CN102746350A - 盐酸阿奇霉素的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种盐酸阿奇霉素的制备方法，具体制备方法工艺步骤为：(1)在反应容器中加入溶剂，将溶剂冷却至-5℃-0℃，搅拌；(2)在反应容器中加入阿奇霉素碱，保持搅拌，将反应液冷却至-10℃--5℃，搅拌均匀；(3)在反应容液中滴加无水氯化氢乙醇，控制反应液温度为-10℃--5℃，精确测定反应体系的PH值为6.0-6.5时滴加结束；(4)控制反应液温度为-10℃-5℃，恒温搅拌2-5小时；(5)将产物离心甩滤、用溶剂洗涤、烘干，该方法制得的盐酸阿奇霉素产率最高超过95％，纯度质量较高。

Description

盐酸阿奇霉素的制备方法

技术领域

本发明涉及一种盐酸阿奇霉素的制备方法。

背景技术

阿奇霉素(Azithromycin)是一种属于大环内酯的抗生素，阿奇霉素为15元环新型大环内酯类抗生素，结构上与红霉素类似，不同的是内酯环的9「位上有甲基氮。阿奇霉素的作用机理与红霉素相似，通过抑制细菌蛋白质的合成而起作用，且具有抗菌谱广、不良反应小等优点。阿奇霉素的研制开发始于20世纪50年代初期的红霉素的发现，继之为吉他霉素等16元环大环内酯类，嗣后为与红霉素同属于14元环的、对胃酸的稳定性提高、吸收率增加、副作用减轻的被称之为新大环内酯类的罗红霉素和克拉霉素，接着又研制开发阿奇霉素。目前阿奇霉素开发的剂型比较齐全，如胶囊剂、片剂、颗粒剂、糖浆剂、微囊剂、悬胶制剂、干混悬剂和注射剂等。由于阿奇霉素疗效好，毒副作用低，加上其优良的药代动力学特点，因此，近年来广泛地被国内临床所使用，而且用量仍呈逐年上升趋势。

阿奇霉素对G-球菌，G-杆菌及厌氧菌有较强的抗菌作用，对卡他布氏球菌、淋病奈瑟球菌、沙门菌、志贺菌、肺炎杆菌、弯曲杆菌、流感杆菌、嗜肺军团菌、产气荚膜梭菌及厌氧球菌的抗菌作用也较红霉素强。对出血败血性巴斯德菌、耶尔森菌、肺炎支原体、鹦鹉热支原体、梅素螺旋体、包柔螺旋体以及组织内阿米巴等也有明显的作用。阿奇霉素对某些细菌还有明显的杀菌作用。实验表明，阿奇霉素4小时内能快速杀灭99.9％的流感嗜血杆菌，能杀灭肺泡巨嗜细胞内的嗜肺军团菌，而红霉素只具有抑菌的作用。从动物感染模型观察到，在高浓度时阿奇霉素对肺炎球菌、肺炎杆菌、流感杆菌及大肠杆菌等均呈现体内杀菌活性。

与其他大环内酯类比较，阿奇霉素具有高度的抗流感杆菌、卡他莫拉菌的活性，易进入组织及中性粒细胞、巨噬细胞等吞噬细胞内，1日1次连用3日即可，高龄者和肾功能障碍时仍可按常规剂量给药，很少像其他大环内酯类那样与别的药物有相互作用等特点。阿奇霉素在治疗上、下呼吸道感染性疾病中发挥重要作用。阿奇霉素在欧美肺炎诊治指南中作为首选药物，在日本的社区获得性肺炎诊治指南中则作为非典型肺炎的首选药物。

阿奇霉素因难溶于水，所以常将其制成盐而方便静脉给药。盐酸阿奇霉素即是其一中盐。

目前，盐酸阿奇霉素常见制备方法是用盐酸酯化成盐，将盐酸滴入阿奇霉素溶液中反应或者在反应溶液中通入氯化氢生成盐酸阿奇霉素，如果将盐酸滴入阿奇霉素碱溶液中反应，因盐酸阿奇霉素在水溶液中不稳定易降解，一方面严重影响产率，另一方面产物盐酸阿奇霉素的质量和纯度都有较大影响；如果将氯化氢通入阿奇霉素碱溶液中，反应不易控制，制得盐酸阿奇霉素质量差，阿奇霉素的大环内酯易被破坏。在反应溶液中通入氯化氢气体如中国专利CN200610037900，因为氯化氢气体通入醇中是放热反应，反应中温度较高，盐酸阿奇霉素是大环内酯，温度高时不稳定容易讲解，因此此种方法生产出的产品质量不高，且盐酸阿奇霉素在醇中的溶解度较高，产物的结晶受到影响，产率不高。

发明内容

本发明的目的是本发明的目的是解决上述不足，提供一种盐酸阿奇霉素的制备方法，具体制备方法步工艺骤为：

(1)在反应容器中加入溶剂，将溶剂冷却至-5℃-0℃，搅拌；(2)在反应容器中加入阿奇霉素碱，保持搅拌，将反应液冷却至-10℃--5℃，搅拌均匀；(3)在反应容液中滴加无水氯化氢乙醇，控制反应液温度为-10℃--5℃，精确测定反应体系的PH值为6.0-6.5时滴加结束；(4)控制反应液温度为-10℃-5℃，恒温搅拌2-5小时；(5)离心甩滤、用溶剂洗涤、烘干。

