ES2848273T3 - Formas polimórficas de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona - Google Patents

Abstract

Un polimorfo de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona, en donde el polimorfo es la Forma I que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos característicos a más o menos 0,2 grados 2θ, 17,7 grados 2θ y 24,9 grados 2θ, tal como se determina mediante el uso de un ánodo de Cu y radiación Kα1/Kα2.

Description

DESCRIPCIÓN

Formas polimórficas de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona

CAMPO

[0001] Se proporcionan y describen polimorfos de (SJ-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona, composiciones de los mismos, métodos para su preparación y métodos para su uso.

ANTECEDENTES

[0002] La señalización celular a través de fosfoinositidos 3'-fosforilados se ha implicado en una variedad de procesos celulares, p. ej., la transformación maligna, la señalización del factor de crecimiento, la inflamación y la inmunidad. Véase Rameh y col., J. Biol. Chem., 274:8347-8350 (1999) para una revisión. La enzima responsable de generar estos productos de señalización fosforilados es fosfatidilinositol 3-quinasa (PI 3-quinasa; PI3K). PI3K originalmente se identificó como una actividad asociada con oncoproteínas virales y tirosina quinasas receptoras del factor de crecimiento que fosforila el fosfatidilinositol (PI) y sus derivados fosforilados en el 3'-hidroxilo del anillo de inositol. Véase Panayotou y col., Trends Cell Biol. 2: 358-60 (1992).

[0003] Se cree activación PI 3-quinasa está involucrada en una serie de respuestas celulares incluyendo crecimiento celular, diferenciación y apoptosis. Véase Parker y col., Curr. Biol., 5: 577 - 99 (1995); Yao y col., Science, 267:2003-05 (1995). La PI 3-quinasa también parece estar implicada en varios aspectos de la activación de leucocitos. Véase, p. ej., Pages y col., Nature, 369: 327-29 (1994); Rudd, Immunity, 4: 527-34 (1996); Fraser y col., Science, 251:313-16 (1991).

[0004] Varios compuestos han sido identificados como inhibidores de la PI 3-quinasa. Por ejemplo, compuestos capaces de inhibir la actividad biológica de PI3K humana, que incluyen (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona, y sus usos se describen en la Patente de EE.UU. N° 6.518.277, la Patente de EE.UU. N° 6.667.300 y la Patente de EE.UU. N° 7.932.260.

BREVE RESUMEN

[0005] En un primer aspecto, la presente invención proporciona un polimorfo de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona, en el que el polimorfo es la Forma I que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos a más o menos 0,2 grados 20, 17,7 grados 20 y 24,9 grados 20, según se determina utilizando un ánodo de Cu y radiación Ka1/Ka2. En una realización del primer aspecto, el patrón de difracción de polvo de rayos X además comprende picos característicos a más o menos 0,2 grados 20, 14,3 grados 20, 17,2 grados 20, 20,9 grados 20, y 23,9 grados 20, según se determina utilizando un ánodo de Cu y radiación Ka1/Ka2.

[0006] En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el polimorfo del primer aspecto y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. En una realización del segundo aspecto, la composición farmacéutica es una tableta.

[0007] En un tercer aspecto, la presente invención proporciona la composición farmacéutica del segundo aspecto para uso en un método de tratamiento del cáncer, donde el cáncer es una malignidad hematológica.

[0008] En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona la composición farmacéutica del segundo aspecto para uso en un método de tratamiento del cáncer, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma de linfocitos pequeños (LLP), síndrome mielodisplásico (SMD), enfermedad mieloproliferativa (EMP), leucemia mieloide crónica (LMC), mieloma múltiple (MM), linfoma no Hodgkin indolente (LNHI), LNHI refractario, linfoma no Hodgkin (LNH), linfoma de células del manto (LCM), linfoma folicular, macroglobulinemia de Waldenstrom (MW), linfoma de células T, linfoma de células B y linfoma difuso de células B grandes (LDCBG). En una realización del cuarto aspecto, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma no Hodgkin indolente (LNHI) y LNHI refractario.

[0009] (S)-2-(1-(9H)-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona, se ha elegido para un desarrollo posterior. En consecuencia, se desea producir este compuesto en una forma que sea biodisponible y estable. En el presente documento se describen polimorfos de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona, un compuesto que tiene la estructura molecular:

Específicamente, las Formas polimórficas I, II, III, IV, V, VI y VII de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona, y se describen los métodos para fabricar y usar estas formas polimórficas. También se describen productos polimórficos obtenidos mediante los procesos (p. ej., métodos de elaboración). Composiciones farmacéuticas que comprenden una o más formas polimórficas de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona (cualquiera una o más Formas polimórficas I, II, III, IV, V, VI y VII) y un vehículo farmacéuticamente aceptable se describen. Artículos de fabricación y formas de dosificación unitarias que comprenden una o más de las formas polimórficas de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona (p. ej., cualquiera o más de las Formas polimórficas I, II, III, IV, V, VI y VII) se describen. Kits que comprenden una o más de las formas polimórficas (p. ej., las Formas polimórficas I, II, III, IV, V, VI y VII de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona), y también se describen las instrucciones de uso (p. ej., instrucciones de uso en el trastorno mediado por PI3K, como el cáncer).

[0010] Estos polimorfos se caracterizan por una gran variedad de los datos analíticos de estado sólido, incluyendo, por ejemplo, el patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) y calorimetría diferencial de barrido (DSC).

[0011] El polimorfo del primer aspecto que es la Forma I puede tener un patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente como se muestra en la FIG. 1A.

[0012] Este polimorfo de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona, en el que el polimorfo es la Forma I, tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que incluye picos característicos a 17,7 grados 20 y 24,9 grados 20. En algunas realizaciones, el patrón de difracción de polvo de rayos X incluye además una cualquiera o más de los picos característicos a 14,3 grados 20, 17,2 grados 20, 20,9 grados 20, y 23,9 grados 20. En algunas realizaciones, la forma polimórfica I tiene una temperatura de fusión de 254°C a 256°C. En una variación, la forma polimórfica I tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que incluye uno o más picos característicos a 14,3 grados 20, 17,2 grados 20, 17,7 grados 20, 20,9 grados 20, 23,9 grados 20 y 24,9 grados 20; y una temperatura de fusión de 254°C a 256°C.

[0013] Debe entenderse que las intensidades relativas pueden variar dependiendo de un número de factores, incluyendo la muestra de la preparación, el montaje, y el instrumento y el procedimiento analítico y ajustes utilizados para obtener el espectro. Como tal, las asignaciones de picos enumerados en el presente documento (incluyendo para la Forma polimórfica I) están destinadas a abarcar las variaciones de más o menos 0,2 grados 20.

[0014] En algunas realizaciones, la Forma polimórfica I descrita en este documento se obtiene por: a) combinar (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona con un disolvente para formar una mezcla; b) calentar la mezcla para formar una solución; y c) enfriar la solución calentada para formar la Forma polimórfica I. En ciertas realizaciones, la solución calentada se enfría a una temperatura de al menos 30°C. En otras realizaciones, la solución calentada se enfría a una temperatura de al menos 35°C, o entre 30°C y 40°C, o entre 30°C y 35°C, o entre 35°C y 40°C. En algunas realizaciones, la forma polimórfica I se obtiene además aislando los sólidos, tales como los sólidos de la forma polimórfica I, de la solución enfriada. En otras realizaciones más, la forma polimórfica I se obtiene además lavando los sólidos aislados; y secando los sólidos aislados lavados. En algunas realizaciones, el disolvente usado para obtener la forma polimórfica I incluye agua, un disolvente orgánico o una mezcla de los mismos. En determinadas realizaciones, el disolvente incluye agua, un alcohol (p. ej., metanol, etanol) o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, el disolvente incluye una mezcla de alcohol y agua en una proporción entre 2 a 1 y 10 a 1, o entre 4 a 1 y 5 a 1. En cierta realización, el disolvente incluye una mezcla de alcohol y agua en una proporción de 2 a 1, o 2,5 a 1, o 3 a 1, o 3,5 a 1, o 4 a 1, o 4,5 a 1, o 5 a 1. En ciertas realizaciones, el solvente incluye una mezcla de metanol y agua en una proporción entre 2 a 1 y 10 a 1, o entre 4 a 1 y 5 a 1. En una realización, el solvente incluye una mezcla de metanol y agua en una proporción de 2 a 1, o 2,5 a 1, o 3 a 1, ó 3,5 a 1, o de 4 a 1, o 4,5 a 1 o 5 a 1.

[0015] Se debe entender, sin embargo, que una o más de las etapas descritas anteriormente para obtener la forma polimórfica I puede ser omitida o puede variar el orden de los pasos. Por ejemplo, en otras realizaciones, la Forma polimórfica I puede obtenerse calentando (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona antes de combinar con un disolvente para formar una mezcla. En otras realizaciones más, la forma polimórfica I puede obtenerse combinando (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona con un disolvente para formar una mezcla, y enfriando la mezcla para obtener la forma polimórfica I.

[0016] En otras realizaciones, la Forma polimórfica I descrita en este documento se obtiene por: a) combinar una sal de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona y un disolvente para formar una mezcla o solución ácida; b) neutralizar la mezcla o solución ácida, en la que la mezcla o solución neutralizada incluye ( S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona libre; c) calentar la mezcla o solución neutralizada; y d) agregar agua a la mezcla o solución calentada para convertir al menos una porción del (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona libre en la Forma polimórfica I. Opcionalmente, pueden añadirse uno o más cristales semilla de la Forma polimórfica I a la mezcla o solución neutralizada antes de calentar. En determinadas realizaciones, la sal de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona es una sal hidrocloruro de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona. En algunas realizaciones, el disolvente incluye agua, un alcohol o una mezcla de los mismos. En ciertas realizaciones, el disolvente incluye agua, etanol o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, la mezcla o solución ácida se neutraliza usando una solución acuosa de carbonato de sodio. En otras realizaciones, la mezcla o solución neutralizada se calienta a una temperatura entre 40°C y 60°C, o a una temperatura de 50°C.

[0017] Debe entenderse, sin embargo, que se puede omitir uno o más de los pasos descritos anteriormente para obtener la Forma polimórfica I de la sal de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona o se puede variar el orden de las etapas. Por ejemplo, en otras realizaciones, la sal de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona puede combinarse con un disolvente para formar una mezcla o solución ácida, y la mezcla o solución ácida puede calentarse antes de la neutralización. En otras realizaciones más, la sal de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona puede combinarse con un disolvente para formar una mezcla o solución ácida, la mezcla o solución ácida se puede neutralizar y se puede agregar agua a la mezcla o solución neutralizada para convertir al menos una porción de la (S)-2-(1-(9H-purina)-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona libre en forma polimórfica I.

[0018] También se describe un polimorfo de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona que es bioequivalente a la forma polimórfica I descrita en el presente documento.

[0019] En algunas realizaciones, la Forma polimórfica I descrita en este documento es aislada, p. ej., de una mezcla o solución que comprende (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona y una o más impurezas. En algunas realizaciones, la forma polimórfica I descrita en el presente documento es un polimorfo sustancialmente puro.

[0020] También se proporciona una composición que incluye la Forma polimórfica I descrita en este documento, en la que la composición está sustancialmente libre de polimorfos distintos de la Forma polimórfica I de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona.

[0021] En otras realizaciones de la composición, al menos el 95% de la (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona presente en la composición es la Forma polimórfica I. En otras realizaciones más, al menos el 96%, al menos el 97%, al menos el 98% o al menos el 99% de la (S)-2-(1-(9H-purina-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona presente en la composición es la Forma polimórfica I descrita en el presente documento.

[0022] En otras realizaciones de la composición, menos del 5% de la (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona presente en la composición son polimorfos distintos de la forma polimórfica I. En otras realizaciones más, menos del 4%, menos del 3%, menos del 2% o menos del 1% de la (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona presente en la composición son polimorfos otros que la forma polimórfica I.

[0023] También se proporciona una composición farmacéutica que incluye la Forma polimórfica I descrita en este documento y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.

[0024] También se describe un kit que incluye la Forma polimórfica I descrita en este documento y el embalaje. También se describe un kit que incluye la composición de la forma polimórfica I descrita en el presente documento y el embalaje.

[0025] Se describe un método para preparar la Forma polimórfica I descrita en el presente documento, mediante: a) combinación de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona con un disolvente para formar una mezcla; b) calentar la mezcla para formar una solución; y c) enfriar la solución calentada para formar la Forma polimórfica I descrita en este documento. En algunas formas de realización, la solución se enfría a una temperatura de al menos 30°C. En otras realizaciones, la solución calentada se enfría a una temperatura de al menos 35°C, o entre 30°C y 40°C, o entre 30°C y 35°C, o entre 35°C y 40°C. En algunas realizaciones, el método incluye además aislar los sólidos, como los sólidos polimórficos de la Forma I. En otras realizaciones más, el método incluye además: lavar los sólidos aislados; y secar los sólidos aislados lavados. En algunas realizaciones, el disolvente incluye agua, un disolvente orgánico o una mezcla de los mismos. En determinadas realizaciones, el disolvente orgánico se selecciona de grupos de disolventes como los alcoholes (p. ej., metanol, etanol, propanol, etc.), acetatos (p. ej., acetato de isopropilo, acetato de etilo, etc.), éteres (p. ej., metil t-butil éter, 2-metil tetrahidrofurano, etc.), cetonas (p. ej., metiletilcetona, metilisobutilcetona, etc.), otros apróticos polares (p. ej., dimetilsulfóxido, etc.) y no polares (p. ej., hexano, heptano, etc.) o una mezcla de los mismos.

