MXPA06014933A - Derivados de 2-alquil quinazolinona sustituidos como inhibidores de poli(adp-ribosa) polimerasa-1. - Google Patents

Derivados de 2-alquil quinazolinona sustituidos como inhibidores de poli(adp-ribosa) polimerasa-1.

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MXPA06014933A
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Jacobus Alphonsus Josephus Dun
Maria Victorina Francis Somers
Walter Boudewijn Leopo Wouters
Aa Michael Jozef Maria Van Der
Albertus Henricus Mari Heertum
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Abstract

La presente invencion proporciona compuestos de la formula (1), su uso como inhibidores de PARP, asi como composiciones farmaceuticas que comprenden a los compuestos de la formula (1): donde R1, R3, L, X, Y y Z tienen significados definidos.

Description

DERIVADOS DE 2-ALQUIL QUINAZOLINONA SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE POLKADP-RIBOSA) POLIMERASA-1 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a inhibidores de PARP, y proporciona compuestos y composiciones que contienen los compuestos descritos. Además, la presente invención proporciona métodos para el uso de los inhibidores de PARP descritos, por ejemplo, como un medicamento.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enzima nuclear poli(ADP-ribosa) polimerasa-1 (PARP-1 ) es un miembro de la familia de enzimas PARP. Esta familia de enzimas en crecimiento consiste de PARP's tales como, por ejemplo: PARP-1 , PARP-2, PARP-3 y Vault-PARP; y tanquirasas (TANK's) tales como, por ejemplo: TANK-1 , TANK-2 y TANK-3. PARP también se denomina poli(adenosina 5'-difosfo-ribosa) polimerasa, o PARS (poli(ADP-ribosa) sintetasa). PARP-1 es una proteína nuclear principal de 116 kDa, que consiste de tres dominios: el dominio de unión de ADN N-terminal que contiene dos dedos de zinc; el dominio de automodificación; y el dominio catalítico C-terminal. Se presenta en casi todas las eucariotas. La enzima sintetiza poli(ADP-ribosa), un polímero ramificado que puede consistir de más de 200 unidades de ADP-ribosa. Los aceptores de proteína de poli(ADP-ribosa) están directa o indirectamente comprometidos en el mantenimiento de la integridad del ADN. Estos incluyen histonas, topoisomerasas, polimerasas de ADN y ARN, ligasas de ADN y endonucleasas dependientes de Ca2+ y Mg2+. La proteína PARP se expresa en alto nivel en muchos tejidos, especialmente en el sistema inmunológico, corazón, cerebro y células de línea germinativa. En condiciones fisiológicas normales, hay mínima actividad PARP. Sin embargo, el daño del ADN provoca una activación inmediata de PARP, que puede ser de hasta 500 veces más potente. Las tanquirasas (TANK) se identificaron como componentes del complejo telomérico humano. También se ha propuesto que cumplen una función en el tráfico vesicular, y pueden servir como andamiajes para proteínas involucradas en varios otros procesos celulares. Los telómeros, que son esenciales para el mantenimiento y estabilidad de los cromosomas, se mantienen por medio de la telomerasa, una transcriptasa inversa especializada. Las TANK son (ADP-ribosa)transferasas con algunas características tanto de proteínas de señalización como citoesqueléticas. Estas contienen el dominio PARP, que cataliza la poli-ribosilación de ADP de proteínas de sustrato; el motivo alfa estéril, que es compartido con ciertas moléculas de señalización; y el dominio ANK, que contiene 24 repeticiones de anquirina homologas a la anquirina de proteína citoesquelética. El dominio ANK interactúa con una proteína telomérica, Factor-1 de Unión de Repetición Telómera (TRF-1 ). Estas proteínas, por lo tanto, se denominaron ADP-ribosa polimerasas relacionadas con anquirina, con interacción de TRF-1 (TANK). Una de las funciones más específicas de TANK es la ribosilacíón de ADP de TRF-1. La función del telómero humano requiere dos proteínas de unión de ADN específicas de telómero: TRF-1 y TRF-2. La TRF-2 protege los extremos cromosómicos, y TRF-1 regula la longitud del telómero. La ribosilación de ADP inhibe la capacidad de TRF-1 para unirse al ADN telomérico. Esta poli-ribosilación de ADP de TRF-1 libera el TRF-1 de los telómeros, abriendo el complejo telomérico para permitir el acceso a la telomerasa. Por lo tanto, las TANK funcionan como un regulador positivo de la longitud del telómero, para permitir la elongación de los telómeros a través de la telomerasa. Entre las muchas funciones atribuidas a las PARP, y especialmente, a la PARP-1 , su principal papel es facilitar la reparación del ADN mediante la ribosílacíón de ADP, y por lo tanto coordinar una cantidad de proteínas de reparación de ADN. Como resultado de la activación de PARP, los niveles de NAD+ declinan significativamente. La activación extensiva de PARP lleva a una grave disminución de NAD+ en células que sufren de daño masivo de ADN. La corta semivída de la poli(ADP-ríbosa) da como resultado un rápido índice de recambio. Una vez que se forma la poli(ADP-ribosa), es rápidamente degradada por la poli(ADP-ribosa) glicohidrolasa (PARG) constitutivamente activa, junto con la fosfodiesterasa y la liasa de la proteína (ADP-ribosa). PARP y PARG forman un ciclo que convierte una gran cantidad de NAD+ en ADP-ribosa. En menos de una hora, la sobreestimulación de PARP puede provocar una caída de NAD+ y ATP a menos del 20% del nivel normal. Este escenario es especialmente dañino durante la isquemia, cuando la privación de oxígeno ya ha comprometido drásticamente la salida energética celular. Se da por hecho que la posterior producción de radicales libres en la reperfusión es una causa principal de daño tisular. Parte de la caída de ATP, típica en muchos órganos durante la isquemia y reperfusión, podría estar ligada con la disminución de NAD+ debida al recambio de poli(ADP-ribosa). En consecuencia, se espera que la inhibición de PARP o PARG preserve el nivel energético celular, y potencie la supervivencia de los tejidos isquémicos después del ataque. La síntesis de poli(ADP-ribosa) también está involucrada en la expresión inducida de una cantidad de genes esenciales para la respuesta inflamatoria. Los inhibidores de PARP suprimen la producción de óxido nítrico sintasa (¡NOS) inducible en macrófagos, de selectina tipo P y de molécula-1 de adhesión intercelular (ICAM-1 ) en células endoteliales. Dicha actividad subyace en los fuertes efectos antiínflamatorios exhibidos por los inhibidores de PARP. La inhibición de PARP puede reducir la necrosis, evitando la traslocación e infiltración de neutrófilos en los tejidos lesionados. Las PARP son activadas por fragmentos de ADN dañados, y una vez activadas, catalizan la unión de hasta 100 unidades de ADP-ribosa a una variedad de proteínas nucleares, incluyendo a las histonas y a las propias PARP. Durante el estrés celular importante, la activación extensiva de PARP puede conducir rápidamente al daño o muerte celular, por medio de la disminución de las reservas energéticas. Como se consumen cuatro moléculas de ATP por cada molécula de NAD+ regenerada, el NAD+ disminuye por la activación masiva de PARP, y en el esfuerzo por resintetizar el NAD+, también puede agotarse el ATP. Se ha reportado que la activación de PARP cumple una función clave tanto en la neurotoxicidad inducida por NMDA como en la inducida por NO. Esto ha sido demostrado en cultivos corticales y en láminas de hipocampo, donde la prevención de la toxicidad se correlaciona directamente con la potencia de inhibición de PARP. Por lo tanto, se ha reconocido la función potencial de los inhibidores de PARP en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y en traumatismo craneal, aun cuando el mecanismo exacto de acción todavía no se ha dilucidado. De modo similar, se ha demostrado que las inyecciones individuales de inhibidores de PARP han reducido el tamaño del infarto causado por isquemia y reperfusión del corazón o del músculo esquelético en conejos. En estos estudios, una sola inyección de 3-amino-benzamida (10 mg/kg), ya sea un minuto antes de la oclusión, o un minuto antes de la reperfusión, causó reducciones similares en el tamaño del infarto en el corazón (32%-42%), mientras que la 1 ,5-dihidroxiisoquinolina (1 mg/kg), otro inhibidor de PARP, redujo el tamaño del infarto un grado comparable (38%-48%). Estos resultados, hacen razonable el asumir que los inhibidores de PARP podrían rescatar el corazón previamente isquémico o el daño de reperfusión del tejido muscular esquelético. La activación de PARP también puede usarse como una medida del daño después de ataques neurotóxicos resultantes de la exposición a cualquiera de los siguientes inductores, como glutamato (por medio de la estimulación del receptor de NMDA), intermediarios reactivos de oxígeno, proteína ß-amiloide, N-metil-4-fenil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) o