CN106518939A - 一种制备Solithromycin化合物的方法 - Google Patents
一种制备Solithromycin化合物的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106518939A CN106518939A CN201510583541.6A CN201510583541A CN106518939A CN 106518939 A CN106518939 A CN 106518939A CN 201510583541 A CN201510583541 A CN 201510583541A CN 106518939 A CN106518939 A CN 106518939A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- reaction
- double
- pro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- VOXITHIVYJRLTK-VEDVMXKPSA-O CC[C@H](CC1(CC1)C1)[OH+]C1[O]=C Chemical compound CC[C@H](CC1(CC1)C1)[OH+]C1[O]=C VOXITHIVYJRLTK-VEDVMXKPSA-O 0.000 description 1
- OUEXWBFVDMEVHZ-UHFFFAOYSA-N NC#CC1CC1 Chemical compound NC#CC1CC1 OUEXWBFVDMEVHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种制备大环内酯类抗生素Solithromycin的方法；包括氟化、与侧链缩合、脱保护基等步骤，或者包括与侧链缩合、氟化、脱保护基等步骤。该方法引入极性较大的三氮唑侧链的时机较晚，避免了不易纯化的缺点，也降低Solithromycin的成本。
Description
技术领域
本发明属于医药化学领域，更具体涉及一种制备大环内酯类抗生素Solithromycin的方法。
背景技术
Solithromycin(可译为索利霉素)，化学结构如式I所示，是由Cempra公司临床开发中的一种大环内酯类抗生素。
现有技术中提供了几种制备Solithromycin的方法。例如：
WO2009/055557中记载了一种制备方法(本发明称为现有技术方法一)；该方法以克拉霉素为起始原料，路线中多个中间体带有叠氮基团，较危险不适合放大生产。另外，倒数第二步反应与氨基苯乙炔发生点击反应生成三氮唑，氨基苯乙炔活性高，容易发生副反应，另外氨基苯乙炔也较难除去，残留于原料药中。
WO2014/145210中记载了两种制备方法(本发明称为现有技术方法二、三)。现有技术方法二、三同样以克拉霉素为起始原料，这两个路线中侧链较早引入分子中，侧链容易在后续的步骤中发生反应。其中现有技术方法二中涉及钯碳参与的氢化反应(硝基氢化为氨基)，分子中有较多双键，容易产生副产物，且难除去。现有技术方法三中引入的苯氨基需要用三氟乙酰基保护及脱保护，因此增加了反应步骤。
发明内容
本发明提供了制备大环内酯类抗生素Solithromycin的方法，以及制备过程涉及的新的中间体化合物。
本发明第一方面提供了一种制备式II化合物的方法，所述方法为：式V化合物经氟化得到式IVa化合物，式IVa化合物与式III化合物反应得到式II化合物。
式V化合物的氟化反应中，优选地含有有机碱。更优选地，有机碱选自DBU、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠。
式V化合物的氟化反应中，优选的氟化试剂为N-氟-N'-(氯甲基)三乙二胺双四氟硼酸盐、N-氟代双苯磺酰胺。
式V化合物的氟化反应中，优选地，氟化试剂与式V化合物的摩尔比为(0.9～1.2)：1；进一步优选地，氟化试剂与式V化合物的摩尔比为1：1。
式V化合物的氟化反应中，优选的反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃中的一种或多种。
式V化合物的氟化反应中，氟化反应的反应温度优选地为-60℃～30℃。
式IVa化合物与式III化合物反应获得式II化合物的反应中，优选地含有有机碱。更优选地有机碱选自DBU、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠。
式IVa化合物与式III化合物反应获得式II化合物的反应中，优选地，式IVa化合物与式III化合物的摩尔比为1：(1～6)，更优选地为1：(1～4)，进一步优选地为1：(1.2～3)。
式IVa化合物与式III化合物反应获得式II化合物的反应中，优选的反应溶剂为DMSO。
式IVa化合物与式III化合物反应获得式II化合物的反应中，反应温度优选地为10～50℃。
