CN100506836C - 盐酸阿奇霉素的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种盐酸阿奇霉素的制备方法，它将阿奇霉素溶解于低级(C1-C4)醇或低级(C3-C6)酮中，-5～5℃下通入HCl气体，控制反应液pH值在在5.0～6.0之间，反应时间在0.5～2.0小时；反应结束后加入活性炭，搅拌除杂质，过滤去除活性炭，加入一种非溶剂，析出晶体，离心分离。本发明反应所需仪器设备简单，收率高，有关物质含量低，完全符合药品要求；反应安全可靠，操作简单，利于工业大规模生产。

Description

盐酸阿奇霉素的制备方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸阿奇霉素的制备方法。
背景技术
阿奇霉素(Azithromycin AZM，C38H72N2O12·2HCl)是一种半合成的红霉素衍生物，也是第一个氮环内酯抗生素，具有广谱抗菌作用。其结构式如下：
Figure C200610037900D00031
阿奇霉素与临床上应用广泛的大环内酯类抗生素红霉素相比，具有以下优越性：(1)良好的药物动力学特性；(2)广谱的抗性传播疾病(STD)病原体活性(3)不良反应较轻微，发生率低；(4)无重要的临床药物相互作用，老年患者、轻中度肾功能不全患者无需调整剂量；(5)简单易行的治疗方案，明显提高病人坚持服药治疗的顺应性。
阿奇霉素是一种强碱性的大环内酯类抗生素，不溶于水，可以和多种有机酸无基酸反应生成盐，其盐酸盐在水介质中具有良好的溶解性，且具有相同的生物特性。
目前文献报道的盐酸阿奇霉素的制备方法有三种，专利US4474768描述阿奇霉素和吡啶盐酸盐在二氯甲烷中进行反应，蒸发溶剂后，冷冻干燥从水溶液中分离盐酸阿奇霉素，收率为54.4％；文献J.Chem.Research(M)(1988，1239-1261)描述将阿奇霉素的盐酸水溶液(PH6.4-6.5)冷冻干燥得到盐酸阿奇霉素，收率91.6％；专利CN1112566描述将溶解在低级醇或酮中的阿奇霉素与溶解在低级醇中的氯化氢溶液反应，并通过加入非溶剂将盐酸阿奇霉素沉淀出来，收率98.5％。
阿奇霉素和HCl成盐时其有关物质的产生受反应温度、反应时间和pH值影响较大。上述前两条路线工艺要用冷冻干燥方法，相对较昂贵，第三条路线我们通过试验发现要控制有关物质含量符合药品要求有一定难度。因此，这三条路线存在或者成本较高或者有关物质达到符合药品要求有一定难度的问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题就是目前盐酸阿奇霉素有关物质含量较高及成本较高的问题。
为解决上述技术问题，本发明采用如下相对简单的制备方案：
将阿奇霉素溶解于溶剂低级醇或低级酮中，-5～5℃下通入HCl气体，控制反应液PH值在5.0～6.0之间，反应时间在0.5～2.0小时；反应结束后加入活性炭，搅拌除杂质，过滤去除活性炭，加入一种非溶剂试剂，析出晶体，离心分离。
前述非溶剂试剂指与溶剂不同的试剂，如乙醚、异丙醚，其与溶剂的比例可在1:1～1:5(V/V)之间变化。
前述的低级醇指C1-C4的醇，包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和其异构体形式。
前述的低级酮指C3-C6的酮，包括丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮或相似化合物。
前述反应时间在0.5～2.0小时之间较为合适，反应液最佳PH值为5.3。
本发明所需仪器设备简单，产品收率高达95.0％以上，有关物质含量低于2.0％；反应安全可靠，操作简单，利于工业大规模生产。
具体实施方式
实施例1
在100ml的反应瓶中，加入阿奇霉素10g(13.4mmol)，乙醇60ml，搅拌溶解，冰水浴冷却至0～5℃，缓慢通入HCl气体至反应液的pH值为5.0～5.5之间，保温反应0.7小时，得盐酸阿奇霉素粗品溶液，加入活性炭0.2g搅拌50分钟，脱炭，过滤，加入80ml异丙醚，析出晶体，离心，所得固体用异丙醚洗涤，60℃真空干燥得白色固体(盐酸阿奇霉素)11.3g，收率：95.9％，有关物质小于2％，m.p.187-192℃C38H72N2O12·2HCl的元素分析
理论值8.63Cl％
实测值8.43Cl％
实施例2
在100ml的反应瓶中，加入阿奇霉素10g(13.4mmol)，40ml甲醇，搅拌溶解，用、冰盐浴冷却至-5～0℃，慢慢通入HCl气体至pH值为5.5～6.0之间，保温反应1.5小时，得盐酸阿奇霉素粗品溶液，加入活性炭0.2g搅拌30分钟，脱炭，过滤，加入50ml异丙醚，析出晶体，离心，所得固体用异丙醚洗涤，60℃真空干燥得白色固体(盐酸阿奇霉素)11.2g，收率：95.1％，有关物质小于2％，m.p.187-192℃
实施例3
在100ml的反应瓶中，加入阿奇霉素10g(13.4mmol)，80ml丙酮，搅拌溶解，用冰盐浴冷却至-5～0℃，慢慢通入HCl气体至pH值为5.5～6.0之间，保温反应2小时，得盐酸阿奇霉素粗品溶液，加入活性炭0.2g搅拌40分钟，脱炭，过滤，加入100ml异丙醚，析出晶体，离心，所得固体用异丙醚洗涤，60℃真空干燥得白色固体(盐酸阿奇霉素)11.2g，收率：95.1％，有关物质小于2％，m.p.187-192℃

Claims (4)

1、一种盐酸阿奇霉素的制备方法，其特征在于将阿奇霉素溶解于溶剂低级醇或低级酮中，-5～5℃下通入HCl气体，控制反应液PH值在5.0～6.0之间，反应时间在0.5～2.0小时；反应结束后加入活性炭，搅拌除杂质，过滤去除活性炭，加入一种非溶剂试剂，析出晶体，离心分离；
前述低级醇指C1-C4的醇，选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和其异构体形式；
前述低级酮C3-C6的酮，选自丙酮、甲乙酮或甲基异丁基酮；
前述非溶剂试剂指与溶剂不同的试剂，选自乙醚、异丙醚。
2、如权利要求1所述的盐酸阿奇霉素的制备方法，其特征在于非溶剂试剂与溶剂的用量比例在1:1～1:5(V/V)之间变化。
3、如权利要求1或2所述的盐酸阿奇霉素的制备方法，其特征在于反应液PH值为5.3。
4、如权利要求1或2所述的盐酸阿奇霉素的制备方法，其特征在于反应时间在0.5～2.0小时之间。
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