[0026] Debe entenderse, sin embargo, una o más de las etapas del procedimiento para preparar la Forma polimórfica I puede omitirse o se puede variar el orden de las etapas. Por ejemplo, en otras realizaciones, el método incluye calentar (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona antes de combinar con un disolvente para formar una mezcla. En otras realizaciones más, el método incluye combinar (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona con un disolvente para formar una mezcla, y enfriar la mezcla para obtener la forma polimórfica I.

[0027] También se describe un método de preparación de la Forma polimórfica I descrita en este documento, al: a) combinar una sal de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona y un disolvente para formar una mezcla o solución ácida; b) neutralizar la mezcla o solución ácida, en la que la mezcla o solución neutralizada incluye (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona libre; c) calentar la mezcla o solución neutralizada; y d) agregar agua a la mezcla calentada para convertir al menos una porción de (S)-2- (1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H) libre)-ona en la Forma polimórfica I. Opcionalmente, se pueden añadir uno o más cristales semilla de la Forma polimórfica I a la mezcla o solución neutralizada antes de calentar. En algunas realizaciones, el método incluye además aislar la Forma polimórfica I. En ciertas realizaciones, la sal de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona es una sal hidrocloruro de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona. En algunas realizaciones, el disolvente incluye agua, un alcohol o una mezcla de los mismos. En ciertas realizaciones, el disolvente incluye agua, etanol o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, la mezcla o solución ácida se neutraliza usando una solución acuosa de carbonato de sodio. En otras realizaciones, la mezcla o solución neutralizada se calienta a una temperatura entre 40°C y 60°C, o 50°C.

[0028] Debe entenderse, sin embargo, que se puede omitir una o más de las etapas del procedimiento para preparar la Forma polimórfica I de la sal de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona o se puede variar el orden de las etapas. Por ejemplo, en otras realizaciones, el método incluye combinar la sal de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona con un disolvente para formar una mezcla o solución ácida, calentar la mezcla o solución ácida, neutralizar la mezcla o solución ácida calentada y agregar agua a la mezcla o solución calentada para convertir al menos una porción del (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3- fenilquinazolina-4(3H)-ona en la Forma polimórfica I. En otras realizaciones más, el método incluye combinar la sal de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona con un disolvente para formar una mezcla o solución ácida, neutralizando la mezcla o solución ácida y agregando agua a la mezcla o solución neutralizada para convertir al menos una porción de la (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona libre en Forma polimórfica I.

[0029] También se describe un método de tratamiento de un paciente con un cáncer, administrando al paciente una composición que comprende la Forma polimórfica I descrita en este documento y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el cáncer es una neoplasia maligna hematológica. En otras realizaciones, la neoplasia maligna hematológica es leucemia, en la que la leucemia es linfoma no Hodgkin (LNH) o leucemia linfocítica crónica (LLC). En realizaciones particulares, la neoplasia maligna hematológica es leucemia o linfoma. En realizaciones específicas, el cáncer es leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma linfocítico pequeño (LLP), síndrome mielodisplásico (SMD), enfermedad mieloproliferativa (EMP), leucemia mieloide crónica (LMC), mieloma múltiple (MM), linfoma no Hodgkin indolente (LNHI), LNHI refractario, linfoma no Hodgkin (LNH), linfoma de células del manto (LCM), linfoma folicular, macroglobulinemia de Waldenstrom (MW), linfoma de células T, Linfoma de células B o linfoma difuso de células B grandes (LDCBG). En una realización, el cáncer es leucemia linfoblástica aguda de células T (T-LLA) o leucemia linfoblástica aguda de células B (B-LLA). El linfoma no Hodgkin engloba las enfermedades indolentes de células B que incluyen, p. ej., linfoma folicular, linfoma linfoplasmocítico, macroglobulinemia de Waldenstrom y linfoma de zona marginal, así como los linfomas agresivos que incluyen, p. ej., linfoma de Burkitt, linfoma de células B difuso grande (LDCBG) y el linfoma de células del manto (LCM). En una realización, el cáncer es un linfoma no Hodgkin indolente (LNHI).

[0030] Se describe un polimorfo de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona, en el que el polimorfo es la Forma II que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la FIG. 2A.

[0031] También se describe un polimorfo de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona, en el que el polimorfo es la Forma II que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que incluye un pico característico a 18,6 grados 20. En algunas realizaciones, el patrón de difracción de polvo de rayos X incluye además picos característicos a 24,3 grados 20 y 14,0 grados 20.

[0032] Debe entenderse que las intensidades relativas pueden variar dependiendo de un número de factores, incluyendo la muestra de la preparación, el montaje, y el instrumento y el procedimiento analítico y ajustes utilizados para obtener el espectro. Como tal, se pretende que las asignaciones de picos enumeradas en el presente documento (incluyendo para la Forma polimórfica II descrita en este documento) abarquen las variaciones de más o menos 0,2 grados 20.

[0033] En ciertas realizaciones, la forma polimórfica II descrita en este documento se obtiene al: a) proporcionar una forma polimórfica I de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona; b) triturar la forma polimórfica I; y c) agitar la forma polimórfica I molida en un disolvente para formar la forma polimórfica II descrita en este documento. En una variación, la forma polimórfica II descrita en el presente documento se obtiene triturando la forma polimórfica I de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona; y agitar la forma polimórfica I triturada en un disolvente para formar la forma polimórfica II descrita en el presente documento. En algunas realizaciones, la forma polimórfica II se obtiene calentando adicionalmente la forma polimórfica I triturada agitada en el disolvente para formar la forma polimórfica II descrita en este documento. En algunas realizaciones, la forma polimórfica I se muele hasta un tamaño de partícula de entre 1 micra y 10 micras. En algunas realizaciones, la forma polimórfica II se obtiene aislando adicionalmente la forma polimórfica II. En determinadas formas de realización, la mezcla agitada se calienta a una temperatura inferior a 30°C. En una realización, la mezcla agitada se calienta a una temperatura de entre 25°C y 30°C. En otra realización, la forma polimórfica I triturada se agita en el disolvente a una temperatura de entre 10°C y 25°C. En algunas realizaciones, la trituración se puede realizar usando cualquier método o técnica adecuados conocidos por un experto en la técnica, incluyendo, p. ej., el uso de un mortero, un molino húmedo de alto cizallamiento, un mezclador en seco de alto cizallamiento, un molino de chorro, un molino de bolas, o una combinación de métodos o técnicas. En una realización, la trituración se realiza utilizando un molino de bolas. En algunas realizaciones, el disolvente incluye un disolvente orgánico. En una realización, el disolvente incluye acetona.

[0034] Debe entenderse, sin embargo, que pueden omitirse uno o más de los pasos descritos anteriormente para obtener la forma polimórfica II de la forma polimórfica I o el orden de las etapas puede variarse. Por ejemplo, en otras realizaciones, la forma polimórfica I puede combinarse con un disolvente antes de triturar para obtener la forma polimórfica II.

[0035] En algunas realizaciones, la forma polimórfica II descrita en este documento se obtiene al: a) proporcionar una forma polimórfica I de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona; y b) comprimir la forma polimórfica I a una presión de entre 3,45 MPa (500 psi) y 34,47 MPa (5000 psi) para convertir al menos una parte de la forma polimórfica I en la forma polimórfica II descrita en este documento. En una realización, la forma polimórfica II descrita en este documento se obtiene comprimiendo la forma polimórfica I a una presión de entre 3,45 MPa (500 psi) y 34,47 MPa (5000 psi) para convertir al menos una parte de la forma polimórfica I de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona a la forma polimórfica II descrita en el presente documento.

[0036] En algunas realizaciones, la compresión se realiza usando un comprimido de tabletas o un comprimido rotatorio. En algunas realizaciones, la forma polimórfica I se comprime a una presión de entre 3,45 MPa (500 psi) y 13,79 MPa (2000 psi), entre 6,895 MPa (1000 psi) y 31,03 MPa (4500 psi) o entre 20,68 MPa (3000 psi) y 31,03 MPa (4500 psi).

[0037] También se describe un polimorfo de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona, que es bioequivalente a la forma polimórfica II descrita en este documento.

[0038] En algunas realizaciones, la forma polimórfica II descrita en este documento está aislada. En algunas realizaciones, la forma polimórfica II descrita en el presente documento es un polimorfo sustancialmente puro.

[0039] También se describe la composición que comprende la forma polimórfica II descrita en este documento, en el que la composición está sustancialmente libre de polimorfos distintos de la forma polimórfica II de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona.

[0040] En otras realizaciones, al menos el 95% de la (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona presente en la composición es la forma polimórfica II. En otras realizaciones más, al menos el 96%, al menos el 97%, al menos el 98% o al menos el 99% de la (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona presente en la composición es la forma polimórfica II descrita en el presente documento.

[0041] En otras realizaciones, menos de 5% de la (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona presente en la composición son polimorfos distintos de la forma polimórfica II. En otras realizaciones más, menos del 4%, menos del 3%, menos del 2%, menos del 1% de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona presente en la composición son polimorfos distintos de la forma polimórfica II.

[0042] También se describe una composición farmacéutica que incluye la forma polimórfica II descrita en este documento y uno vehículos o excipientes o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

[0043] También se describe un kit que incluye la forma polimórfica II y envasado. También se describe un kit que incluye la composición de la forma polimórfica II y el embalaje.

[0044] Se describe un método para preparar la forma polimórfica II descrita en el presente documento: a) proporcionando una forma polimórfica I de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona; b) triturar la forma polimórfica I; y c) agitar la forma polimórfica I triturada en un disolvente para formar la forma polimórfica II descrita en el presente documento. En una realización, se describe un método para preparar la forma polimórfica II descrita en el presente documento, triturando la forma polimórfica I de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona; y agitar la forma polimórfica I triturada en un disolvente para formar la forma polimórfica II descrita en el presente documento. En determinadas realizaciones, la forma polimórfica I se muele hasta un tamaño de partícula de entre 1 micrómetro y 10 micrómetros. En algunas realizaciones, el método incluye además calentar la forma polimórfica I triturada agitada en el disolvente para formar la forma polimórfica II descrita en el presente documento. En algunas realizaciones, el método incluye además aislar la forma polimórfica II. En determinadas formas de realización, la mezcla agitada se calienta a una temperatura inferior a 30°C. En una realización, la mezcla agitada se calienta a una temperatura de entre 25°C y 30°C. En otras realizaciones, la forma polimórfica I triturada se agita en el disolvente a una temperatura de entre 10°C y 25°C. En algunas realizaciones, la trituración se puede realizar usando cualquier método o técnica adecuados conocidos por un experto en la técnica, incluyendo, p. ej., el uso de un mortero, un molino húmedo de alto cizallamiento, una mezclador en seco de alto cizallamiento, un molino de chorro, un molino de bolas, o una combinación de métodos o técnicas. En una realización, la trituración se realiza utilizando un molino de bolas. En algunas realizaciones, el disolvente incluye un disolvente orgánico. En una realización, el disolvente incluye acetona.

[0045] Debe entenderse, sin embargo, una o más de las etapas del procedimiento para preparar la forma polimórfica II de la forma polimórfica I pueden omitirse o el orden de las etapas puede variarse. Por ejemplo, en otras realizaciones, la forma polimórfica I puede combinarse con un disolvente antes de triturar para obtener la forma polimórfica II.

[0046] También se describe un método de preparación de la forma polimórfica II descrita en este documento, al: a) proporcionar una forma polimórfica I de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona; y b) comprimir la forma polimórfica I a una presión de entre 3,45 MPa (500 psi) y 34,47 MPa (5000 psi) para formar la forma polimórfica II descrita aquí. En una realización, se describe un método para preparar la forma polimórfica II descrita en este documento, comprimiendo la forma polimórfica I de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona a una presión de entre 3,45 MPa (500 psi) y 34,47 MPa (5000 psi) para formar la forma polimórfica II descrita en este documento. En algunas realizaciones, la compresión se realiza usando un comprimido de tabletas o un comprimido rotativo. En algunas realizaciones, la forma polimórfica I se comprime a una presión de entre 3,45 MPa (500 psi) y 13,79 MPa (2000 psi), entre 6,895 MPa (1000 psi) y 31,03 MPa (4500 psi) o entre 20,68 MPa (3000 psi) y 31,03 MPa (4500 psi).

