CN104045674B - 一种阿奇霉素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备阿奇霉素的制备方法，包括步骤：(1)在反应容器中加入二氯甲烷、阿奇霉素碱，搅拌，将反应液冷却至‑20℃至‑15℃；(2)在反应容液中滴加苯甲酸乙醇溶液、氯化钠，降低反应液温度至‑20℃至‑15℃，直至反应液pH值为6.0时滴加结束；(3)控制反应液温度为‑20℃‑15℃，搅拌1.5小时；(4)继续向反应液中滴加无水氯化氢乙醇溶液，直至溶液pH值为7.0，搅拌0.5小时；(5)离心甩滤、用二氯甲烷洗涤、烘干。
Description
技术领域
本发明涉及化学药物合成领域，具体涉及阿奇霉素的制备方法。
背景技术
阿奇霉素是一种属于大环内酯的抗生素，阿奇霉素为15元环新型大环内酯类抗生素，结构上与红霉素类似，不同的是内酯环的9位上有甲基氮。阿奇霉素的作用机理与红霉素相似，通过抑制细菌蛋白质的合成而起作用，且具有抗菌谱广、不良反应小等优点。阿奇霉素的研制开发始于20世纪50年代初期的红霉素的发现，继之为吉他霉素等16元环大环内酯类，嗣后为与红霉素同属于14元环的、对胃酸的稳定性提高、吸收率增加、副作用减轻的被称之为新大环内酯类的罗红霉素和克拉霉素，接着又研制开发阿奇霉素。目前阿奇霉素开发的剂型比较齐全，如胶囊剂、片剂、颗粒剂、糖浆剂、微囊剂、悬胶制剂、干混悬剂和注射剂等。由于阿奇霉素疗效好，毒副作用低，加上其优良的药代动力学特点，因此，近年来广泛地被国内临床所使用，而且用量仍呈逐年上升趋势。
阿奇霉素对G-球菌，G-杆菌及厌氧菌有较强的抗菌作用，对卡他布氏球菌、淋病奈瑟球菌、沙门菌、志贺菌、肺炎杆菌、弯曲杆菌、流感杆菌、嗜肺军团菌、产气荚膜梭菌及厌氧球菌的抗菌作用也较红霉素强。对出血败血性巴斯德菌、耶尔森菌、肺炎支原体、鹦鹉热支原体、梅素螺旋体、包柔螺旋体以及组织内阿米巴等也有明显的作用。阿奇霉素对某些细菌还有明显的杀菌作用。实验表明，阿奇霉素4小时内能快速杀灭99.9％的流感嗜血杆菌，能杀灭肺泡巨嗜细胞内的嗜肺军团菌，而红霉素只具有抑菌的作用。从动物感染模型观察到，在高浓度时阿奇霉素对肺炎球菌、肺炎杆菌、流感杆菌及大肠杆菌等均呈现体内杀菌活性。
阿奇霉素因难溶于水，所以常将其制成盐而方便静脉给药。盐酸阿奇霉素即是其一中盐。
目前，盐酸阿奇霉素常见制备方法是用盐酸酯化成盐，将盐酸滴入阿奇霉素溶液中反应或者在反应溶液中通入氯化氢生成盐酸阿奇霉素，如果将盐酸滴入阿奇霉素碱溶液中反应，因盐酸阿奇霉素在水溶液中不稳定易降解，一方面严重影响产率，另一方面产物盐酸阿奇霉素的质量和纯度都有较大影响；如果将氯化氢通入阿奇霉素碱溶液中，反应不易控制，制得盐酸阿奇霉素质量差，阿奇霉素的大环内酯易被破坏。在反应溶液中通入氯化氢气体，如中国专利CN200610037900，因为氯化氢气体通入醇中是放热反应，反应中温度较高，盐酸阿奇霉素是大环内酯，温度高时不稳定容易讲解，因此此种方法生产出的产品质量不高，且盐酸阿奇霉素在醇中的溶解度较高，产物的结晶受到影响，产率不高。
发明内容
本发明的目的是本发明的目的是解决上述不足，提供一种盐酸阿奇霉素的制备方法，具体制备方法步工艺骤为：(1)在反应容器中加入二氯甲烷、普鲁卡因、阿奇霉素碱，搅拌，将反应液冷却至-20℃至-15℃；(2)在反应容液中滴加苯甲酸乙醇溶液、氯化钠，降低反应液温度至-20℃至-15℃，直至反应液pH值为6.0时滴加结束；(3)控制反应液温度为-20℃-15℃，搅拌1.5小时；(4)继续向反应液中滴加无水氯化氢乙醇溶液，直至溶液pH值为7.0，搅拌0.5小时；(5)离心甩滤、用二氯甲烷洗涤、烘干。
上述的盐酸阿奇霉素的制备方法，所述的步骤(2)中苯甲酸乙醇溶液浓度为6-12％，优选为10％。
上述的盐酸阿奇霉素的制备方法，所述的步骤(2)中的氯化钠与步骤(1)阿奇霉素碱的质量比为1∶10-15；优选为1∶10。
上述的盐酸阿奇霉素的制备方法，所述的步骤(1)中的溶剂与阿奇霉素碱的质量比为：10-6∶1；优选为8∶1。
本发明具有积极的效果：(1)反应产物收率高，达96％以上；(2)反应产物纯度高，达94％以上；(3)反应要求设备简单，操作方便。
具体实施例
实施例1：
在反应容器中加入二氯甲烷800ml、普鲁卡因20g、阿奇霉素碱10g，搅拌，将反应液冷却至-20℃；继续往反应容液中滴加10％苯甲酸乙醇溶液、氯化钠1g，降低反应液温度至-15℃，直至反应液pH值为6.0时滴加结束；控制反应液温度为-20℃，搅拌1.5小时；继续向反应液中滴加无水氯化氢乙醇溶液，直至溶液pH值为7.0，搅拌0.5小时；离心甩滤、用二氯甲烷洗涤、烘干，得固体产品9.8g，经HLPC检测，产品纯度为99％。
实施例2：
在反应容器中加入二氯甲烷600ml、普鲁卡因10g、阿奇霉素碱10g，搅拌，将反应液冷却至-20℃；继续往反应容液中滴加12％苯甲酸乙醇溶液、氯化钠1g，降低反应液温度至-15℃，直至反应液pH值为6.0时滴加结束；控制反应液温度为-20℃，搅拌1.5小时；继续向反应液中滴加无水氯化氢乙醇溶液，直至溶液pH值为7.0，搅拌0.5小时；离心甩滤、用二氯甲烷洗涤、烘干，得固体产品9.7g，经HLPC检测，产品纯度为97％。
实施例3：
在反应容器中加入二氯甲烷1000ml、普鲁卡因15g、阿奇霉素碱10g，搅拌，将反应液冷却至-20℃；继续往反应容液中滴加12％苯甲酸乙醇溶液、氯化钠1g，降低反应液温度至-15℃，直至反应液pH值为6.0时滴加结束；控制反应液温度为-20℃，搅拌1.5小时；继续向反应液中滴加无水氯化氢乙醇溶液，直至溶液pH值为7.0，搅拌0.5小时；离心甩滤、用二氯甲烷洗涤、烘干，得固体产品9.7g，经HLPC检测，产品纯度为98％。
实施例4：
在反应容器中加入二氯甲烷800ml、阿奇霉素碱10g，搅拌，将反应液冷却至-20℃；继续往反应容液中滴加8％苯甲酸乙醇溶液、氯化钠1g，降低反应液温度至-15℃，直至反应液pH值为6.0时滴加结束；控制反应液温度为-20℃，搅拌1.5小时；继续向反应液中滴加无水氯化氢乙醇溶液，直至溶液pH值为7.0，搅拌0.5小时；离心甩滤、用二氯甲烷洗涤、烘干，得固体产品9.6g，经HLPC检测，产品纯度为97％。
实施例5：不加苯甲酸乙醇溶液、氯化钠对实验反应的影响
在反应容器中加入二氯甲烷800ml、阿奇霉素碱10g，搅拌，将反应液冷却至-20℃；控制反应液温度为-20℃，搅拌1.5小时；继续向反应液中滴加无水氯化氢乙醇溶液，直至溶液pH值为7.0，搅拌0.5小时；离心甩滤、用二氯甲烷洗涤、烘干，得固体产品5.1g，收率为51％；经HLPC检测，产品纯度为80％。
对比实施例1，可见，苯甲酸乙醇溶液、氯化钠的添加对实验效果影响明显。省略该步骤，则得不到最佳的实验效果。
实施例6：溶液pH对实验结果的影响
在反应容器中加入二氯甲烷800ml、阿奇霉素碱10g，搅拌，将反应液冷却至-20℃；继续往反应容液中滴加8％苯甲酸乙醇溶液、氯化钠1g，降低反应液温度至-15℃，直至反应液pH值为A；控制反应液温度为-20℃，搅拌1.5小时；继续向反应液中滴加无水氯化氢乙醇溶液，直至溶液pH值为B，搅拌0.5小时；离心甩滤、用二氯甲烷洗涤、烘干，得固体产品。
表1溶液pHA、B对实验反应结果的影响
| pH：A | pH：B | 产品质量 | 收率 | 产品纯度 |
| 4 | 7 | - | - | - |
| 5 | 7 | 8.0g | 80％ | 88％ |
| 6 | 7 | 9.8g | 98％ | 99％ |
| 7 | 7 | - | - | - |
| 6 | 6 | 8.5g | 85％ | 94％ |
| 6 | 5 | 5.0g | 50％ | 40％ |
| 6 | 8 | 4.5g | 45％ | 60％ |
由上述实验结果比较，可以看出，当反应溶液pH A的值为6、溶液pH B的值为7时，实验效果最佳。其他的pH均达不到相同的实验效果。
Claims (1)
1.一种盐酸阿奇霉素的制备方法，包括步骤：(1)在反应容器中加入二氯甲烷、阿奇霉素碱，搅拌，将反应液冷却至-20℃；(2)在反应溶液中滴加8％苯甲酸乙醇溶液、氯化钠，降低反应液温度至-15℃，直至反应液pH值为6.0时滴加结束；(3)控制反应液温度为-20℃，搅拌1.5小时；(4)继续向反应液中滴加无水氯化氢乙醇溶液，直至溶液pH值为7.0，搅拌0.5小时；(5)离心甩滤、用二氯甲烷洗涤、烘干；
其中，所述的步骤(2)中的氯化钠与步骤(1)阿奇霉素碱的质量比为1∶10；
所述的步骤(1)中的溶剂与阿奇霉素碱的体积质量比为8∶1。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1112566A (zh) * | 1994-04-15 | 1995-11-29 | 普利瓦药物，化学，食品，化妆品工业公司 | 阿齐霉素二盐酸盐的制备方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010006306A1 (en) * | 2008-07-10 | 2010-01-14 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating blepharitis |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1112566A (zh) * | 1994-04-15 | 1995-11-29 | 普利瓦药物，化学，食品，化妆品工业公司 | 阿齐霉素二盐酸盐的制备方法 |
| CN1803821A (zh) * | 2006-01-20 | 2006-07-19 | 南京长澳医药科技有限公司 | 盐酸阿奇霉素的制备方法 |
| CN102746350A (zh) * | 2011-04-21 | 2012-10-24 | 常州泰康制药有限公司 | 盐酸阿奇霉素的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 注射用阿奇霉素的成盐剂的研究;何琪莹等;《中国抗生素杂志》;20050430;第30卷(第4期);204-207 * |
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