CN104892612A - 一种艾德力布的无定型物及其制备方法 - Google Patents
一种艾德力布的无定型物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104892612A CN104892612A CN201510178885.9A CN201510178885A CN104892612A CN 104892612 A CN104892612 A CN 104892612A CN 201510178885 A CN201510178885 A CN 201510178885A CN 104892612 A CN104892612 A CN 104892612A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- delibu
- preparation
- amorphous article
- idelalisib
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 229960003445 idelalisib Drugs 0.000 title abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 title abstract description 10
- YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2[C]3N=CN=C3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N 0.000 title abstract 9
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims abstract description 3
- 241000500318 Delibus Species 0.000 claims description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 14
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical class C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- -1 wherein Substances 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000021463 dry cake Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910017488 Cu K Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910017541 Cu-K Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 23
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 abstract description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 abstract 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 6
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 2
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000004001 molecular interaction Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940095188 zydelig Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种艾德力布的无定型物及其制备方法,使用Cu-Kα辐射,以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱中无尖锐的衍射峰,其X-射线粉末衍射如图1所示。本发明还提供了该艾德力布无定型物的制备方法。本发明的艾德力布无定型物,增加了艾德力布的溶解性,更有利于提高药物制剂的生物利用度,与现有晶型艾德力布相比,其溶解度明显增加,更有利于机体对药物的吸收,使药物能够更好地发挥临床疾病治疗作用,该无定型物在加速试验条件下,能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。本发明的艾德力布无定型物的制备方法操作简单,易于实现。
Description
技术领域
本发明涉及一种艾德力布的无定型物及其制备方法。
背景技术
艾德力布(Idelalisib),化学名为5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮,其结构如式(I)所示:
艾德力布(商品名为Zydelig)由美国吉利德公司(Gilead Science)研制开发的选择性的磷酸肌醇3-激酶δ(PI3K-δ,P110-δ)抑制剂。2014年7月23日,美国食品药品监管局(FDA)批准了艾德力布的三个适应症:和利妥昔单抗(Rituxan)联合治疗复发的慢性淋巴细胞白血病(CLL)、作为单药治疗复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤(FL)和复发性小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。FDA对后两个适应症是加速批准,且患者之前都至少接受过两次全身治疗。
艾德力布是首个上市的口服的、选择性的磷酸肌醇3-激酶δ(PI3K-δ,P110-δ)抑制剂。P110-δ参与改变B淋巴细胞的免疫环境,对这类肿瘤细胞的活化、增殖、生存和迁移起着关键作用。艾德力布的获批上市,为慢性淋巴细胞白血病的治疗在依鲁替尼之后又带来一个新的选择。在美国,慢性淋巴细胞白血病在成人白血病患者中人数排第二,预计2014年会增添超过15000名新患者。包括艾德力布和依鲁替尼在内的慢性淋巴细胞白血病新药研发,有望把慢性淋巴细胞白血病从死刑判决演变成一种可控制的慢性疾病。当然,相应地慢性淋巴细胞白血病市场也逐渐扩大,彭博社分析师认为慢性淋巴细胞白血病市场不久将攀升到90亿美元。
