CN108586215A - 一种高纯度扁柏酚及其配合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药中间体的合成技术领域。本发明通过环戊二烯与氢氧化钠、NCS生成1‑氯环戊二烯，1‑氯环戊二烯与二氯乙酰氯反应，并添加氢氧化钡，反应后加入稀硫酸、氯仿，最终反应得到1‑氯环戊二烯并4,4‑二氯环丁5‑酮；将1‑氯环戊二烯并4,4‑二氯环丁5‑酮与醋酸、丙酮和水的混合溶液混合，随后加入氢氧化钡，最终反应得到2‑羟基‑4‑氯‑2,4,6‑环庚三烯‑1‑酮；将2‑羟基‑4‑氯‑2,4,6‑环庚三烯‑1‑酮加入到THF中，加入磷酸钾和异丙基硼酸，反应后加入到甲醇、HCl/1,4‑二氧六环混合溶液中，最终得扁柏酚。本发明具有工艺简单、成本低廉且产品纯度很高的优点。

Description

一种高纯度扁柏酚及其配合物的制备方法
技术领域
本发明属于医药中间体的合成技术领域，具体涉及一种高纯度扁柏酚及其配合物的制备方法。
背景技术
扁柏酚化学名称为2-羟基-4-(1-甲基乙基)-2,4,6-环庚三烯-1-酮，分子式为C10H12O2，分子量为164.2。它是由日本的科学家Anderson于1948年从台湾扁柏的树干中提取的一种具有卓酚酮骨架的单萜类的天然化合物，属托酚酮族化合物,具有良好的抗菌性、保湿性和害虫忌避效果,是高安全性的植物成分，可做为抗菌、防虫剂。扁柏酚是台湾扁柏精油的主要成分，具有较为广泛的生物活性，有强力的杀菌能力，对一般细菌的最小抑菌浓度为10～100ppm，气味芬芳而效果良好，能杀死空气中细菌、微菌、防止害虫侵害人体、抑制人类病源菌。目前已经用于生产沐浴露、化妆品、医药、农业等产品。扁柏酚对抑制金黄色葡萄球菌(MRSA)有惊人效果公布。该菌常存于人体之皮肤、呼吸道,引起败血症、腹膜炎、食物中毒及疮疖脓疡等皮肤感染。另外，扁柏酚在土传病害方面的防治上具有突出效果。
因天然资源有限，近年来国外大力研发发合成技术。现有合成路线主要有：(1)从甲氧基环庚三烯经异丙基环庚三烯酮和氨基异丙基环庚三烯酮合成；(2)从香芹酮经环氧化、缩醛化等六步反应合成；(3)从异丙基环己酮或异丙基环己烯酮经转变成羟基腈，两步制成异丙基环庚酮，再经氧化、溴化、脱溴化氢合成；(4)溴代环庚三烯酮与一种有机物反应，然后催化氢化合成；(5)由环戊二烯和氢氧化钾生成环戊二烯合钾，再与异丙基溴制得1-异丙基环戊二烯；二氯乙酰氯和三乙胺的反应产物与1-异丙基环戊二烯加成制得1-异丙基环戊二烯乙烯酮加成物；1-异丙基环戊二烯乙烯酮加成物发生扩环反应合成扁柏醇；但是前四条路线比较复杂，有些产率较低，有些纯度较低，还有一些是原料比较难以得到，实际上无法工业生产；第五条路线原料简单易得，操作方便，适合工业化大生产，但是该路线中在由环戊二烯和氢氧化钾生成环戊二烯合钾，再与异丙基溴制得1-异丙基环戊二烯过程中，会伴随有异构体2-异丙基环戊二烯和5-异丙基环戊二烯出现，需要采用长时间静置的方法来使异构体转化为1-异丙基环戊二烯，该方法造成了生成时间较长，并且大生产过程中能难完全消除异构体副产物，因此该路线还需要进行改进优化。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种工艺简单、合成时间短、成本低廉且产品纯度很高的扁柏酚及其配合物制备方法。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明目的之一，提供一种高纯度扁柏酚的制备方法，包括以下步骤：
(1)将环戊二烯加入水中，温度0～5℃，与氢氧化钠、N-氯代丁二酰亚胺、乙醚反应后，抽滤反应液，向反应液中加入盐酸，调节pH值为6～7，减压蒸出乙醚后，用乙酸乙酯萃取反应液，浓缩后得到1-氯环戊二烯；
