CN108033961A - 一种艾德力布的无定型物及其制备方法 - Google Patents

一种艾德力布的无定型物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种艾德力布的无定型物及其制备方法。本发明提供了一种艾德力布的无定型物，其使用Cu‑Kα辐射，以度2θ表示的X‑射线粉末衍射光谱中无尖锐的衍射峰。本发明的艾德力布无定型物，增加了艾德力布的溶解性，更有利于提高药物制剂的生物利用度，与现有晶型艾德力布相比，其溶解度明显增加，更有利于机体对药物的吸收，使药物能够更好地发挥临床疾病治疗作用，该无定型物在加速试验条件下，能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。

Description

一种艾德力布的无定型物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种艾德力布的无定型物及其制备方法。
背景技术
艾德力布(Idelalisib)，化学名为5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮，其结构如式(I)所示：
艾德力布(商品名为Zydelig)由美国吉利德公司(Gilead Science)研制开发的选择性的磷酸肌醇3-激酶δ(PI3K-δ，P110-δ)抑制剂。2014年7月23日，美国食品药品监管局(FDA)批准了艾德力布的三个适应症：和利妥昔单抗(Rituxan)联合治疗复发的慢性淋巴细胞白血病(CLL)、作为单药治疗复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤(FL)和复发性小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。FDA对后两个适应症是加速批准，且患者之前都至少接受过两次全身治疗。
艾德力布是首个上市的口服的、选择性的磷酸肌醇3-激酶δ(PI3K-δ，P110-δ)抑制剂。P110-δ参与改变B淋巴细胞的免疫环境，对这类肿瘤细胞的活化、增殖、生存和迁移起着关键作用。艾德力布的获批上市，为慢性淋巴细胞白血病的治疗在依鲁替尼之后又带来一个新的选择。在美国，慢性淋巴细胞白血病在成人白血病患者中人数排第二，预计2014年会增添超过15000名新患者。包括艾德力布和依鲁替尼在内的慢性淋巴细胞白血病新药研发，有望把慢性淋巴细胞白血病从死刑判决演变成一种可控制的慢性疾病。当然，相应地慢性淋巴细胞白血病市场也逐渐扩大，彭博社分析师认为慢性淋巴细胞白血病市场不久将攀升到90亿美元。
美国专利US8865730报道了艾德力布的多种晶型和溶剂合物，包括Form I、FormII、Form III(水和异丙醇的溶剂合物)、Form IV(N,N-二甲基甲酰胺溶剂合物)、Form V(二甲基亚砜的溶剂合物)和Form VII(水和乙醇的溶剂合物)等。艾德力布片剂上市的晶型为Form I和Form II的混和晶型，该药物的剂量为100毫克和150毫克，作为抗肿瘤药物来说，该药物的剂量是比较大的，该专利中其他四种晶型为溶剂合物，不适合药用。
药物的固体形态直接影响原料药的溶解度、制剂的溶出度和生物利用度，为了提高药物的生物利用度，降低用量、降低毒副作用，有必要开发药物的新的固体形态，药物的固体形态除晶态外，还有无定型状态。
药物的无定型状态作为固体物质的一种特殊形态，在药物制备中有着重要的用途。已有的研究结果证明，许多药物的无定型态具有良好的稳定性，可以用于一般固体药物制剂的开发。
此外，由于药物存在无定型多态现象，而每种无定型态固体物质间的稳定性各不相同，所以，寻找－种稳定性好的无定型态物质，亦是开发固体药物优势晶型的途径之一。
发明内容
本发明所要解决的问题是现有技术中的艾德力布游离态晶型的溶解度低、溶剂合物晶型不适合药用等缺陷，故而，本发明提供了一种艾德力布的无定型物及其制备方法，该无定型物为艾德力布的新的固体形式，增加了艾德力布的溶解性，更有利于提高药物制剂的生物利用度。
本发明提供了一种艾德力布的无定型物，使用Cu-Kα辐射该无定型物，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱中无尖锐的衍射峰。
优选地，所述的X-射线粉末衍射光谱在2.0～50.0之间有两个宽峰，如图1所示。
本发明还提供一种艾德力布的无定型物的制备方法，其包括如下步骤：
1)将5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮溶于溶剂I中，形成浓度为0.01～1克/毫升的溶液；
2)将步骤1)的溶液加入溶剂II中，温度为-80～100℃，形成悬浊液，其中，溶剂I和溶剂II不同，所述溶液和溶剂II的体积比为1:1～200；
3)将步骤2)中形成的悬浊液过滤，干燥滤饼，得到5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮的无定型物。
优选地，所述溶剂I选自含8个以下碳原子的醚类、卤代烃、酰胺、砜或亚砜中的至少一种，溶剂II选自含8个以下碳原子的烃类、芳烃类或水中的至少一种。
本发明还提供了一种艾德力布的无定型物的制备方法，其包括如下步骤：
