규한 알킬화제인 디안히드로갈락티톨(DAG)를 설명하는데 이 약물은 처음에는 BBB를 넘는다는 측면에서 흥미를 불러 일으켰다. 본 발명자들은 이 약물이 TMZ에 비해, MGMT-추진되는 약물 내성을 극복하는데 어떻게 사용될 수 있는지 그리고 CSCs에 대해 활성이 있는지에 대해 연구하였다. 이러한 물음에 대한 연구로부터 DAG에 대한 추가적인 전임상 실험 결과를 얻을 수 있었고 현재는 난치성 GBM에 대해 미국에서 인간을 대상으로 임상 연구가 진행 중에 있다.
DAG는 U251 및 SF188 세포 성장을 단층 억제하였으며 뉴로스피어로서 TMZ보다 더 효과적이었으며 72 시간 후에 아폽토시스(세포자멸사)를 일으켰다. 10일 후의 콜로니 형성 분석에서, DAG(5 μM)는 SF188 성장을 ~95% 까지 저해하였다. T98G 세포는 전통적으로 TMZ 내성이며 MGMT를 발현하지만 DAG는 이들의 성장을 투여량-의존 방식으로 72시간 후에 단층에서 억제하였다(IC50 = 5 μM). DAG는 또한 TMZ에 대해 완전히 내성이었던 원발성 다형교모세포종 세포를 유의적으로 억제하였다. DAG는 또한 뉴로스피어 성장 분석에서 CSCs의 성장을 100%까지 저해하였다. 요약하면, DAG는 뇌종양 세포에서 TMZ에 비해 더 우수한 시험관내 효능을 나타내었으며, MGMT와 연관된 내성 문제를 극복할 수 있고, 뇌종양 CSC를 표적화하는 것으로 나타났는데 이는 이것이 현행의 치료방법을 앞지르는 잠재능을 가짐을 입증하는 것이다. DAG는 TMZ와의 조합 사용시에도 극히 효과적인데, 이 약물과 조합시 뉴로스피어 형성 및 2차 콜로니 형성을 효과적으로 저해하는 것으로 나타났다.
결론적으로, 디안히드로갈락티톨은 다형교모세포종 세포주의 성장을 억제하는데 있어서, 종래 황금률처럼 받아들여지던 테모졸로마이드를 이용한 다형교모세포종 화학요법에 비해, 실질적으로 더 높은 활성을 갖는 것으로 나타났다. 디안히드로갈락티톨은 또한 암 줄기세포에 의한 콜로니 형성 및 증식을 억제한다. 디안히드로갈락티톨은 또한 수모세포종 세포주의 효과적인 성장 저해제이기도 하다.
이 실시예의 실험 데이터는 디안히드로갈락티톨이 테모졸로마이드로는 치료하기 어려운 종양에 대해 활성적임을 보여준다. 이 실시예의 데이터는 또한 디안히드로갈락티톨이 O6-메틸구아닌-DNA 메틸트랜스페라제(MGMT) 복구 메카니즘과는 무관하게 작용한다는 것도 입증한다. 수모세포종 및 성인은 물론 아동에서의 다형교모세포에서도 디안히드로갈락티톨의 활성이 입증되었다. 디안히드로갈락티톨이 뉴로스피어 데이터에 의해 입증되는 바와 같이, 암 줄기세포에 대해 활성을 갖는 것으로 입증되었다는 것은 대단히 중요하다. 이에 더해, 디안히드로갈락티톨은 보다 개선된 치료 효능을 위해 TMZ와 조합될 수 있다.
이 실시예의 결과는 다형교모세포종 및 수모세포종 치료시 화학요법제의 생체내 효능과 그 활성이 잘 연관되는 조건 하에서, 디안히드로갈락티톨이 다형교모세포종 및 수모세포종 세포주 양자 모두에 대해 실질적으로 활성을 가짐을 보여주는 것이다.
발명의 장점
본 발명은 통상적인 수단에 의한 화학요법에 대해 내성이 있는 것으로 입증된 바 있는 2 가지 악성 뇌종양인 다형교모세포종 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨의 개선된 방법 및 조성물을 제공한다.
다형교모세포종 및 수모세포종의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨의 사용은, 부가적인 부작용 없이 잘 관용될 것으로 예상되는데, 이는 이들 악성 뇌종양의 치료에 현재 이용되는 치료 방법론들이 인지적 및 신체적 손상을 불러일으킨다는 점을 고려할 때, 중요한 관심사이다.
본 발명에 따른 방법은 다형교모세포종 및 수모세포종의 치료용 의약 제조시 산업적으로 이용가능하다. 본 발명에 따른 조성물은 의약 조성물로서의 산업상 이용가능성을 갖는다.
본 발명의 방법 청구항들은 자연법칙의 일반적인 응용을 벗어난 특이적인 방법 단계들을 제공하며 본 발명의 방법의 실시를 위해서는 청구범위에 명시되거나 암시된 자연법칙의 특이적인 적용에 더해, 기술 분야에 공지되지 않은 단계들을 이용할 것을 요구하므로, 특허청구범위는 특허청구범위에 인용된 특이적인 적용예를 포괄한다. 몇가지 맥락에서, 이들 청구항들은 기존 약물의 새로운 사용방법에 관한 것이다.