[0047] También se describe un método de tratamiento de un paciente con un cáncer, mediante la administración al paciente de una composición que incluye la forma polimórfica II descrita en este documento y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el cáncer es una neoplasia maligna hematológica. En otras realizaciones, la neoplasia maligna hematológica es leucemia, en la que la leucemia es linfoma no Hodgkin (LNH) o leucemia linfocítica crónica (LLC). En realizaciones particulares, la neoplasia maligna hematológica es leucemia o linfoma. En realizaciones específicas, el cáncer es leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma linfocítico pequeño (LLP), síndrome mielodisplásico (SMD), enfermedad mieloproliferativa (EMP), leucemia mieloide crónica (LMC), mieloma múltiple (MM), linfoma no Hodgkin indolente (LNHI), LNHI refractario, linfoma no Hodgkin (LNH), linfoma de células del manto (LCM), linfoma folicular, macroglobulinemia de Waldenstrom (MW), linfoma de células T, Linfoma de células B o linfoma difuso de células B grandes (LDCBG). En una realización, el cáncer es leucemia linfoblástica aguda de células T (T-LLA) o leucemia linfoblástica aguda de células B (B-LLA). El linfoma no Hodgkin engloba las enfermedades indolentes de células B que incluyen, p. ej., linfoma folicular, linfoma linfoplasmocítico, macroglobulinemia de Waldenstrom y linfoma de zona marginal, así como los linfomas agresivos que incluyen, p. ej., linfoma de Burkitt, linfoma difuso B grande linfoma celular (LDCBG) y linfoma de células del manto (LCM). En una realización, el cáncer es un linfoma no Hodgkin indolente (LNHI).

[0048] También se proporciona una composición que comprende una mezcla de la forma I y forma polimórfica II de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona. En algunas realizaciones, la forma polimórfica II tiene una placa de rayos X de difracción en polvo que comprende un pico característico en 18,6 grados 20.

[0049] En ciertas realizaciones de la composición, el patrón de difracción de polvo de rayos X para la forma polimórfica I comprende además uno o más picos característicos a 14,3 grados 20, 17,2 grados 20, 20,9 grados 20, y 23,9 grados 20.

[0050] En algunas realizaciones de la composición, el patrón de difracción de polvo de rayos X para la forma polimórfica II comprende además picos característicos a 24,3 grados 20 y 14,0 grados 20. En una realización de la composición, el patrón de difracción de polvo de rayos X para la forma polimórfica II tiene uno o más picos característicos a 14,0 grados 20, 18,6 grados 20, y 24,3 grados 20. En determinadas realizaciones de la composición, la forma polimórfica I está presente en exceso de la forma polimórfica II. En una realización de la composición, la forma polimórfica I y la forma polimórfica II están presentes en una proporción de entre 99 a 1 y 55 a 45, o una proporción de 99 a 1, 90 a 10, 85 a 15, 80 a 20, 75 a 25, 70 a 30, 65 a 35, 60 a 40 o 55 a 45. En una realización, la relación en peso de la forma polimórfica I a la forma polimórfica II está entre 90:1 y 99:1.

[0051] También se proporciona una composición que incluye una mezcla de la forma polimórfica I y la forma polimórfica II de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona, en el que la forma polimórfica I tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la FIG. 1A, y en el que la forma polimórfica II tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la FIG. 2A. En determinadas realizaciones, la composición está sustancialmente libre de polimorfos distintos de la forma polimórfica I y la forma polimórfica II de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona.

[0052] También se proporciona una composición farmacéutica que incluye la composición de una mezcla de la forma polimórfica I y la forma polimórfica II y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticos aceptables. En una realización, la composición farmacéutica es para administración oral. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede estar en forma de tableta.

[0053] En algunas de las realizaciones anteriores, el polimorfo (p. ej., la forma polimórfica I, la forma polimórfica II, o ambos) no es higroscópico. En algunas de las realizaciones anteriores, el polimorfo (p. ej., forma polimórfica I, forma polimórfica II o ambas) es anhidro o no cristalino.

[0054] Se describe un polimorfo de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona, en el que el polimorfo es Forma III que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la FIG. 10A.

[0055] Se describe un polimorfo de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona, en el que el polimorfo es Forma IV que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la FIG. 11.

[0056] Se describe un polimorfo de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona, en el que el polimorfo es la Forma V que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la FIG. 12.

[0057] Se describe un polimorfo de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona, en el que el polimorfo es La Forma VI que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la FIG. 13.

[0058] Se describe un polimorfo de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona, en donde el polimorfo es la Forma VII que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la FIG. 14A.

[0059] Se proporciona una forma polimórfica I de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona que tiene una célula unitaria, según se determina mediante cristalografía de rayos X de cristales, de las siguientes dimensiones: a = 12,6971(7) A; b = 11,3577(8) A; c = 15,2065(10) A; a = 90,00°; p = 104,112°; y y = 90,00°.

[0060] Se describe una forma polimórfica II de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona que tiene una célula unitaria, determinada por cristalografía de rayos X de cristales, de las siguientes dimensiones: a = 9,1183 (3) A; b = 11,3299 (3) A; c = 20,7936 (5) A; a = 90,00°; p = 98,498°; y y = 90,00°.

[0061] Se describe una forma polimórfica III de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona que tiene una célula unitaria, según se determina por cristalografía de rayos X de cristales, de las siguientes dimensiones: a = 8,6133 (4) A; b = 11,0763 (5) A; c = 14,3996 (7) A; a = 99,457°; p = 93,897°; y y = 107,275°.

[0062] Se describe una forma polimórfica IV de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona que tiene una célula unitaria, según se determina mediante cristalografía de rayos X de cristales, de las siguientes dimensiones: a = 7,9394 (5) A; b = 16,9606 (11) A; c = 17,4405 (13) A; a = 90,00°; p = 90,00°; y y = 90,00°.

[0063] Se describe una forma polimórfica V de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona que tiene una célula unitaria, según se determina mediante cristalografía de rayos X de cristal, de las siguientes dimensiones: a = 9,2354 (3) A; b = 9,7692 (4) A; c = 35,4252 (12) A; a = 90,00°; p = 90,00°; y y = 90,00°.

DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

[0064]

FIG. 1A muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la forma polimórfica I de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona.

FIG. 1B muestra un gráfico de calorimetría diferencial de barrido (DSC) y análisis termográfico (TGA) de la Forma I del polimorfo de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona.

FIG. 2A muestra un patrón XRPD de forma polimórfica II de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona.

FIG. 2B muestra un gráfico de DSC y TGA de la Forma II del polimorfo de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona.

FIG. 3 muestra los patrones de XRPD de la Forma I y la Forma II después de 18 horas y 40 horas, en los que los sólidos de la Forma I se molieron con bolas y se agitaron en acetona a 28°C.

FIG. 4 muestra patrones XRPD de formas polimórficas después de la trituración en húmedo de la Forma I en acetona durante un período de 1-8 días.

FIG. 5A muestra un patrón XRPD de sólidos de Forma I antes de la compresión (arriba) y después de la compresión (abajo).

FIG. 5B muestra patrones XRPD de sólidos de Forma I comprimidos a varias presiones y duración, donde de arriba a abajo los patrones son para las presiones y la duración indicadas.

FIG. 5C muestra un XRPD de Forma I comprimido a 20,68 MPa (3000 psi) durante 60 minutos.

FIG. 6 muestra patrones de XRPD de la Forma I frente a la Forma II a diferentes temperaturas, donde de arriba a abajo los patrones son para la temperatura indicada.

FIG. 7 es un gráfico que muestra la tendencia de la distribución de la longitud de la cuerda (relacionada con el tamaño de partícula) durante la conversión de la Forma I molida con bolas a la Forma II.

FIG. 8 es un gráfico que muestra la relación de picos de la Forma II y la Forma I (los picos a 17,8 y 18,6 grados) durante la conversión de la Forma I triturada con bolas a la Forma II a escalas de 1 g y 10 g.

FIGS. 9A y 9B muestran el contenido de humedad en la Forma I y II, respectivamente, en un rango de humedades relativas.

FIGS. 10A y 10B muestran un patrón XRPD y un gráfico TGA, respectivamente, de la forma polimórfica III de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona.

FIG. 11 muestra un patrón XRPD de forma polimórfica IV de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona.

FIG. 12 muestra un patrón XRPD de forma polimórfica V de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilo-quinazolina-4(3H)-ona.

FIG. 13 muestra un patrón XRPD de forma polimórfica VI de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona.

FIGS. 14A y 14B muestran un patrón XRPD y un gráfico TGA, respectivamente, de la forma polimórfica VII de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

[0065] La siguiente descripción se presenta para permitir que una persona de experiencia ordinaria en la técnica haga y utilice las diversas formas de realización. Las descripciones de dispositivos, técnicas y aplicaciones específicas se proporcionan solo como ejemplos. Varias modificaciones de los ejemplos descritos en el presente documento serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica, y los principios generales descritos en el presente documento pueden aplicarse a otros ejemplos y aplicaciones sin apartarse del alcance de las diversas realizaciones. Por tanto, no se pretende que las diversas realizaciones se limiten a los ejemplos aquí descritos y mostrados, sino que se les debe conceder el alcance de acuerdo con las reivindicaciones.

[0066] Los términos utilizados en singular también incluirán el plural y viceversa.

[0067] El uso del término "aproximadamente" incluye y describe el valor o parámetro per se. Por ejemplo, "aproximadamente x" incluye y describe "x" per se. En algunas realizaciones, el término "aproximadamente" cuando se usa en asociación con una medición, o se usa para modificar un valor, una unidad, una constante o un rango de valores, se refiere a variaciones de /- 5%.

Los polimorfos de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona y composiciones de los mismos

[0068] En algunas realizaciones, el uso terapéutico y la comercialización de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona implica el desarrollo de una forma cristalina de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona que es biodisponible y estable. Las formas de dosificación en desarrollo, incluidas las formas de dosificación unitarias orales adecuadas (como tabletas y cápsulas), es vital para la comercialización de formas de dosificación de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona. Como apreciaría un experto en la técnica, las variaciones en la estructura cristalina de una sustancia farmacéutica pueden afectar la velocidad de disolución (que puede afectar la biodisponibilidad, etc.), la capacidad de fabricación (p. ej., la facilidad de manipulación, la capacidad para preparar consistentemente dosis de fuerza conocida) y estabilidad (p. ej., estabilidad térmica, vida útil, etc.) de un producto farmacéutico, particularmente cuando se formula en una forma sólida de dosificación oral.

[0069] Durante el proceso de formulación y el desarrollo de un proceso de fabricación a escala comercial para la (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona, se observaron dos formas cristalinas distintas, denominadas forma polimórfica I y forma polimórfica II. En particular, se observó de manera impredecible que la Forma I se convierte parcialmente en la Forma II tras la compresión, como en el proceso de formación de tabletas.

[0070] Los procesos específicos fueron desarrollados para consistentemente producir forma I y forma polimórfica II, y permite la caracterización de estas formas polimórficas. Los procesos para la preparación de los polimorfos descritos en este documento y la caracterización de estos polimorfos se describen con mayor detalle a continuación.

[0071] Por consiguiente, en un aspecto, la solicitud describe formas polimórficas particulares de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona, un compuesto que tiene la estructura molecular se muestra a continuación:

[0072] El nombre compuesto proporcionado anteriormente se nombra usando ChemBioDraw Ultra 12,0 y un experto en la técnica entiende que la estructura del compuesto puede ser nombrado o identificarse utilizando otros sistemas y símbolos de nomenclatura comúnmente reconocidos. A modo de ejemplo, el compuesto se puede nombrar o identificar con nombres comunes, nombres sistemáticos o no sistemáticos. Los sistemas de nomenclatura y los símbolos que se reconocen comúnmente en la técnica de la química, incluidos, entre otros, el Chemical Abstract Service (CAS) y la International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC). En consecuencia, la estructura del compuesto proporcionada anteriormente también se puede nombrar o identificar como 5-fluoro-3-fenil-2-[(1S)-1-(9H-purin-6-ilamino)propilo]quinazolina-4(3H)-ona bajo IUPAC y 5-fluoro-3-fenil-2-[(1S)-1-(9H-purin-6-ilamino)propilo]-4(3H)-quinazolinona bajo CAS.

[0073] En un aspecto se proporciona la forma polimórfica I de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona, en el que el polimorfo exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la FIG. 1A. En otras realizaciones, la forma polimórfica I exhibe un patrón de calorimetría de barrido diferencial sustancialmente como se muestra en la FIG. 1B.

[0074] En algunas realizaciones, el término "sustancialmente como se muestra en" cuando se refiere a un patrón de difracción de polvo de rayos X o un patrón de calorimetría diferencial de barrido significa un patrón que no es necesariamente idéntico a los representados en el presente documento, pero que cae dentro de la límites de error o desviaciones experimentales, cuando los considera un experto en la técnica.

[0075] En otras realizaciones, la forma polimórfica I se caracteriza por tener una temperatura de inicio de fusión determinada por calorimetría de barrido diferencial a aproximadamente 254°C. En otras realizaciones más, la forma polimórfica I se caracteriza como un sólido cristalino anhidro. En otras realizaciones más, la forma polimorfa I está sustancialmente libre de agua, sustancialmente libre de disolvente o una combinación de los mismos.

[0076] En algunas realizaciones de la forma polimórfica I, al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, o todos los siguientes (a)-(f) se aplican: (a) la forma polimórfica I es anhidra; (b) la forma polimórfica I es cristalina; (c) la forma polimórfica I tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la FIG.

1A; (d) la forma polimórfica I tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido sustancialmente como se muestra en la FIG. 1B; (e) un inicio de la temperatura de fusión determinado por calorimetría de barrido diferencial a aproximadamente 254°C; y (f) el polimorfo de forma I absorbe menos del 1% en peso de humedad al 90% de humedad relativa a 25°C.