su metabolito activo, N-metil-4-fenílpiridina (MPP+), que participan en condiciones patológicas tales como apoplejía, enfermedad de Alzheímer y enfermedad de Parkinson. Otros estudios han continuado explorando la función de la activación de PARP en granulocitos de cerebelo in vitro, y en la neurotoxicidad de MPTP. La excesiva exposición neural al glutamato, que sirve como neurotransmisor predominante del sistema nervioso central, y que actúa sobre los receptores de N-metil D-aspartato (NMDA) y otros subtipos de receptores, la mayoría de las veces se produce como resultado de la apoplejía o de otros procesos neurodegenerativos. Las neuronas privadas de oxígeno liberan glutamato en grandes cantidades durante el ataque cerebral isquémico, tal como durante una apoplejía o un ataque cardíaco. Esta liberación excesiva de glutamato produce a su vez la sobreestimulación (excitotoxicidad) de receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), AMPA, cainato y MGR, que abren canales iónicos y permiten el flujo iónico descontrolado (por ejemplo, Ca2+ y Na+ en las células y K+ fuera de las células), lo que conduce a la sobreestimulacíón de las neuronas. Las neuronas sobreestimuladas secretan más glutamato, creando un círculo de retroalimentación o efecto dominó, que en última instancia, produce daño o muerte celular por medio de la producción de proteasas, lipasas y radicales libres. La excesiva activación de los receptores de glutamato ha sido implicada en varias enfermedades y condiciones neurológícas, incluyendo epilepsia, apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amíotrófica (ELA), enfermedad de Huntington, esquizofrenia, dolor crónico, isquemia y pérdida neuronal como consecuencia de hipoxia, hipoglucemia, isquemia, traumatismo y ataque nervioso. La exposición al glutamato y su estimulación también se han considerado como una base para los desórdenes compulsivos, particularmente la farmacodependencia. La evidencia incluye los hallazgos, en muchas especies animales así como en cultivos corticales cerebrales tratados con glutamato o NMDA, de que los antagonistas del receptor de glutamato (es decir, compuestos que bloquean la aglutinación del glutamato con su receptor, o la activación del receptor por el glutamato) bloquean el daño neural como consecuencia del apoplejía. Los intentos por prevenir la excitotoxicidad bloqueando los receptores de NMDA, AMPA, cainato y MGR han sido difíciles, debido a que cada receptor tiene múltiples sitios a los cuales puede unirse el glutamato; en consecuencia, ha sido difícil encontrar una mezcla efectiva de antagonistas, o un antagonista universal, que prevenga la unión del glutamato a todo el receptor, y que permita evaluar esta teoría. Además, muchas de las composiciones que son efectivas en el bloqueo de los receptores también son tóxicas para los animales. De esta manera, actualmente no hay tratamiento efectivo conocido para las anormalidades de glutamato. La estimulación de receptores de NMDA por el glutamato, por ejemplo, activa la enzima sintasa neuronal (nNOS) de óxido nítrico, lo que conduce a la formación de óxido nítrico (NO), que también media la neurotoxicidad. La neurotoxicidad de NMDA puede prevenirse mediante el tratamiento con inhibidores de sintasa (NOS) de óxido nítrico, o por medio de la interrupción genética dirigida de nNOS in vitro. Otro uso de los inhibidores de PARP es en el tratamiento de lesiones nerviosas periféricas y el síndrome de dolor patológico resultante conocido como dolor neuropático, así como del inducido por la lesión de constricción crónica (LCC) del nervio ciático común, y en el cual se produce la alteración transínáptíca del asta dorsal de la médula espinal, caracterizada por la ocurrencia de hipercromatosis de citoplasma y nucleoplasma (conocidas como neuronas "oscuras"). También existe evidencia de que los inhibidores de PARP son útiles para el tratamiento de desórdenes inflamatorios del intestino, tales como colitis. Específicamente, se indujo la colitis en ratas por medio de la administración intraluminal de ácido sulfónico de trinítrobenceno hapteno en etanol al 50%. Las ratas tratadas recibieron 3-aminobenzamída, un inhibidor específico de la actividad de PARP. La inhibición de la actividad de PARP redujo la respuesta inflamatoria y restauró la morfología y el estado energético del colon distal.
Otras evidencias sugieren que los inhibidores de PARP son útiles para el tratamiento de la artritis. Además, los inhibidores de PARP parecen ser de utilidad para tratar la diabetes. Se ha demostrado que los inhibidores de PARP son útiles para tratar el choque endotóxico o el choque septicémico. Los inhibidores de PARP también se han usado para prolongar la vida y capacidad de proliferación de las células, incluyendo el tratamiento de enfermedades tales como envejecimiento de la piel, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, osteoartritis, osteoporosis, distrofia muscular, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que involucran senescencia replicativa, degeneración muscular relacionada con la edad, senescencia inmune, SIDA y otras enfermedades de senescencia inmune; y para alterar la expresión de genes de células senescentes. Se sabe también que los inhibidores de PARP, tales como 3-amino benzamída, afectan la reparación general del ADN en respuesta, por ejemplo, al peróxido de hidrógeno o a la radiación ionizante. La función central de PARP en la reparación de las roturas de hebras de ADN se encuentra bien establecida, especialmente cuando causadas directamente por la radiación ionizante, o indirectamente después de la reparación enzimátíca de lesiones de ADN inducidas por agentes metilantes, inhibidores de topoisomerasas I y otros agentes quimioterapéuticos tales como cisplatina y bleomicina. Una variedad de estudios donde se usaron ratones de noqueo, modelos de inhibición transdominante (sobreexpresíón del dominio de aglutinación de ADN), inhibidores de contrasentido e inhibidores de poco peso molecular, han demostrado la función de PARP en la reparación y supervivencia celular después de la inducción del daño de ADN. La inhibición de la actividad enzimátíca de PARP debería conducir a una sensibilidad mejorada de las células tumorales hacia los tratamientos dañinos para el ADN. Se ha informado que los inhibidores de PARP han sido efectivos en la radiosensíbilizacíón de células tumorales (hipóxicas), y que son efectivos para evitar que las células tumorales se recuperen del daño al ADN potencialmente letal y subletal posterior a la terapia de radiación, supuestamente por su capacidad para prevenir la reunión de la rotura de la hebra de ADN y por la afectación a varias vías de señalización del daño de ADN. Los inhibidores de PARP se han usado para tratar cáncer. Además, la Patente US No. 5,177,075 discute varias isoquinolinas empleadas para mejorar los efectos letales de la radiación ionizante o de los agentes quimioterapéuticos en células tumorales. Weltin y col., "Effect of 6(5-Phenanthridinone), an Inhibitor of Poly(ADP-ribose) Polymerase, on Cultured Tumor Cells", Oncol. Res., 6:9, 399-403 (1994), analizan la inhibición de la actividad de PARP, la proliferación reducida de células tumorales y el marcado efecto sinérgico cuando las células tumorales son tratadas en forma conjunta con un fármaco alquilante.
Li y Zhang, en IDrugs 2001, 4 (7): 804-812; Ame y col., en Bioassays 2004, 26: 882-883; y Nguewa y col., en Progress in Biophysic & Molecular Biology 2005, 88: 143-172, han publicado revisiones del estado de la técnica. Continúa existiendo la necesidad de inhibidores de PARP efectivos y potentes, y más particularmente de inhibidores de PARP-1 que produzcan efectos colaterales mínimos. La presente invención proporciona compuestos, composiciones y métodos para inhibir la actividad de PARP en el tratamiento de cáncer, o prevenir el daño celular, tisular y/u orgánico, resultante del daño o muerte celulares debidos, por ejemplo, a necrosis o apoptosis. Los compuestos y composiciones de la presente invención son especialmente útiles para mejorar la efectividad de la quimioterapia y de la radioterapia, donde un efecto primario del tratamiento es el de causar el daño del ADN en las células meta. La Patente GB 1062357, publicada el 22 de Marzo de 1967, describe derivados de quinazolona que tienen efectos antihipertensivos. La Patente DE 2258561 , publicada el 20 de Junio de 1973, describe derivados de piridinona sustituidos con acción antihipertensiva. La Patente EP 13612, publicada el 11 de Noviembre de 1983, describe derivados de piperidinilalquilquinazolina sustituidos. Los compuestos descritos son antagonistas de serotonina. Más en particular, describe el compuesto No. 63 de la presente invención.