式IVa化合物与式III化合物反应获得式II化合物的反应完成后，可以将反应液与水或水溶液混合，使得式II化合物以固体形式析出。优选地，所述水溶液为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾水溶液。
本发明第二方面提供了另外一种制备式II化合物的方法，所述方法为：式V化合物与式III化合物反应得到式IVb化合物，式IVb化合物经氟化得到得到式II化合物。
式V化合物与式III化合物反应得到式IVb化合物的反应中，优选地含有有机碱。更优选地，所述有机碱选自DBU、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠。
式V化合物与式III化合物反应得到式IVb化合物的反应中，优选地，反应溶剂选自DMSO、二氯甲烷、氯仿中的一种或多种。
式V化合物与式III化合物反应得到式IVb化合物的反应中，优选地，式V化合物与式III化合物的摩尔比为1：(1～7)，更优选地为1：(1～5)，进一步优选地为1：(1.2～4)。
式V化合物与式III化合物反应得到式IVb化合物的反应完成后，可以将反应液与水或水溶液混合，使得式IVb化合物以固体形式析出。优选地，所述水溶液为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾水溶液。
式IVb化合物的氟化反应中，优选地，含有有机碱。更优选地，有机碱选自DBU、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠。
式IVb化合物的氟化反应中，使用的氟化试剂优选为N-氟-N'-(氯甲基)三乙二胺双四氟硼酸盐、N-氟代双苯磺酰胺。
式IVb化合物的氟化反应中，优选地，氟化试剂与式IVb化合物的摩尔比为(0.9～1.2)：1；进一步优选地，氟化试剂与式IVb化合物的摩尔比为1：1。
式IVb化合物的氟化反应中，优选的反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃中的一种或多种。
式V化合物与式III化合物反应得到式IVb化合物的过程中，式V化合物中双羰基α位氢的活性较高，少量与式V化合物自身活性咪唑基或侧链式III化合物发生反应。优选地，式IVb化合物的粗品经过纯化后再进行氟化反应。更优选地，所述纯化方法为重结晶。进一步优选地，重结晶溶剂为C1～4脂肪醇、或C1～4脂肪醇与水的混合溶剂。
本发明中，制备式IVa化合物、式IVb化合物、或式II化合物的反应结束后，可以将反应液与水或水溶液混合，使得产物以固体形式析出得以分离。优选地，所述水溶液为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾水溶液。
式IVb化合物的氟化反应中，少量式IVb化合物上的苯胺基会与氟化试剂反应。优选地，式II化合物的粗品经过纯化后再进行后续反应。更优选地，所述纯化方法为重结晶。进一步优选地，重结晶溶剂为C1～4脂肪醇、或C1～4脂肪醇与水的混合溶剂。
本发明第三方面提供了式IVa化合物，其可以作为制备式II化合物的中间体。
本发明第四方面提供了式IVb化合物，其可以作为制备式II化合物的中间体。
本发明第五方面提供了一种制备Solithromycin化合物的方法。由本发明提供的方法获得的式II化合物，脱去氧保护基Pro可以得到Solithromycin化合物。示例性地，当Pro为苯甲酰基时，由式II化合物脱去氧保护基Pro得到Solithromycin化合物的方法在现有技术中已经记载，例如WO2009/055557。
本发明中Pro是指氧保护基。在一个多官能团化合物上要选择性地在某一个反应位点上进行化学反应时，另外的官能团总是会要被临时屏蔽(保护)起来；保护基就是起得这个作用。本领域普通技术人员通过教科书、工具书、手册等可以方便地选择合适的保护基。例如《有机合成中的保护基》，原著Greene T.W.与Wuts P.G.M.，华东理工大学有机化学教研组译，荣国斌校，华东理工大学出版社，2004；在第2章即介绍了“羟基及1,2-二醇和1,3-二醇的保护”。
本发明中氧保护基Pro，优选地为苯甲酰基。
本发明中DBU是指1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(CAS R.N.＝6674-22-2)。
本发明中N-氟-N'-(氯甲基)三乙二胺双四氟硼酸盐(CAS R.N.＝140681-55-6)的一种商品化产品为SelectfluorTM。
本发明中室温是指10～30℃，优选15～25℃。
本发明中的式V化合物(起始原料)，例如Pro为苯甲酰基时，可以通过现有技术中记载的方法制得，例如WO98/30574A1、WO00/69875A1、CN101792473A中所记载的方法。
本发明提供的制备式II化合物及Solithromycin化合物的方法，引入极性较大的三氮唑侧链的时机较晚，避免了较早接入侧链后造成中间体极性变大不容易纯化的缺点。同时由于三氮唑侧链成本较高，较晚引入可以降低Solithromycin化合物的成本。
