CN103159646A - 一种异羟肟酸类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及有机化学、药物化学及医学应用领域，具体公开了一种异羟肟酸，所述的异羟肟酸类化合物，具有式I所示的结构：

式I；其中，R选自取代苯环、杂环、取代杂环、苯并杂环或取代苯并杂环；所述的取代是指苯环、杂环或苯并杂环上的1~n个氢原子被如下基团取代：卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、烷氧基、氨基烷基、烷基胺基、硫代烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、酰胺基或烷氧基羰基。本发明所述的异羟肟酸类化合物通过调节组蛋白去乙酰化酶达到治疗肿瘤疾病的目的，所述的异羟肟酸类化合物对肿瘤细胞具有抗增殖效果、影响细胞周期阻滞以及诱导细胞凋亡，尤其是对肺癌细胞株的抗增殖效果比阳性对照药SAHA的效果有显著的提高。

Description

一种异羟肟酸类化合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及有机化学、药物化学及医学应用领域，更具体地，涉及一种异羟 

肟酸类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

近年来，组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors,HDACi)，已成为抗肿瘤药物的研究热点之一。目前， HDACi主要包括异羟肟酸类、环状四肽类、短链脂肪酸类、苯甲酰胺类、亲电酮类、三硫代碳酸等。其中，异羟肟酸类HDACi是最早发现且迄今研究最广泛的一类，其抑酶作用强，结构简单，合成容易。了解异肟羟酸类的构效关系是设计SAHA衍生物的关键。该类HDACi的结构多由环、脂肪链和异羟肟酸三部分组成，分别对应HDACi的表面识别区、连接区和金属结合区(锌结合区)。其中金属离子结合区能很好的与活性部位的锌离子直接作用是产生抑制活性所必须的，并与管道底部及周边的组氨酸和酪氨酸等残基形成氢键，通常能与锌离子配位的基团有羟肟酸、巯基、环氧酮或亲电酮等；连接区则恰好和狭窄的通道充分接触，通常为线性的饱和或不饱和碳链，或苯环、芳杂环。研究表明连接区的碳原子个数对酶的活性也有着重要影响，一般为5-6个较为合适，有利于金属结合区与管道底部的锌离子有效接触，增强抑酶的活性。而表面识别区也与抑制剂的活性相关，并且在对HDACs亚型选择性抑制剂中发挥不可估量的作用，其应适宜地与通道的边缘残基紧密接触，一般是疏水性基团，大多数是取代的芳环、芳杂环、环肽等。该类HDACi较为成功的代表SAHA，作为首个HDACi于2006年10月被美国FDA批准上市，并用于治疗转移性皮肤T细胞淋巴瘤，但在近年的研究中，发现其存在生物利用度较差、对HDACs的亚型选择性不强的缺陷，以及出现一些严重的毒性反应，所以SAHA仍值得人们在已有的基础上探索寻求更优秀的化合物。 

许多研究已表明HDAC异常导致的组蛋白乙酰化的状态失衡与肿瘤的发生和发展有着密切关系。HDACi主要是通过改变组蛋白的乙酰化程度来改变染色质结构，从而达到调控基因表达的目的。它比传统的细胞毒性抗肿瘤药有明显的特点和优势：HDACi可引起肿瘤细胞的生长停滞，分化或凋亡；它抑制肿瘤作用对多种肿瘤细胞都有明显的效果，对血液系统肿瘤和实体瘤的治疗作用在体内体外实验中均得到证实。对其他药物产生耐药性的肿瘤细胞，对其仍然有较好的反应性，并且它作用有一定的肿瘤特异性，对一些正常细胞并不引起生长停滞或凋亡。 

目前，对于进入临床研究阶段的HDACi，除了考察单独用药的疗效外，更多的研究是将HDACi与其他不同作用机制的抗肿瘤药物以及临床上常用的细胞毒药物联合使用。研究已发现，HDACi能够增加肿瘤细胞对化疗药物、干扰素和放射治疗的敏感度，所以联合用药成为了肿瘤治疗的新趋势。因此，通过筛选得到的候选HDACi，也将有希望运用于临床的研究与治疗中，这将有着一个广泛的应用前景。 