[0077] En algunas realizaciones, la forma polimórfica I comprende al menos uno, al menos dos, o todas de las siguientes propiedades:

(a) tener un patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente como se muestra en la FIG. 1A;

(b) tener un termograma de calorimetría diferencial de barrido sustancialmente como se muestra en la FIG.

1B; y

(c) un inicio de la temperatura de fusión determinado por calorimetría de barrido diferencial a aproximadamente 254°C.

[0078] En algunas realizaciones, la forma polimórfica I tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que presenta al menos dos de los picos más grandes como el patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente como se muestra en la FIG. 1A. En algunas realizaciones, la forma polimórfica I tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que muestra al menos tres de los picos más grandes como patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la FIG. 1A. En algunas realizaciones, la forma polimórfica I tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que muestra al menos cuatro de los picos más grandes como patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la FIG. 1A. En algunas realizaciones, la forma polimórfica I tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que muestra al menos cinco de los picos más grandes como patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la FIG. 1A. En algunas realizaciones, la forma polimórfica I tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que muestra al menos seis de los picos más grandes como patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la FIG. 1A.

[0079] En ciertas realizaciones, la forma polimórfica I tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos característicos a ángulos de difracción expresados en grados 20 de 14,3, 17,2, 17,7, 20,9, 23,9 y 24,9. En otra realización más, la forma polimórfica I tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos en ángulos de difracción expresados en grados 20 de 14,3, 17,2, 17,7, 20,9, 23,9 y 24,9. Debe entenderse que las intensidades relativas pueden variar dependiendo de una serie de factores, incluida la preparación de la muestra, el montaje y el instrumento y el procedimiento analítico y los ajustes utilizados para obtener el espectro. Como tal, las asignaciones de picos enumeradas en este documento están destinadas a abarcar variaciones de más o menos 0,2 grados 20.

[0080] También se describe en la presente memoria la forma polimórfica II de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona, en la que el polimorfo exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la FIG. 2A. En otras realizaciones, la forma polimórfica II exhibe un patrón de calorimetría de barrido diferencial sustancialmente como se muestra en la FIG. 2B. En otras realizaciones más, la forma polimórfica II se caracteriza como un sólido cristalino anhidro. En otras realizaciones más, el polimorfo de forma II está sustancialmente libre de agua, sustancialmente libre de disolvente o una combinación de los mismos.

[0081] En algunas realizaciones de la forma polimórfica II, al menos uno, al menos dos, al menos tres, o todos de los siguientes (a)-(e) se aplican: (a) la forma polimórfica II es anhidra; (b) la forma polimórfica II es cristalina; (c) la forma polimórfica II tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la FIG. 2A; (d) la forma polimórfica II tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido sustancialmente como se muestra en la FIG. 2B; y (e) la forma polimórfica II absorbe menos del 1% en peso de humedad al 90% de humedad relativa a 25°C.

[0082] En algunas realizaciones, la forma polimórfica II comprende al menos una o ambas de las siguientes propiedades:

(a) tener un patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente como se muestra en la FIG. 2A; y

(b) tener un termograma de calorimetría diferencial de barrido sustancialmente como se muestra en la FIG.

2B.

[0083] En algunas realizaciones, la forma polimórfica II tiene una temperatura de fusión que puede ser diferente de la de fusión de temperatura de la forma polimórfica I.

[0084] En algunas realizaciones, la forma polimórfica II tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con al menos dos de los picos más grandes como el patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la FIG. 2A. En algunas realizaciones, la forma polimórfica II tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que muestra al menos tres de los picos más grandes como patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la FIG. 2A. En algunas realizaciones, la forma polimórfica II tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que muestra al menos cuatro de los picos más grandes como patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la FIG. 2A.

[0085] En ciertas realizaciones, la forma polimórfica II tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene uno o más picos característicos en ángulos de difracción expresado en grados 20 de 14,0, 18,6 y 24,3. En una realización de la forma polimórfica II, el patrón de difracción de polvo de rayos X tiene un pico característico en 18,6 grados 20. En otra realización de la forma polimórfica II, el patrón tiene picos característicos a 18,6 grados 20 y 14,0 grados 20. En aún otra forma de realización de la forma polimórfica II, el patrón tiene picos característicos a 18,6 grados 20 y 24,3 grados 20. En aún otra realización de la forma polimórfica II, el patrón tiene picos característicos a 14,0 grados 20 y 24,3 grados 20. En una realización, la forma polimórfica II tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene uno o más picos característicos en ángulos de difracción expresados en grados 20 de 14,0, 18,6 y 24,3.

[0086] También se describen aquí composiciones que comprenden los polimorfos (p. ej., la forma polimórfica I, forma polimórfica II, o ambas) como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, la composición comprende la forma polimórfica I, la forma polimórfica II o una combinación de las mismas. En algunas realizaciones, la composición incorpora la forma polimórfica I. En otras realizaciones, la composición incorpora la forma polimórfica II.

[0087] En algunas realizaciones, se proporcionan composiciones que incorporan la forma polimórfica I como se describe en el presente documento, en el que la (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona dentro de la composición es una forma polimórfica I sustancialmente pura. En realizaciones particulares de composiciones que incorporan la forma polimórfica I, al menos el 95%, al menos el 96%, al menos el 97%, al menos el 98% o al menos 99% de la (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona presente en la composición es la forma polimórfica I.

[0088] En otras realizaciones de composiciones que incorporan la forma polimórfica I, la composición está sustancialmente libre de la forma polimórfica II. En ciertas realizaciones de composiciones que incorporan la forma polimórfica I, menos del 5%, menos del 4%, menos del 3%, menos del 2% o menos del 1% de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona presente en la composición es la forma polimórfica II.

[0089] En algunas realizaciones de las composiciones que comprenden la forma polimórfica I, la composición está sustancialmente libre de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona amorfa o no cristalina. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la composición que comprende la forma polimórfica I tiene menos del 5%, menos del 4%, menos del 3%, menos del 2% o menos del 1% en peso de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5- fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona amorfa o no cristalina.

[0090] En otras formas de realización de las composiciones que comprenden la forma polimórfica I, la composición está sustancialmente libre de sales de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona. En una realización de las composiciones que comprenden la forma polimórfica I, la composición está sustancialmente libre de una sal de HCl de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, la composición que comprende la forma polimórfica I tiene menos del 5%, menos del 4%, menos del 3%, menos del 2% o menos del 1% en peso de una sal de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona. En una realización, la composición que comprende la forma polimórfica I tiene menos del 5%, menos del 4%, menos del 3%, menos del 2% o menos del 1% en peso de una sal de HCl de (S)-2-(1-(9H-purin-6- ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona.

[0091] En algunas realizaciones, el término "sustancialmente puro" o "sustancialmente libre" con respecto a una forma polimórfica particular, forma de un compuesto significa que la forma polimórfica contiene menos del 30%, menos del 20%, menos del 15%, menos menos del 10%, menos del 5% o menos del 1% en peso de impurezas. En otras realizaciones, "sustancialmente puro" o "sustancialmente libre de" se refiere a una sustancia libre de impurezas. Las impurezas pueden incluir, p. ej., subproductos o reactivos sobrantes de reacciones químicas, contaminantes, productos de degradación, otras formas polimórficas, agua y disolventes.

[0092] En algunas realizaciones de las composiciones que incorporan la forma polimórfica I, la composición está sustancialmente libre de polimorfos distintos de la forma polimórfica I. En otras realizaciones, menos del 5%, menos del 4%, menos del 3%, menos del 2% o menos del 1% de la (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona presente en la composición son polimorfos distintos de la forma polimórfica I. En otras realizaciones de composiciones que incorporan la forma polimórfica I, las impurezas constituyen menos del 5%, menos del 4%, menos del 3%, menos del 2% o menos del 1% de la masa total relativa a la masa de la forma polimórfica I presente. Las impurezas pueden incluir, p. ej., subproductos de la síntesis de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona, contaminantes, productos de degradación, otras formas polimórficas, agua y disolventes.

[0093] También se describen composiciones que incorporan la forma polimórfica II como se describe en la presente memoria, en donde (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona dentro de la composición es una forma polimórfica II sustancialmente pura. En ciertas realizaciones de composiciones que incorporan la forma polimórfica II, al menos el 95%, al menos el 96%, al menos el 97%, al menos el 98% o al menos el 99% de la (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona presente en la composición es la forma polimórfica II.

[0094] En otras formas de realización de composiciones que incorporan la forma polimórfica II, la composición está sustancialmente libre de la forma polimórfica I. En ciertas realizaciones de las composiciones que incorporan la forma polimórfica II, menos del 5%, menos del 4%, menos del 3%, menos del 2% o menos del 1% de la (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona presente en la composición es la forma polimórfica I.

[0095] En algunas realizaciones de las composiciones que incorporan la forma polimórfica II, la composición está sustancialmente libre de polimorfos distintos de la forma polimórfica II. En otras realizaciones, menos del 5%, menos del 4%, menos del 3%, menos del 2% o menos del 1% de la (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona presente en la composición son polimorfos distintos de la forma polimórfica II.

[0096] En algunas realizaciones de las composiciones que comprenden la forma polimórfica II, la composición está sustancialmente libre de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona amorfa o no cristalina. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la composición que comprende la forma polimórfica II tiene menos del 5%, menos del 4%, menos del 3%, menos del 2% o menos del 1% en peso de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5- fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona amorfa o no cristalina.

[0097] En otras formas de realización de las composiciones que comprenden la forma polimórfica II, la composición está sustancialmente libre de sales de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona. En una realización de las composiciones que comprenden la forma polimórfica II, la composición está sustancialmente libre de una sal de HCl de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, la composición que comprende la forma polimórfica II tiene menos del 5%, menos del 4%, menos del 3%, menos del 2% o menos del 1% en peso de una sal de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona. En una realización, la composición que comprende la forma polimórfica II tiene menos del 5%, menos del 4%, menos del 3%, menos del 2% o menos del 1% en peso de una sal de HCl de (S)-2-(1-(9H-purin-6- ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona.

[0098] En aún otras realizaciones de las composiciones que incorporan la forma polimórfica II, las impurezas son menos del 5%, menos del 4%, menos del 3%, menos de 2% o menos del 1% de la masa total respecto a la masa de la forma polimórfica II presente. Las impurezas pueden incluir, p. ej., subproductos de la síntesis de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona, contaminantes, productos de degradación, otras formas polimórficas, agua y disolventes.

[0099] También se describen composiciones que comprenden una mezcla de dos o más de las formas polimórficas descritas en el presente documento. En determinadas realizaciones, se proporciona una composición que comprende una mezcla de la forma I y forma II polimórfica como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, la composición consiste esencialmente en la forma polimórfica I y el 5%, 4%, 3%, 2%, 1% o menos del 1% de la Forma II. En otras realizaciones, la composición consiste esencialmente de la forma polimórfica II y 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, o menos de 1% de la Forma I.

[0100] En algunas realizaciones de las composiciones que comprenden una mezcla de forma polimórfica I y forma polimórfica II, la composición está sustancialmente libre de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la composición que comprende una mezcla de la forma polimórfica I y la forma polimórfica II tiene menos del 5%, menos del 4%, menos del 3%, menos del 2% o menos del 1% en peso de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona amorfo o no cristalina.

[0101] En otras realizaciones de las composiciones que comprenden una mezcla de la forma polimórfica I y la forma polimórfica II, la composición está sustancialmente libre de sales de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona. En una realización de las composiciones que comprenden una mezcla de forma polimórfica I y forma polimórfica II, la composición está sustancialmente libre de una sal de HCl de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, la composición que comprende una mezcla de la forma polimórfica I y la forma polimórfica II tiene menos del 5%, menos del 4%, menos del 3%, menos del 2% o menos del 1% en peso de una sal de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona. En una realización, la composición que comprende una mezcla de la forma polimórfica I y la forma polimórfica II tiene menos del 5%, menos del 4%, menos del 3%, menos del 2% o menos del 1% en peso de una sal de HCl de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona.

[0102] En otra realización de la composición que comprende una mezcla de la forma polimórfica I y la forma polimórfica II, la forma polimórfica I en la composición está presente en exceso de la forma polimórfica II. Por ejemplo, en una realización de la composición que comprende una mezcla de la forma polimórfica I y la forma polimórfica II, la relación en peso de la forma polimórfica I a la forma polimórfica II en la composición está entre 99 a 1 y 55 a 45, o 60 a 40, 70 a 30, 75 a 25, 80 a 20, 85 a 15, 90 a 10, 95 a 5 o 99 a 1. En una realización, la relación en peso de la forma polimórfica I a la forma polimórfica II está entre 90:1 y 99:1. En otra realización más, la forma polimórfica II en la composición está presente en exceso de la forma polimórfica I. Por ejemplo, la relación en peso de la forma polimórfica II a la forma polimórfica I en la composición está entre 99 a 1 y 55 a 45, o 60 a 40, 70 a 30, 75 a 25, 80 a 20, 85 a 15, 90 a 10, 95 a 5 o 99 a 1. En otra realización más, la forma polimórfica I y la forma polimórfica II están presentes en aproximadamente las mismas cantidades en la composición.