La Patente EP 669919, publicada el 9 de Junio de 1994, describe dimetilbenzofuranos y dimetilbenzopiranos como antagonistas de 5-HT3. La Patente US 5374637, publicada el 20 de Diciembre de 1994, describe derivados de benzamida. Los compuestos descritos tienen propiedades estimulantes de la movilidad gastrointestinal. La Patente EP 885190, publicada el 23 de Diciembre de 1998, describe derivados de piperidina 1 ,4-disustítuidos que tienen propiedades gastrocinéticas. La Patente EP 1036073, publicada el 17 de junio de 1999, describe derivados de quinazolinadiona sustituidos. Los compuestos descritos tienen propiedades de relajación de fondo. La Patente EP 1355888, publicada el 20 de Junio de 2002, describe derivados de quínazolínona como inhibidores de PARP.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos de la fórmula (I): las formas de ?/-óxido, sales de adición farmacéuticamente aceptables y formas estereoquímicamente isoméricas, donde: las líneas de puntos representan enlaces opcionales; X es >N- , >CH- o >CR2- donde R2 es aminocarbonilo; o cuando X es >CR2-, entonces R2 tomado junto con -L-Z puede formar un radical bivalente de la fórmula: -C(O)-NH-CH2-NR >1'0 (a-1 ) donde R10 es fenilo; — N— ?— es -N-C(O)- o -N=CR4-, donde R4 es hidroxí; R1 es hidrógeno, halo, alquiloxi de C-?.6 o alquilo de C1-6; R3 es hidrógeno o alquiloxi de C?-6; Z es un radical seleccionado de entre: (b-9) (HO (b-11) donde cada R5, R6, R7 y R8 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, halo, amino, alquilo de C?-6 o alquiloxi de C1-6; o R7 y R8 tomados juntos pueden formar un radical bivalente de la fórmula: - CH2-CR92-O- (c-1 ), -(CH2)3-O- (c-2), -O-(CH2)2-O- (c-3), o -CH=CH-CH=CH- (c-4) donde cada R9 se selecciona independientemente de entre hidrógeno o alquilo de C-?-6; y L es un radical bivalente seleccionado de entre -C(O)-, -C(O)-NH-, -C(O)-alcanodíilo de C?-6- o -C(O)-O-alcanodiilo de C?-6-; o L puede ser un enlace directo cuando X es >CR2- o cuando Z es un radical de la fórmula (b-11 ); con la condición de que cuando X es >CH-, — N^^? — es -N-C(O)-, la segunda línea de puntos no es un enlace, Z es un radical de la fórmula (b-2) y L es -C(O)-, entonces -alcanodiilo de C?-6- es distinto de -CH2-CH2-. Los compuestos de la fórmula (I) también pueden presentarse en sus formas tautoméricas. Si bien no explícitamente indicadas en la fórmula anterior, se tiene la intención de que estas formas se incluyan dentro del alcance de la presente invención. A continuación se describen una cantidad de términos utilizados en las definiciones precedentes y en adelante. Estos términos a veces se usan como tales, o en términos compuestos.
Tal como se emplea en las definiciones anteriores y en adelante, halo es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo; alquilo de C?-6 define radicales hidrocarburo saturados de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo, 2-metil-butilo, 2-metilpentilo y similares; alcanodiilo de C ß define radicales hidrocarburo saturados de cadena recta y ramificada, bivalentes, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como por ejemplo, metileno, 1 ,2-etanodiilo, 1 ,3-propanodiilo, 1 ,4-butanodiilo, 1 ,5-pentanodülo, 1 ,6-hexanodiilo y los isómeros ramificados de los mismos, tales como, por ejemplo, 2-metilpentanodiilo, 3-metilpentanodiilo, 2,2-dimetilbutanodiilo, 2,3-dimetilbutanodiilo y similares. El término "sales farmacéuticamente aceptables" significa sales de adición de base o ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables arriba mencionadas pretenden comprender las formas de sales de adición de ácidos no tóxicos y de bases no tóxicas, activas terapéuticamente, que los compuestos de la fórmula (I) pueden formar. Los compuestos de la fórmula (I) que tienen propiedades básicas se pueden convertir en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables mediante el tratamiento de la forma de base con un ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos halhídricos, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico; ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico (esto es, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y similares. Los compuestos de la fórmula (I) que tienen propiedades acidas se pueden convertir en sus sales de adición de base farmacéuticamente aceptables mediante el tratamiento de la forma de ácido con una base orgánica o inorgánica adecuada. Las formas de sales básicas apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio; sales metálicas alcalinas y alcalinotérreas, por ejemplo, las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares; sales con bases orgánicas, por ejemplo, las sales de benzatina, ?/-metil-D-glucamina, hidrabamina; y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. El término "sal de adición de ácido o base" también comprende los hidratos y las formas de adición de solvente que los compuestos de la fórmula (I) pueden formar. Ejemplos de dichas formas son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares. El término "formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la fórmula (I)", como se emplea anteriormente, define todos los compuestos posibles conformados por los mismos átomos ligados por la misma secuencia de enlaces, pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables, que pueden poseer los compuestos de la fórmula (I). Salvo que se mencione o se indique lo contrario, la designación química de un compuesto abarca la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles que pueda poseer ese compuesto. Dicha mezcla puede contener todos diastereómeros o enantiómeros de la estructura molecular básica del compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la fórmula (I), tanto en forma pura como en mezcla entre sí, tienen la intención de ser comprendidas dentro del alcance de la presente invención. Se pretende que las formas de /V-óxido de los compuestos de la fórmula (I) comprendan aquellos compuestos de la fórmula (I) donde uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados hasta el llamado ?/-óxído, en particular, aquellos ?/-óxidos donde están ?/-oxidados uno o más de los nitrógenos de piperidina o piperacina. De aquí en adelante, cada vez que se usa la expresión "compuestos de la fórmula (I)" se tiene la intención de incluir también las formas de ?/-óxido, las sales de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptables y todas las formas estereoisómeras. La Patente GB 1062357 describe derivados de quínazolona que tienen efectos antihipertensivos. La Patente DE 2258561 describe derivados de piridínona sustituidos con acción antihipertensiva. La Patente EP 13612 describe derivados de piperidinilalquilquinazolina sustituidos que son antagonistas de serotonina. La Patente EP 669919 describe dimetilbenzofuranos y dimetilbenzopiranos como antagonistas de 5-HT3. La Patente US 5374637 describe derivados de benzamida que tienen propiedades estimulantes de la movilidad gastrointestinal. La Patente EP 885190 describe derivados de piperidina 1 ,4-disustituidos que tienen propiedades gastrocinéticas. La Patente EP 1036073 describe derivados de quinazolinadiona sustituidos que tienen propiedades de relajación de fondo. La Patente EP 1355888 describe derivados de quinazolinona como inhibidores de PARP. Inesperadamente, se ha hallado que los compuestos de la presente invención muestran actividad inhibitoria de PARP. Un primer grupo de compuestos interesantes consiste de aquellos compuestos de la fórmula (I) donde aplican una o más de las siguientes restricciones: a) X es >N- o >CR2- donde R2 es aminocarbonilo; b) cuando X es >CR2-, entonces R2 tomado junto con -L-Z puede formar un radical bivalente de la fórmula (a-1 ); c) — N^-?— es -N-C(O)- o -N=CR4-, donde R4 es hidroxi y la segunda línea de puntos es un enlace; d) R1 es halo, alquiloxi de C-?.6 o alquilo de C1-6; e) R3 es alquiloxi de C1-6; f) Z es un radical seleccionado de entre (b-1 ), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7), (b-8), (b-9), (b-11 ), (b-11 ); g) cada R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, amino, alquilo de C1-6 o alquiloxi de C?-6; h) L es un radical bivalente seleccionado de entre -C(0)-NH-, -C(O)-alcanodiilo de C?-6- o -C(O)-O-alcanodiilo de C?-6-- Un segundo grupo de compuestos interesantes consiste de aquellos compuestos de la fórmula (I) donde aplican una o más de las siguientes restricciones: a) X es >CH- o >CR2- donde R2 es aminocarbonilo; b) cuando X es >CR2-, entonces R2 tomado junto con -L-Z puede formar un radical bivalente de la fórmula (a-1 ); c) R1 es hidrógeno; d) R3 es hidrógeno; e) Z es un radical de la fórmula (b-1 ), (b-2) o (b-11 ); f) cada R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o halo; g) L es un radical bivalente seleccionado de entre -C(O)-, -C(O)-NH-, o -C(O)-alcanodiilo de C?-6-; y h) L puede ser un enlace directo cuando X es >CR2- o cuando Z es un radical de la fórmula (b-11 ). Un tercer grupo de compuestos interesantes consiste de aquellos compuestos de la fórmula (I) donde aplican una o más de las siguientes restricciones: a) X es >CH- o >CR2- donde R2 es aminocarbonilo; b) R1 es hidrógeno; c) R3 es hidrógeno; d) Z es un radical de la fórmula (b-1 ) o (b-2); e) cada R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o halo; f) L es un radical bivalente seleccionado de entre -C(O)- o -C(O)-NH-; y g) L puede ser un enlace directo cuando X es >CR2-. Un grupo de compuestos preferidos consiste de aquellos compuestos de la fórmula (I) donde X es >CH- o >CR2- donde R2 es aminocarbonílo; cuando X es >CR2-, entonces R2 tomado junto con -L-Z puede formar un radical bivalente de la fórmula (a-1 ); R1 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; Z es un radical de la fórmula (b-1 ), (b-2) o (b-11 ); cada R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o halo; L es un radical bivalente seleccionado de entre -C(O)-, -C(O)-NH-, o -C(O)-alcanodiilo de C-?-6-; y L puede ser un enlace directo cuando X es >CR2-o cuando Z es un radical de la fórmula (b-1 1 ). Un grupo de compuestos preferidos consiste de aquellos compuestos de la fórmula (I) donde X es >CH- o >CR2- donde R2 es aminocarbonilo; R1 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; Z es un radical de la fórmula (b-1 ) o (b-2); cada R5, R6, R7 y R8 se selecciona independientemente de entre hidrógeno o halo; L es un radical bivalente seleccionado de entre -C(O)- o -C(O)-NH-; y L puede ser un enlace directo cuando X es >CR2-. Los compuestos preferidos son los compuestos No. 4; No. 5; No. 11 ; No. 12 y No. 14.