이제까지 구체적으로 설명된 본 발명은 본 발명에 특히 명시되지 않은 요소 또는 요소들, 한정사항 또는 한정사항들의 부재하에서 적절히 실시될 수 있다. 따라서, 예컨대, "포함하다", "포괄하다", "함유하다" 등의 용어는 확장적으로 그리고 제한없이 이해되어야 한다. 이에 더해, 본 발명에 설명된 용어와 표현은 설명 관점에서 사용된 것일 뿐 제한의 목적으로 사용된 것은 아니며, 이러한 용어및 표현을 사용함에 있어서 미래에 밝혀질 등가물을 배제하지 않으며 본 발명의 청구범위 내에서 다양한 변형이 가능한 것으로 이해된다. 따라서, 명세서를 통해 바람직한 구체예와 임의적인 특성들에 의거하여 본 발명을 구체적으로 설명하였지만, 당업자라면 여기에 변형 및 변화를 가할 수 있음을 이해할 것이고, 이러한 변형과 변화 역시 본 발명의 보호 범위 내에 포함되는 것이다. 본 발명은 광범위하고 일반적으로 설명되었다. 이보다 하위 단계의 보다 좁은 종 및 종속 그룹 역시 본 발명의 상위 개념의 범위에 포괄되며 본 발명의 일부를 구성한다. 이것은 배제되는 물질이 특히 내재하는지 아닌지와 관계없이, 상위개념으로부터의 주제(subject matter)를 제거하는 네거티브 한정 또는 조건 하에 각각의 발명에 대한 상위적 설명을 포함한다.
이에 더해, 본 발명의 특성과 측면이 마쿠쉬 그룹 형태로 설명된 경우, 당업자는 본 발명이 마쿠쉬 그룹의 개별적인 구성원 또는 서브그룹의 구성원 각각에 대해 설명되는 것으로서 인식될 수 있음을 이해할 것이다. 또한 상기 설명은 어디까지나 설명 목적으로 제공되는 것일 뿐 이러한 설명으로 한정하려는 의도가 아니다. 전술한 설명을 참조로 다른 많은 구체예가 가능하다는 것이 명백하다. 본 발명의 범위는 따라서, 전술한 설명에 의거하여 정해지는 것이 아니라, 첨부된 특허청구범위를 참조로 그러한 청구범위에 의해 규정되는 모든 균등 범위를 포괄하는 것이다. 본 명세서에 인용된 특허문헌을 비롯한 모든 논문 등의 참조문헌의 내용은 본 발명에 참조 병합된다.

Claims (24)

  1. 테모졸로마이드에 대해 내성인 다형교모세포종 및 수모세포종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 악성 종양의 치료용 약제의 제조방법으로서, 상기 약제는 상기 악성 종양을 앓는 환자에게 투여하기 위한, 디안히드로갈락티톨 및 디아세틸디안히드로갈락티톨로 이루어진 군으로부터 선택된 치환된 헥시톨 유도체의 치료적 유효량을 포함하는 것인 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 치환된 헥시톨 유도체는 디안히드로갈락티톨인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 악성 종양은 테모졸로마이드에 대해 내성인 다형교모세포종인 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 악성 종양은 수모세포종인 것인 방법.
  5. 제2항에 있어서, 디안히드로갈락티톨의 치료적 유효량은 약 1 mg/m2 내지 약 40 mg/m2의 투여량을 결과시키는 디안히드로갈락티톨의 양인 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 디안히드로갈락티톨의 치료적 유효량은 약 5 mg/m2 내지 약 25 mg/m2의 투여량을 결과시키는 디안히드로갈락티톨의 양인 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 치환된 헥시톨 유도체는 정맥내 및 경구로 이루어진 군으로부터 선택되는 경로에 의해 투여되는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 치환된 헥시톨 유도체는 디안히드로갈락티톨인 방법.
  9. 제7항에 있어서, 치환된 헥시톨 유도체는 정맥내 투여되는 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 약제는 치료적 유효 선량의 이온화 방사선과 함께 투여되는 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 약제는 치료적 유효량의 테모졸로마이드와 함께 투여되는 것인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 약제는 치료적 유효량의 베바시주맙과 함께 투여되는 것인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 약제는 치료적 유효량의 코르티코스테로이드와 함께 투여되는 것인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 약제는 로무스틴, 시스플라틴, 카르보플라틴, 빈크리스틴, 및 시클로포스파미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 화학요법제의 치료적 유효량과 함께 투여되는 것인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 디안히드로갈락티톨은 암 줄기세포(CSCs)의 성장을 실질적으로 억제하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 암 줄기세포의 억제는 적어도 50%인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 암 줄기세포의 억제는 적어도 99%인 방법.
  18. 제2항에 있어서, 디안히드로갈락티톨은 O6-메틸구아닌-DNA 메틸트랜스페라제(MGMT)-추진된 약물 내성을 지니는 암 세포의 성장을 억제하는데 효과적인 것인 방법.
  19. 제2항에 있어서, 디안히드로갈락티톨은 테모졸로마이드에 대해 내성인 암 세포의 성장을 억제하는데 효과적인 것인 방법.
  20. 제1항에 있어서, 약제는 티로신 키나제 저해제의 치료적 유효량과 함께 투여되는 것인 방법.
  21. 제1항에 있어서, 약제는 EGFR 저해제의 치료적 유효량과 함께 투여되는 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서, EGFR 저해제는 야생형 결합 부위에 영향을 미치는 것인 방법.
  23. 제21항에 있어서, EGFR 저해제는 돌연변이된 결합 부위에 영향을 미치는 것인 방법.
  24. 제21항에 있어서, EGFR 저해제는 EGFR 변이체 III에 영향을 미치는 것인 방법.
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