CN103709208B - 一种氨基葡萄糖单体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学领域，具体涉及一种氨基葡萄糖单体的制备方法。其特征是：本发明使用无水甲醇或无水乙醇作反应溶剂，用二乙胺作脱酸剂，进行固液交换反应，纯氨基葡萄糖单体保持固态形式，滤去反应溶剂，获得高纯度的氨基葡萄糖单体，具体表现为得到的产品氯离子含量低，用硝酸银滴定法测定产品中氯离子含量，结果小于0.1%，说明基本不含氯化钠和有机胺盐酸盐，产品纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及化学领域，具体涉及一种氨基葡萄糖单体的制备方法。
背景技术
氨基葡萄糖，英文名Glucosamine，化学名：2-氨基-2-脱氧-D(+)-吡喃葡萄糖。(3R,4R,5S,6R)-3-Amino-6-(hydroxymethyl)oxane-2,4,5-triol。
化学结构式：
分子式为C6H13O5N，CAS No.3416-24-8，摩尔质量179.17g/mol。氨基葡萄糖的衍生物N-乙酰氨基葡萄糖是甲壳素的单体，甲壳素广泛存在于节肢动物外壳以及真菌的细胞壁之中。另一种衍生物N-乙酰基胞壁酸是组成细菌细胞壁的主要成分。氨基葡萄糖是自然界含量最丰富的单糖之一，工业上通常采用甲壳素经盐酸水解制取，也可以利用发酵法生产N-乙酰氨基葡萄糖再经盐酸水解纯化制取氨基葡萄糖。
氨基糖单体在空气中稳定性差，一般制成盐酸盐保存和使用，其硫酸盐稳定性也不好，一般和NaCl或KCl制成复盐使用。氨基糖单体作为重要的中间体，在合成其盐类和各种衍生物时具有重要地位，实际使用中大多数通过盐酸氨基葡萄糖脱盐酸来制备，例如，李晶玉等人2006年发表在《合成化学》（Vol.14，No.5）上的“新型D-氨基葡萄糖席夫碱的合成”，是将盐酸氨基葡萄糖溶于甲醇中，用NaOH或NaOCH3脱酸，滤去NaCl，这时氨基葡萄糖溶于甲醇中可直接进行化学反应。中国专利申请CN101899071A，在甲醇或甲醇与水的混合溶剂中，将甲醇钠、氢氧化钠等碱或有机胺脱酸剂与盐酸氨基葡萄糖反应，氨基葡萄糖单体将溶解在甲醇或甲醇与水的混合溶剂中，甲醇钠、氢氧化钠等和氯离子生成氯化钠不溶于溶剂，固液分离去除固相后，再向溶液中加入氨基葡萄糖的不良溶剂，使氨基葡萄糖单体以固体形式析出。
现有技术的上述方法中，一个明显的缺点就是氯化钠或有机胺盐酸盐在甲醇或甲醇/水溶剂中有一定的溶解度，当向含有氨基葡萄糖单体的溶液中加入有机溶剂析出氨基葡萄糖单体时，这些物质也同时析出，因此往往得到的是混合物，很难获得高纯度的氨基葡萄糖单体，具体的表现就是产品中氯离子的含量偏高，很多时候不能满足药物合成反应或药品保健品对产品质量的要求。同时上述方法中，用有机溶剂强制析出的氨基葡萄糖单体一般不具有特定的晶格结构，往往以无定形固体析出，这严重影响了产品的稳定性，使产品难于保存，一般是临用时制备，这大大限制了其使用范围。同时上述专利方法中，溶剂量大，操作复杂，有些实例中还涉及毒性试剂。
发明内容
本发明公开了一种氨基葡萄糖单体的制备方法，本发明中使用无水甲醇或无水乙醇等作反应溶剂，用二乙胺作脱酸剂，进行固液交换反应，纯氨基葡萄糖单体保持固态形式，滤去反应溶剂，获得高纯度的氨基葡萄糖单体，具体表现为得到的产品氯离子含量低，用硝酸银滴定法（Volhard法）测定产品中氯离子含量，结果小于0.1%，说明基本不含氯化钠和有机胺盐酸盐，产品纯度高。同时本发明中的产品都具有特定的晶格结构，XRD测定结果表明本发明的产品的结晶度很高。
在本发明的研究中，发明人对多种反应溶剂和多种脱酸剂进行了试验，发现其结果都不如本发明的技术方案。
试验例1
称取盐酸氨基葡萄糖20g（0.093mol），加入250ml烧杯中，加入甲醇100ml，磁力搅拌加入有机胺14ml，室温下1h，抽滤后，用50ml甲醇洗涤固体，抽滤后，40℃～60℃，0.01MPa减压干燥。不同有机胺得到氨基葡萄糖收率以及产品中氯离子含量列在表1中。
表1.甲醇溶剂中不同脱酸剂交换反应结果
以甲醇为溶剂，用乙二胺基本没有脱酸作用，三乙胺作为脱酸剂交换反应10小时后交换率只有3.4%，说明脱盐酸效果比二乙胺差得多。
试验例2
称取盐酸氨基葡萄糖20g（0.093mol），加入250ml烧杯中，加入丙酮100ml，磁力搅拌加入有机胺14ml，室温下2h，抽滤后，固体用50ml丙酮洗涤，抽滤后，40℃～60℃，0.01MPa减压干燥得产品。不同有机胺得到氨基葡萄糖产量，以及产品中氯离子含量列在表2中。
表2.丙酮溶剂中不同脱酸剂交换反应结果
用丙酮作为溶剂得到的固体中氯离子含量变化很小，乙二胺反应体系物质呈粘稠状，无法抽滤，干燥后呈腊状。说明丙酮不能作为该交换反应的溶剂。
试验例3
称取盐酸氨基葡萄糖20g（0.093mol），加入250ml烧杯中，加入异丙醇100ml，磁力搅拌加入有机胺14ml，室温下反应10h，抽滤后，固体用50ml异丙醇洗涤，抽滤后，40℃～60℃，0.01MPa减压干燥。不同有机胺得到氨基葡萄糖产量，以及产品中氯离子含量列在表3中。
表3.异丙醇溶剂中不同脱酸剂交换反应结果
用异丙醇作为溶剂反应10h后，乙二胺反应体系物质呈粘稠状，抽滤干燥后固相呈腊状，无晶相。三乙胺几无交换反应，同时二乙胺脱盐酸能力也严重下降，脱酸率只有29.7%，这是因为盐酸二乙胺在异丙醇中的溶解度较小，HCl不能被有机胺从固相带到液相。
试验例4
称取盐酸氨基葡萄糖20g（0.093mol），加入250ml烧杯中，加入石油醚100ml，磁力搅拌加入有机胺14ml，室温下10h，抽滤后，用50ml石油醚洗涤固体，抽滤后，40℃～60℃，0.01MPa减压干燥。不同有机胺得到氨基葡萄糖产量，以及产品中氯离子含量（硝酸银滴定）列在表4中。
表4.石油醚溶剂不同脱酸剂交换反应结果
用石油醚作为溶剂反应10h后，二乙胺的脱酸率为19.1%，乙二胺反应体系物质呈粘稠状，而三乙胺的脱酸率只有5.9%，说明石油醚作为该反应的溶剂并不适当。
试验例5
称取盐酸氨基葡萄糖20g（0.093mol），加入250ml烧杯中，加入无水乙醇100ml，磁力搅拌加入有机胺14ml，室温下3h，抽滤后，用50ml无水乙醇洗涤固体，抽滤后，40℃～60℃，0.01MPa减压干燥。不同有机胺得到氨基葡萄糖产量，以及产品中氯离子含量列在表5中。
表5.乙醇溶剂中不同脱酸剂交换反应结果
用无水乙醇作为溶剂反应3h，二乙胺的盐酸脱除率为46.5%，而乙二胺和三乙胺相同条件下基本没有脱酸作用。
试验例6
称取盐酸氨基葡萄糖20g（0.093mol），加入250ml烧杯中，加入正丁醇100ml，磁力搅拌加入有机胺14ml，室温下3h，抽滤后，用50ml正丁醇洗涤固体，抽滤后，40℃～60℃，0.01MPa减压干燥。不同有机胺得到氨基葡萄糖产量，以及产品中氯离子含量（硝酸银滴定）列在表6中。
表6.正丁醇溶剂不同脱酸剂交换反应结果
用正丁醇作为溶剂反应3h后，二乙胺的盐酸脱除率只有7.2%，乙二胺和三乙胺脱酸作用并不明显。
试验例7
称取盐酸氨基葡萄糖20g（0.093mol），加入250ml烧杯中，加入甲醇100ml，磁力搅拌加入三乙胺14ml，室温下反应若干时间，抽滤后，用50ml甲醇洗涤固体，抽滤后，40℃～60℃，0.01MPa减压干燥。不同反应时间得到氨基葡萄糖产量以及产品中氯离子含量列在表7中。
表7.三乙胺作为脱酸剂不同反应时间下的交换结果
用三乙胺作为脱酸剂交换反应1小时，盐酸脱除率为13.1%，8小时的盐酸脱除率只有31.5%，脱酸效果远差于二乙胺，主要是因为盐酸三乙胺在甲醇中的溶解度远小于盐酸二乙胺。试验例8
称取盐酸氨基葡萄糖20g（0.093mol），加入250ml烧杯中，加入甲醇100ml，磁力搅拌，加入二乙胺14ml，室温下进行交换反应，反应结束后抽滤，固体用50ml甲醇洗涤，抽滤，40℃～60℃，0.01MPa减压干燥。液相进行蒸馏回收甲醇和盐酸二乙胺。我们用产品中氯离子的含量来确定脱酸效果，在盐酸氨基葡萄糖中氯离子的含量为16.46%，氨基葡萄糖单体理论产量为16.6g(20×0.83)，不同交换反应时间下氨基葡萄糖单体产量，以及产品中氯离子含量以及脱酸率列在表8中。
表8.甲醇溶剂中不同反应时间下的产量和氯离子含量
从表8数据可见，反应在40min以后，产品中的Cl-均小于0.1%，脱酸率大于99%，交换反应2小时后，脱酸率更是达到99.9%，完全可以满足一般化学合成对中间体的要求，也完全满足药品和保健品对产品质量的要求。氨基葡萄糖单体产率均在90%以上。
交换反应2小时后的样品，氯离子含量低于0.02%。因此反应时间优选大于40分钟，更优选40分钟-24小时，最优选1小时-8小时。
在反应完成抽滤得到固体后，优选用溶剂对固体进行洗涤，可以提高产品纯度。
固液交换反应中盐酸氨基葡萄糖与溶剂的重量体积比优选1:4-1:20g/ml，更优选1:5-1:10g/ml。
当溶剂为无水乙醇时，在得到固体后，将固体再重复反应一次，即对产物用无水乙醇作为溶剂加入二乙胺再次进行固液交换反应，这样有利于提高产品纯度。
反应中盐酸氨基葡萄糖与二乙胺的摩尔比优选1:1-1:2。更优选1:1.5。
本发明方法制备的的氨基葡萄糖单体可以很方便地和葡萄醛酸、柠檬酸、马来酸和维生素C等制成盐，用于治疗和预防骨关节病的药物或保健品，也可通过酰化、酯化等反应引入其他官能团，扩大其使用范围。
用本方法制备的氨基葡萄糖单体具有特定的晶格结构，有利于保存，在绝氧和-10℃时能保存超过一年。本方法溶剂量小、产品得率高、反应时间短、操作简单易控，产品纯度高方便保存，使用该方法用于工业化生产，成本大大降低。
附图说明
图1是本发明实施例1制备的氨基葡萄糖的XRD图谱
图2是本发明实施例2制备的氨基葡萄糖的XRD图谱
图3是盐酸氨基葡萄糖的XRD图谱
具体实施方式
实施例1
称取盐酸氨基葡萄糖20g（0.093mol），加入500ml三颈瓶中，加入无水乙醇200ml，机械搅拌，加入二乙胺14ml，室温反应下20h，抽滤后固体重新投入三颈瓶中，加入无水乙醇100ml，二乙胺7ml，室温下搅拌反应20小时，抽滤，固体用50ml无水乙醇洗涤，抽滤，40℃～60℃，0.01MPa减压干燥得氨基葡萄糖15.4g，收率92.5%，氯离子含量为0.0034%，比旋光度为46.9（2%水溶液），XRD图谱如图1，盐酸氨基葡萄糖XRD如图3。液相进行回收乙醇和二乙胺处理，回收乙醇可再次用于反应。
实施例2
称取盐酸氨基葡萄糖20g（0.093mol），加入500ml三颈瓶中，加入甲醇160ml，机械搅拌，加入二乙胺14ml，室温反应下4h，抽滤后固体重新投入中，加入甲醇80ml，二乙胺7ml，室温下搅拌反应4小时，抽滤，固体用50ml甲醇洗涤，抽滤，40℃～60℃，0.01MPa减压干燥得氨基葡萄糖14.5g，收率87%，氯离子含量为0.004%，比旋光度为47.8（2%水溶液），
XRD图谱如图2。液相进行回收甲醇和二乙胺处理，回收甲醇可再次用于反应。
实施例3
称取盐酸氨基葡萄糖20g（0.093mol），加入250ml烧杯中，加入甲醇80ml，磁力搅拌，加入二乙胺14ml，室温下搅拌反应4h，抽滤，固体用50ml甲醇洗涤，抽滤，40℃～60℃，0.01MPa减压干燥得氨基葡萄糖15.03g，收率90.5%，氯离子含量为0.05%，比旋光度为48.1（2%水溶液）。液相进行回收乙醇和二乙胺处理，回收甲醇可再次用于反应。
Claims (3)
1.一种氨基葡萄糖的制备方法，包括：将盐酸氨基葡萄糖加入无水甲醇溶剂中，搅拌下加入二乙胺进行固液交换反应，反应结束后抽滤，取抽滤的固体干燥，即得，其中盐酸氨基葡萄糖与二乙胺的摩尔比为1:1-1:2，反应时间为40分钟-24小时。
2.权利要求1的制备方法，其中盐酸氨基葡萄糖与溶剂的重量体积比为：1:4-1:20g/ml。
3.权利要求1的制备方法，在抽滤得到固体后，还包括用溶剂进行洗涤。
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