尤其是本发明第一方面提供的制备式II化合物方法；氟化反应中式V化合物无游离氨基的存在，副反应较少，原料几乎定量转化为式IVa化合物；式IVa化合物与式III化合物反应时，羰基α位活性氢被氟原子取代，使式II化合物纯度及收率大大提高。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但本领域技术人员了解，下述实施例不是对本发明保护范围的限制。
实施例A1
将2克起始原料(化合物V，Pro＝苯甲酰基)溶解于30毫升DMF中，在零下60度下加入3.9毫升双(三甲基硅基)氨基钠溶液(1mol/L的四氢呋喃溶液)，搅拌30分钟后加入0.92克SelectfluorTM，搅拌20分钟后停止反应，将反应液倒入60毫升水中，有固体析出，抽滤，干燥得1.90克白色固体(化合物IVa，Pro＝苯甲酰基)，收率92.7％。
实施例A2
将2克起始原料(化合物V，Pro＝苯甲酰基)加入30毫升DMF中，冷却至零下30度，加入0.6g DBU，搅拌20分钟后加入0.82克N-氟代双苯磺酰胺，零下30度搅拌20分钟后将反应液倒入60毫升饱和碳酸氢钠溶液中，有固体析出，抽滤，干燥得1.95克白色固体(化合物IVa，Pro＝苯甲酰基)，收率95.1％。
实施例A3
将5克起始原料(化合物V，Pro＝苯甲酰基)加入16.7毫升DMF中，冷却至零下30度，加入1.1g DBU，搅拌20分钟后滴加N-氟代双苯磺酰胺的DMF溶液(2.05克N-氟代双苯磺酰胺溶于8.3毫升DMF中)，零下30度搅拌20分钟后将反应液倒入60毫升饱和碳酸氢钠溶液中，有固体析出，抽滤，干燥得4.97克白色固体(化合物IVa，Pro＝苯甲酰基)，收率97.1％。
实施例A4
将5克起始原料(化合物V，Pro＝苯甲酰基)加入50毫升DMF中，室温下加入1.1g DBU，搅拌20分钟后滴加N-氟代双苯磺酰胺的DMF溶液(2.05克N-氟代双苯磺酰胺溶于25毫升DMF中)，搅拌20分钟后将反应液倒入150毫升饱和碳酸氢钠溶液中，有固体析出，抽滤，干燥得4.90克白色固体(化合物IVa，Pro＝苯甲酰基)，收率95.7％。
实施例A5
将15克起始原料(化合物V，Pro＝苯甲酰基)加入135毫升DMF和15毫升THF的混合液中，冷却至零下60度，加入2.7g叔丁醇钾，搅拌20分钟后滴加N-氟代双苯磺酰胺溶液(6.15克溶解于67.5毫升DMF和7.5毫升THF的混合液中)，零下60度搅拌20分钟后将反应液倒入200毫升饱和碳酸氢钠溶液中，有固体析出，抽滤，干燥得14.8克白色固体(化合物IVa，Pro＝苯甲酰基)，收率96.4％。
实施例A6
将20克起始原料(化合物V，Pro＝苯甲酰基)加入200毫升DMF中，冷却至零下30度，加入4.4g DBU，搅拌20分钟后加入8.2克N-氟代双苯磺酰胺，零下30度搅拌20分钟后将反应液倒入600毫升饱和碳酸氢钠溶液中，有固体析出，抽滤，干燥得20克白色固体(化合物IVa，Pro＝苯甲酰基)，收率97.8％。
实施例A7
在室温下，将3.9克侧链(化合物III)溶解于100毫升DMSO中，加入5.8毫升DBU，搅拌20分钟后，加入10克化合物IVa(Pro＝苯甲酰基)，室温搅拌1小时结束反应，将反应液加入到60毫升水中，搅拌30分钟，过滤、水洗、干燥，得到11.6克化合物II(Pro＝苯甲酰基)，收率96.0％。
实施例A8
在室温下，将3.9克侧链(化合物III)溶解于30毫升DMSO中，加入11.6毫升DBU，搅拌20分钟后，加入10克化合物IVa(Pro＝苯甲酰基)，室温搅拌1小时结束反应，将反应液加入到60毫升水中，搅拌30分钟，过滤、水洗、干燥，得到10.4克化合物II(Pro＝苯甲酰基)，收率86.1％。
实施例A9
在45度下，将3.9克侧链(化合物III)溶解于30毫升DMSO中，加入5.8毫升DBU，搅拌20分钟后，加入10克化合物IVa(Pro＝苯甲酰基)，45度搅拌1小时结束反应，将反应液加入到60毫升水中，搅拌30分钟，过滤、水洗、干燥，得到10.8克化合物II(Pro＝苯甲酰基)，收率89.4％。
实施例A10
在室温下，将3.9克侧链(化合物III)溶解于30毫升DMSO中，加入5.8毫升DBU，搅拌20分钟后，加入10克化合物IVa(Pro＝苯甲酰基)，室温搅拌1小时结束反应，将反应液加入到60毫升水中，搅拌30分钟，过滤、水洗、干燥，得到11.5克化合物II(Pro＝苯甲酰基)，收率95.3％。
实施例A11
在室温下，将7.8克侧链(化合物III)溶解于30毫升DMSO中，加入9.7毫升DBU，搅拌20分钟后，加入10克化合物IVa(Pro＝苯甲酰基)，室温搅拌1小时结束反应，将反应液加入到60毫升水中，搅拌30分钟，过滤、水洗、干燥，得到11.0克化合物II(Pro＝苯甲酰基)，收率91.1％。
实施例B1
在室温下，将7.9克侧链(化合物III)溶解于60毫升DMSO中，加入15.8毫升DBU，搅拌20分钟后，加入20克起始原料(化合物V，Pro＝苯甲酰基)，室温搅拌2小时结束反应，将反应液加入到120毫升水中，搅拌30分钟，过滤、水洗得到粗品16.8克，乙醇重结晶精制后得精制品12.6克(化合物IVb，Pro＝苯甲酰基)，收率52.1％。