(2)将1-氯环戊二烯加入水中，保持溶液温度在0℃，与二氯乙酰氯、氢氧化钡、氯仿反应得1-氯环戊二烯并4,4-二氯环丁5-酮；
(3)将1-氯环戊二烯并4,4-二氯环丁5-酮加入到醋酸、丙酮和水的混合溶剂，保持溶液温度在60℃，加入氢氧化钡反应生成2-羟基-4-氯-2,4,6-环庚三烯-1-酮；
(4)将2-羟基-4-氯-2,4,6-环庚三烯-1-酮加入到四氢呋喃中，再加入磷酸钾、异丙基硼酸，加热至100℃，反应24h后用乙酸乙酯萃取浓缩后加入到甲醇和HCl/1,4-二氧六环混合溶液中，室温反应5h，真空浓缩，乙醚洗涤，得到扁柏酚。
本发明扁柏酚的合成路线，具体如下：
本发明目的之二，提供一种高纯度扁柏酚银配合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)按上述方法制备得到扁柏酚；
(2)向扁柏酚的水溶液加入氨水，在氮气保护下，滴加溶有氯化银的水溶液，超声搅拌，静置、抽滤、烘干，即得扁柏酚银配合物。
优选的，步骤(2)烘干温度为25～85℃。
本发明目的之三，提供一种按上述制备方法制备得到的扁柏酚银配合物在抑菌中的应用。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
本发明所使用的原材料价格低廉，并且步骤(1)中通过利用环戊二烯的活泼亚甲基的酸性，先得到环戊二烯合钠，在水溶液中与NCS发生氯代反应，由于氯原子的吸电子作用，使环戊二烯环的共轭性能降低，不易产生2取代和5取代副产物，通过乙醚的加入有效的除去了反应产生的琥珀酸亚胺副产物，提高了产品的纯度；步骤(2)的过程中，氢氧化钡的使用，增强了反应液碱性强度，并且后处理中使用稀硫酸来处理，能够有效的除去带入的钡离子，避免了活泼亚甲基与钡离子发生络合作用；新路线大量使用水做反应溶剂，减少了有机试剂的使用，有效的节约的生产成本并且绿色环保。
此外，本发明制备得到的扁柏酚银配合物具有较好的抑菌效果，对化脓链球菌和白色葡萄球菌的抑制作用优于扁柏醇。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、部件和/或它们的组合。
为克服背景技术中所述合成扁柏酚存在的缺陷，本发明目的之一，提供一种高纯度扁柏酚的制备方法，包括以下步骤：
(1)将环戊二烯加入水中，温度0～5℃，与氢氧化钠、N-氯代丁二酰亚胺、乙醚反应后，抽滤反应液，向反应液中加入盐酸，调节pH值为6～7，减压蒸出乙醚后，用乙酸乙酯萃取反应液，浓缩后得到1-氯环戊二烯；
(2)将1-氯环戊二烯加入水中，保持溶液温度在0℃，与二氯乙酰氯、氢氧化钡、氯仿反应得1-氯环戊二烯并4,4-二氯环丁5-酮；
(3)将1-氯环戊二烯并4,4-二氯环丁5-酮加入到醋酸、丙酮和水的混合溶剂，保持溶液温度在60℃，加入氢氧化钡反应生成2-羟基-4-氯-2,4,6-环庚三烯-1-酮；
(4)将2-羟基-4-氯-2,4,6-环庚三烯-1-酮加入到四氢呋喃中，再加入磷酸钾、异丙基硼酸，加热至100℃，反应24h后用乙酸乙酯萃取浓缩后加入到甲醇和HCl/1,4-二氧六环混合溶液中，室温反应5h，真空浓缩，乙醚洗涤，得到扁柏酚。
优选的，步骤(1)中环戊二烯与氢氧化钠的投料量摩尔比为1:1～2；所述的环戊二烯与水的投料量质量比为1:5；所述的环戊二烯与乙醚的投料量质量比为1:5～10。
优选的，步骤(1)中环戊二烯与氢氧化钠的投料量摩尔比为1:1.5，所述的环戊二烯与乙醚的投料量质量比为1:7。
优选的，步骤(2)中1-氯环戊二烯与氢氧化钡的投料量摩尔比为1:0.6～1。