发明内容

本发明所要解决的首要技术问题是，为了克服现有技术的上述不足，提供一种异羟肟酸类化合物。 

本发明所要解决的另一技术问题是，提供上述异羟肟酸类化合物的制备方法。 

本发明所要解决的再一技术问题是，供上述异羟肟酸类化合物的应用。 

本发明所以解决的上述技术问题通过以下技术方案予以实现： 

一种异羟肟酸类化合物，具有式I所示的结构：

   式I；

其中，R选自取代苯环、杂环、取代杂环、苯并杂环或取代苯并杂环；所述的取代是指苯环、杂环或苯并杂环上的1~n个氢原子被如下基团取代：卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、烷氧基、氨基烷基、烷基胺基、硫代烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、酰胺基或烷氧基羰基。

作为一种进一步优选方案，所述的取代是指苯环、杂环或苯并杂环上的1~n个氢原子被如下基团取代：卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、C₁~C₅的烷氧基、C₁~C₅的氨基烷基、C₁~C₅的烷基胺基、C₁~C₅的硫代烷基、C₁~C₅的全氟烷基、C₁~C₅的全氟烷氧基、C₁~C₅的酰胺基或C₁~C₅的烷氧基羰基。 

作为一种最优选方案，所述的异羟肟酸类化合物选自： 

N-（2,5-二甲氧基苯基）-N′-羟基辛二酰胺；

N-（2-苯氧基苯基）-N′-羟基辛二酰胺；

N-（2-氨基嘧啶基）-N′-羟基辛二酰胺；

N-（2,5-二氯苯基）-N′-羟基辛二酰胺；

N-（2-苯并咪唑）-N′-羟基辛二酰胺；

N-（2-氯-3-吡啶基）-N′-羟基辛二酰胺；

N-（5-氯-2-吡啶基）-N′-羟基辛二酰胺；

N-（6-甲基-2-吡啶基）-N′-羟基辛二酰胺；

N-（2-氯-4-硝基苯基）-N′-羟基辛二酰胺；

N-（2-硝基苯基）-N′-羟基辛二酰胺；

N-（5-异喹啉基）-N′-羟基辛二酰胺；

N-（8-喹啉基）-N′-羟基辛二酰胺或

N-（3-喹啉基）-N′-羟基辛二酰胺。

作为一种优选方案，所述的异羟肟酸类化合物与无机酸、有机酸、无机碱或有机碱通过化学反应形成的盐，与水或溶剂形成水合物或溶剂合物。 

作为一种最优选方案，所述的无机或有机酸选自：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸、高氯酸、醋酸、柠檬酸、草酸、乳酸、苹果酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、取代的苯磺酸、异烟酸、油酸、鞣酸、泛酸、抗坏血酸、丁二酸、马来酸、龙胆酸、富马酸、葡萄糖酸、糖醛酸、葡萄糖二酸、蔗糖酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、双羟萘酸或山梨酸；所述的无机或有机碱选自：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铁、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化铝、氢氧化镁、氢氧化锌、氨水、氢氧化有机季铵盐、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钙、碳酸钡、碳酸镁、碳酸化有机季铵盐、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、碳酸氢钙、碳酸氢钡、碳酸氢镁或碳酸氢化有机季铵盐。 

作为一种最优选方案，所述的溶剂合物是指所述的异羟肟酸类化合物化合物与化学上常用的溶剂以共价键、氢键、离子键、范德华力、络合或包合形成的稳定物质，其中的所述的溶剂选自：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇或丙酮。 