实施例B2
将5克起始原料(化合物V，Pro＝苯甲酰基)，6克侧链(化合物III)加入25毫升DMSO中，溶解后加入5.9克DBU，室温搅拌20小时，将反应液加入到50毫升水中，搅拌30分钟，抽滤、水洗，得到5.1克化合物IVb(Pro＝苯甲酰基)，收率84.2％。
实施例B3
将5克起始原料(化合物V，Pro＝苯甲酰基)，6克侧链(化合物III)加入15毫升DMSO与10mL二氯甲烷的混合溶剂中，溶解后加入0.5克DBU，室温搅拌20小时，将反应液加入到50毫升水中，搅拌30分钟，抽滤、水洗、乙醇/水重结晶，得到3.9克化合物IVb(Pro＝苯甲酰基)，收率64.4％。
实施例B4
将10克化合物IVb(Pro＝苯甲酰基)加入100毫升DMF中，冷却至零下30度，加入1.6g DBU，搅拌20分钟后加入3.4克N-氟代双苯磺酰胺，零下30度搅拌20分钟后将反应液倒入300毫升饱和碳酸氢钠溶液中，有固体析出，抽滤得到粗品9.5克，乙醇/水重结晶，干燥得8.3克化合物II(Pro＝苯甲酰基)，收率81.4％。
实施例B5
将10克化合物IVb(Pro＝苯甲酰基)加入100毫升THF的中，冷却至零下60度，加入1.2克叔丁醇钾，搅拌20分钟后滴加N-氟代双苯磺酰胺溶液(3.4克溶解于50毫升THF中)，零下60度搅拌20分钟后将反应液倒入100毫升饱和碳酸氢钠溶液中，有固体析出，抽滤，干燥得9.5克粗品，乙醇精制后得到白色固体8.6克(化合物II，Pro＝苯甲酰基)，收率84.3％。
实施例C1
将5克化合物II溶解于25毫升甲醇中，升温至40度，搅拌过夜，减压浓缩，干燥得4.3克索利霉素，收率96.6％。
实施例C2
将70克化合物II溶解于350毫升甲醇中，升温至40度，搅拌过夜，减压浓缩，干燥得61克索利霉素，收率97.7％。
Claims (10)
1.一种制备式II化合物的方法，其特征在于式V化合物经氟化得到式IVa化合物，式IVa化合物与式III化合物反应得到式II化合物；
其中，Pro为氧保护基，优选地为苯甲酰基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于氟化反应中含有有机碱；更优选地有机碱选自DBU、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于氟化反应使用的氟化试剂为N-氟-N′-(氯甲基)三乙二胺双四氟硼酸盐、N-氟代双苯磺酰胺；优选地氟化试剂与式V化合物的摩尔比为(0.9～1.2)∶1，更优选地氟化试剂与式V化合物的摩尔比为1∶1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于式IVa化合物与式III化合物反应获得式II化合物的反应中含有有机碱；更优选地有机碱选自DBU、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于式IVa化合物与式III化合物反应获得式II化合物的反应中，式IVa化合物与式III化合物的摩尔比为1∶(1～6)，更优选为1∶(1～4)。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于氟化反应的反应温度为-60℃～30℃，式IVa化合物与式III化合物反应获得式II化合物的反应的反应温度为10～50℃。
7.一种制备式II化合物的方法，其特征在于式V化合物与式III化合物反应得到式IVb化合物，式IVb化合物经氟化得到得到式II化合物；
其中，Pro为氧保护基，优选地为苯甲酰基。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：
(a)式V化合物与式III化合物反应得到式IVb化合物的反应中含有有机碱；更优选地有机碱选自DBU、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠；
(b)式IVb化合物的氟化反应中含有有机碱；更优选地有机碱选自DBU、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠；
(c)式IVb化合物的氟化反应中使用的氟化试剂为N-氟-N′-(氯甲基)三乙二胺双四氟硼酸盐、N-氟代双苯磺酰胺。
9.一种制备Solithromycin化合物的方法，由按照权利要求1～8中任一项所述的方法制得的式II化合物脱去氧保护基Pro得到Solithromycin化合物。
10.式IVa化合物或者式IVb化合物；
其中，Pro为氧保护基，优选地为苯甲酰基。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510583541.6A CN106518939B (zh) | 2015-09-14 | 2015-09-14 | 一种制备Solithromycin化合物的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510583541.6A CN106518939B (zh) | 2015-09-14 | 2015-09-14 | 一种制备Solithromycin化合物的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106518939A true CN106518939A (zh) | 2017-03-22 |