[0103] También se describe un polimorfo de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona, en el que el polimorfo es la Forma III que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la FIG. 10. También se describe un polimorfo de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona, en el que el polimorfo es la Forma IV que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la FIG. 11. También se describe un polimorfo de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona, en el que el polimorfo es la Forma V que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la FIG. 12. También se describe un polimorfo de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona, en el que el polimorfo es la Forma VI que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la FIG. 13. También se describe un polimorfo de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona, en el que el polimorfo es la Forma VII que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la FIG. 14.

También se describen composiciones que incluyen cualquiera de las formas polimórficas III, IV, V, VI o VII como se describe en el presente documento.

Preparación de los polimorfos

[0104] Un método de síntesis de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona ha sido descrito previamente en la Patente de EE.UU. N° 7,932,260. Los métodos para preparar los polimorfos (incluida la forma I y forma II polimórfica) pueden producir diferencias de cantidad y calidad en comparación con los métodos para preparar (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona producida a escala de laboratorio.

[0105] Las formas polimórficas de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona se han descubierto. La elección de una temperatura particular puede afectar la formación favoreciendo una forma polimórfica de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona sobre otra. En un aspecto, la forma polimórfica I descrita en el presente documento se puede preparar disolviendo (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona en bruto en un disolvente o combinación de disolventes (p. ej., calentando a reflujo), seguido de enfriamiento de la solución a una temperatura de al menos 30°C. En determinadas realizaciones, enfriar la solución a una temperatura entre 30°C y 40°C, o más específicamente entre 30°C y 35°C o entre 35°C y 40°C, puede favorecer la producción de la forma polimórfica I sobre la forma polimórfica II. Los disolventes adecuados pueden incluir, p. ej., agua o un disolvente orgánico (p. ej., metanol, etanol, propanol, acetato de isopropilo, metil tbutil éter, dimetilsulfóxido, acetato de etilo, 2-metil tetrahidrofurano, metiletilcetona y metilisobutilcetona, hexano, heptano) o una mezcla de los mismos. En otras realizaciones más, el método incluye además aislar los sólidos, tales como los sólidos polimórficos de la Forma I; lavar los sólidos aislados; y el secado de los sólidos aislados lavados para obtener la forma polimórfica sustancialmente pura I.

[0106] En otras realizaciones, la forma polimórfica I puede obtenerse a partir de una sal de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona, tal como, p. ej., una sal hidrocloruro de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5- fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona. En una realización, la sal hidrocloruro de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona puede combinarse con un disolvente o combinación de disolventes para formar una mezcla o solución ácida. El disolvente o la combinación de disolventes puede ser, p. ej., agua y/o un disolvente orgánico. En una realización, el disolvente incluye agua, etanol o una mezcla de los mismos. La mezcla o solución ácida se neutraliza luego para formar (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona libre y se calienta para convertir al menos una porción de la (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona libre a la forma polimórfica I. En ciertas realizaciones, se pueden añadir cristales polimórficos de Forma I a la mezcla o solución neutralizada antes de calentar. La mezcla o solución neutralizada se puede calentar a una temperatura de al menos 30°C, y más específicamente entre 40°C y 60°C, o 50°C.

[0107] La forma polimórfica II descrita en el presente documento se puede preparar convirtiendo una forma polimórfica I de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona a la forma polimórfica II. La forma polimórfica I se puede convertir en la forma polimórfica II mediante trituración o compresión.

[0108] En algunas realizaciones, el método para preparar la forma polimórfica II incluye molienda de la forma polimórfica I a un tamaño de partícula micras (p. ej., entre 1 micra a 10 micras.); y agitando la forma polimórfica I molida en un disolvente a una temperatura inferior a 30°C para formar la forma polimórfica II. En determinadas realizaciones, la forma polimórfica I triturada se agita a una temperatura de entre 25°C y 30°C para formar la forma polimórfica II.

[0109] Ciertos disolventes o combinaciones de disolventes usados en el método de molienda descrito anteriormente para preparar la forma polimórfica II puede favorecer la velocidad de formación de la forma polimórfica II sobre la velocidad de formación de la forma polimórfica I. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, el uso de la acetona puede aumentar la tasa de formación de la forma polimórfica II sobre la forma polimórfica I. En una variación de los métodos para preparar la forma polimórfica II, la forma polimórfica I de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona se suspende en una acetona a una temperatura inferior a 30°C, o entre 25°C y 30°C.

[0110] La molienda en el método descrito anteriormente para preparar la forma polimórfica II se puede realizar usando cualesquiera métodos o técnicas adecuadas conocidas para un experto en la técnica, incluyendo por ejemplo, un mortero y mano de mortero, un molino húmedo de alto cizallamiento, un mezclador en seco de alto cizallamiento, un molino de chorro, un molino de bolas o una combinación de los mismos. En determinadas realizaciones, la trituración se realiza utilizando un molino de bolas. Además, como se discutió anteriormente, la agitación de la suspensión de la forma polimórfica I en el disolvente o combinaciones de disolventes descritos anteriormente a una temperatura de entre 25°C y 30°C puede favorecer inesperadamente la producción de la forma polimórfica II sobre la forma polimórfica I.

[0111] En otras realizaciones, la forma polimórfica II descrita en el presente documento se puede preparar comprimiendo la forma polimórfica I a una presión de entre 3,45 MPa (500 psi) y 34,47 MPa (5000 psi) para convertir al menos una parte de la forma polimórfica I en la forma polimórfica II. En determinadas realizaciones, la forma polimórfica I se comprime a una presión de entre 6,895 MPa (1000 psi) y 31,03 MPa (4500 psi). Se puede usar cualquier método adecuado conocido en la técnica para comprimir la forma polimórfica I, incluyendo, p. ej., un comprimido de tabletas o un comprimido rotativo. Debe entenderse que la duración de la compresión puede variar dependiendo del tipo de comprimido utilizado. Por ejemplo, en algunas realizaciones en las que se usa un comprimido de tabletas, la forma polimórfica I se puede comprimir durante 30 segundos, 1 minuto o hasta 5 minutos para producir la forma polimórfica II. En otras realizaciones en las que se usa un comprimido rotativo, la forma polimórfica I se puede comprimir en menos de 1 segundo, o entre 1 segundo y 30 segundos para producir la forma polimórfica II.

[0112] La compresión de la forma polimórfica I de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona convierte inesperadamente al menos una porción de forma polimórfica I en forma polimórfica II.

[0113] Las otras formas polimórficas descritas en este documento que son solvatos (p. ej., las formas III, IV, V, VI y VII) pueden ser preparadas mediante la conversión de la forma polimórfica I en las otras formas en presencia de uno 0 más disolventes. En algunas realizaciones, la forma polimórfica III se puede preparar mezclando la forma polimórfica 1 con agua y alcohol isopropílico (IPA). En otras realizaciones, la forma polimórfica IV se puede preparar mezclando la forma polimórfica I con dimetilformamida (DMF). En otras realizaciones más, la forma polimórfica V se puede preparar mezclando la forma polimórfica I con dimetilformamida (DMF). En otras realizaciones más, la forma polimórfica VI se puede preparar mezclando la forma polimórfica I con diclorometano (DCM). En otras realizaciones más, la forma polimórfica V se puede preparar mezclando la forma polimórfica I con dimetilsulfóxido (DMSO). En otras realizaciones más, la forma polimórfica VII se puede preparar mezclando la forma polimórfica I con agua y etanol. En algunas de las realizaciones anteriores para convertir la forma polimórfica I en una de las formas polimórficas III, IV, V, VI y VII, la forma polimórfica I se puede mezclar con uno o más disolventes a temperatura ambiente.

Composiciones farmacéuticas

[0114] Las formas polimórficas descritas en este documento se pueden administrar como el producto químico puro, pero es típico, y preferible, para administrar el compuesto en la forma de una composición o formulación farmacéutica. Por consiguiente, se describen composiciones farmacéuticas que incluyen las formas polimórficas descritas en este documento (p. ej., Forma I y/o Forma II) y un portador, excipiente, adyuvante o vehículo farmacéutico biocompatible. La composición puede incluir las formas polimórficas descritas en el presente documento como el único agente activo o en combinación con otros agentes, tales como oligo o polinucleótidos, oligo o polipéptidos, fármacos u hormonas mezcladas con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los vehículos, excipientes y otros ingredientes pueden considerarse farmacéuticamente aceptables en la medida en que sean compatibles con otros ingredientes de la formulación y no sean perjudiciales para el receptor de los mismos.

[0115] Por ejemplo, en algunas realizaciones, se proporciona en este documento una composición farmacéutica que comprende la forma polimórfica I de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. También se describe en el presente documento una composición farmacéutica que comprende la forma polimórfica II de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otras realizaciones más, se proporciona aquí una composición farmacéutica que comprende una mezcla de la forma polimórfica I y la forma polimórfica II de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0116] En una realización de la composición farmacéutica, la forma polimórfica I en la composición está presente en exceso de la forma polimórfica II. Por ejemplo, la relación en peso de la forma polimórfica I a la forma polimórfica II en la composición farmacéutica puede estar entre 99 a 1 y 55 a 45, o puede ser de 60 a 40, 70 a 30, 75 a 25, 80 a 20, 85 a 15, 90 a 10, 95 a 5 o 99 a 1. En una realización, la relación en peso de la forma polimórfica I a la forma polimórfica II está entre 90:1 y 99:1. En otra realización más, la forma polimórfica II en la composición farmacéutica está presente en exceso de la forma polimórfica I. Por ejemplo, la relación en peso de la forma polimórfica II a la forma polimórfica I en la composición farmacéutica puede estar entre 99 a 1 y 55 a 45, o puede ser de 60 a 40, de 70 a 30, de 75 a 25, de 80 a 20, de 85 a 15, de 90 a 10, de 95 a 5 o de 99 a 1. En otra realización más, la forma polimórfica I y la forma polimórfica II están presentes en aproximadamente las mismas cantidades en la composición farmacéutica.

[0117] Las técnicas para la formulación y administración de composiciones farmacéuticas se pueden encontrar en Remington Pharmaceutical Sciences, 18a Ed., Mack Publishing Co, Easton, Pa., 1990. Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden fabricarse utilizando cualquier método convencional, p. ej., procesos de mezcla, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento, hilado en fusión, secado por pulverización o liofilización. Un experto en la materia puede determinar una formulación farmacéutica óptima dependiendo de la vía de administración y la dosis deseada. Tales formulaciones pueden influir en el estado físico, estabilidad, velocidad de liberación in vivo, y la tasa de aclaramiento in vivo del agente administrado. Dependiendo de la afección que se esté tratando, estas composiciones farmacéuticas se pueden formular y administrar sistémica o localmente.

[0118] Las composiciones farmacéuticas se pueden formular para contener vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados, y opcionalmente pueden comprender excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de las formas polimórficas se describe en el presente documento en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. El modo de administración generalmente determina la naturaleza del portador. Por ejemplo, las formulaciones para administración parenteral pueden incluir soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Los vehículos adecuados para la administración parenteral pueden seleccionarse entre solución salina, solución salina tamponada, dextrosa, agua y otras soluciones fisiológicamente compatibles. Los vehículos preferidos para la administración parenteral son tampones fisiológicamente compatibles tales como solución de Hanks, solución de Ringer o solución salina tamponada fisiológicamente. Para la administración tisular o celular, se utilizan en la formulación penetrantes apropiados para la barrera particular a permear. Dichos penetrantes son generalmente conocidos en la técnica. Para preparaciones que incluyen proteínas, la formulación puede incluir materiales estabilizantes, tales como polioles (p. ej., sacarosa) y/o tensioactivos (p. ej., tensioactivos no iónicos) y similares.

[0119] Alternativamente, las formulaciones para uso parenteral pueden incluir dispersiones o suspensiones de formas polimórficas descritas en este documento prepararse como suspensiones de inyección oleosas apropiadas. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos, como aceite de sésamo, y ésteres de ácidos grasos sintéticos, como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol, dextrano y mezclas de los mismos. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Los polímeros acuosos que proporcionan solubilización sensible al pH y/o liberación sostenida del agente activo también se pueden usar como revestimientos o estructuras de matriz, p. ej., polímeros metacrílicos, tales como la serie EUDRAGIT™ disponible de Rohm America Inc. (Piscataway, N.J.). También se pueden usar emulsiones, p. ej., dispersiones de aceite en agua y agua en aceite, opcionalmente estabilizadas por un agente emulsionante o dispersante (materiales tensioactivos; tensioactivos). Las suspensiones pueden contener agentes de suspensión tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de sorbitol y polioxietilen sorbitol, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, goma de tragacanto y mezclas de los mismos.

[0120] Los liposomas que contienen las formas polimórficas descritas en el presente documento también se pueden emplear para administración parenteral. Los liposomas generalmente se derivan de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Las composiciones en forma de liposomas también pueden contener otros ingredientes, tales como estabilizantes, conservantes, excipientes y similares. Los lípidos preferidos incluyen fosfolípidos y fosfatidil colinas (lecitinas), tanto naturales como sintéticos. Los métodos para formar liposomas se conocen en la técnica. Véase, p. ej., Prescott (Ed.), Methods in Cell Biology, vol. XIV, pág. 33, Academic Press, Nueva York (1976).

[0121] En algunas realizaciones, el polimorfo o composición del mismo descrita en este documento se formula para administración oral usando vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Las preparaciones formuladas para administración oral pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, cápsulas, sellos, grageas, pastillas, líquidos, geles, jarabes, pastas, elixires, suspensiones o polvos. A modo de ilustración, se pueden obtener preparaciones farmacéuticas para uso oral combinando los compuestos activos con un excipiente sólido, triturando opcionalmente la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir auxiliares adecuados si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Las formulaciones orales pueden emplear vehículos líquidos de tipo similar a los descritos para uso parenteral, p. ej., soluciones o suspensiones acuosas tamponadas.