1)将5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮溶于酸的水溶液中，形成浓度为0.01～1克/毫升的酸性溶液，其中，所述酸的水溶液中酸与5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮的摩尔比为1～20:1；
2)将步骤1)的酸性溶液加入碱的水溶液，调节pH值不低于10，温度为-50～100℃，形成悬浊液，酸性溶液与碱的水溶液的体积比为1:1～100；其中，所述碱的水溶液中碱与酸的水溶液中酸的摩尔比为0.3～10:1；
3)过滤步骤2)中形成的悬浊液，干燥滤饼，得到5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮的无定型物。
进一步，所述的酸的水溶液或碱的水溶液中含有有机溶剂，所述的有机溶剂选自与水混溶的含8个及以下碳原子的醇类、醚类、酮类或腈类溶剂中的至少一种。
优选地，所述的酸的水溶液中酸选自盐酸、硫酸、烷基磺酸、芳基磺酸、硝酸、磷酸或三氟乙酸中的至少一种，所述的碱的水溶液中碱选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属磷酸氢盐或碱金属磷酸盐中的至少一种。
本发明的艾德力布的无定型物为艾德力布的新固体形式，由于晶态物质分子的有序和周期性排列，降低了分子间相互作用的能量，能量较低，而无定型态下的固体物质中的分子较晶态固体物质中的分子有更高的能量，容易分散，利于增加溶解度。
本发明的无定型状态的物质具有高度分散性，这种无定型态在制成固体制剂后，经过崩解可使药物粒子的分散程度更好，分散速度更快，有利于药物的吸收。同时，与晶态物质相比，无定型态药物的分子处于高度无序状态，物质的表面自由能更大，因此，无定型态药物的溶解度明显增加，更有利于机体对药物的吸收，使药物能够更好地发挥临床疾病治疗作用。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明的艾德力布的无定型物，其溶解度明显增加，更有利于提高药物的生物利用度，使药物能够更好地发挥临床疾病治疗作用，该无定型物在加速试验条件下(40±2℃，湿度75％±5％)，能保持良好的物理稳定性和化学稳定性，因此，本发明将会有广阔的应用前景。
本发明艾德力布无定型物的制备方法操作简单，容易实现。
附图说明
图1为实施例1的艾德力布无定型物的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明所述的X-射线粉末衍射图在Ultima IV X-射线衍射仪上采集。本发明所述的X-射线粉末衍射的方法参数如下：
X-射线粉末参数：Cu-Kα
Kα1.5418
电压：40千伏
电流：40毫安
发散狭缝：自动
扫描模式：连续
扫描范围：自2.0至60.0度
取样步长：0.0200度
扫描速率：60度/分钟
实施例1：
将艾德力布(50毫克)悬浮于四氢呋喃(750微升)，室温下搅拌溶清。将上述溶液加入到冷却到-25℃的正庚烷(10毫升)中，搅拌下析出白色固体，过滤，干燥，得到固体45毫克，X-射线粉末衍射图如图1所示，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱中无尖锐的衍射峰，在度2θ为2.0～50.0之间有两个宽峰。
实施例2：
将艾德力布(50毫克)悬浮于二氯甲烷(750微升)，室温下搅拌溶清。将上述溶液加入到冷却到-80℃的正庚烷(10毫升)中，搅拌下析出白色固体，过滤，干燥，得到固体47毫克，即艾德力布的无定型物。
实施例3：
将艾德力布(30毫克)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(90微升)，室温下搅拌溶清。将上述溶液加入到加热至80℃的水(450微升)中，搅拌下析出白色固体，过滤，干燥，得到固体27毫克，即艾德力布的无定型物。
实施例4：
将艾德力布(30毫克)悬浮于甲醇(300微升)，室温下搅拌溶清。将上述溶液加入到水(1500微升)中，搅拌下析出白色固体，过滤，干燥，得到固体23毫克，即艾德力布的无定型物。
实施例5：
将艾德力布(30毫克)悬浮于1摩尔/升的盐酸水溶液(300微升)，室温下搅拌溶清。将上述溶液加入到1摩尔/升的氢氧化钠水溶液(600微升)中，搅拌下析出白色固体，过滤，干燥，得到固体24毫克，即艾德力布的无定型物。
实施例6：
将艾德力布(30毫克)悬浮于1摩尔/升的盐酸水溶液(300微升)，室温下搅拌溶清。将上述溶液加入加热至80℃到1摩尔/升的氢氧化钠水溶液(600微升)中，搅拌下析出白色固体，过滤，干燥，得到固体22毫克，即艾德力布的无定型物。
实施例7：
将艾德力布(30毫克)悬浮于1摩尔/升的盐酸水溶液(200微升)和甲醇(100微升)的混合物中，室温下搅拌溶清。将上述溶液加入到冷却至-50℃的2摩尔/升的氢氧化钠水溶液(300微升)和甲醇(300微升)的混合物中，搅拌下析出白色固体，过滤，干燥，得到固体22毫克，即艾德力布的无定型物。
本发明的艾德力布的无定型物，其溶解度明显增加，更有利于提高药物的生物利用度，使药物能够更好地发挥临床疾病治疗作用，该无定型物在加速试验条件下(40±2℃，湿度75％±5％)，能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。