本发明所述的异羟肟酸类化合物的制备方法，包括如下步骤： 

S1.将 R-NH₂与卡特缩合剂BOP混合，加入溶剂，搅拌均匀，再加入辛二酸单甲酯和N,N-二异丙基乙胺（DIEA），混匀，室温搅拌，反应18~30h；

S2. 将NH₂OH·HCl与溶于有机溶剂的NaOH混合，加入到S1反应得到的产物中，混匀，室温搅拌，反应1~3h，分离，纯化，即得异羟肟酸类化合物；

其中S1中R-NH₂：卡特缩合剂BOP：辛二酸单甲酯：N,N-二异丙基乙胺（DIEA）=2~4mg:8~10mg:3~4ml:10~14ml；

S2中NH₂OH·HCl和NaOH的质量比为3~4g:5~6g。

作为一种优选方案，S1中R-NH₂：卡特缩合剂BOP：辛二酸单甲酯：N,N-二异丙基乙胺（DIEA）=3.158mg: 9.031mg: 3.670ml: 12.440ml； 

S2中NH₂OH·HCl和NaOH的质量比为3.712g: 5.261g。

本发明所述的室温是指温度为15~25℃。 

本发明所述的合成路线图如下： 

 

本发明还提供一种异羟肟酸类化合物在制备抗癌药物中的应用。

上述异羟肟酸类化合物通过调节组蛋白去乙酰化酶来治疗肿瘤疾病。 

作为一种优选方案，所述的癌为肺癌。 

有益效果：（1）本发明所述的异羟肟酸类化合物通过调节组蛋白去乙酰化酶达到治疗肿瘤疾病的目的，所述的异羟肟酸类化合物对肿瘤细胞具有抗增殖效果、影响细胞周期阻滞以及诱导细胞凋亡，尤其是对肺癌细胞株的抗增殖效果比阳性对照药SAHA的效果有显著的提高；（2）本发明所述的异羟肟酸类化合物的制备方法反应条件温和，在室温下可进行，步骤少且产率较高，易实现。 

附图说明

图1为N25对U251细胞HDACs、组蛋白H3乙酰化的影响。 

图2为N25对H460细胞HDACs、组蛋白H3乙酰化的影响。 

图3为N25对U251细胞_P21^WAF1/CIP1与_P53表达影响。 

图4为N25对H460细胞_P21^WAF1/CIP1与_P53表达影响。 

图5为N25作用U251细胞48h的细胞周期图。 

图6为N25作用U251细胞48h的细胞周期阴性、阳性和溶剂对照图。 

图7为N25作用H460细胞48h的细胞周期图。 

图8为N25作用H460细胞48h的细胞周期图阴性、阳性和溶剂对照图。 

图9为N25作用U251细胞48h的细胞凋亡图。 

图10为N25作用U251细胞48h的细胞凋亡阴性和阳性对照图。 

具体实施方式

以下结合具体实施例来进一步解释本发明，但实施例对发明不做任何形式的限定。

本实施例实验中所用到的仪器及试剂如下： 

质谱由Waters UPLC/Q-TOF micro MS获得（美国Waters公司）。红外光谱使用Spectrum 100傅立叶变换红外光谱仪PerkinElmer（KBr压片）。熔点测定使用北京泰克仪器有限公司的熔点仪。

起始原料、试剂及溶剂一般从下列供应商购买：Aladdin Chemistry Co.Ltd；广州市齐云生物技术有限公司；广州化学试剂厂；天津市富宇精细化工有限公司；天津市永大化学试剂有限公司；国药集团化学试剂有限公司； 

合成本发明中的异羟肟酸类化合物，除非特别指出，溶剂一般不经干燥。

实施例 1 N-（2,5-二甲氧基苯基）-N′-羟基辛二酰胺（简称：N25）的制备 

反应路线图如下：

 