Compuesto 4 Compuesto 5 Compuesto 11 Compuesto 12 los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con los métodos generales que se describen en la Patente EP 13612. Los materiales iniciales y algunos de los intermediarios son compuestos conocidos, y se pueden obtener comercialmente o prepararse de conformidad con procedimientos de reacción convencionales generalmente conocidos en la técnica. Algunos métodos de preparación se describirán más adelante con mayor detalle. En los ejemplos se describen otros métodos para obtener los compuestos finales de la fórmula (I). Los compuestos de la fórmula (I) donde — NG-^-? — es -N-C(O)-y la segunda línea de puntos es un enlace, aquí referidos como compuestos de la fórmula (I-a), pueden derivarse a partir de una 2-aminocarbonil-benzamida sustituida apropiada de la fórmula (II), ciclando esta última siguiendo procedimientos de ciclado conocidos en la técnica. alternativamente, los compuestos de la fórmula (I) donde -alcanodiilo de C?-6-es -CH2-CH2- y — F^? — Ts -N-C(O)-, y la segunda línea de puntos es un enlace, aquí referidos como compuestos de la fórmula (l-b), se pueden preparar mediante el ciclado de un intermediario de la fórmula (lll) con una 2-aminocarbonilbenzamida sustituida apropiada de la fórmula (IV), siguiendo procedimientos de ciclado conocidos en la técnica.
Los compuestos de la fórmula (I) donde — F^? — es -N-C(O)-, y la segunda línea de puntos no es un enlace, aquí referidos como compuestos de la fórmula (l-c), se pueden derivar a partir de una 2-aminobenzamida sustituida apropiada de la fórmula (V) mediante el ciclado de esta última con un intermediario sustituido apropiado de la fórmula (VI). Dicha reacción de ciclado se puede llevar a cabo de modo conveniente por medio de la agitación de los reactivos juntos en presencia de un solvente apropiado, por ejemplo, un alcohol tal como metanol, etanol, propanol y similares. Se pueden emplear la temperatura algo elevada y la adición de una cantidad catalítica de un ácido fuerte apropiado, por ejemplo ácido clorhídrico y similar, a fin de mejorar la velocidad de la reacción. 7.— ? -- los compuestos de la fórmula (I) también se pueden convertir uno en el otro, por medio de reacciones conocidas en la técnica o por transformaciones de los grupos funcionales. Algunas de estas transformaciones ya se han descrito arriba. Otros ejemplos son: la hidrólisis de esteres carboxílicos hasta el correspondiente ácido carboxílico o alcohol; la hidrólisis de amidas hasta los correspondientes ácidos carboxílícos o aminas; la hidrólisis de nitrilos hasta las correspondientes amidas; los grupos amino en imidazol o fenilo se pueden reemplazar con un hidrógeno, por medio de reacciones de diazoación conocidas en la técnica y posterior reemplazo del grupo diazo por hidrógeno; los alcoholes se pueden convertir en esteres y éteres; las aminas primarias se pueden convertir en aminas secundarias y terciarias; los enlaces dobles pueden hidrogenarse hasta el correspondiente enlace simple; un radical yodo en un grupo fenilo se puede convertir en un grupo éster por inserción de monóxido de carbono en presencia de un catalizador de paladio adecuado. La presente invención se refiere también a un compuesto de la fórmula (I), como se define arriba, para el uso como un medicamento. Los compuestos de la presente invención tienen propiedades inhibitorias de PARP, como puede observarse en la sección experimental más adelante. El término "PARP" se usa aquí con el significado de una proteína que tiene actividad de poli-ribosilacíón de ADP. Dentro del significado de este término, PARP abarca todas las proteínas codificadas por un gen parp, los mutantes y las proteínas de corte alternativas de las mismas. Adicionalmente, como se usa aquí, el término "PARP" incluye análogos de PARP, homólogos y análogos de otros animales. El término "PARP" incluye, pero no se limita a, PARP-1. Dentro del significado de este término se pueden incluir PARP-2, PARP-3, Vault- PARP (PARP-4), PARP-7 (TiPARP), PARP-8, PARP-9 (Bal), PARP-10, PARP-11, PARP-12, PARP-13, PARP-14, PARP-15, PARP-16, TANK-1, TANK-2 y TANK-3. Los compuestos que inhiben tanto PARP-1 como tanquirasa 2 pueden tener propiedades ventajosas, ya que poseen actividades mejoradas de inhibición del crecimiento en células cancerosas. La presente invención también contempla el uso de compuestos en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades y desórdenes aquí descritos en un animal, donde los compuestos son compuestos de la fórmula (I): Z— I las formas de ?/-óxido, sales de adición farmacéuticamente aceptables y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, donde: las líneas de puntos representan enlaces opcionales; X es >N- , >CH- o >CR2- donde R2 es aminocarbonilo; o cuando X es >CR2-, entonces R2 tomado junto con -L-Z puede formar un radical bivalente de la fórmula: -C(O)-NH-CH2-NR10- (a-1 ) donde R10 es fenilo; — N^-?— es -N-C(O)- o -N=CR4-, donde R4 es hidroxi; R1 es hidrógeno, halo, alquiloxi de C?.6 o alquilo de d-ß; R3 es hidrógeno o alquiloxi de C1.6; Z es un radical seleccionado de entre: (b-9) Qb-ICT) (b-11) donde cada R5, R6, R7 y R8 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, halo, amino, alquilo de d-6 o alquiloxi de C?-6; o R7 y R8 tomados juntos pueden formar un radical bivalente de la fórmula: - CH2-CR92-O- (c-1 ), -(CH2)3-O- (c-2), -O-(CH2)2-O- (c-3), o -CH=CH-CH=CH- (c-4) donde cada R9 se selecciona independientemente de entre hidrógeno o alquilo de C?-6¡ y L es un radical bivalente seleccionado de entre -C(O)-, -C(0)-NH- , -C(O)-alcanodiilo de d-6- o -C(O)-O-alcanodiilo de C?-6-; o L puede ser un enlace directo cuando X es >CR2- o cuando Z es un radical de la fórmula (b-1 1 ).
En vista de sus propiedades de unión de PARP, los compuestos de la presente invención se pueden usar como compuestos de referencia o compuestos marcadores, en cuyo caso uno de los átomos de la molécula se puede reemplazar, por ejemplo, con un isótopo radiactivo. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad efectiva de un compuesto particular, en forma de sal de adición de base o de ácido como el ingrediente activo, se combina en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, portador que puede adoptar una amplia variedad de formas, según la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas se presentan deseablemente en una forma de dosificación unitaria adecuada, preferentemente, para administración oral, rectal, percutánea, o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elíxires y soluciones; o portadores sólidos tales como féculas, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares, en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas representan las formas más convenientes de dosificación unitaria oral, en cuyo caso se emplearán obviamente los portadores farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el portador en general comprenderá agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para auxiliar en la solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las cuales el portador comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. Se pueden preparar también suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el portador comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos apropiados de cualquier naturaleza, en proporciones menores; aditivos que no causan un efecto nocivo significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de varias maneras, por ejemplo, como un parche transdérmíco, como un producto para aplicación local, o como un ungüento. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas en formas de dosificación unitaria, para facilidad de administración y uniformidad de la dosificación. La forma de dosificación unitaria, como se usa en la especificación y en las reivindicaciones, se refiere aquí a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Ejemplos de dichas formas de dosificación unitaria son las tabletas (incluso las tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, pildoras, paquetes de polvo, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharillas, cucharadas y similares, y múltiplos segregados de las mismas. Los compuestos de la presente invención pueden tratar o prevenir el daño de tejido resultante del daño o muerte celular debido a la necrosis o apoptosis; pueden mejorar el daño de tejido neural o cardiovascular, incluyendo el producido por la isquemia focal, infarto de miocardio y lesión por reperfusión; pueden tratar varias enfermedades y condiciones causadas o exacerbadas por la actividad de PARP; pueden prolongar o aumentar la vida o capacidad de proliferación de las células; pueden alterar la expresión de genes de células senescentes; pueden radiosensibilizar y/o quimiosensíbilizar células. En general, la inhibición de la actividad de PARP evita que las células pierdan energía, y previene, en el caso de las células neurales, la despolarización irreversible de las neuronas, y en consecuencia, proporcionan neuroprotección. Por todas las razones anteriores, la presente invención se refiere además a un método para la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos arriba identificados, en una cantidad suficiente para inhibir la actividad de PARP, para tratar o prevenir el daño al tejido resultante del daño o muerte celular debidos a necrosis o apoptosis; para efectuar una actividad neuronal no mediada por la toxicidad de NMDA, para efectuar una actividad neuronal mediada por la toxicidad de NMDA; para tratar el daño de tejido neural resultante de isquemia y lesión por reperfusión, desórdenes neurológicos y enfermedades neurodegenerativas; para prevenir o tratar la apoplejía; para prevenir o tratar desórdenes cardiovasculares; para tratar otras condiciones y/o desórdenes tales como la degeneración muscular relacionada con la edad, el SIDA y otras enfermedades de senescencia inmune, inflamación, gota, artritis, aterosclerosis, caquexia, cáncer, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que involucran senescencia replicativa, diabetes, traumatismo craneal, desórdenes inflamatorios del intestino (tales como colitis y enfermedad de Crohn), distrofia muscular, osteoartritis, osteoporosis, dolor crónico y/o agudo (tal como dolor neuropático), falla renal, isquemia retiniana, choque séptico (tal como choque endotóxico) y envejecimiento de la piel, para prolongar la vida y la capacidad de proliferación de células; para alterar la expresión de genes de células senescentes; para quimiosensibilizar y/o radiosensibilizar células tumorales (hipóxicas). La presente invención también se refiere al tratamiento de enfermedades y condiciones en un animal, que comprende la administración a dicho animal de una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos arriba identificados. En particular, la presente invención se refiere a un método para tratar, prevenir o inhibir un desorden neurológico en un animal, que comprende la administración a dicho animal de una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos arriba identificados. El desorden neurológico se selecciona de entre grupo que consiste en: neuropatía periférica causada por lesión física o estado de enfermedad; lesión cerebral traumática; daño físico de la médula espinal; apoplejía asociada con daño cerebral; isquemia focal; isquemia global; lesión por reperfusión; enfermedad desmielinizante; y desorden neurológico relacionado con neurodegeneración. La presente invención también contempla el uso de compuestos de la fórmula (I) para inhibir la actividad de PARP; para tratar, prevenir o inhibir el daño de tejido resultante del daño o muerte celulares debidos a necrosis o apoptosis; para tratar, prevenir o inhibir un desorden neurológico en un animal. La expresión "prevención de la neurodegeneración" incluye la capacidad para prevenir la neurodegeneración en pacientes recién diagnosticados con una enfermedad neurodegenerativa, o en riesgo de desarrollar una nueva enfermedad degenerativa y para prevenir la neurodegeneración adicional en pacientes que ya sufren o que tienen síntomas de una enfermedad neurodegenerativa. El término "tratamiento" como aquí se emplea, cubre cualquier tratamiento de una enfermedad o condición en un animal, en particular en un humano, e incluye: (i) la prevención de la ocurrencia de una enfermedad o condición en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad y/o la condición, pero a quien aún no se le ha diagnosticado; (ii) la inhibición de la enfermedad y/o la condición, esto es, la detención de su desarrollo; (iíi) el alivio de la enfermedad y/o la condición, esto es, provocar la regresión de la enfermedad y/o la condición. El término "radiosensibilizador", como aquí se emplea, se define como una molécula, preferentemente una molécula de bajo peso molecular, administrada a animales en cantidades terapéuticamente efectivas para aumentar la sensibilidad de las células a la radiación ionizante y/o para promover el tratamiento de enfermedades que se tratan con radiación ionizante. Las enfermedades que pueden tratarse con radiación ionizante incluyen enfermedades neoplásicas, tumores benignos y malignos y células cancerosas. La presente invención también contempla el tratamiento de radiación ionizante de otras enfermedades no citadas aquí. El término "quimiosensibilizador", como aquí se emplea, se define como una molécula, preferentemente una molécula de bajo peso molecular, administrada a animales en cantidades terapéuticamente efectivas para aumentar la sensibilidad de las células a la quimioterapia, y/o para promover el tratamiento de enfermedades que son tratables con quimioterapéuticos. Las enfermedades que pueden tratarse con quimioterapia incluyen enfermedades neoplásicas, tumores benignos y malignos y células cancerosas. La presente invención también contempla el tratamiento de quimioterapia de otras enfermedades no citadas aquí. Los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención son particularmente útiles para el tratamiento o prevención del daño de tejido resultante de la muerte o del daño celular debidos a necrosis o apoptosis. Los compuestos de la presente invención pueden ser "agentes anticáncer"; este término abarca también "agentes contra el crecimiento de células tumorales" y "agentes antineoplásticos". Por ejemplo, los métodos de la invención son útiles para el tratamiento de cánceres y células tumorales de quimiosensibilidad o radiosensibilidad, en cánceres tales como tumores productores de ACTH, leucemia linfocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda, cáncer de la corteza suprarrenal, cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de mama, cáncer de cérvico uterino, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, cáncer colorrectal, linfoma de células T cutáneas, cáncer de endometrio, cáncer de esófago, sarcoma de Ewing, cáncer de la vesícula biliar, tricoleucemia, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer de pulmón (de célula pequeña y no pequeña), derrame peritoneal maligno, derrame pleural maligno, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiple, neuroblastoma, linfoma no hodgkiniano, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer de ovario (célula germinativa), cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de pene, retinoblastoma, cáncer de piel, sarcoma de tejido blando, carcinomas de célula escamosa, cáncer de estómago, cáncer testicular, cáncer de tiroides, neoplasmas trofoblásticos, cáncer uterino, cáncer vaginal, cáncer de la vulva y tumor de Wilm. En consecuencia, los compuestos de la presente invención se pueden usar como "radiosensibilizadores" o "quimiosensibilizadores". Se sabe que los radiosensibilizadores aumentan la sensibilidad de las células cancerosas a los efectos tóxicos de la radiación ionizante. En la literatura se han sugerido varios mecanismos para el modo de acción de los radiosensibilizadores, que incluyen: radiosensibilizadores de células hipóxicas (por ejemplo, compuestos de 2-nitroimidazola y compuestos de dióxido de benzotriacína) que imitan oxígeno o alternativamente se comportan como agentes biorreductores bajo condiciones de hipoxia; los radiosensibilizadores de células no hipóxícas (por ejemplo, pirimídinas halogenadas) pueden ser análogos de bases de ADN y preferentemente se incorporan en el ADN de las células cancerosas y con ello promueven la ruptura de las moléculas de ADN inducida por la radiación y/o previenen los mecanismos normales de reparación de ADN; y se han formulado hipótesis de varios otros mecanismos de acción potenciales para radiosensibílizadores en el tratamiento de enfermedades. Muchos protocolos de tratamiento de cáncer actualmente emplean radiosensibilizadores en conjunto con radiación de rayos X. Los ejemplos de radiosensibilizadores activados por rayos X incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: metronidazola, misonidazol, desmetilmisonidazola, pimonidazola, etanidazola, nimorazola, mitomicina C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, nicotinamida, 5-bromodeoxiuridina (BUdR), 5-yododeoxiuridina (lUdR), bromodeoxicítidina, fluorodeoxiuridina (FudR), hidroxiurea, cisplatino y los análogos y derivados terapéuticamente efectivos de los mismos. La terapia fotodinámica (PDT, por sus siglas en inglés) de cánceres, emplea luz visible como el activador de radiación del agente sensibilizador. Los ejemplos de radiosensibilizadores fotodinámicos comprenden, pero no se limitan a, los siguientes: derivados de hematoporfirina, fotofrina, derivados de benzoporfirina, etioporfirina de estaño, feoborbida-a, bacterioclorofila-a, naftalocianinas, ftalocianinas, ftalocianina de zinc y los análogos y derivados terapéuticamente efectivos de loas mismos. Los radiosensibílizadores se pueden administrar en conjunto con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de otros compuestos que incluyen, pero no se limitan, a: compuestos que promueven la incorporación de los radiosensibilizadores en las células meta; compuestos que controlan el flujo de agentes terapéuticos, nutrientes y/u oxígeno en las células meta; agentes quimioterapéuticos que actúan sobre el tumor, con radiación adicional o sin ella; u otros compuestos terapéuticamente efectivos para el tratamiento de cáncer u otras enfermedades. Los ejemplos de los agentes terapéuticos adicionales que se pueden usar junto con los radiosensibilízadores incluyen, pero no se limitan, a: 5-fluoruracilo, leucovorina, 5'-amino-5'-deoxitimidina, oxígeno, carbógeno, transfusiones de eritrocitos, perfluorocarburos (por ejemplo, Fluosol 10 DA), 2,3-DPG, BW12C, bloqueadores del canal de calcio, pentoxifilina, compuestos antiangiogénicos, hídralacina y LBSO. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos que se pueden usar junto con los radiosensibilizadores incluyen, pero no se limitan, a: adriamicina, camptotecina, carboplatino, cisplatino, daunorrubicina, docetaxel, doxorrubicina, interferón (alta, beta, gamma), interleuquina 2, irinotecano, paclitaxel, topotecano y sus análogos y derivados terapéuticamente efectivos. Los quimiosensíbilizadores se pueden administrar en conjunto con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de otros compuestos que incluyen, pero no se limitan, a: compuestos que promueven la incorporación de los quimiosensibilizadores en las células meta; compuestos que controlan el flujo de agentes terapéuticos, nutrientes y oxígeno en las células meta; agentes quimioterapéuticos que actúan sobre el tumor, u otros compuestos terapéuticamente efectivos para el tratamiento de cáncer u otras enfermedades. Los ejemplos de agentes terapéuticos adicionales que se pueden usar en conjunto con los quimiosensibílizadores incluyen, pero no se limitan, a: agentes metilantes, inhibidores de topoisomerasa I y otros agentes quimioterapéuticos, tales como el cisplatino y la bleomicina. Los compuestos de la fórmula (I) también pueden usarse para detectar o identificar el PARP, y más en particular el receptor de PARP-1. Para este propósito, los compuestos de la fórmula (I) se pueden etiquetar. La etiqueta se puede seleccionar del grupo que consiste de un radioisótopo, una etiqueta spin, etiqueta de antígeno, grupo fluorescente de etiqueta enzimática o un grupo quimioluminiscente. Los expertos en la técnica podrán determinar con facilidad la cantidad efectiva, a partir de los resultados de los ensayos que se presentan a continuación. En general, se contempla que una cantidad efectiva sería desde 0.001 mg/kg hasta 100 mg/kg de peso corporal; y en particular, desde 0.005 mg/kg hasta 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis necesaria como dos, tres, cuatro o más subdosis, en intervalos apropiados durante el día. Las subdosis se pueden formular como formas de dosificación unitaria, por ejemplo, que contienen 0.05 a 500 mg, y en particular de 0.1 mg a 200 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.
Sección experimental De aquí en adelante, "DCM" se define como diclorometano; "DMF" se define como ?/,?/-dimetilformamída; "MeOH" se define como metanol; "MIK" se define como metil isobutíl cetona; "MEK" se define como metil etil cetona; "TEA" se define como trietilamína; y "THF" se define como tetrahidrofurano.
A. Preparación de los compuestos intermediarios EJEMPLO A1 Preparación del intermediario 1 Una mezcla de 2-[(4-cloro-1-oxobutil)amino]-benzamida (0.03 mol), 4-fenil-4-piperidinocarboxam¡da (0.03 mol) y TEA (0.1 mol) en acetonitrilo (150 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante la noche; luego se evaporó el solvente y se agregó agua al residuo. La capa oleosa se extrajo con triclorometano, se secó, se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: triclorometano/MeOH, 95/5). Se recogieron las fracciones de producto, y se evaporó el solvente, produciendo 5 g (40.8%) de intermediario 1.
EJEMPLO A2 Preparación del intermediario 6 Una mezcla de 4-cloro-1 ,1-dietoxi-butano (0.05 mol), 4-fenil-4-piperidinocarboxamida (0.03 mol), carbonato de sodio (0.05 mol) y yoduro de potasio (c. s.) en 4-metil-2-pentanona (250 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante la noche; luego la mezcla de reacción se enfrió; se agregó agua, y las capas se separaron. La capa orgánica se secó, se filtró, y se evaporó el solvente, produciendo 9 g (86%) de intermediario 6.
B. Preparación de los compuestos finales EJEMPLO B1 Preparación del compuesto 3 Una mezcla de 2-[(1-oxo-2-propenil)amino]-benzamida (0.02 mol), 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piperídinil)-etanona (0.02 mol) y bicarbonato de sodio (4 g) en 2-propanol (150 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante la noche; luego, la mezcla de reacción se filtró en caliente, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó dos veces por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: triclorometano/MeOH, 95/5). Las fracciones de producto se recogieron, y se evaporó el solvente. El residuo se cristalizó a partir de 2-propanol, y el precipitado resultante se recogió, produciendo 2 g (25%) de compuesto 3; punto de fusión: 159.1°C.
EJEMPLO B2 Preparación del compuesto 4 Una mezcla de intermediario 1 (0.012 mol) en hidróxido de sodio (60 ml) y etanol (100 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante 1.5 horas; luego se evaporó el solvente y se agregó agua al residuo. La capa oleosa se extrajo con triclorometano, se secó, se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de MIK/2-propanol, luego el producto deseado se recogió y se secó, para obtener un rendimiento de 2 g (41.7%) de compuesto 4; punto de fusión: 138.9°C.
EJEMPLO B3 Preparación del compuesto 5 Una mezcla de 2-amino-benzamida (0.027 mol) e intermediario 6 (0.027 mol) en etanol (100 ml) se entibió y se acidificó con ácido clorhídrico c. p. (3 ml). La mezcla de reacción se agitó y se sometió a reflujo durante la noche; luego se evaporó el solvente, y al residuo se agregaron agua y solución concentrada de NH4OH. El precipitado resultante se filtró y se disolvió en triclorometano, luego se secó y se filtró. El solvente se evaporó, y el residuo se cristalizó a partir de MeOH; luego el precipitado resultante se recogió y se secó, produciendo 3 g (28%) de compuesto 5; punto de fusión: 216.1°C.
El Cuadro F-1 enlista los compuestos preparados de acuerdo con uno de los Ejemplos anteriores.
CUADRO F-1 EJEMPLO FARMACOLÓGICO Ensayo de proximidad de centelleo in vitro (SPA) para la actividad inhibitoria de PARP-1 Los compuestos de la presente invención se probaron en un ensayo in vitro sobre la base de tecnología de SPA (propiedad de Amersham Pharmacia Biotech). En principio, el ensayo se basa en la tecnología de SPA bien establecida para la detección de poli(ADP-ribosil)ación de proteínas meta biotiniladas, esto es, histonas. Esta ribosilación es inducida usando la enzima PARP-1 activada por ADN cortado y dinucleótido de [3H]-nicotinamida adenina ([3H]-NAD+) como donante de ADP-ribosilo. Se preparó ADN cortado como inductor de la actividad de enzima PARP-1. Para esto, se disolvieron 25 mg de ADN (proveedor: Sigma) en 25 ml de regulador de ADNasa (10 mM Tris-HCl, pH 7.4; 0.5 mg/ml de albúmina de suero bovino (BSA); MgCI2 5 mM.6H2O y KCI 1 mM), a lo que se agregó solución de ADNasa 50 µl (1 mg/ml en NaCI 0.15 M). Después de una incubación de 90 minutos a 37°C, la reacción se terminó agregando 1.45 g de NaCI, y luego se realizó otra incubación a 58°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se enfrió en hielo y se dializó a 4°C durante, respectivamente, 1.5 y 2 horas contra 1.5 I de KCI 0.2 M, y dos veces contra 1.5 I de KCI 0.01 M durante 1.5 y 2 horas, respectivamente. La mezcla se dividió en alícuotas y se almacenó a -20°C. Las histonas (1 mg/ml, tipo ll-A, proveedor: Sigma) se biotinilaron usando el equipo de biotinilación de Amersham, y se almacenaron en alícuotas a -20°C. Se preparó una solución de alimentación de 100 mg/ml de perlas de SPA poli(vinil tolueno) (PVT) (proveedor: Amersham) en PBS. Se preparó una solución de alimentación de [3H]-NAD+ agregando 120 µl de [3H]-NAD+ (0.1 mCi/ml, proveedor: NEN) a 6 ml de regulador de incubación (Tris 50 mM/HCI, pH 8; DTT 0.2 mM; MgCI2 4 mM). Se preparó una solución de NAD+ 4 mM (proveedor: Roche) en regulador de incubación (de una solución de alimentación 100 mM en agua almacenada a -20°C). Se produjo la enzima PARP-1 usando técnicas conocidas en la técnica, por ejemplo, clonación y expresión de la proteína iniciando a partir de ADNc de hígado humano. Puede hallarse información concerniente a la secuencia de proteína utilizada de la enzima PARP-1 , incluso referencias de literatura, en la base de datos Swíss-Prot, con el número de acceso primario P09874. Las histonas biotiniladas y las perlas de PVT-SPA se mezclaron y se preincubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se mezcló la enzima PARP-1 (la concentración dependió del lote) con el ADN cortado, y la mezcla se preincubó durante 30 minutos a 4°C. Se mezclaron partes iguales de esta solución de histonas/perlas de PVT-SPA y de solución de enzima PARP-1/ADN, y se agregaron 75 µl de esta mezcla junto con 1 µl de compuesto en DMSO y 25 µl de [3H]-NAD+ por platina, en una charola de microtitulación de 96 platinas. Las concentraciones finales en la mezcla de incubación fueron 2 µg/ml para las hístonas biotiniladas; 2 mg/ml para las perlas de PVT-SPA; 2 µg/ml para el ADN cortado, y entre 5 y 10 µg/ml para la enzima PARP-1. Después de la incubación de la mezcla durante 15 minutos a temperatura ambiente, la reacción se terminó agregando 100 µl de NAD+ 4 mM en regulador de incubación (concentración final: 2 mM), y las charolas se mezclaron. Las perlas se dejaron en sedimentación durante por lo menos 15 minutos, y las charolas se transfirieron a un instrumento TopCountNXT™ (Packard) para recuento de centelleo; los valores se expresaron como perlas por minuto (cpm). Para cada experimento, se ejecutaron en forma paralela los controles (que contenían enzima PARP-1 y DMSO sin compuesto), una incubación en blanco (que contenía DMSO, pero no contenía enzima PARP-1 ni compuesto) y las muestras (que contenían enzima PARP-1 y compuesto disuelto en DMSO). Todos los compuestos evaluados se disolvieron y finalmente se diluyeron aun más en DMSO. En primera instancia, los compuestos se probaron en una concentración de 10'5 M. Cuando los compuestos mostraron actividad a 10"5 M, se trazó una curva de dosis y respuesta, donde los compuestos se probaron en concentraciones de entre 10"5 M y 10~8 M. En cada prueba, el valor en blanco se sustrajo tanto de los valores de control como de las muestras. La muestra de control representó la actividad enzimática PARP-1 máxima. Para cada muestra, la cantidad de cpm se expresó como un porcentaje del valor cpm medio de los controles. En caso de ser apropiado, se computaron los valores IC50 (concentración del fármaco necesaria para reducir la actividad de enzima PARP-1 al 50% del control), usando interpolación lineal entre los puntos experimentales justo sobre el nivel del 50%, y por debajo del nivel del 50%. Aquí, los efectos de los compuestos de prueba se expresaron como plC50 (el valor log negativo del valor IC50). Como compuesto de referencia, se incluyó 4-amino-1 ,8-naftalimida, para validar el ensayo de SPA. Los compuestos evaluados mostraron actividad inhibitoria en la concentración de prueba inicial de 10"5 M (ver Cuadro-2).
Prueba de filtración in vitro para actividad inhibitoria de PARP-1 Los compuestos de la presente invención se probaron en un ensayo de filtración in vitro evaluando la actividad de PARP-1 (disparada en presencia de ADN cortado) por medio de su actividad de poli(ADP-ríbosil)ación de histona, usando [32P]-NAD como donante de ADP-ribosilo. Las histonas ribosiladas radiactivas se precipitaron por medio de ácido tricloroacético (TCA) en charolas filtro de 96 platinas, y se midió el [32P] incorporado empleando un contador de centelleo. Se preparó una mezcla de histonas (solución de alimentación: 5 mg/ml en H2O), NAD+ (solución de alimentación: 100 mM en H2O) y [3 P]-NAD+ en regulador de incubación (Tris 50 mM/HCI, pH 8; DTT 0.2 mM; MgCI2 4 mM). También se preparó una mezcla de la enzima PARP-1 (5-10 µg/ml) y ADN cortado. El ADN cortado se preparó como se describe en el ensayo in vitro SPA para la actividad inhibitoria de PARP-1. Se agregaron 75 µl de la mezcla de enzima PARP-1/ADN, junto con 1 µl de compuesto en DMSO y 25 µl de mezcla de h¡stonas-NAD7[32P]-NAD+, por platina de una placa filtro de 96 platinas (0.45 µm, proveedor: Millipore). Las concentraciones finales en la mezcla de incubación fueron 2 µg/ml para las histonas; 0.1 mM para el NAD+; 200 µM (0.5 µC) para el [32P]-NAD+ y 2 µg/ml para el ADN cortado. Las charolas se incubaron durante 15 minutos a temperatura ambiente, y la reacción se terminó agregando 10 µl de TCA al 100% helado, y luego 10 µl de solución de BSA helada (1 % en H2O). Se dejó que la fracción de proteína se precipitara durante 10 minutos a 4°C, y las charolas se filtraron al vacío. Luego se lavaron las charolas con 1 ml de TCA helado al 10%, 1 ml de TCA helado al 5% y 1 ml de TCA al 5% a temperatura ambiente, para cada platina. Finalmente, se agregaron 100 µl de solución de centelleo (Microscint 40, Packard) a cada platina, y las charolas se transfirieron a un instrumento TopCountNXT™ (proveedor: Packard) para recuento de centelleo y los valores se expresaron como perlas por minuto (cpm). Para cada experimento, se ejecutaron en forma paralela los controles (que contenían enzima PARP-1 y DMSO sin compuesto), una incubación en blanco (que contenía DMSO, pero no contenía enzima PARP-1 ni compuesto) y las muestras (que contenían enzima PARP-1 y compuesto disuelto en DMSO). Todos los compuestos probados se disolvieron y eventualmente se diluyeron aún más en DMSO. En primera instancia, los compuestos se probaron en una concentración de 10"5 M. Cuando los compuestos mostraron actividad a 10"5 M, se trazó una curva de dosis y respuesta, donde los compuestos se probaron en concentraciones de entre 10"5 M y 10"8 M. En cada prueba, el valor en blanco se sustrajo tanto de los valores de control como de las muestras. La muestra de control representó la actividad enzimátíca PARP-1 máxima. Para cada muestra, la cantidad de cpm se expresó como un porcentaje del valor cpm medio de los controles. Cuando era apropiado, se calcularon los valores IC50 (concentración del fármaco necesaria para reducir la actividad de enzima PARP-1 al 50% del control), usando interpolación lineal entre los puntos experimentales justo sobre el nivel del 50% y por debajo del nivel del 50%. Aquí, los efectos de los compuestos de prueba se expresaron como plC5o (el valor log negativo del valor IC5o)- Como compuesto de referencia, se incluyó 4-amino-1 ,8-naftalimída para validar la prueba de filtración. Los compuestos probados mostraron actividad inhibitoria en la concentración de prueba inicial de 10"5 M (ver Cuadro-2).