Claims (10)

1.一种艾德力布的无定型物，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱中无尖锐的衍射峰。
2.如权利要求1所述的艾德力布的无定型物，其特征在于，其X-射线粉末衍射光谱，在度2θ为2.0～50.0之间有两个宽峰。
3.如权利要求1所述的艾德力布的无定型物，其特征在于，其X-射线粉末衍射光谱图基本上如图1所示。
4.一种如权利要求1～3中任一项所述的艾德力布的无定型物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮溶于溶剂I中，形成浓度为0.01～1克/毫升的溶液；
2)将步骤1)得到的溶液加入溶剂II中，温度为-80～100℃，形成悬浊液，其中，溶剂I和溶剂II不同，所述步骤1)得到的溶液和溶剂II的体积比为1:1～200；
3)将步骤2)形成的悬浊液过滤，干燥滤饼，得到5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮的无定型物。
5.如权利要求4所述的艾德力布的无定型物的制备方法，其特征在于，所述的溶剂I选自含8个以下碳原子的醚类、卤代烃、酰胺、砜或亚砜中的至少一种；
和/或，所述的溶剂II选自含8个以下碳原子的烃类、芳烃类或水中的至少一种。
6.一种如权利要求1～3中任一项所述的艾德力布的无定型物的制备方法，其特征在于，包括：
1)将5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮溶于酸的水溶液中，形成浓度为0.01～1克/毫升的酸性溶液；其中，所述酸的水溶液中酸与5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮的摩尔比为1～20:1；
2)将步骤1)的酸性溶液加入碱的水溶液，调节pH值不低于10，温度为-50～100℃，形成悬浊液，酸性溶液与碱的水溶液的体积比为1:1～100；其中，所述碱的水溶液中碱与酸的水溶液中酸的摩尔比为0.3～10:1；
3)过滤步骤2)中形成的悬浊液，干燥滤饼，得到5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮的无定型物。
7.如权利要求6所述的艾德力布的无定型物的制备方法，其特征在于，所述的酸的水溶液中含有有机溶剂，所述有机溶剂选自与水混溶的含8个及以下碳原子的醇类、醚类、酮类或腈类溶剂中的至少一种。
8.如权利要求6所述的艾德力布的无定型物的制备方法，其特征在于，所述的碱的水溶液中含有有机溶剂，所述有机溶剂选自与水混溶的含8个及以下碳原子的醇类、醚类、酮类或腈类溶剂中的至少一种。
9.如权利要求6～8中任一项所述的艾德力布的无定型物的制备方法，其特征在于，所述酸的水溶液中的酸选自盐酸、硫酸、烷基磺酸、芳基磺酸、硝酸、磷酸或三氟乙酸中的至少一种。
10.如权利要求6～8中任一项所述艾德力布的无定型物的制备方法，其特征在于，所述的碱的水溶液中的碱选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属磷酸氢盐或碱金属磷酸盐中的至少一种。
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