上述的盐酸阿奇霉素的制备方法，所述的步骤(1)中的溶剂为无水丙酮、无水甲醇、无水乙醇、三氯甲烷中的一种。

上述的盐酸阿奇霉素的制备方法，所述的步骤(1)中的溶剂为无水丙酮。

上述的盐酸阿奇霉素的制备方法，所述的步骤(1)中的溶剂与步骤(2)中的阿奇霉素碱的质量比为：5∶1-6∶1。

上述的盐酸阿奇霉素的制备方法，所述的步骤(5)中的溶剂为无水丙酮、无水甲醇、无水乙醇、三氯甲烷中的一种。

上述的盐酸阿奇霉素的制备方法，所述的步骤(5)中的溶剂为无水丙酮。

本发明具有积极的效果：

(1)用无水氯化氢乙醇取代传统的盐酸，反应中避免加入水，采用无水丙酮溶剂时盐酸阿奇霉素的产率超过95％；(2)设备简单，操作方便。

具体实施方式

(实施例1)

向一干净的反应容器中加入无水丙酮5000g、将无水丙酮用冰盐水冷却至-5℃，开启搅拌；将阿奇霉素碱1000g加入无水丙酮中，继续搅拌，将反应液用冰盐水冷却至-10℃；滴加无水氯化氢乙醇，控制反应液温度为-10℃，精确测定反应体系的PH值为6.0，停止滴加无水氯化氢乙醇；控制反应液温度恒定为-10℃，搅拌5小时；经离心甩滤，用无水丙酮洗涤，烘干后得到盐酸阿奇霉素953g，产率95.3％。

(实施例2)

向一干净的反应容器中加入无水甲醇6000g、将无水甲醇用冰盐水冷却至-2℃，开启搅拌；将阿奇霉素碱1000g加入无水甲醇中，继续搅拌，将反应液用冰盐水冷却至-6℃；滴加无水氯化氢乙醇，控制反应液温度为-6℃，精确测定反应体系的PH值为6.1，停止滴加无水氯化氢乙醇；控制反应液温度恒定为-5℃，搅拌4小时；经离心甩滤，用无水甲醇洗涤，烘干后得到盐酸阿奇霉素958g，产率87.8％。

(实施例3)

向一干净的反应容器中加入无水乙醇5500g、将无水乙醇用冰盐水冷却至0℃，开启搅拌；将阿奇霉素碱1000g加入无水乙醇中，继续搅拌，将反应液用冰盐水冷却至-5℃；滴加无水氯化氢乙醇，控制反应液温度为-5℃，精确测定反应体系的PH值为6.2，停止滴加无水氯化氢乙醇；控制反应液温度恒定为0℃，搅拌4.5小时；经离心甩滤，用无水乙醇洗涤，烘干后得到盐酸阿奇霉素960g，产率85.0％。

(实施例4)

向一干净的反应容器中加入三氯甲烷5500g、将三氯甲烷用冰盐水冷却至-5℃，开启搅拌；将阿奇霉素碱1000g加入三氯甲烷中，继续搅拌，将反应液用冰盐水冷却至-6℃；滴加无水氯化氢乙醇，控制反应液温度为-6℃，精确测定反应体系的PH值为6.5，停止滴加无水氯化氢乙醇；控制反应液温度恒定为5℃，搅拌2小时；经离心甩滤，用三氯甲烷洗涤，烘干后得到盐酸阿奇霉素965g，产率95.5％。

以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种盐酸阿奇霉素的制备方法，具体制备方法工艺步骤为：

(1)在反应容器中加入溶剂，将溶剂冷却至-5℃-0℃，搅拌；(2)在反应容器中加入阿奇霉素碱，保持搅拌，将反应液冷却至-10℃--5℃，搅拌均匀；(3)在反应容液中滴加无水氯化氢乙醇，控制反应液温度为-10℃--5℃，精确测定反应体系的PH值为6.0-6.5时滴加结束；(4)控制反应液温度为-10℃-5℃，恒温搅拌2-5小时；(5)将产物离心甩滤、用溶剂洗涤、烘干。

2.根据权利要求1所述的盐酸阿奇霉素的制备方法，其特征在于：步骤(1)中的溶剂为无水丙酮、无水甲醇、无水乙醇、三氯甲烷中的一种。

3.根据权利要求1所述的盐酸阿奇霉素的制备方法，其特征在于：步骤(1)中的溶剂为无水丙酮。

4.根据权利要求1所述的盐酸阿奇霉素的制备方法，其特征在于：步骤(1)中的溶剂与步骤(2)中的阿奇霉素碱的质量比为：5∶1-6∶1。

5.根据权利要求1所述的盐酸阿奇霉素的制备方法，其特征在于：步骤(5)中的溶剂为无水丙酮、无水甲醇、无水乙醇、三氯甲烷中的一种。

6.根据权利要求1所述的盐酸阿奇霉素的制备方法，其特征在于：步骤(5)中的溶剂为无水丙酮。