| CN106518939B CN106518939B (zh) | 2019-12-31 |
Family
ID=58349112
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510583541.6A Active CN106518939B (zh) | 2015-09-14 | 2015-09-14 | 一种制备Solithromycin化合物的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106518939B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106432383A (zh) * | 2016-09-14 | 2017-02-22 | 重庆两江药物研发中心有限公司 | 索利霉素及其中间体的制备方法 |
| CN106554381A (zh) * | 2015-09-25 | 2017-04-05 | 苏州鹏旭医药科技有限公司 | 酮内酯类抗生素中间体及其制备方法和应用 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1235162A (zh) * | 1998-04-08 | 1999-11-17 | 赫斯特·马里恩·鲁索公司 | 新的红霉素的衍生物 |
| CN1342163A (zh) * | 1999-01-27 | 2002-03-27 | 辉瑞产品公司 | 酮内酯类抗生素 |
| WO2006080954A1 (en) * | 2004-07-28 | 2006-08-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Ketolide derivatives as antibacterial agents |
| CN101289484A (zh) * | 2002-02-28 | 2008-10-22 | 巴斯利尔药物股份公司 | 具有抗菌活性的大环内酯类化合物 |
| WO2009055557A1 (en) * | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of macrolide antibacterial agents |
| CN104650166A (zh) * | 2014-11-17 | 2015-05-27 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种大环内酯的新制备方法 |
-
2015
- 2015-09-14 CN CN201510583541.6A patent/CN106518939B/zh active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1235162A (zh) * | 1998-04-08 | 1999-11-17 | 赫斯特·马里恩·鲁索公司 | 新的红霉素的衍生物 |
| CN1342163A (zh) * | 1999-01-27 | 2002-03-27 | 辉瑞产品公司 | 酮内酯类抗生素 |
| CN101289484A (zh) * | 2002-02-28 | 2008-10-22 | 巴斯利尔药物股份公司 | 具有抗菌活性的大环内酯类化合物 |
| WO2006080954A1 (en) * | 2004-07-28 | 2006-08-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Ketolide derivatives as antibacterial agents |
| WO2009055557A1 (en) * | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of macrolide antibacterial agents |
| CN101917850A (zh) * | 2007-10-25 | 2010-12-15 | 森普拉制药公司 | 大环内酯类抗菌剂的制备方法 |
| CN104650166A (zh) * | 2014-11-17 | 2015-05-27 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种大环内酯的新制备方法 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106554381A (zh) * | 2015-09-25 | 2017-04-05 | 苏州鹏旭医药科技有限公司 | 酮内酯类抗生素中间体及其制备方法和应用 |