优选的，步骤(2)中1-氯环戊二烯与氢氧化钡的投料量摩尔比为1:0.8。
优选的，步骤(4)中2-羟基-4-氯-2,4,6-环庚三烯-1-酮与异丙基硼酸的投料量摩尔比为1:1～1.5。
优选的，步骤(4)中2-羟基-4-氯-2,4,6-环庚三烯-1-酮与异丙基硼酸的投料量摩尔比为1:1.2。
本发明目的之二，提供一种高纯度扁柏酚银配合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)按上述方法制备得到扁柏酚；
(2)向扁柏酚的水溶液加入氨水，在氮气保护下，滴加溶有氯化银的水溶液，超声搅拌，静置、抽滤、烘干，即得扁柏酚银配合物。
优选的，步骤(2)烘干温度为25～85℃。
本发明目的之三，提供一种按上述制备方法制备得到的扁柏酚银配合物在抑菌中的应用。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
实施例1
将环戊二烯66g(1mol)加入到水330mL中，反应温度设为0～5℃，缓慢滴加浓度为40％的氢氧化钠溶液150g，滴加完后搅拌30min，升至室温，分四批加入N-氯代丁二酰亚胺140g，每批35g，加完最后一批NCS后，在40℃条件下保温搅拌30min，TLC监控原料反应完全，降温至10℃后向反应液中加入乙醚460g，有白色固体析出，抽滤反应液，向反应液中加入一定量的盐酸，调节pH为6～7，再减压蒸出乙醚，乙醚可以重新利用，用乙酸乙酯萃取反应液，浓缩后得到1-氯环戊二烯96g，收率为96％。
实施例2
将环戊二烯66g(1mol)加入到水330mL中，反应温度设为0～5℃，缓慢滴加浓度为40％的氢氧化钠溶液100g，滴加完后搅拌30min，升至室温，分四批加入N-氯代丁二酰亚胺140g，每批35g，加完最后一批NCS后，在40℃条件下保温搅拌30min，TLC监控原料反应完全，降温至10℃后向反应液中加入乙醚460g，有白色固体析出，抽滤反应液，向反应液中加入一定量的盐酸，调节pH为6～7，再减压蒸出乙醚，乙醚可以重新利用，用乙酸乙酯萃取反应液，浓缩后得到1-氯环戊二烯74g，收率为74％。
实施例3
将环戊二烯66g(1mol)加入到水330mL中，反应温度设为0～5℃，缓慢滴加浓度为40％的氢氧化钠溶液200g，滴加完后搅拌30min，升至室温，分四批加入N-氯代丁二酰亚胺140g，每批35g，加完最后一批NCS后，在40℃条件下保温搅拌30min，TLC监控原料反应完全，降温至10℃后向反应液中加入乙醚460g，有白色固体析出，抽滤反应液，向反应液中加入一定量的盐酸，调节pH为6～7，再减压蒸出乙醚，乙醚可以重新利用，用乙酸乙酯萃取反应液，浓缩后得到1-氯环戊二烯91g，收率为91％。
实施例4
将环戊二烯66g(1mol)加入到水330mL中，反应温度设为0～5℃，缓慢滴加浓度为40％的氢氧化钠溶液170g，滴加完后搅拌30min，升至室温，分四批加入N-氯代丁二酰亚胺140g，每批35g，加完最后一批NCS后，在40℃条件下保温搅拌30min，TLC监控原料反应完全，降温至10℃后向反应液中加入乙醚460g，有白色固体析出，抽滤反应液，向反应液中加入一定量的盐酸，调节pH为6～7，再减压蒸出乙醚，乙醚可以重新利用，用乙酸乙酯萃取反应液，浓缩后得到1-氯环戊二烯94g，收率为94％。
实施例5
将环戊二烯66g(1mol)加入到水330mL中，反应温度设为0～5℃，缓慢滴加浓度为40％的氢氧化钠溶液150g，滴加完后搅拌30min，升至室温，分四批加入N-氯代丁二酰亚胺140g，每批35g，加完最后一批NCS后，在40℃条件下保温搅拌30min，TLC监控原料反应完全，降温至10℃后向反应液中加入乙醚330g，有白色固体析出，抽滤反应液，向反应液中加入一定量的盐酸，调节pH为6～7，再减压蒸出乙醚，乙醚可以重新利用，用乙酸乙酯萃取反应液，浓缩后得到1-氯环戊二烯82g，收率为82％。