美国专利US8865730报道了艾德力布的多种晶型和溶剂合物,包括Form I、Form II、Form III(水和异丙醇的溶剂合物)、Form IV(N,N-二甲基甲酰胺溶剂合物)、Form V(二甲基亚砜的溶剂合物)和Form VII(水和乙醇的溶剂合物)等。艾德力布片剂上市的晶型为Form I和Form II的混和晶型,该药物的剂量为100毫克和150毫克,作为抗肿瘤药物来说,该药物的剂量是比较大的,该专利中其他四种晶型为溶剂合物,不适合药用。
药物的固体形态直接影响原料药的溶解度、制剂的溶出度和生物利用度,为了提高药物的生物利用度,降低用量、降低毒副作用,有必要开发药物的新的固体形态,药物的固体形态除晶态外,还有无定型状态。
药物的无定型状态作为固体物质的一种特殊形态,在药物制备中有着重要的用途。已有的研究结果证明,许多药物的无定型态具有良好的稳定性,可以用于一般固体药物制剂的开发。
此外,由于药物存在无定型多态现象,而每种无定型态固体物质间的稳定性各不相同,所以,寻找-种稳定性好的无定型态物质,亦是开发固体药物优势晶型的途径之一。
发明内容
本发明的目的在于提供一种艾德力布的无定型物及其制备方法,该无定型物为艾德力布的新的固体形式,增加了艾德力布的溶解性,更有利于提高药物制剂的生物利用度。
为了达到上述目的,本发明提供的技术方案如下:
一种艾德力布的无定型物,使用Cu-Kα辐射该无定型物,以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱中无尖锐的衍射峰。
优选地,所述的X-射线粉末衍射光谱在2.0~50.0之间有两个宽峰,如图1所示。
本发明提供一种艾德力布的无定型物的制备方法,包括如下步骤:
1)将5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮溶于溶剂I中,形成浓度为0.01~1克/毫升的溶液;
2)将步骤1)的溶液加入溶剂II中,温度为-80~100℃,形成悬浊液,其中,溶剂I和溶剂II不同,所述溶液和溶剂II的体积比为1:1~200;
3)将步骤2)中形成的悬浊液过滤,干燥滤饼,得到5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮的无定型物。
优选地,所述溶剂I选自含8个以下碳原子的醚类、卤代烃、酰胺、砜或亚砜中的至少一种,溶剂II选自含8个以下碳原子的烃类、芳烃类或水中的至少一种。
本发明提供另一种艾德力布的无定型物的制备方法,包括:
1)将5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮溶于酸的水溶液中,形成浓度为0.01~1克/毫升的酸性溶液,其中,所述酸的水溶液中酸与5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮的摩尔比为1~20:1;
2)将步骤1)的酸性溶液加入碱的水溶液,调节pH值不低于10,温度为-50~100℃,形成悬浊液,酸性溶液与碱的水溶液的体积比为1:1~100;其中,所述碱的水溶液中碱与酸的水溶液中酸的摩尔比为0.3~10:1;
3)过滤步骤(2)中形成的悬浊液,干燥滤饼,得到5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮的无定型物。
进一步,所述的酸的水溶液或碱的水溶液中含有有机溶剂,所述的有机溶剂选自与水混溶的含8个及以下碳原子的醇类、醚类、酮类或腈类溶剂中的至少一种。
优选地,所述的酸的水溶液中酸选自盐酸、硫酸、烷基磺酸、芳基磺酸、硝酸、磷酸或三氟乙酸中的至少一种,所述的碱的水溶液中碱选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属磷酸氢盐或碱金属磷酸盐中的至少一种。
本发明的艾德力布的无定型物为艾德力布的新固体形式,由于晶态物质分子的有序和周期性排列,降低了分子间相互作用的能量,能量较低,而无定型态下的固体物质中的分子较晶态固体物质中的分子有更高的能量,容易分散,利于增加溶解度。
本发明的无定型状态的物质具有高度分散性,这种无定型态在制成固体制剂后,经过崩解可使药物粒子的分散程度更好,分散速度更快,有利于药物的吸收。同时,与晶态物质相比,无定型态药物的分子处于高度无序状态,物质的表面自由能更大,因此,无定型态药物的溶解度明显增加,更有利于机体对药物的吸收,使药物能够更好地发挥临床疾病治疗作用。
本发明的有益效果:
本发明的艾德力布的无定型物,其溶解度明显增加,更有利于提高药物的生物利用度,使药物能够更好地发挥临床疾病治疗作用,该无定型物在加速试验条件下(40±2℃,湿度75%±5%),能保持良好的物理稳定性和化学稳定性,因此,本发明将会有广阔的应用前景。
本发明艾德力布无定型物的制备方法操作简单,容易实现。
附图说明
图1为本发明实施例1的艾德力布无定型物的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
以下以具体实施例是为了更详尽地说明本发明的效果,但本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
本发明所述的X-射线粉末衍射图在Ultima IV X-射线衍射仪上采集。本发明所述的X-射线粉末衍射的方法参数如下:
X-射线粉末参数:Cu-Kα
Kα():1.5418
电压:40千伏
电流:40毫安
发散狭缝:自动
扫描模式:连续
扫描范围:自2.0至60.0度
取样步长:0.0200度
扫描速率:60度/分钟
实施例1:
将艾德力布(50毫克)悬浮于四氢呋喃(750微升),室温下搅拌溶清。将上述溶液加入到冷却到-25℃的正庚烷(10毫升)中,搅拌下析出白色固体,过滤,干燥,得到固体45毫克,X-射线粉末衍射图如图1所示,以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱中无尖锐的衍射峰,在度2θ为2.0~50.0之间有两个宽峰。
实施例2:
将艾德力布(50毫克)悬浮于二氯甲烷(750微升),室温下搅拌溶清。将上述溶液加入到冷却到-80℃的正庚烷(10毫升)中,搅拌下析出白色固体,过滤,干燥,得到固体47毫克,即艾德力布的无定型物。
实施例3:
将艾德力布(30毫克)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(90微升),室温下搅拌溶清。将上述溶液加入到加热至80℃的水(450微升)中,搅拌下析出白色固体,过滤,干燥,得到固体27毫克,即艾德力布的无定型物。
实施例4:
将艾德力布(30毫克)悬浮于甲醇(300微升),室温下搅拌溶清。将上述溶液加入到水(1500微升)中,搅拌下析出白色固体,过滤,干燥,得到固体23毫克,即艾德力布的无定型物。
实施例5:
将艾德力布(30毫克)悬浮于1摩尔/升的盐酸水溶液(300微升),室温下搅拌溶清。将上述溶液加入到1摩尔/升的氢氧化钠水溶液(600微升)中,搅拌下析出白色固体,过滤,干燥,得到固体24毫克,即艾德力布的无定型物。
实施例6:
将艾德力布(30毫克)悬浮于1摩尔/升的盐酸水溶液(300微升),室温下搅拌溶清。将上述溶液加入加热至80℃到1摩尔/升的氢氧化钠水溶液(600微升)中,搅拌下析出白色固体,过滤,干燥,得到固体22毫克,即艾德力布的无定型物。
实施例7:
将艾德力布(30毫克)悬浮于1摩尔/升的盐酸水溶液(200微升)和甲醇(100微升)的混合物中,室温下搅拌溶清。将上述溶液加入到冷却至-50℃的2摩尔/升的氢氧化钠水溶液(300微升)和甲醇(300微升)的混合物中,搅拌下析出白色固体,过滤,干燥,得到固体22毫克,即艾德力布的无定型物。
本发明的艾德力布的无定型物,其溶解度明显增加,更有利于提高药物的生物利用度,使药物能够更好地发挥临床疾病治疗作用,该无定型物在加速试验条件下(40±2℃,湿度75%±5%),能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。
Claims (9)
1.一种艾德力布的无定型物,其特征在于,使用Cu-Kα辐射,以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱中无尖锐的衍射峰。
2.根据权利要求1所述的艾德力布的无定型物,其特征在于:其X-射线粉末衍射光谱,在度2θ为2.0~50.0之间有两个宽峰。
3.一种如权利要求1或2所述艾德力布的无定型物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
1)将5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮溶于溶剂I中,形成浓度为0.01~1克/毫升的溶液;
2)将步骤1)得到的溶液加入溶剂II中,温度为-80~100℃,形成悬浊液,其中,溶剂I和溶剂II不同,所述步骤1)得到的溶液和溶剂II的体积比为1:1~200;
3)将步骤2)形成的悬浊液过滤,干燥滤饼,得到5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮的无定型物。
4.根据权利要求3所述的艾德力布的无定型物的制备方法,其特征在于,所述溶剂I选自含8个以下碳原子的醚类、卤代烃、酰胺、砜或亚砜中的至少一种。
5.根据权利要求3所述的艾德力布的无定型物的制备方法,其特征在于,溶剂II选自含8个以下碳原子的烃类、芳烃类或水中的至少一种。
6.一种艾德力布的无定型物的制备方法,其特征在于,包括:
1)将5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮溶于酸的水溶液中,形成浓度为0.01~1克/毫升的酸性溶液;其中,所述酸的水溶液中酸与5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮的摩尔比为1~20:1;
2)将步骤1)的酸性溶液加入碱的水溶液,调节pH值不低于10,温度为-50~100℃,形成悬浊液,酸性溶液与碱的水溶液的体积比为1:1~100;其中,所述碱的水溶液中碱与酸的水溶液中酸的摩尔比为0.3~10:1;
3)过滤步骤(2)中形成的悬浊液,干燥滤饼,得到5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮的无定型物。
7.根据权利要求6所述艾德力布的无定型物的制备方法,其特征在于,所述的酸的水溶液或碱的水溶液中含有有机溶剂,所述有机溶剂选自与水混溶的含8个及以下碳原子的醇类、醚类、酮类或腈类溶剂中的至少一种。
8.根据权利要求6或7所述艾德力布的无定型物的制备方法,其特征在于,所述酸的水溶液中的酸选自盐酸、硫酸、烷基磺酸、芳基磺酸、硝酸、磷酸或三氟乙酸中的至少一种。
9.根据权利要求6或7所述艾德力布的无定型物的制备方法,其特征在于,所述的碱的水溶液中的碱选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属磷酸氢盐或碱金属磷酸盐中的至少一种。
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810002889.5A CN108033961A (zh) | 2015-04-15 | 2015-04-15 | 一种艾德力布的无定型物及其制备方法 |
CN201510178885.9A CN104892612B (zh) | 2015-04-15 | 2015-04-15 | 一种艾德力布的无定型物及其制备方法 |
EP16779593.9A EP3284747A4 (en) | 2015-04-15 | 2016-04-13 | Amorphous substance of idelalisibe and preparation method therefor |
PCT/CN2016/079152 WO2016165618A1 (zh) | 2015-04-15 | 2016-04-13 | 一种艾德力布的无定型物及其制备方法 |
US15/783,207 US10370376B2 (en) | 2015-04-15 | 2017-10-13 | Amorphous substance of Idelalisib and preparation method therefor |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510178885.9A CN104892612B (zh) | 2015-04-15 | 2015-04-15 | 一种艾德力布的无定型物及其制备方法 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201810002889.5A Division CN108033961A (zh) | 2015-04-15 | 2015-04-15 | 一种艾德力布的无定型物及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104892612A true CN104892612A (zh) | 2015-09-09 |
CN104892612B CN104892612B (zh) | 2017-12-19 |
Family
ID=54025625
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201810002889.5A Pending CN108033961A (zh) | 2015-04-15 | 2015-04-15 | 一种艾德力布的无定型物及其制备方法 |
CN201510178885.9A Expired - Fee Related CN104892612B (zh) | 2015-04-15 | 2015-04-15 | 一种艾德力布的无定型物及其制备方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201810002889.5A Pending CN108033961A (zh) | 2015-04-15 | 2015-04-15 | 一种艾德力布的无定型物及其制备方法 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10370376B2 (zh) |
EP (1) | EP3284747A4 (zh) |
CN (2) | CN108033961A (zh) |
WO (1) | WO2016165618A1 (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016147206A1 (en) * | 2015-03-13 | 2016-09-22 | Mylan Laboratories Limited | Process for the preparation of amorphous idelalisib and its premix |
WO2016165618A1 (zh) * | 2015-04-15 | 2016-10-20 | 上海方楠生物科技有限公司 | 一种艾德力布的无定型物及其制备方法 |
CN106565716A (zh) * | 2015-10-10 | 2017-04-19 | 上海创诺制药有限公司 | 一种Idelalisib晶型A及其制备方法 |
WO2017191608A1 (en) * | 2016-05-05 | 2017-11-09 | Laurus Labs Limited | Novel process for preparation of idelalisib |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019178596A1 (en) | 2018-03-16 | 2019-09-19 | Johnson Matthey Public Limited Company | Pyridine or n,n-dimethyl acetamide solvated solid state forms of solvated idelalisib, their use and preparation |
CN110526872B (zh) * | 2019-07-24 | 2023-04-07 | 瑞普(天津)生物药业有限公司 | 一种磺胺嘧啶钠晶型及其制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101031569A (zh) * | 2004-05-13 | 2007-09-05 | 艾科斯有限公司 | 作为人磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂的喹唑啉酮 |
CN104130261A (zh) * | 2014-08-04 | 2014-11-05 | 山东康美乐医药科技有限公司 | 艾德利布的合成方法 |
CN104262344A (zh) * | 2014-08-22 | 2015-01-07 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 艾德拉尼的制备方法 |
CN104334560A (zh) * | 2012-03-05 | 2015-02-04 | 吉利德卡利斯托加有限责任公司 | (s)-2-(1-(9h-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3h)-酮的多晶型物 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2612826A1 (de) | 2012-01-04 | 2013-07-10 | RUDOLF WILD GmbH & CO. KG | Folienbeutel |
WO2015018522A1 (en) * | 2013-08-06 | 2015-02-12 | Oncoethix Sa | Bet-bromodomain inhibitor shows synergism with several anti-cancer agents in pre-clinical models of diffuse large b-cell lymphoma (dlbcl) |
IN2013MU03641A (zh) * | 2013-11-20 | 2015-07-31 | Cadila Healthcare Ltd | |
WO2016097314A1 (en) * | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Sandoz Ag | Amorphous and crystalline forms of idelalisib and process for forming the same |
CN108033961A (zh) * | 2015-04-15 | 2018-05-15 | 上海方楠生物科技有限公司 | 一种艾德力布的无定型物及其制备方法 |
US20170260186A1 (en) * | 2016-03-09 | 2017-09-14 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process of preparing amorphous form of idelalisib |
WO2017175184A1 (en) * | 2016-04-07 | 2017-10-12 | Laurus Labs Limited | Process for preparation of amorphous form of idelalisib |
-
2015
- 2015-04-15 CN CN201810002889.5A patent/CN108033961A/zh active Pending
- 2015-04-15 CN CN201510178885.9A patent/CN104892612B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-04-13 WO PCT/CN2016/079152 patent/WO2016165618A1/zh unknown
- 2016-04-13 EP EP16779593.9A patent/EP3284747A4/en not_active Withdrawn
-
2017
- 2017-10-13 US US15/783,207 patent/US10370376B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101031569A (zh) * | 2004-05-13 | 2007-09-05 | 艾科斯有限公司 | 作为人磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂的喹唑啉酮 |
CN104334560A (zh) * | 2012-03-05 | 2015-02-04 | 吉利德卡利斯托加有限责任公司 | (s)-2-(1-(9h-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3h)-酮的多晶型物 |
CN104130261A (zh) * | 2014-08-04 | 2014-11-05 | 山东康美乐医药科技有限公司 | 艾德利布的合成方法 |
CN104262344A (zh) * | 2014-08-22 | 2015-01-07 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 艾德拉尼的制备方法 |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016147206A1 (en) * | 2015-03-13 | 2016-09-22 | Mylan Laboratories Limited | Process for the preparation of amorphous idelalisib and its premix |
WO2016165618A1 (zh) * | 2015-04-15 | 2016-10-20 | 上海方楠生物科技有限公司 | 一种艾德力布的无定型物及其制备方法 |
US10370376B2 (en) | 2015-04-15 | 2019-08-06 | Alnova Pharmaceuticals, Ltd. | Amorphous substance of Idelalisib and preparation method therefor |
CN106565716A (zh) * | 2015-10-10 | 2017-04-19 | 上海创诺制药有限公司 | 一种Idelalisib晶型A及其制备方法 |
WO2017191608A1 (en) * | 2016-05-05 | 2017-11-09 | Laurus Labs Limited | Novel process for preparation of idelalisib |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20180037584A1 (en) | 2018-02-08 |
US10370376B2 (en) | 2019-08-06 |
CN104892612B (zh) | 2017-12-19 |
CN108033961A (zh) | 2018-05-15 |
EP3284747A1 (en) | 2018-02-21 |
WO2016165618A1 (zh) | 2016-10-20 |
EP3284747A4 (en) | 2018-10-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104892612A (zh) | 一种艾德力布的无定型物及其制备方法 | |
CN103641822B (zh) | 一种卡格列净化合物及其药物组合物 | |
AU2018219967B2 (en) | Stable crystal form of tipiracil hydrochloride and crystallization method for the same | |
CN107213466B (zh) | 一种柱芳烃类复合物、其制备方法、药物组合物和用途 | |
CN102295635B (zh) | 抗肿瘤药物四氢化萘酰胺类化合物及其药学上可接受的盐及制备方法和应用 | |
CN103159646A (zh) | 一种异羟肟酸类化合物及其制备方法和应用 | |
CN101434635A (zh) | 一类具抗肿瘤活性的水溶性酚性三萜化合物及其制备方法 | |
CN102093462B (zh) | 1α,2α-二羟基齐墩果酸的制备方法和应用 | |
CN102321007B (zh) | 一种奥拉西坦化合物、制备方法及其药物组合物 | |
CN106554339B (zh) | 一种异黄酮衍生物及其制备方法和用途 | |
CN112675131A (zh) | 一种千层纸素药物组合物及其在制备肝癌药物中的应用 | |
CN113069554B (zh) | 一种齐墩果酸季铵盐-肝素-壳聚糖纳米粒的制备方法及其应用 | |
CN102234258A (zh) | 含笑内酯的制备方法及其用途 | |
CN100506836C (zh) | 盐酸阿奇霉素的制备方法 | |
CN111317728A (zh) | 天然来源ffa4(gpr120)受体激动剂及其应用 | |
CN103193661B (zh) | 门冬氨酸钾晶体及门冬氨酸钾镁药物组合物的制备方法 | |
CN108125963A (zh) | 聚普瑞锌直肠给药制剂及制备溃疡性结肠炎药物的应用 | |
CN102516338B (zh) | 一种卡培他滨化合物、其药物组合物及其制备方法 | |
CN103483187B (zh) | 4-乙氧基-2-羟基-6-甲基苯甲酸及其药用组合物和应用 | |
CN105693793A (zh) | 一种利巴韦林化合物及其药物组合物 | |
CN105439889B (zh) | 一种香兰素胺类新化合物、其制备方法及医药用途 | |
CN115531390B (zh) | 精神类药物在制备抗皮肤肿瘤药物中的用途及药物组合物 | |
CN106336364A (zh) | 十四烷基硫酸钠晶型及其制备方法、应用和含其的药物组合物 | |
CN104945392A (zh) | 结晶型卡格列净一水合物、制备方法及其应用 | |
CN108558855A (zh) | 一种三嗪类盐酸盐化合物的晶型 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20171219 |