S1.称量2,5-二甲氧基苯胺3.158g（20mmol），卡特缩合剂BOP 9.031g（20mmol），置于250ml的圆底烧瓶，加入130ml无水二氯甲烷，搅拌混匀，再加入辛二酸单甲酯3.670ml（20mmol），DIEA 12.440ml（70.67mmol），混匀后，放于室温，用磁力搅拌，反应时间为24h，期间进行TLC检识，展开剂为乙酸乙酯：石油醚=1:2。旋蒸去除溶剂，采用100-200目层析用的硅胶装柱，进行硅胶柱分离纯化，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:20，得到棕红色溶液，旋蒸除溶剂，称重得到2.124g棕色油状物，产率为：32.88%；

S2.称量NH₂OH·HCl 3.712g溶解于20mL甲醇，NaOH 5.261g溶解于甲醇，将两者混合,加入第一步反应得到的产物，混匀后磁力搅拌,室温反应2h，期间用TLC检识，展开剂为二氯甲烷：甲醇=10:1。反应结束后用1mol/L HCl调节PH至7。旋蒸除去大部分溶液，用乙酸乙酯溶液萃取，20mL×3次，合并乙酸乙酯层，旋蒸除去乙酸乙酯。采用硅胶柱分离纯化，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇=100:1，接取棕色溶液，旋蒸除去溶剂，圆底烧瓶底部及侧壁有棕色油状物出现。用少量乙酸乙酯溶解后，缓慢滴加乙醚溶液，看到瓶壁有晶体析出后，放置过夜，让乙醚自然挥发，有类白色晶体析出，过滤后，晾干，得到类白色粉末重0.420g（1.30mmol），产率为19.76%，熔点为107.0℃～108.2℃。IR（cm^-1）：3201.12，2936.36，2860.36，1658.55，1600.94，1532.68，1484.83，1464.46，1429.02，1279.60，1254.24，1220.96（强而尖），1046.16（强而尖），870.14,800.25,713.72（弱而尖）。¹H NMR (400MHz,DMSO):1.44(m,2H,CH₂),1.95(d,2H,CH₂),3.70(s,3H,OCH₃),3.77

(s,3H,OCH₃),6.79(s,1H,Ar-H),6.90(s,1H,Ar-H),7.70(s,1H,Ar-H),8.82(d,1H,NHCO),

9.00(s,1H,CONHOH),10.34 (s,1H,CONHOH)。MS(ES⁺)m/z:325.1774(M+H)⁺。

实施例2  N-（2-苯氧基苯基）-N′-羟基辛二酰胺的制备 

反应路线图如下：

 

S1.称量2-苯氧基苯胺0.561g（3mmol），卡特缩合剂BOP 0.576g（3mmol），置于50ml的圆底烧瓶，加入20ml无水二氯甲烷，搅拌混匀，再加入辛二酸单甲酯0.550ml（3mmol），DIEA 1.865ml（10.6mmol），混匀后，放于室温，用磁力搅拌，反应时间为24h，期间进行TLC检识，展开剂为乙酸乙酯：石油醚=1:2。旋蒸去除溶剂，采用100-200目层析用的硅胶装柱，进行硅胶柱分离纯化，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:20，得到黄褐色油状溶液，旋蒸除溶剂，称重得到0.689g，产率为：64.69%。

S2.称量NH₂OH·HCl 1.095g溶解于20mL甲醇，NaOH 1.552g溶解于甲醇，后续操作与实施例1的相同，最终得到棕褐色油状物。产物重0.421g（1.183mmol），产率为60.91%，IR（cm^-1）：3236.32，2932.82，2859.76，1660.73，1604.97，1531.54，1488.66，1448.40，1254.52，1217.02，1042.66，981.36，874.72,751.78（弱而尖）。MS(ES⁺)m/z:358.1(M+H)⁺。其他化合物制备方法与以上实例相似。 

下面是本发明中N-（2,5-二甲氧基苯基）-N′-羟基辛二酰胺（简称：N25）对多株肿瘤细胞的体外药效学实验及结果：

实施例3  N25对肿瘤细胞的抗增殖效果

选用3株胶质瘤细胞株：U251、U87、T98G以及另外三株肺癌细胞株：H460、A549、H1299，采用CCK-8法对细胞进行抗增殖实验考察。分别取生长状态良好的细胞接种于96孔板，细胞密度为10⁴个/孔，预将N25及对照药SAHA均作用于同一细胞，每个药物的每组浓度分别设置3个复孔，待细胞贴壁后，进行加药处理，它们的给药浓度均依次为：0.5umol/L、1.0umol/L、2.0umol/L、4.0umol/L、8.0umol/L、16.0umol/L、32.0umol/L，给药处理48h后，各孔加入10ul CCK-8溶液，摇匀后，放入细胞培养箱孵育1h后，在酶标仪的450nm处测定吸光度值。结果见表1和表2。

结果表明：N25对不同肿瘤细胞株的敏感性不同。在胶质瘤细胞株中，N25对U251细胞的抗增殖效果与SAHA对其的效果相当，且略强一些，而对U87、T98G的细胞毒性作用不及SAHA。在肺癌细胞株中，N25对H460细胞表现出较强的敏感性，而对A549、H1299细胞的效果则较弱，但其作用均比SAHA的较强。从中选择U251、H460细胞株做后续实验。 

实施例4 实验细胞分组及N25对U251、H460细胞HDACs、组蛋白H3乙酰化的影响 

取处于对数生长期的细胞，按3×10⁶个/ml密度接种于直径10cm细胞培养皿中，每孔6ml，待细胞贴壁后，吸走孔内培养基，U251细胞中，N25给药组浓度为：3umol/L、6umol/L、12umol/L，阳性对照SAHA组（6umol/L）、溶剂对照组、阴性对照组；而H460细胞中，N25给药组浓度为：1.25umol/L、2.50umol/L、5.00umol/L，阳性对照组SAHA组（2.50umol/L），溶剂组、阴性对照组。最终培养基总体积为6ml，于37℃、5%CO₂培养箱孵育。给药处理48h后，收集细胞。按碧云天蛋白提取试剂盒提取蛋白，并进行蛋白定量。进行westernblot实验，配制15%的分离胶和5%的浓缩胶。U251细胞上样量为80ug，H460细胞上样量为150ug。跑浓缩胶的电压为70V，跑分离胶的电压为115V。电泳结束后进行转膜，转膜条件为HDAC4(200mA，110min)，H3（200mA，50min），GAPDH（200mA，1h）。用5%脱脂奶粉进行室温封闭，振摇2h。清洗后，孵育一抗稀释液，HDAC4（1:750）、H3-K9（1:1000）、H3-K9+K14+K18+K23+K27(1:1000)、GAPDH(1：5000)，4℃过夜。用TBST清洗3遍，每次10min，孵育羊抗兔或羊抗鼠二抗稀释液（1:5000），室温孵育2h。用TBST清洗3遍，每次10min，进行ECL发光，显影定影后，拍照，保存结果。

结果表明，在U251、H460细胞中，N25作用于HDAC4时，其表达水平随着给药浓度的增大而逐渐下调，SAHA组也下调HDAC4，两株细胞中N25的高剂量组作用比SAHA的明显，表明了N25能有效地作用于靶点HDAC4。另外，N25、SAHA均能提高组蛋白H3（K9+K14+K18+K23+K27）和H3-K9的乙酰化水平，且N25对乙酰化的上调作用强于SAHA。其中组蛋白H3的第9位的赖氨酸的乙酰化水平显著上调表达。（见图1和图2） 

实施例5  N25对U251和H460细胞的周期影响

分别取生长状态良好的U251、H460细胞，按5×10⁵个/孔，接种于6孔板中，每组浓度设置两个复孔，两种不同细胞设置的组别和给药浓度与步骤2.2相同，每株细胞共重复三次实验，给药时间为48h。采用PI单染法，流式细胞仪进行细胞周期检测，用SPSS17.0软件分析数据，P＜0.05有统计学意义。结果如表3和表4。

结果表明：N25对U251细胞的G0/G1期有显著影响，S、G2期的细胞比例下降，细胞阻滞于G0/G1期。三个给药剂量组与阳性对照SAHA组细胞在G0期出现的凋亡亚二倍体峰（APO）比例较大，提示N25和SAHA对U251细胞出现了凋亡诱导，可进一步采用Annexin-Ⅴ和PI双染法检测细胞凋亡情况。另外，N25对H460细胞的G0/G1期和S期的比例均下降，而对G2/M期比例明显提高，故细胞周期阻滞于G2/M期。 

 

实施例5 N25对U251和H460细胞的凋亡影响

分别取生长状态良好的U251、H460细胞，按5×10⁵个/孔，接种于6孔板中，每组浓度设置两个复孔，两种不同细胞设置的组别和给药浓度与步骤2.2相同，每株细胞共重复三次实验，给药时间为48h。采用Annexin-Ⅴ和PI双染法，流式细胞仪进行细胞凋亡检测，用SPSS17.0软件分析数据，P＜0.05有统计学意义。结果如表5和表6。

结果表明：与阴性对照组(1.1±0.3)相比，N25三个不同剂量组以及阳性对照SAHA组均对U251细胞凋亡有明显影响，低剂量组（47.5±0.5），中剂量组（64.2±7.1），高剂量组（69.5±10.6），阳性对照SAHA组（63.7±4.2），其P＜0.001，均具有统计学意义。从U251细胞凋亡图中可知，细胞凋亡出现在早期和中、晚期都较多。而在H460的细胞凋亡结果中，与阴性对照组（0.2±0.1）比较，N25的三个不同剂量组与SAHA组对H460细胞也存在凋亡诱导作用，其中低剂量组（28.4±2.5），中剂量组（32.0±4.9），高剂量组（32.4±5.6），阳性对照SAHA组（30.3±3.4），其P＜0.001，均具有统计学意义。从H460的细胞凋亡图来看，绝大多数的凋亡细胞出现于早期，仅有少数出现于中、晚期。 

 

实施例6  N25对U251和H460细胞的细胞周期相关基因的表达影响

分别取生长状态良好的U251、H460细胞，按5×10⁵个/孔，接种于6孔板中，每组浓度设置两个复孔，设置组别及给药浓度同步骤2.2。给药时间为48h，按照天根quant一步法RT-PCR试剂盒说明书操作，RT-PCR产物通过1%的琼脂糖凝胶进行电泳，上样量为1ul，采用凝胶成像系统检测，拍照保存结果。结果见图3和图4。

结果表明：在U251细胞中，与阴性对照组比较，N25的低、中剂量组对_P21^WAF1/CIP1轻微上调，而高剂量组对其呈现明显上调，其余各组表达水平基本相当；而对于_P53基因，N25的三个给药剂量组，随着给药浓度增大，_P53却呈下调趋势表达，阳性对照SAHA组的表达也稍弱，但略强于N25各给药组，溶剂组与阴性对照组表达水平相当。在H460细胞中，与阴性对照组相比，N25的三个给药组及阳性对照SAHA组对_P21^WAF1/CIP1均呈现显著地上调表达，而对于_P53，随着N25给药剂量增大，其表达水平逐渐下调，阳性对照SAHA组的也略下调，溶剂组的表达与阴性对照组的无差别。 

Claims (10)

1. 一种异羟肟酸类化合物，其特征在于，具有式I所示的结构：

式I；

其中，R选自取代苯环、杂环、取代杂环、苯并杂环或取代苯并杂环；所述的取代是指苯环、杂环或苯并杂环上的1~n个氢原子被如下基团取代：卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、烷氧基、氨基烷基、烷基胺基、硫代烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、酰胺基或烷氧基羰基。

2. 根据权利要求1所述的异羟肟酸类化合物，其特征在于，所述的取代是指苯环、杂环或苯并杂环上的1~n个氢原子被如下基团取代：卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、C₁~C₅的烷氧基、C₁~C₅的氨基烷基、C₁~C₅的烷基胺基、C₁~C₅的硫代烷基、C₁~C₅的全氟烷基、C₁~C₅的全氟烷氧基、C₁~C₅的酰胺基或C₁~C₅的烷氧基羰基。

3. 根据权利要求1所述的异羟肟酸类化合物，其特征在于，所述的异羟肟酸类化合物选自： 

N-（2,5-二甲氧基苯基）-N′-羟基辛二酰胺；

N-（2-苯氧基苯基）-N′-羟基辛二酰胺；

N-（2-氨基嘧啶基）-N′-羟基辛二酰胺；

N-（2,5-二氯苯基）-N′-羟基辛二酰胺；

N-（2-苯并咪唑）-N′-羟基辛二酰胺；

N-（2-氯-3-吡啶基）-N′-羟基辛二酰胺；

N-（5-氯-2-吡啶基）-N′-羟基辛二酰胺；

N-（6-甲基-2-吡啶基）-N′-羟基辛二酰胺；

N-（2-氯-4-硝基苯基）-N′-羟基辛二酰胺；

N-（2-硝基苯基）-N′-羟基辛二酰胺；

N-（5-异喹啉基）-N′-羟基辛二酰胺；

N-（8-喹啉基）-N′-羟基辛二酰胺或

N-（3-喹啉基）-N′-羟基辛二酰胺。

4. 根据权利要求3所述的异羟肟酸类化合物，其特征在于，所述的异羟肟酸类化合物与无机酸、有机酸、无机碱或有机碱通过化学反应形成的盐，与水或溶剂形成水合物或溶剂合物。

5. 根据权利要求4所述的异羟肟酸类化合物，其特征在于，所述的无机或有机酸选自：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸、高氯酸、醋酸、柠檬酸、草酸、乳酸、苹果酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、取代的苯磺酸、异烟酸、油酸、鞣酸、泛酸、抗坏血酸、丁二酸、马来酸、龙胆酸、富马酸、葡萄糖酸、糖醛酸、葡萄糖二酸、蔗糖酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、双羟萘酸或山梨酸；所述的无机或有机碱选自：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铁、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化铝、氢氧化镁、氢氧化锌、氨水、氢氧化有机季铵盐、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钙、碳酸钡、碳酸镁、碳酸化有机季铵盐、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、碳酸氢钙、碳酸氢钡、碳酸氢镁或碳酸氢化有机季铵盐。

6. 根据权利要求4所述的异羟肟酸类化合物，其特征在于，所述的溶剂合物是指所述的异羟肟酸类化合物化合物与化学上常用的溶剂以共价键、氢键、离子键、范德华力、络合或包合形成的稳定物质，其中的所述的溶剂选自：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇或丙酮。

7. 权利要求1~6任意一项所述的异羟肟酸类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1.将 R-NH₂与卡特缩合剂BOP混合，加入溶剂，搅拌均匀，再加入辛二酸单甲酯和N,N-二异丙基乙胺，混匀，室温搅拌，反应18~30h；

S2. 将NH₂OH·HCl与溶于有机溶剂的NaOH混合，加入到S1反应得到的产物中，混匀，室温搅拌，反应1~3h，分离，纯化，即得异羟肟酸类化合物；

其中S1中R-NH₂：卡特缩合剂BOP：辛二酸单甲酯：N,N-二异丙基乙胺=2~4mg:8~10mg:3~4ml:10~14ml；

S2中NH₂OH·HCl和NaOH的质量比为3~4g:5~6g。

8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，S1中R-NH₂：卡特缩合剂BOP：辛二酸单甲酯：N,N-二异丙基乙胺=3.158mg: 9.031mg: 3.670ml: 12.440ml；

S2中NH₂OH·HCl和NaOH的质量比为3.712g: 5.261g。

9. 权利要求1~6任一项所述的异羟肟酸类化合物在制备抗癌药物中的应用。

10. 根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的癌为肺癌。

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