实施例6
将环戊二烯66g(1mol)加入到水330mL中，反应温度设为0～5℃，缓慢滴加浓度为40％的氢氧化钠溶液150g，滴加完后搅拌30min，升至室温，分四批加入N-氯代丁二酰亚胺140g，每批35g，加完最后一批NCS后，在40℃条件下保温搅拌30min，TLC监控原料反应完全，降温至10℃后向反应液中加入乙醚660g，有白色固体析出，抽滤反应液，向反应液中加入一定量的盐酸，调节pH为6～7，再减压蒸出乙醚，乙醚可以重新利用，用乙酸乙酯萃取反应液，浓缩后得到1-氯环戊二烯95g，收率为95％。
实施例7
向2000L四口瓶中加入水500mL，搅拌下加热至40℃左右，把七水合氢氧化钡300g(1mol)投入四口瓶中，搅拌10分钟，溶解；加入1-氯环戊二烯100g(1mol)，在室温条件下滴加二氯乙酰氯，滴加完后加热55℃，反应4小时；取样监测，当原料剩余量面积百分含量小于1％后停止反应，反应完成后，降温10℃左右，向四口瓶内缓慢滴加浓度为50％的硫酸，调节pH值5～6，然后向体系内加入水150g，之后加入活性炭25g，升温至80℃搅拌10分钟；趁热过滤掉固体为残渣，滤液加热浓缩后加入甲苯400g，常压分水，待水分尽后，降温至30℃以下；离心过滤，固体烘干称重即得1-氯环戊二烯并4,4-二氯环丁5-酮190g，收率为91％。
实施例8
向2000L四口瓶中加入水500mL，搅拌下加热至40℃左右，把七水合氢氧化钡240g(0.8mol)投入四口瓶中，搅拌10分钟，溶解；加入1-氯环戊二烯100g(1mol)，在室温条件下滴加二氯乙酰氯，滴加完后加热55℃，反应4小时；取样监测，当原料剩余量面积百分含量小于1％后停止反应，反应完成后，降温10℃左右，向四口瓶内缓慢滴加浓度为50％的硫酸，调节pH值5～6，然后向体系内加入水150g，之后加入活性炭25g，升温至80℃搅拌10分钟；趁热过滤掉固体为残渣，滤液加热浓缩后加入甲苯400g，常压分水，待水分尽后，降温至30℃以下；离心过滤，固体烘干称重即得1-氯环戊二烯并4,4-二氯环丁5-酮196g，收率为94％。
实施例9
向2000L四口瓶中加入水500mL，搅拌下加热至40℃左右，把七水合氢氧化钡180g(0.8mol)投入四口瓶中，搅拌10分钟，溶解；加入1-氯环戊二烯100g(1mol)，在室温条件下滴加二氯乙酰氯，滴加完后加热55℃，反应4小时；取样监测，当原料剩余量面积百分含量小于1％后停止反应，反应完成后，降温10℃左右，向四口瓶内缓慢滴加浓度为50％的硫酸，调节pH值5～6，然后向体系内加入水150g，之后加入活性炭25g，升温至80℃搅拌10分钟；趁热过滤掉固体为残渣，滤液加热浓缩后加入甲苯400g，常压分水，待水分尽后，降温至30℃以下；离心过滤，固体烘干称重即得1-氯环戊二烯并4,4-二氯环丁5-酮164g，收率为79％。
实施例10
将1-氯环戊二烯并4,4-二氯环丁5-酮21g(0.1mol)溶于丙酮50g、水25g和醋酸12g的混合溶剂中，在60℃条件下反应5小时，在搅拌下滴加七水合氢氧化钡60g(0.2mol)，进行溶分解反应，滴加完毕后冷却到室温，加入氯仿500mL，搅拌10min，静置10min，缓慢滴加浓度为50％的硫酸，调节pH值3，搅拌10min后过滤掉固体残渣，分出有机相，浓缩后得到2-羟基-4-氯-2,4,6-环庚三烯-1-酮14.5g，收率为93％。
实施例11