[0122] Las formulaciones orales preferidas incluyen comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina. Estas preparaciones pueden contener uno o más excipientes, que incluyen, sin limitación:

a) diluyentes, tales como celulosa microcristalina y azúcares, que incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol o sorbitol;

b) aglutinantes, tales como almidón glicolato de sodio, croscarmelosa de sodio, silicato de magnesio y aluminio, almidón de maíz, trigo, arroz, patata;

c) materiales de celulosa, tales como metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona, gomas, tales como goma arábiga y goma de tragacanto, y proteínas, tales como gelatina y colágeno;

d) agentes disgregantes o solubilizantes tales como polivinilpirrolidona reticulada, almidones, agar, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio, o composiciones efervescentes;

e) lubricantes, tales como sílice, talco, ácido esteárico o su sal de magnesio o calcio y polietilenglicol;

f) aromatizantes y edulcorantes;

g) colorantes o pigmentos, p. ej., para identificar el producto o para caracterizar la cantidad (dosis) de compuesto activo; y

h) otros ingredientes, tales como conservantes, estabilizadores, agentes de hinchamiento, agentes emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y tampones.

[0123] Por ejemplo, se describe una tableta que comprende una o más de las formas polimórficas descritas aquí (p. ej., Forma I y/o Forma II), y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. En una realización, el comprimido comprende la forma polimórfica I sustancialmente pura de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona, y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. En otras realizaciones, el comprimido comprende la forma polimórfica II sustancialmente pura de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona, y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. En otras realizaciones más, el comprimido comprende una mezcla de la forma polimórfica I y la forma polimórfica II de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona, y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.

[0124] En una realización de la tableta, la forma polimórfica I en la composición está presente en exceso de forma polimórfica II. Por ejemplo, la relación en peso de la forma polimórfica I a la forma polimórfica II en la tableta está entre 99 a 1 y 55 a 45, o puede ser de 60 a 40, 70 a 30, 75 a 25, 80 a 20, 85 a 15, 90 a 10, 95 a 5 o 99 a 1. En una realización, la relación en peso de la forma polimórfica I a la forma polimórfica II está entre 90:1 y 99:1. En otra realización más, la forma polimórfica II en la tableta está presente en exceso de la forma polimórfica I. Por ejemplo, la relación en peso de la forma polimórfica II a la forma polimórfica I en la tableta está entre 99 a 1 y 55 a 45, o puede ser 60 a 40, 70 a 30, 75 a 25, 80 a 20, 85 a 15, 90 a 10, 95 a 5 o 99 a 1. En otra realización, la forma polimórfica I y la forma polimórfica II están presentes en aproximadamente las mismas cantidades en la tableta.

[0125] En cualquiera de los comprimidos anteriores, en una variación, el comprimido está sustancialmente libre de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-flúor-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona amorfa o no cristalina. En cualquiera de los comprimidos anteriores, en una variación, la forma de dosificación unitaria está sustancialmente libre de una sal de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona (p. ej., una sal de HCl de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona).

[0126] Se describen aquí también métodos de preparación de un comprimido que comprende la forma polimórfica I y la forma polimórfica II de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona, en donde el método comprende comprimir la forma polimórfica I de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona en condiciones adecuadas para producir la forma polimórfica II de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona. Las condiciones adecuadas pueden incluir, p. ej., aplicar una fuerza de entre 3,45 MPa (500 psi) y 34,47 MPa (5000 psi), o entre 6,895 MPa (1000 psi) y 31,03 Mpa (4500 psi), durante el proceso de formación de tabletas.

[0127] Las cápsulas de gelatina incluyen cápsulas de ajuste a presión hechas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un recubrimiento tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste rápido pueden contener el ingrediente activo mezclado con rellenos, aglutinantes, lubricantes y/o estabilizadores, etc. En cápsulas blandas, los compuestos activos se pueden disolver o suspender en fluidos adecuados, como aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicol líquido con o sin estabilizadores.

[0128] Los núcleos de grageas pueden proporcionarse con recubrimientos adecuados tales como soluciones concentradas de azúcar, que también pueden contener goma árabiga, talco, polivinilpirrolidona, gel carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolvente.

[0129] Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma de dosificación unitaria. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado (p. ej., una tableta, cápsula, ampolla). Los polimorfos descritos en este documento son eficaces en un amplio intervalo de dosis y generalmente se administran en una cantidad farmacéuticamente eficaz. Sin embargo, se entenderá que la cantidad del polimorfo administrado realmente será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluida la afección a tratar, la vía de administración elegida, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente.

[0130] Los comprimidos o píldoras descritas aquí pueden ser recubiertas o compuestas para proporcionar una forma de dosificación que proporcione de otro modo la ventaja de una acción prolongada, o para proteger de las condiciones ácidas del estómago. Por ejemplo, la tableta o píldora puede comprender una dosis interna y un elemento de dosis externo, estando este último en forma de sobre sobre el primero. Los dos elementos pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permitir que el elemento interno pase intacto al duodeno o se retrase en su liberación. Puede usarse una variedad de materiales para tales capas o revestimientos entéricos, incluyendo tales materiales varios ácidos polimórficos y mezclas de ácidos polimórficos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

[0131] Por ejemplo, se describe una unidad de dosificación que comprende una o más de las formas polimórficas descritas en este documento (p. ej., la Forma I y/o la Forma II). En una realización, la dosis unitaria comprende la forma polimórfica I sustancialmente pura de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona. En otras realizaciones, la dosis unitaria comprende la forma polimórfica II sustancialmente pura de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona. En otras realizaciones más, la dosis unitaria comprende una mezcla de la forma polimórfica I y la forma polimórfica II de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona.

[0132] En una realización de la unidad de dosificación, la forma polimórfica I en la composición está presente en exceso de la forma polimórfica II. Por ejemplo, la relación en peso de la forma polimórfica I a la forma polimórfica II en la dosis unitaria está entre 99 a 1 y 55 a 45, o puede ser de 60 a 40, 70 a 30, 75 a 25, 80 a 20, 85 a 15, 90 a 10, 95 a 5, o 99 a 1. En una realización, la relación en peso de la forma polimórfica I a la forma polimórfica II está entre 90:1 y 99:1. En otra realización del documento, la forma polimórfica II en la dosis unitaria está presente en exceso de la forma polimórfica I. Por ejemplo, la relación en peso de la forma polimórfica II a la forma polimórfica I en la dosis unitaria está entre 99 a 1 y 55 a 45, o puede ser 60 a 40, 70 a 30, 75 a 25, 80 a 20, 85 a 15, 90 a 10, 95 a 5 o 99 a 1. En otra realización más, la forma polimórfica I y la forma polimórfica II están presentes en aproximadamente las mismas cantidades en la dosis unitaria.

[0133] En cualquiera de las formas de dosificación unitaria anteriores, en una variación, la forma de dosificación unitaria está sustancialmente libre de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona amorfa o no cristalina. En cualquiera de las formas de dosificación unitarias anteriores, en una variación, la forma de dosificación unitaria está sustancialmente libre de una sal de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona (p. ej., una sal de HCl de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona). En una realización, la forma de dosificación unitaria es un comprimido que comprende la forma polimórfica I y la forma polimórfica II de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona, en donde la forma polimórfica II se produce al aplicar una fuerza a la forma polimórfica I durante el proceso de formación de comprimidos.

[0134] También se describen en este documento métodos para preparar una dosis unitaria que comprende la forma polimórfica I y la forma polimórfica II de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona, en donde el método comprende comprimir la forma polimórfica I de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona en condiciones adecuadas para producir la forma polimórfica II de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona. Las condiciones adecuadas pueden incluir, p. ej., aplicar una fuerza de entre 3,45 MPa (500 psi) y 34,47 MPa (5000 psi), o entre 6,895 MPa (1000 psi) y 31,03 MPa (4500 psi), durante el proceso de formación de tabletas.

Modos de administración y dosis

[0135] Las composiciones farmacéuticas, incluyendo las formas polimórficas descritas en este documento se pueden administrar al sujeto por cualquier método convencional, incluyendo las técnicas parenterales y enterales. Las modalidades de administración parenteral incluyen aquellas en las que la composición se administra por una vía distinta a la del tracto gastrointestinal, p. ej., inyecciones intravenosas, intraarteriales, intraperitoneales, intramedulares, intramusculares, intraarticulares, intratecales e intraventriculares. Las modalidades de administración enteral incluyen, p. ej., administración oral, bucal, sublingual y rectal. Las modalidades de administración transepitelial incluyen, p. ej., administración transmucosa y administración transdérmica. La administración transmucosa incluye, p. ej., la administración enteral así como la administración nasal, por inhalación y pulmonar profunda; administración vaginal; y administración bucal y sublingual. La administración transdérmica incluye modalidades transdérmicas o transcutáneas pasivas o activas, que incluyen, p. ej., parches y dispositivos de iontoforesis, así como la aplicación tópica de pastas, pomadas o ungüentos. La administración parenteral también se puede lograr usando una técnica de alta presión, p. ej., POWDERJECT™.

[0136] Por otra parte, el índice terapéutico del compuesto que tiene las formas polimórficas descritas en este documento puede ser mejorado mediante la modificación o derivatización del compuesto para la administración dirigida a células cancerosas que expresan un marcador que identifica las células como tales. Por ejemplo, el compuesto se puede unir a un anticuerpo que reconoce un marcador que es selectivo o específico para las células cancerosas, de modo que los compuestos se acercan a las células para ejercer sus efectos localmente, como se describió anteriormente. Véase, p. ej., Pietersz et al., Immunol. Rev. 129: 57 (1992); Trail y col., Science, 261: 212 (1993); y Rowlinson-Busza y col., Curr. Opin. Oncol. 4: 1142 (1992). La administración del compuesto dirigida al tumor puede potenciar el beneficio terapéutico, entre otras cosas, minimizando las posibles toxicidades no específicas que pueden resultar del tratamiento con radiación o quimioterapia. En algunas realizaciones, el compuesto que tiene una forma polimórfica descrita en el presente documento y los radioisótopos o agentes quimioterapéuticos pueden conjugarse con el mismo anticuerpo antitumoral.

[0137] La información farmacocinética y farmacodinámica acerca de las formas polimórficas descritas en este documento y la formulación del compuesto que tiene una forma polimórfica descrita en este documento se pueden recoger a través de estudios preclínicos in vitro e in vivo, después confirmados en seres humanos durante el curso de ensayos clínicos. Por tanto, para el compuesto que tiene una forma polimórfica descrita en este documento utilizada en los métodos descritos en este documento, se puede estimar inicialmente una dosis terapéuticamente eficaz a partir de ensayos bioquímicos y/o basados en células. Entonces, la dosis se puede formular en modelos animales para lograr un rango de concentración circulante deseable que modula la expresión o actividad de PI3KA. A medida que se realicen estudios en humanos, surgirá más información sobre los niveles de dosificación apropiados y la duración del tratamiento para diversas enfermedades y afecciones.

[0138] La toxicidad y eficacia terapéutica de dichos compuestos puede determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, p. ej., para determinar el DL⁵⁰ (la dosis letal para el 50% de la población) y la DE⁵⁰ (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50% de la población). La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el "índice terapéutico", que normalmente se expresa como la relación DL⁵⁰/DE⁵⁰. Se prefieren los compuestos que exhiben índices terapéuticos grandes, es decir, la dosis tóxica es sustancialmente más alta que la dosis efectiva. Los datos obtenidos de tales ensayos de cultivo celular y estudios adicionales en animales se pueden usar para formular un rango de dosis para uso humano. La dosificación de tales compuestos se encuentra preferiblemente dentro de una gama de concentraciones que incluye la DE⁵⁰ de circulación con poca o ninguna toxicidad.

[0139] Debe entenderse que puede ser utilizado cualquier régimen de administración eficaz que regula la sincronización y la secuencia de las dosis. Un compuesto que tiene una forma polimórfica descrita en este documento y composiciones farmacéuticas del mismo puede incluir aquellos en los que el ingrediente activo se administra en una cantidad eficaz para conseguir su propósito previsto.

[0140] En algunas realizaciones, una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad suficiente para modular expresión o actividad de PI3K6, y por lo tanto el tratamiento de un individuo que padece una indicación, o para aliviar los síntomas existentes de la indicación. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz está dentro de la capacidad de los expertos en la técnica, especialmente a la luz de la descripción detallada proporcionada en este documento.

[0141] Los niveles de dosificación ejemplares para un sujeto humano son del orden de 0,001 miligramos de agente activo por kilogramo de peso corporal (mg/kg) a 1000 mg/kg. Normalmente, las unidades de dosificación del agente activo comprenden de 0,01 mg a 1000 mg, preferiblemente de 0,1 mg a 100 mg, dependiendo de la indicación, vía de administración y gravedad de la afección, por ejemplo. Dependiendo de la vía de administración, se puede calcular una dosis adecuada según el peso corporal, la superficie corporal o el tamaño de los órganos. El régimen de dosificación final lo determina el médico tratante en vista de la buena práctica médica, considerando varios factores que modifican la acción de los medicamentos, p. ej., la actividad específica del compuesto, la identidad y gravedad del estado de la enfermedad, la capacidad de respuesta del paciente, la edad, la condición, el peso corporal, el sexo y la dieta del paciente, y la gravedad de cualquier infección. Los factores adicionales que se pueden tener en cuenta incluyen el tiempo y la frecuencia de administración, las combinaciones de fármacos, las reacciones sensibles y la tolerancia/respuesta a la terapia. El médico experto realiza rutinariamente un refinamiento adicional de la dosis apropiada para el tratamiento que involucra cualquiera de las formulaciones mencionadas en este documento sin experimentación indebida, especialmente a la luz de la información de dosis y los ensayos descritos, así como los datos farmacocinéticos observados en ensayos clínicos humanos. Las dosis apropiadas se pueden determinar mediante el uso de ensayos establecidos para determinar la concentración del agente en un fluido corporal u otra muestra junto con los datos de respuesta a la dosis.

[0142] La frecuencia de dosificación dependerá de los parámetros farmacocinéticos del agente y la vía de administración. La dosis y la administración se ajustan para proporcionar niveles suficientes de la fracción activa o para mantener el efecto deseado. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas se pueden administrar en una sola dosis, múltiples dosis discretas, infusión continua, depósitos de liberación sostenida o combinaciones de los mismos, según se requiera para mantener el nivel mínimo deseado del agente. Las composiciones farmacéuticas de acción corta (es decir, semivida corta) se pueden administrar una vez al día o más de una vez al día (p. ej., dos, tres o cuatro veces al día). Las composiciones farmacéuticas de acción prolongada pueden administrarse cada 3 a 4 días, cada semana o una vez cada dos semanas.

Bioequivalentes de los polimorfos

[0143] También se describen aquí polimorfos que son bioequivalentes a la forma polimórfica I y la forma polimórfica II descritas en este documento.

[0144] En ciertas realizaciones, la bioequivalencia entre dos polimorfos se refiere a polimorfos tienen biodisponibilidad sustancialmente similar, eficacia sustancialmente similar, perfiles de seguridad sustancialmente similares, o una combinación de los mismos.

[0145] En aún otras realizaciones, la bioequivalencia se refiere a polimorfos que exhiben perfiles farmacocinéticos sustancialmente similares o efectos terapéuticos. La bioequivalencia puede demostrarse mediante varios métodos in vivo e in vitro. Estos métodos pueden incluir, p. ej., estudios farmacocinéticos, farmacodinámicos, clínicos e in vitro. En algunas realizaciones, la bioequivalencia se puede demostrar usando cualquier medida farmacocinética adecuada o combinación de medidas farmacocinéticas conocidas en la técnica, incluyendo dosis de carga, dosis en estado estacionario, concentración inicial o en estado estacionario del fármaco, vida media biológica, tasa de eliminación, área bajo la curva (AUC), el aclaramiento, la concentración máxima en sangre o plasma (Cmax), el tiempo hasta la concentración máxima (Tmax), la biodisponibilidad y la potencia. En algunas realizaciones, la bioequivalencia se logra con cantidades de dosificación similares. En realizaciones alternativas, la bioequivalencia se logra con diferentes cantidades de dosificación.

Uso terapéutico de los polimorfos y composiciones de los mismos

[0146] También se describe un uso de los polimorfos o composiciones de los mismos descritos en este documento para inhibir selectivamente o específicamente la actividad PI3K6 terapéutica o profilácticamente. El método comprende administrar los polimorfos o composiciones de los mismos a un individuo que lo necesite en una cantidad suficiente para inhibir la actividad de PI3K6. El método puede emplearse para tratar a seres humanos o animales que padecen o están sujetos a una afección cuyos síntomas o patología están mediados por la expresión o actividad de PI3KÓ.

[0147] En algunas formas de realización, "tratar' se refiere a la prevención de que se produzca un trastorno en un animal que puede estar predispuesto a la enfermedad, pero todavía no se ha diagnosticado que la tiene; inhibir el trastorno, es decir, detener su desarrollo; aliviar el trastorno, es decir, provocar su regresión; o mejorar el trastorno, es decir, reducir la gravedad de los síntomas asociados con el trastorno. En algunas realizaciones, "trastorno" pretende abarcar trastornos médicos, enfermedades, afecciones, síndromes.

[0148] Los métodos descritos en la aplicación abarcan diversos modos de tratamiento de un sujeto animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un primate, y aún más preferiblemente un ser humano. Entre los animales mamíferos que pueden tratarse se encuentran, p. ej., humanos; animales de compañía (mascotas), incluidos perros y gatos; animales de granja, incluidos bovinos, caballos, ovejas, cerdos y cabras; animales de laboratorio, incluidos ratas, ratones, conejos, cobayas y primates no humanos; y especímenes de zoológico. Entre los animales no mamíferos que pueden tratarse se incluyen, p. ej., aves, peces, reptiles y anfibios.

[0149] En un aspecto, los polimorfos y composiciones de los mismos descritos en este documento se pueden emplear en métodos de inhibir el crecimiento o proliferación de células cancerosas de origen hematopoyético, tales como las células cancerosas. En algunas realizaciones, las células cancerosas son de origen linfoide y, en realizaciones específicas, las células cancerosas están relacionadas o derivan de linfocitos B o progenitores de linfocitos B. Los cánceres susceptibles de tratamiento utilizando el método descrito en la solicitud incluyen, sin limitación, linfomas (p. ej., neoplasias malignas de tejidos linfoides y reticuloendoteliales, tales como linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, linfomas linfocíticos); mielomas múltiples; leucemias (p. ej., leucemias linfocíticas, leucemias mieloides (mielógenas) crónicas). Otras células cancerosas, de origen hematopoyético o de otro tipo, que expresan p110ó también pueden tratarse mediante la administración de los polimorfos y composiciones de los mismos descritos en este documento.

[0150] En realizaciones particulares, el cáncer es leucemia o linfoma. En realizaciones específicas, el cáncer es leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma linfocítico pequeño (LLP), síndrome mielodisplásico (SMD), enfermedad mieloproliferativa (EMP), leucemia mieloide crónica (LMC), mieloma múltiple (MM), linfoma no Hodgkin indolente (LNHl), LNHI refractario, linfoma no Hodgkin (LNH), linfoma de células del manto (LCM), linfoma folicular, macroglobulinemia de Waldenstrom (MW), linfoma de células T, linfoma de células B o linfoma difuso de células B grandes (LDCBG). En una realización, el cáncer es leucemia linfoblástica aguda de células T (T-LLA) o leucemia linfoblástica aguda de células B (B-LLA). El linfoma no Hodgkin engloba las enfermedades indolentes de células B que incluyen, p. ej., linfoma folicular, linfoma linfoplasmocítico, macroglobulinemia de Waldenstrom y linfoma de zona marginal, así como los linfomas agresivos que incluyen, p. ej., linfoma de Burkitt, linfoma difuso B grande linfoma celular (LDCBG) y linfoma de células del manto (LCM). En una realización, el cáncer es un linfoma no Hodgkin indolente (LNHI).

[0151] En otro aspecto, los polimorfos y composiciones de los mismos descritos en este documento se pueden emplear en métodos para tratar a un paciente con cáncer. En algunas realizaciones, el cáncer es una neoplasia maligna hematológica. En realizaciones específicas, la neoplasia maligna hematológica es leucemia (p. ej., leucemia linfocítica crónica) o linfoma (p. ej., linfoma no Hodgkin).

[0152] También se describen métodos de tratamiento de un individuo con un trastorno mediado por PI3K mediante la administración de la forma polimórfica I, la forma polimórfica II, o una mezcla de la forma polimórfica I y la forma polimórfica II de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona al individuo. También se describen métodos para modular PI3K en un individuo mediante la administración de la forma polimórfica I, la forma polimórfica II o una mezcla de la forma polimórfica I y la forma polimórfica II de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona al individuo. En una variación, la forma polimórfica I, la forma polimórfica II o una mezcla de la forma polimórfica I y la forma polimórfica II de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona está sustancialmente libre de otras formas polimórficas. En otra variación, la forma polimórfica I, la forma polimórfica II o una mezcla de la forma polimórfica I y la forma polimórfica II de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona está sustancialmente libre de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona amorfa o no cristalina. En otra variación, la forma polimórfica I, la forma polimórfica II o una mezcla de la forma polimórfica I y la forma polimórfica II de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona está sustancialmente libre de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H>ona amorfa o no cristalina sustancialmente libre de una sal de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona (p. ej., una sal de HCl de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona).

[0153] En cualquiera de los métodos anteriores, la forma polimórfica se puede administrar al individuo como de dosificación unitaria, por ejemplo en la forma de un comprimido. Variaciones en las que la forma polimórfica II se administra en forma de comprimido, la forma polimórfica II se produce tras la compresión de la forma polimórfica I en el proceso de formación de comprimidos. Por ejemplo, una fuerza de entre 3,45 MPa (500 psi) y 34,47 MPa (5000 psi), entre 3,45 MPa (500 psi) y 34,47 MPa (5000 psi), o entre 6,895 MPa (1000 psi) y 31,03 MPa (4500 psi), se puede aplicar durante el proceso de formación de tabletas.

Artículos de fabricación y kits

[0154] Las composiciones que comprenden los polimorfos descritos en este documento y se formulan en un vehículo farmacéuticamente aceptable portador pueden prepararse, colocarse en un recipiente apropiado y etiquetarse para el tratamiento de una afección indicada. En consecuencia, también se contempla un artículo de fabricación, tal como un recipiente que comprende una forma de dosificación de una o más formas polimórficas de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona, y una etiqueta que contiene las instrucciones de uso del compuesto.

[0155] En algunas realizaciones, el artículo de fabricación es un recipiente que comprende una forma de dosificación de la forma polimórfica I de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona, y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. En otras realizaciones, el artículo de fabricación es un recipiente que comprende una forma de dosificación de la forma polimórfica II de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona, y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. En otras realizaciones más, el artículo de fabricación es un recipiente que comprende una forma de dosificación de una mezcla de la forma polimórfica I y la forma polimórfica II de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona, y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. En una realización de los artículos manufacturados descritos en este documento, la forma de dosificación es una tableta.

[0156] Se contemplan kits también. Por ejemplo, un kit puede comprender una forma de dosificación de una composición farmacéutica y un prospecto que contiene instrucciones para el uso de la composición en el tratamiento de una afección médica. Las instrucciones de uso en el kit pueden ser para tratar un trastorno mediado por PI3K, que incluye, p. ej., una neoplasia maligna hematológica. En determinadas realizaciones, las instrucciones de uso en el kit pueden ser para el tratamiento de la leucemia. En una realización, las instrucciones de uso en el kit pueden ser para tratar el linfoma no Hodgkin (LNH) o la leucemia linfocítica crónica (LLC). En determinadas realizaciones, las condiciones indicadas en la etiqueta pueden incluir, p. ej., el tratamiento del cáncer.

EJEMPLOS

[0157] Los siguientes ejemplos se proporcionan para más ayuda en la comprensión de las realizaciones dadas a conocer en la solicitud, y presuponen una comprensión de los métodos convencionales bien conocidos por aquellas personas que tienen experiencia ordinaria en la técnica a la que pertenecen los ejemplos.

[0158] Las formas polimórficas de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona se caracterizan por diversas técnicas analíticas, incluyendo el patrón de difracción de rayos X en polvo (XPPD), calorimetría diferencial de barrido (DSC) y análisis termográfico (TGA) utilizando los procedimientos descritos a continuación.

[0159] Difracción de rayos X en polvo: los patrones de XRPD se recogieron usando un difractómetro de rayos X en polvo PANalytical X'Pert EMP Pro configurado con etapa de reflectancia con giro, rango de adquisición de datos: 2-40 grados 20, ánodo de cobre (Cu); radiación Ka1/Ka2; corriente del tubo 40 mA; tensión del tubo 45 kV; divergencia automática y ranuras anti-dispersión. Las muestras se prepararon para el análisis distribuyendo material sólido como una capa delgada sobre un soporte de silicona. Cada soporte se montó en una etapa de reflectancia/transmitancia y se rotó durante la adquisición de datos.

[0160] Calorimetría diferencial de barrido: la DSC se realizó usando un instrumento TA Instruments Q2000 DSC. La muestra se colocó en una bandeja DSC de aluminio y el peso se registró con precisión. La sartén se cubrió con una tapa y luego se dobló o se selló herméticamente. La misma célula se equilibró a 25°C y se calentó bajo una purga de nitrógeno a una velocidad de 10°C/min, hasta una temperatura final de 300°C. Se utilizó indio como patrón de calibración.

[0161] Análisis termogravimétrico: TGA se realizó usando un instrumento TA Instruments Q5000 TGA. Cada muestra se colocó en una bandeja de muestra de aluminio y se insertó en el horno TG. El horno se equilibró primero a 25°C y luego se calentó bajo nitrógeno a una velocidad de 10°C/min, hasta una temperatura final de 300°C. El horno de TGA se calibró utilizando el método de punto de Curie magnético.