| CN106432383A (zh) * | 2016-09-14 | 2017-02-22 | 重庆两江药物研发中心有限公司 | 索利霉素及其中间体的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106518939B (zh) | 2019-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102276673B (zh) | 一种2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基三唑类化合物的制备方法 | |
| CN104926790A (zh) | 一种高纯度 Vonoprazan Fumarate化合物及其中间体、杂质以及它们的制备方法 | |
| CN105399757A (zh) | 酸敏感型喜树碱-20位去甲斑蝥酸酯衍生物及其抗肿瘤应用 | |
| CN102675262A (zh) | 四氢呋喃醚衍生物可裂解连接单元及其用途 | |
| CN105037393A (zh) | 一种氟氧头孢钠的制备方法 | |
| CN106518939A (zh) | 一种制备Solithromycin化合物的方法 | |
| Chatterjee et al. | Synthesis of triazole-fused tetracyclic glycosides in aqueous medium: application of nanodomain cubic cuprous oxide as reusable catalyst in one-pot domino Sonogashira-cyclization | |
| CN105949118A (zh) | 一种2-芳基喹啉衍生物的制备方法 | |
| CN107417603B (zh) | 一种克里唑替尼中间体制备方法 | |
| CN106916147A (zh) | 化合物及其制备方法和用途 | |
| CN107216361B (zh) | 索利霉素的制备方法 | |
| CN105111134B (zh) | 一种制备(r)‑或(s)‑3‑氨基哌啶双盐酸盐的方法 | |
| CN108033948A (zh) | 一种德拉沙星及其中间体的制备 | |
| CN104710376B (zh) | 一种基于炔丙酰胺的亲电碘环化反应合成噁唑啉衍生物的方法 | |
| CN107353256A (zh) | 一锅法合成4‑乙酰基‑1,2,3‑三唑化合物的方法 | |
| CN108440376B (zh) | 一种盐酸罗匹尼罗的制备方法 | |
| CN102633802A (zh) | 一种合成2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的中间体及其制法 | |
| CN103848834B (zh) | 一种制备替卡格雷的方法及其中间体 | |
| CN106928040A (zh) | Sglt2抑制剂中间体的制备方法 | |
| CN102311440B (zh) | 1-甲氧羰基-3-苄基-8-叔丁氧羰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷及制备方法 | |
| CN109988175A (zh) | 一种依鲁替尼-d5的制备方法 | |
| CN111440198A (zh) | 1,10a-二氢-2H-吡啶[1,2-d][1,4]硫氮卓类化合物及其制备方法 | |
| CN107216360A (zh) | 一种制备索利霉素的方法 | |
| CN105452245A (zh) | [1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶的制备方法 | |
| CN110229170B (zh) | 一种5-氮杂Marangucycline B的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 211112 Nanjing Province, Jiangning District, Jiangsu Branch Road, No. 699 Applicant after: Jiangsu Aosaikang Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 211112 Nanjing Province, Jiangning District, Jiangsu Branch Road, No. 699 Applicant before: Jiangsu Aosaikang Pharmaceutical Co., Ltd. |
|
| CB02 | Change of applicant information | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |