CN104744431A - 一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和用途，该组蛋白去乙酰化酶抑制剂为N-羟基-N’-[4-(4’-硫代-3H-2’,3’-二硫环戊二烯)苯基]辛二酰胺，该化合物的制备方法包括以4-丙烯基苯胺为起始原料，将氨基用叔丁氧羰基保护将得到的化合物III与硫单质反应，脱除保护得关键中间体V。V与辛二酸单甲酯发生酰化反应后，与盐酸羟胺反应得终产物N-羟基-N’-[4-(4’-硫代-3H-2’,3’-二硫环戊二烯)苯基]辛二酰胺I。该化合物可很好地应用于临床，用来治疗多发性骨髓癌，肝癌，非小细胞肺癌，食道癌，大肠癌乳腺癌以及急性髓系白血病。

Description

一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种选择性组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂及其制备方法，属于医疗技术领域。具体地说，本发明涉及N-羟基-N’-[4-(4’-硫代-3H-2’,3’-二硫环戊二烯)苯基]辛二酰胺制备方法及其用途。
背景技术
癌症是一种严重威胁人类健康的疾病，长期以来，科学家们认为癌症与基因突变密切相关，正常细胞中基因信息的永久改变一直被认为是癌症发生的主要原因。现在，越来越多的研究发现，表观遗传调节在肿瘤发生过程中也起着重要的作用。表观遗传调控不涉及基因的突变，主要通过DNA修饰、蛋白修饰以及非编码RNA调控来调节基因表达。到目前为止，该领域在肿瘤治疗方面已取得突破。其中，组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)是表观遗传药物中尤为突出的一类。目前已有三个HDACi(Vorinostat，2006年，Romidepsin，2009年以及Belinostat，2014年)获得美国FDA批准，同时还有其它二十多个不同种类的HDACi进如临床研究阶段，并表现出良好的抗肿瘤活性。
目前，已发现的HDAC主要包括18个亚型，根据其组织分布及活性的不同，主要可以分为四类，其中I，II，IV类为锌离子依赖型，第III类为NAD依赖型。目前发展的组蛋白去乙酰化酶抑制剂主要以I，II，IV类HDAC为靶标。根据结构的不同，HDACi主要可分为四类，包括羟肟酸类，苯甲酰胺类，环四肽类以及短链脂肪酸类。其中羟肟酸类是发现最早也是目前研究最广泛的一类HDACi，如图1所示，主要有表面识别区，连接区以及锌离子结合区三部分组成。
本发明通过修饰已上市的药物Vorinoatat的表面识别区部分，获得化合物N-羟基-N’-[4-(4’-硫代-3H-2’,3’-二硫环戊二烯)苯基]辛二酰胺，该化合物对HDAC1，3，6具有较好的选择性，其HDAC抑制活性优于Vorinoatat，且其对多发性骨髓瘤细胞系RPMI8226，人结肠癌细胞系HCT-116，人肝癌细胞系HepG2的抑制活性优于Vorinoatat，另外在小鼠体内抗肿瘤活性研究中，其活性同样优于Vorinoatat。
发明内容
本发明的目的是提供一种选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂N-羟基-N’-[4-(4’-硫代-3H-2’,3’-二硫环戊二烯)苯基]辛二酰胺及其制备方法。
本发明提供的N-羟基-N’-[4-(4’-硫代-3H-2’,3’-二硫环戊二烯)苯基]辛二酰胺，如式(I)所示。
本发明另一方面提供了式I所示的N-羟基-N’-[4-(4’-硫代-3H-2’,3’-二硫环戊二烯)苯基]辛二酰胺的制备方法，具体方法如下：
步骤一：以4-丙烯基苯胺溶于极性溶剂，降温后加入二碳酸二叔丁酯和三乙胺，升至室温，反应15-24小时，得到的化合物N-Boc-4-丙烯基苯胺III；
步骤二：化合物III溶解于极性溶剂中，与硫单质加热反应，得到5-(N-Boc-4-氨基苯基)-[1,2]二硫-3-硫酮IV；
步骤三：化合物IV溶于氯化氢的极性溶剂，反应1-3h，脱除保护得关键中间体体5-(4-氨基苯基)-[1,2]二硫-3-硫酮V；
步骤四：将化合物V溶于极性溶剂中，加辛二酸单甲酯、EDCI和HOBT搅拌过夜，反应，8-16h酰化后得到粗产品1-[4-(4’-硫代-3H-2’,3’-二硫环戊二烯)苯基]胺基-8-甲氧基辛二酰VI；
步骤五：将化合物VI溶于极性溶剂中，加盐酸羟胺、KOH，加热回流，反应2-6h得终产物I。
在本发明的制备方法中，所述极性溶剂为DMF、1，4-二氧六环、甲醇，四氢呋喃、水等。步骤二中所述极性溶剂优选DMF，步骤三中所述极性溶剂优选四氢呋喃，步骤五中所述极性溶剂优选甲醇。
所述制备方法中，反应温度可在较大范围内选择，优选步骤一反应温度-10-40℃，步骤二反应温度为80-150℃，步骤三、四反应温度为10-45℃，步骤五反应温度为50-80℃。
在本发明最优选的实施方案中，式I所示的N-羟基-N’-[4-(4’-硫代-3H-2’,3’-二硫环戊二烯)苯基]辛二酰胺按下述方法制备：
步骤一：4-丙烯基苯胺II在1，4-二氧六环中在低温-10-0℃下加入三乙胺和Boc2O，升温至室温搅拌，薄层检测原料反应完全，旋去溶液，加入少量稀盐酸，过滤，滤饼用石油醚，水洗涤，干燥，得中间体III。
步骤二：将中间体III溶于DMF，加单质硫，加热反应，薄层检测原料反应完全，加水稀释，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，旋干得中间体IV。
步骤三：将中间体IV溶于氯化氢的四氢呋喃溶液中，搅拌0.5-2小时，旋去溶剂，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，将得白色固体溶于水，加NaOH调pH7-8，过滤，干燥，柱层析纯化(洗脱剂DCM：MeOH＝100：1)得中间体V。
步骤四：将中间体V溶于DMF中，加辛二酸单甲酯，EDCI，搅拌5分钟，加入HOBt，室温搅拌4-12小时。将反应液倒入冰水中，过滤干燥，得中间体VI。
步骤五：将中间体VI溶于甲醇，加入氢氧化钾以及盐酸羟胺，回流反应，反应完全后，加水稀释，用稀盐酸调PH至4，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，旋除溶剂，乙醇重结晶，得终产物I。
本发明另一方面提供了一种药物组合物，含有式I所示N-羟基-N’-[4-(4’-硫代-3H-2’,3’-二硫环戊二烯)苯基]辛二酰胺及药学上可接受的载体。
本发明还公开了N-羟基-N’-[4-(4’-硫代-3H-2’,3’-二硫环戊二烯)苯基]辛二酰胺或含有它的药物组合物在制备治疗多发性骨髓癌，肝癌，非小细胞肺癌，食道癌，大肠癌乳腺癌以及急性髓系白血病的药物中的用途。
有益效果：
本发明的化合物N-羟基-N’-[4-(4’-硫代-3H-2’,3’-二硫环戊二烯)苯基]辛二酰胺对HDAC1，3，6具有较好的选择性，其HDAC抑制活性优于Vorinoatat，且其体内，体外抗肿瘤活性明显优于Vorinoatat。因此相对于目前临床中使用的Vorinoatat，本发明具有更好的抗肿瘤活性，能够作为治疗多发性骨髓癌，肝癌，非小细胞肺癌，食道癌，大肠癌乳腺癌以及急性髓系白血病的药物。
附图说明
图1为Vorinostat与HDAC结合区域示意图。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。
实施例1
步骤一：N-Boc-4-丙烯基苯胺(III)的制备
将1.33g(10mmol)的4-丙烯基苯胺溶于30mL 1，4-二氧六环，降温至0℃，加入3.27克二碳酸二叔丁酯(15mmol)和2.08mL三乙胺。升至室温，反应24小时。将溶剂旋干，滴加少量稀盐酸，过滤，滤饼用石油醚，水洗涤，干燥，得粗产物2.13g，直接投入下一步。ESI/MS[M+H]+:234.1。
步骤二：5-(N-Boc-4-氨基苯基)-[1,2]二硫-3-硫酮(IV)的制备
将N-Boc-4-丙烯基苯胺(III)(1.05g，4.5mmol)溶于DMF(20mL)，加入1.01g单质硫(31.5mmol)，加热至130℃，反应约10小时。冷却至室温，加水稀释，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，旋除溶剂，得粗品0.58g，直接投下一步。ESI/MS[M-H]-:324.5。
步骤三：5-(4-氨基苯基)-[1,2]二硫-3-硫酮(V)的制备