Ensayo de proximidad de centelleo in vitro (SPA) para actividad inhibitoria de TANK-2 Los compuestos de la presente invención se probaron en un ensayo in vitro sobre la base de tecnología de SPA, con charolas de Ni de destello (96 o 384 platinas). En principio, el ensayo se basa en la tecnología de SPA para la detección de autopoli(ADP-ribosil)ación de proteína TANK-2, usando dinucleótido de [3H]-nicotinamida adenina ([3H]-NAD+) como donante de ADP-ribosilo. Se preparó una solución de alimentación de [3H]-NAD+/NAD agregando 64.6 µl de [3H]-NAD+ (0.1 mCi/ml, proveedor: Perkin Elmer) y 46.7 µl de NAD-alimentación (10.7 mM, almacenado a -20°C, proveedor: Roche) a 1888.7 µl de regulador de ensayo (Tris 60 mM/HCI, pH 7.4; DTT 0.9 mM; MgCI2 6 mM). Se produjo la enzima TANK-2 como se describe en la Patente EP 1238063. Se agregaron 60 µl de regulador de prueba, junto con 1 µl de compuesto en DMSO, 20 µl de [3H]-NAD+/NAD y 20 µl de enzima TANK-2 (concentración final de 6 µg/ml) por platina, en una charola de destello revestida con Ni, de 96 platinas (Perkin Elmer). Después de la incubación de la mezcla durante 120 minutos a temperatura ambiente, la reacción se terminó agregando 60 µl de solución de detención (42.6 mg de NAD en 6 ml de H2O). Las charolas se cubrieron con un sellador de charolas y se colocaron en un instrumento TopCountNXT™ (Packard) para recuento de centelleo; los valores se expresaron como perlas por minuto (cpm). Para cada experimento, se ejecutaron en forma paralela los controles (que contenían enzima TANK-2 y DMSO sin compuesto), una incubación en blanco (que contenía DMSO, pero no contenía enzima TANK-2 ni compuesto) y las muestras (que contenían enzima TANK-2 y compuesto disuelto en DMSO). Todos los compuestos probados se disolvieron y eventualmente se diluyeron aun más en DMSO. En primera instancia, los compuestos se probaron en una concentración de 10"5 M. Cuando los compuestos mostraron actividad a 10"5 M, se trazó una curva de dosis y respuesta, donde los compuestos se probaron a concentraciones de entre 10"5 M y 10"8 M. En cada prueba, el valor en blanco se sustrajo tanto de los valores de control como de las muestras. La muestra de control representó la actividad enzimática TANK-2 máxima. Para cada muestra, la cantidad de cpm se expresó como un porcentaje del valor cpm medio de los controles. Cuando era apropiado, se computaron los valores IC50 (concentración del fármaco necesaria para reducir la actividad de enzima TANK-2 al 50% del control), usando interpolación lineal entre los puntos experimentales justo sobre el nivel del 50% y por debajo del nivel del 50%. Aquí, los efectos de los compuestos de prueba se expresaron como plC50 (el valor log negativo del valor IC5o)- Como compuestos de referencia, se incluyeron 3-aminobenzamida y 4-amino-1 ,8-naftalimida, a fin de validar el ensayo de SPA. El ensayo se describió aquí usando charolas de 96 platinas. En el ensayo donde se usaron charolas de 384 platinas, se emplearon las mismas concentraciones finales, y los volúmenes se adaptaron. Si los resultados con las charolas de 96 platinas estaban disponibles, estos resultados se incorporaron en el Cuadro 2; en el caso contrario, se mostraron los resultados del ensayo con charolas de 384 platinas.
CUADRO 2 Los compuestos se pueden evaluar adicíonalmente en un ensayo de químio- y/o radiosensibilización celular, en un ensayo que mida la inhibición de la actividad de PARP-1 endógena en líneas de células cancerosas, y eventualmente en un ensayo de radiosensibilización in vivo.

Claims (13)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1. Esta invención se refiere a compuestos de la fórmula (I): a las formas de ?/-óxido, sales de adición farmacéuticamente aceptables y formas estereoquímícamente isoméricas, donde: las líneas de puntos representan enlaces opcionales; X es >N- , >CH- o >CR2- donde R2 es aminocarbonilo; o cuando X es >CR2-, entonces R2 tomado junto con -L-Z puede formar un radical bivalente de la fórmula: -C(0)-NH-CH2-NR1°- (a-1 ), donde R10 es fenilo; — N-^Y— es -N-C(O)- o -N=CR4-, donde R4 es hidroxi; R1 es hidrógeno, halo, alquiloxi de d-6 o alquilo de C1-6; R3 es hidrógeno o alquiloxi de C?-6; Z es un radical seleccionado de entre: <b-9) (W») (b-l l) donde cada R5, R6, R7 y R8 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, halo, amino, alquilo de d-6 o alquiloxi de C1-6; o R7 y R8 tomados juntos pueden formar un radical bivalente de la fórmula: - CH2-CR92-O-, (c-1 ); -(CH2)3-O-, (c-2); -O-(CH2)2-O-, (c-3); o -CH=CH-CH=CH-, (c-4); donde cada R9 se selecciona independientemente de entre hidrógeno o alquilo de C?-6; y L es un radical bivalente seleccionado de entre -C(O)-, -C(O)-NH-, -C(O)-alcanodiilo de C?-6- o -C(O)-O-alcanodiilo de C1-6-; o L puede ser un enlace directo cuando X es >CR2- o cuando Z es un radical de la fórmula (b-11 ); con la condición de que cuando X es >CH-, — N-^? — es -N-C(O)-, la segunda línea de puntos no es un enlace, Z es un radical de la fórmula (b-2) y L es -C(O)-, entonces -alcanodiílo de d-6- es distinto de -CH2-CH2-.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: X es >CH- o >CR2- donde R2 es aminocarbonilo; cuando X es >CR2-, entonces R2 tomado junto con -L-Z puede formar un radical bivalente de la fórmula (a-1 ); R1 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; Z es un radical de la fórmula (b-1 ), (b-2) o (b-11 ); cada R5, R6, R7 y R8 se selecciona independientemente de entre hidrógeno o halo; L es un radical bivalente seleccionado de entre -C(O)-, -C(O)-NH-, o -C(O)-alcanodiilo de C-?-6-; y L puede ser un enlace directo cuando X es >CR2- o cuando Z es un radical de la fórmula (b-11 ).
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque: X es >CH- o >CR2- donde R2 es aminocarbonilo; R1 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; Z es un radical de la fórmula (b-1 ) o (b-2); cada uno de R5, R6, R7 y R8 se selecciona independientemente de entre hidrógeno o halo; L es un radical bivalente seleccionado de entre -C(O)- o -C(O)-NH-; y L puede ser un enlace directo cuando X es >CR2-.
4. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 , 2 y 3, caracterizado además porque el compuesto se selecciona de entre los compuestos No. 4; No. 5; No. 11 ; No. 12 y No. 14. Compuesto 4 Compuesto 5 Compuesto 11 Compuesto 12 Compuesto 14
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque se usa como una medicina.
6. Una composición farmacéutica que comprende portadores farmacéuticamente aceptables y como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5.
7. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque se mezclan íntimamente los portadores farmacéuticamente aceptables y un compuesto de conformidad con en las reivindicaciones 1 a 4.
8. El uso de un compuesto para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un desorden mediado por PARP, caracterizado además porque el compuesto es un compuesto de la fórmula (I): Z- — X jf — las formas de ?/-óxido, sales de adición farmacéuticamente aceptables y formas estereoquímicamente isoméricas, donde: las líneas de puntos representan enlaces opcionales; X es >N- , >CH- o >CR2- donde R2 es aminocarbonílo; o cuando X es >CR -, entonces R2 tomado junto con -L-Z puede formar un radical bivalente de la fórmula: -C(O)-NH-CH2-NR10-, (a-1 ); donde R10 es fenilo; — N^-?— es -N-C(O)- o -N=CR4-, donde R4 es hidroxi; R1 es hidrógeno, halo, alquiloxi de d-6 o alquilo de C1-6; R3 es hidrógeno o alquiloxi de C1-6; Z es un radical seleccionado de entre: <b-9) (fc-10) (b-11) donde cada R5, R6, R7 y R8 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, halo, amino, alquilo de C?-6 o alquiloxi de C1-6; o R7 y R8 tomados juntos pueden formar un radical bivalente de la fórmula: - CH2-CR92-0-, (c-1 ); -(CH2)3-O-, (c-2); -O-(CH2)2-O-, (c-3); o -CH=CH-CH=CH-, (c-4) donde cada R9 se selecciona independientemente de entre hidrógeno o alquilo de d.6; y L es un radical bivalente seleccionado de entre -C(O)-, -C(O)-NH-, -C(O)- alcanodiilo de d-6- o -C(O)-O-alcanodiilo de d-6-; o L puede ser un enlace directo cuando X es >CR2- o cuando Z es un radical de la fórmula (b-11 ).
9. El uso que se reclama en la reivindicación 8 de un inhibidor de PARP de la fórmula (I) para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un desorden mediado por PARP-1.
10. El uso que se reclama en las reivindicaciones 8 y 9, en donde el tratamiento involucra quimiosensibilización.
11. El uso que se reclama en las reivindicaciones 8 y 9, en donde el tratamiento involucra radiosensibilización.
12. Una combinación de un compuesto de conformidad con la fórmula (I), con un agente quimioterapéutico.
13. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizad por: a) el ciclado de una 2-aminocarbonilbenzamida sustituida apropiada de la fórmula (II) en los compuestos de la fórmula (I-a), donde ambas líneas de puntos pueden ser un enlace; b) el ciclado de una 2-aminocarbonilbenzamida sustituida apropiada de la fórmula (VI) con un intermediario de la fórmula (lll) en los compuestos de la fórmula (l-b), donde el -alcanodiilo de C1-6- es -CH2-CH2- y ambas líneas de puntos pueden ser un enlace; o, c) el ciclado de una 2-aminobenzamida sustituida apropiada de la fórmula (V) con un intermediario de la fórmula (VI) en los compuestos de la fórmula (I-c), donde sólo una de las líneas de puntos puede ser un enlace:
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