Ejemplo 1

Preparación de la Forma I

[0162] Se suspendieron 20,6 g de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona en una mezcla de 164 mL de metanol y 36 mL de agua. Con agitación, la mezcla se calentó a reflujo (aproximadamente 66°C) durante aproximadamente 1,5 horas. Una vez completada la disolución, se añadió lentamente agua. Se dejó que la temperatura de la solución alcanzara aproximadamente 75°C. Cuando se añadieron aproximadamente 100 ml de agua, se formaron sólidos y la solución se enfrió luego lentamente a aproximadamente 30-35°C. La Forma I se aisló mediante filtración al vacío a aproximadamente 35°C y se secó al vacío a aproximadamente 40°C. Los sólidos secos se analizaron mediante XRPD y DSC. FIGS. 1A y 1B y representan los patrones XRPD y DSC de la forma polimórfica I.

Ejemplo 2

Preparación de la Forma II (compuesto comparativo) a partir de la Forma I mediante molienda

[0163] La Forma I se preparó como se describe en el Ejemplo 1. Los sólidos de la Forma I se molieron con bolas en lotes durante 10 minutos a 30 Hz. Las muestras fueron analizadas por XRPD. La tabla 1 a continuación resume la cantidad de forma polimórfica II observada a partir de la conversión de la forma polimórfica I.

Tabla 1. Experimentos de molienda de bolas

[0164] Los resultados de la Tabla 1 mostraron que la Forma I fue convertida con éxito en la Forma II mediante la técnica de molienda con bolas.

[0165] Además, 10 g de la Forma I se molió con bolas a 30 Hz durante 10 minutos y se agitó en 300 ml de acetona a 28°C. Como se ve en la FIG. 3, se observó aproximadamente el 50% de conversión de la Forma I en la Forma II después de 18 horas, y aproximadamente el 90% de conversión después de 40 horas.

Ejemplo 3

Comparación de molienda en seco y húmedo en la conversión de la Forma I en la Forma II

[0166] Forma I de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona se preprocesó usando varios métodos de molienda antes de formar una suspensión en acetona o THF y agitar a temperatura ambiente, 22°C o 30°C. La Tabla 2 a continuación resume las condiciones y el resultado del experimento. Tal como se utiliza en este ejemplo, "enriquecido" describe una muestra que contiene sustancialmente más Forma II que la Forma I.

Tabla 2. Experimentos de molienda en seco y en húmedo

[0167] Los resultados de la Tabla 2 anteriores muestran que cierta Forma I se convirtió en la Forma II en pequeña escala utilizando molienda en seco con mortero y mano de mortero. Además, la Forma I se convirtió en la Forma II usando molienda por chorro después de varios días. Además, la FIG. 4 muestra una comparación XRPD de formas polimórficas durante un período de 8 días, donde los sólidos de la Forma I se suspendieron en acetona después de la trituración en húmedo.

Ejemplo 4

Preparación de la Forma II de la Forma I por compresión

[0168] Forma I de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona fue sometida a alta presión en un prensa de tabletas hidráulica (prensa hidráulica ENERPAC modelo P142; punzón n° 9166 de 0,275 pulgadas) como se muestra en la Tabla 3 a continuación. El tiempo de relajación es el tiempo entre compresiones. Una muestra de los sólidos comprimidos se analizó mediante XRPD y DSC. FIGS. 2A y 2B representan los patrones XRPD y DSC de la forma polimórfica II.

Tabla 3. Condiciones de compresión y observaciones

(Continuación)

[0169] Los resultados de la Tabla 3 indicaron que la Forma I se convirtió parcialmente en la Forma II durante la compresión en la escala de 100-200 mg. FIGS. 5A y 5B muestran patrones de XRPD para dos lotes de sólidos de Forma I antes y después de la compresión a varias presiones, respectivamente. FIG. 5C muestra un patrón XRPD de sólidos de Forma I comprimidos usando 20,68 MPa (3000 psi) durante 60 minutos. Con referencia a esta figura, se observó una conversión de más del 50% de la Forma I a la Forma II en esta condición.

Ejemplo 5

Efecto de la temperatura en la conversión de forma en suspensión de acetona

[0170] Forma I de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona se suspendió en acetona a una concentración de 50 mg/ml y se agitó magnéticamente durante un período de 5-6 días. Se realizaron cuatro experimentos a diferentes temperaturas.

[0171] La Tabla 4 resume las condiciones de reacción y la cantidad de formas polimórficas observadas para cada uno de los cuatro experimentos. Como se usa en este ejemplo, "Enriquecido II" describe una muestra que contiene sustancialmente más Forma II que Forma I.

Tabla 4. Suspensiones de Forma I en acetona a una temperatura entre 27°C y 37°C

[0172] A partir de los resultados de la Tabla 4 anterior, se observó inesperadamente que la tasa de conversión de la Forma I a la Forma II a 27°C y 30°C fue mayor que la tasa de conversión a 33°C y 37°C.

Ejemplo 6

Efecto de la temperatura sobre la conversión de formas de sólidos

[0173] La DSC indicó puntos de fusión cercanos para cada polimorfo y una transición sólido-sólido en la Forma II a aproximadamente 115°C para producir la Forma I. Para confirmar este hallazgo, 200-500 g de la forma I de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona se calentó a temperatura de chaqueta a 50°C, 60°C, 70°C, 80°C, 90°C, 100°C, 110°C y 120°C utilizando Destiny durante 22 horas. Las muestras se analizaron mediante un patrón de difracción de rayos X en polvo, que se muestra en la FIG. 6. Con referencia a esta figura, se observó la conversión de la Forma I a la Forma II a alrededor de 90°C.

Ejemplo 7

Cribado de hidrato

[0174] Aproximadamente 50 mg de la Forma I de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-4-fenilquinazolin (3H)-ona era en suspensión en (A) una mezcla de 1 ml de alcohol isopropílico (IPA) y agua, o (B) una mezcla de 1 ml de etanol y agua, durante varios días a temperatura ambiente. Los resultados de los cribados de IPA/agua y etanol/hidrato de agua se resumen en las Tablas 5 y 6, respectivamente. Como se usa aquí, la actividad del agua (aa) en fase líquida corresponde a la humedad relativa en la atmósfera. Por ejemplo, 0,5 aa equivale al 50% de humedad relativa.

Tabla 5. Resultados del cribado de hidrato en sistema de IPA/agua

Tabla 6. Resultados del cribado de hidrato en el sistema de etanol/agua

[0175] Los resultados de la Tabla 5 muestran que, cuando la actividad del agua en un sistema IPA/agua estaba por debajo de 0,7, se observó que la Forma I se convertía lentamente en la Forma II. Además, cuando la actividad del agua en el sistema IPA/agua fue de 0,7 a 0,9, se observó una nueva Forma III cristalina (compuesto comparativo). La forma III de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona es una mezcla de solvato/hidrato.

[0176] En un sistema de etanol/agua, cuando la actividad del agua era de 0,2 a 0,4, la Forma I se convirtió lentamente en la Forma II (datos no mostrados en la Tabla 6 más arriba). Además, cuando la actividad del agua fue de 0,5 y 0,6, no se observó conversión (datos no mostrados en la Tabla 6 anterior). La Tabla 6 muestra que, cuando la actividad del agua era 0,7 y 0,8, se observó una nueva Forma VII cristalina (compuesto comparativo). La Forma VII de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona era un solvato mixto de agua/etanol.

Ejemplo 8

Análisis de estructura de cristal

[0177] Las formas polimórficas I, III, IV y V de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona (las Formas III, IV y V son compuestos comparativos) se analizaron mediante cristalografía de rayos X de cristal único. La forma polimórfica II se analizó mediante XRPD capilar. La Tabla 7 resume los datos de estructura cristalina para estos cinco polimorfos de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona.

Tabla 7. Parámetros de la célula unitaria de cristal

Ejemplo 9

Monitoreo de la conversión de forma

[0178] La conversión de la Forma I en la Forma II de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona fue monitoreada usando tres técnicas: (1) una sonda Lasentec Focused Beam Reflectance Measurement (FBRM), (2) microscopía y (3) XRPD. Los sólidos de la Forma I (1 g y 10 g) se trituraron en primer lugar durante 10 minutos y luego se suspendieron en 20 volúmenes de acetona a 28°C.

[0179] Sonda FBRM: la conversión de la Forma I en la Forma II se controló usando una sonda Lasentec FBRM. FBRM supervisa el recuento y el tamaño de las partículas durante la ejecución. FIG. 7 muestra tres regiones distintas representadas por las tres flechas.

Región 1: los sólidos después de la molienda de bolas se rompen y se disuelven parcialmente

Región 2: Nucleación de la Forma I (potencialmente también Forma II)

Región 3: Conversión de Forma I en Forma II

FIG. 7 muestra la tendencia de la distribución de la longitud de la cuerda (relacionada con el tamaño de partícula) durante la conversión de la Forma I molida con bolas a la Forma II.

[0180] Microscopía: Después de la molienda de bolas, se observaron los sólidos para contener una cantidad significativa de material amorfo, además de la Forma I y posiblemente de siembra de Forma II. Cuando se suspendió en acetona, el material amorfo se disolvió y precipitó como Forma I (mayoritaria) y Forma II. En la última etapa, la Forma I se convierte en la Forma II, aunque quedan algunos cristales de la Forma I.

[0181] XRPD: La conversión de la Forma I en la Forma II también se controló por XRPD. El análisis XRPD de la suspensión en acetona mostró que la conversión fue rápida al principio y luego disminuyó posteriormente. FIG. 8 muestra cambios cualitativos de forma sólida versus tiempo, lo que contrasta con los sistemas típicos donde la conversión comienza lentamente y se acelera hasta el final.

Ejemplo 10

Formas anhidras y transiciones sólido-sólido de polimorfos

[0182] Las trazas de TGA se muestran en las FIGS. 1B y 2B para la forma polimórfica I y la forma polimórfica II, respectivamente, apoyan la caracterización de sólidos anhidros. Estas cifras muestran una pérdida de masa menor por debajo de aproximadamente 125°C.

Ejemplo 11

Higroscopicidad de la Forma I y Forma II

[0183] FIGS. 9A y 9B muestran trazas de adsorción y desorción para la forma polimórfica I y polimórfica II, respectivamente, a temperatura constante en un rango de humedades. Ambos gráficos muestran que los polimorfos absorben menos del 1% en peso de humedad al 90% de humedad relativa a 25°C. Este ejemplo apoya la naturaleza no higroscópica de la forma polimórfica I y la forma polimórfica II.

Ejemplo 12

Aislamiento de la forma I de la mezcla de reacción

[0184] Un recipiente de reacción se cargó con 5-fluoro-3-fenil-2-((1S)-1-((9-(tetrahidro-2H-piran-2-ilo)-9H-purin-6-ilo)amino)propilo)quinazolina-4(3H)-ona (35,1 gramos), etanol absoluto (48 ml), agua (24 ml) y ácido clorhídrico (HCl) 12N (5 ml). La mezcla se agitó a aproximadamente 21°C y se añadió más 12 N HCl en pequeñas porciones para producir una solución. A medida que avanzaba la reacción, una sal clorhidrato de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona cristalizó en la solución, formando una suspensión. Después de aproximadamente dos horas, la suspensión de reacción ácida se combinó con 50 ml de etanol. La suspensión se neutralizó con una solución acuosa de carbonato de sodio (5,5 gramos en 50 ml de agua) mediante una adición lenta hasta que el pH alcanzó aproximadamente 7,5. El volumen de base utilizado fue de aproximadamente 35 a 40 ml. Se añadieron semillas de forma I de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona (187 mg) a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó y se calentó a aproximadamente 50°C. A continuación, se añadió lentamente agua (300 ml) hasta que la fracción de etanol alcanzó aproximadamente el 21% (v/v). Los sólidos de la Forma I de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona se aislaron por filtración sin enfriamiento, se lavaron con agua, y se secaron a presión reducida a aproximadamente 40°C. El rendimiento de sólidos secos de la Forma I fue de 16,4 gramos.

Claims (7)

REIVINDICACIONES

1. Un polimorfo de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona, en donde el polimorfo es la Forma I que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos característicos a más o menos 0,2 grados 20, 17,7 grados 20 y 24,9 grados 20, tal como se determina mediante el uso de un ánodo de Cu y radiación Ka1/Ka2.

2. El polimorfo de la reivindicación 1, en donde el patrón de difracción de polvo de rayos X comprende además picos característicos a más o menos 0,2 grados 20, 14,3 grados 20, 17,2 grados 20, 20,9 grados 20 y 23,9 grados 20, según se determina usando un ánodo de Cu y radiación Ka1/Ka2.

3. Una composición farmacéutica que comprende el polimorfo de la reivindicación 1 o 2 y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en la que la composición farmacéutica es una tableta.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 3 para su uso en un método de tratamiento del cáncer, en donde el cáncer es una neoplasia maligna hematológica.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, para su uso en un método de tratamiento del cáncer, en la que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma linfocítico pequeño (LLP), síndrome mielodisplásico (SMD), enfermedad mieloproliferativa (EMP), leucemia mieloide crónica (LMC), mieloma múltiple (MM), linfoma no Hodgkin indolente (LNHI), LNHI refractario, linfoma no Hodgkin (LNH), linfoma de células del manto (LCM), linfoma folicular, macroglobulinemia de Waldenstrom (MW), linfoma de células T, linfoma de células B y linfoma difuso de células B grandes (LDCBG).

7. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 6, en la que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma no Hodgkin indolente (LNHI) e iNH refractario.