将5-(N-Boc-4-氨基苯基)-[1,2]二硫-3-硫酮(IV)(3.25g，10mmol)溶于氯化氢的四氢呋喃溶液(30mL)中，搅拌1.5小时，旋去溶剂，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(5mL×2)。将得到的黄色固体溶于水中，加2N氢氧化钠溶液调节PH7～8，过滤，干燥，柱层析纯化(洗脱剂DCM：MeOH＝100：1)得中间体(V)1.9g，收率85％。ESI/MS[M+H]+:226.0。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.15(dd，J＝8.5Hz，2.7Hz，2H)，6.31(dd，J＝8.6Hz，2.7Hz，2H)，5.57(s，1H)，4.89(s，2H)。
步骤四：1-[4-(4’-硫代-3H-2’,3’-二硫环戊二烯)苯基]胺基-8-甲氧基辛二酰(VI)的制备
将5-(4-氨基苯基)-[1,2]二硫-3-硫酮(V)(1.19g，5.28mmol)溶于20mLDMF溶液中，加辛二酸单甲酯(1.19g，6.34mmol)，EDCI(1.52g，7.92mmol)，室温搅拌5分钟，加入HOBT(1.07g，7.92mmol)，搅拌过夜，将反应物倒入30g冰水混合物中，有固体析出。过滤干燥，得粗产品VI。ESI/MS[M+H]+:396.1。
步骤五：N-羟基-N’-[4-(4’-硫代-3H-2’,3’-二硫环戊二烯)苯基]辛二酰胺(I)的制备
将1-[4-(4’-硫代-3H-2’,3’-二硫环戊二烯)苯基]胺基-8-甲氧基辛二酰(VI)(1.98g，5.0mmol)溶于30mL甲醇，加盐酸羟胺(992mg，14.2mmol)，KOH(1.59g，28.4mmol)，加热回流，反应完全后，加水稀释，用10％的稀盐酸调节PH至4，乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，乙醇重结晶，得终产物I 1.28g，收率65％。ESI/MS[M+H]+:397.1。1H-NMR(300MHz，DMSO)：10.5(s,1H)，10.2(s,1H),7.48(dd，J＝8.5Hz，2.7Hz，2H)，7.37(dd，J＝8.6Hz，2.7Hz，2H)，5.60(s，1H)，2.30(t,J＝7.4Hz,2H)，1.90(t,J＝7.4Hz,2H),1.57(m,2H),1.48(m,2H),1.28(m,4H)。
实施例2：
本发明化合物HDAC抑制活性
实验设置空白对照组(不加酶和抑制剂)，阴性对照组(不加抑制剂)，阳性对照组(Vorinoatat，SAHA)和受试化合物组。将待测化合物稀释成1μM～0.1nM五个浓度梯度加入到96孔板中，再加入HDACs充分混匀，然后加入Lys荧光底物，常温下反应45分钟。反应结束后，加入终止液终止15分钟，然后用酶标仪(发射光：360nM，吸收光：460nM)检测荧光强度，所有实验重复三次测定抑制剂半数酶抑制浓度IC50，实验结果如表1所示。待测化合物的对HDAC1，3，6的抑制活性明显优于阳性对照SAHA。
表1
实施例3：
本发明化合物对肿瘤细胞抑制活性
肿瘤细胞一直活性通过MTT法测定，取对数生长期的细胞制成细胞悬液，以每毫升(2-4)×104的细胞密度接种于96孔培养板中，每孔180μL。置于37℃、体积分数为5％的二氧化碳及饱和适度的温箱中孵育24小时，然后将各种不同浓度的受试化合物加入96孔板中，继续培养2天。将MTT液(5mg·mL-1)加入96孔板中，每孔20μL，于37℃温育4小时。吸出上清液，每孔加入200μL DMSO，用平板摇床摇匀，使用自动化分光光度平板读数计在490nm处测定吸光度值，所有实验重复三次测定抑制剂半数抑制浓度IC50，实验结果如表2所示。待测化合物体外对肿瘤细胞的抑制活性优于阳性对照SAHA。
表2
实施例4：
本发明化合物小鼠体内抗肿瘤活性
实验0天，接种小鼠。在实验第一天，根据受试样品预实验结果，将小鼠随机分为受试样品高、中、低剂量组，阴性对照组(生理盐水)，SAHA阳性对照组。每组10只小鼠，分别称重。分组后，SAHA组，按100mg/(kg·d)，受试样组，高剂量组按150mg/(kg·d)，中剂量组按100mg/(kg·d)，低剂量组按50mg/kg/d，腹腔注射，每天一次，连续23天。阴性对照组注射相同体积的生理盐水。验结果如表3所示。可以看出，待测化合物体抑瘤率高于阳性对照SAHA。
表3

Claims (9)

1.式I所示的N-羟基-N’-[4-(4’-硫代-3H-2’,3’-二硫环戊二烯)苯基]辛二酰胺
2.权利要求1所述式I化合物N-羟基-N’-[4-(4’-硫代-3H-2’,3’-二硫环戊二烯)苯基]辛二酰胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一：以4-丙烯基苯胺溶于极性溶剂，降温后加入二碳酸二叔丁酯和三乙胺，升至室温，反应15-24小时，得到的化合物N-Boc-4-丙烯基苯胺III；
步骤二：化合物III溶解于极性溶剂中，与硫单质加热反应，得到5-(N-Boc-4-氨基苯基)-[1,2]二硫-3-硫酮IV；
步骤三：化合物IV溶于氯化氢的极性溶剂，反应1-3h，脱除保护得关键中间体体5-(4-氨基苯基)-[1,2]二硫-3-硫酮V；
步骤四：将化合物V溶于极性溶剂中，加辛二酸单甲酯、EDCI和HOBT搅拌过夜，反应，8-16h酰化后得到粗产品1-[4-(4’-硫代-3H-2’,3’-二硫环戊二烯)苯基]胺基-8-甲氧基辛二酰VI；
步骤五：将化合物VI溶于极性溶剂中，加盐酸羟胺、KOH，加热回流，反应2-6h得终产物I。
3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，所述极性溶剂为DMF、1，4-二氧六环、甲醇，四氢呋喃、水。
4.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤二中所述极性溶剂为DMF，步骤三中所述极性溶剂为四氢呋喃，步骤五中所述极性溶剂为甲醇。
5.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤一反应温度-10-40℃，步骤二反应温度为80-150℃，步骤三、四反应温度为10-45℃，步骤五反应温度为50-80℃。
6.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，
步骤一：4-丙烯基苯胺II在1，4-二氧六环中在低温-10-0℃下加入三乙胺和Boc2O，升温至室温搅拌，薄层检测原料反应完全，旋去溶液，加入少量稀盐酸，过滤，滤饼用石油醚，水洗涤，干燥，得中间体III；
步骤二：将中间体III溶于DMF，加单质硫，加热反应，薄层检测原料反应完全，加水稀释，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，旋干得中间体IV；
步骤三：将中间体IV溶于氯化氢的四氢呋喃溶液中，搅拌0.5-2小时，旋去溶剂，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，将得白色固体溶于水，加NaOH调pH7-8，过滤，干燥，柱层析纯化得中间体V；
步骤四：将中间体V溶于DMF中，加辛二酸单甲酯，EDCI，搅拌5分钟，加入HOBt，室温搅拌4-12小时，将反应液倒入冰水中，过滤干燥，得中间体VI；
步骤五：将中间体VI溶于甲醇，加入氢氧化钾以及盐酸羟胺，回流反应，反应完全后，加水稀释，用稀盐酸调PH至4，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，旋除溶剂，乙醇重结晶，得终产物I。
7.一种药物组合，其特征在于，含有权利要求1所述式I化合物N-羟基-N’-[4-(4’-硫代-3H-2’,3’-二硫环戊二烯)苯基]辛二酰胺及药学上可接受的载体。
8.权利要求1所述的式I所示的N-羟基-N’-[4-(4’-硫代-3H-2’,3’-二硫环戊二烯)苯基]辛二酰胺在制备治疗多发性骨髓癌，肝癌，非小细胞肺癌，食道癌，大肠癌乳腺癌以及急性髓系白血病的药物中的用途。
9.权利要求7所述药物组合物在制备治疗多发性骨髓癌，肝癌，非小细胞肺癌，食道癌，大肠癌乳腺癌以及急性髓系白血病的药物中的用途。
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