将2-羟基-4-氯-2,4,6-环庚三烯-1-酮15.6g(0.1mol)加入到THF 600mL中，再加入1mol/L的磷酸钾330mL和异丙基硼酸(0.12mol)，加热至100℃，反应2h后用乙酸乙酯萃取浓缩后加入到甲醇300mL和12mol/L的HCl/1,4-二氧六环300mL中，室温反应5h，TLC监控原料反应完全，真空浓缩，乙醚洗涤，得到扁柏酚16g，收率为97.5％。
实施例12
向安装有搅拌装置的超声波反应容器中通入氮气，然后加入溶有扁柏酚16g的水溶液50mL，于25℃向超声波反应容器中滴加溶有氯化银14g的氨水溶液200mL，滴加过程中开启搅拌装置和超声波发生装置，超声波发生装置的设定频率为80KHz，滴加完后溶液为澄清状态，停止搅拌，保持超声波发生装置继续工作，降温至0℃静置反应液，打开超声波反应容器上的排气孔，保持通入的氮气从排气孔排出，使氮气伴随反应溶剂排出超声波反应容器，有无色晶体析出，5h后析晶完全，抽滤反应液，滤饼用冷氨水洗涤多次以洗去多余的氯化银，滤饼在25℃条件下烘干后得到
实施例13
向安装有搅拌装置的超声波反应容器中通入氮气，然后加入溶有扁柏酚16g的水溶液50mL，于25℃向超声波反应容器中滴加溶有氯化银14g的氨水溶液200mL，滴加过程中开启搅拌装置和超声波发生装置，超声波发生装置的设定频率为80KHz，滴加完后溶液为澄清状态，停止搅拌，保持超声波发生装置继续工作，降温至0℃静置反应液，打开超声波反应容器上的排气孔，保持通入的氮气从排气孔排出，使氮气伴随反应溶剂排出超声波反应容器，有无色晶体析出，5h后析晶完全，抽滤反应液，滤饼用冷氨水洗涤多次以洗去多余的氯化银，滤饼在85℃条件下烘干后得到
实施例14
本发明采用抑菌环法测定目标化合物的抗细菌活性，选用化脓性链球菌和白色葡萄糖球菌作为抗菌活性测试对象。首先是制备液体培养基(含有蛋白胨1g、酵母膏0.5g、氯化钠1g、蒸馏水100ml)和固体培养基(含有蛋白胨1g、酵母膏0.5g、氯化钠1g、琼脂2g、蒸馏水100ml)，通过高压灭菌锅对培养基进行灭菌，并把固体培养基置于灭菌后的平板上。其次，把化脓性链球菌和白色葡萄糖球菌菌种活化后，移取100μL菌液，置于灭菌后的100ml蒸馏水中混合均匀。以硫酸链霉素作为对照化合物，用DMF把实施例12、实施例13分别合成的扁柏醇银配合物和对照化合物(扁柏醇、强力霉素)配置成浓度为100mg/mL的溶液，把孔径为5mm的圆形滤纸灭菌后浸泡在上述溶液中。
在超净台上，移取10μL液体培养基加到固体培养基表面，涂布均匀。用无菌镊子取出浸泡过的圆滤纸片铺到培养基表面。每个平板放4片，进行3次平行实验和1次空白对照。放入37℃恒温箱中培养24h，观察现象，通过琼脂培养基上分别出现不同大小的透明圆环-抑菌圈，通过测量抑菌圈直径就可以看出各样品的抑菌活性大小。具体结果如表1所示。
表1不同样品抑菌率
由上表1可以看出，本发明制备的扁柏醇银配合物对化脓链球菌和白色葡萄球菌的抑制作用优于扁柏醇。
以上显示和描述了本发明的基本原理，主要特征和优点，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明的范围。

Claims (10)

1.一种高纯度扁柏酚的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将环戊二烯加入水中，温度0～5℃，与氢氧化钠、N-氯代丁二酰亚胺、乙醚反应后，抽滤反应液，向反应液中加入盐酸，调节pH值为6～7，减压蒸出乙醚后，用乙酸乙酯萃取反应液，浓缩后得到1-氯环戊二烯；
(2)将1-氯环戊二烯加入水中，保持溶液温度在0℃，与二氯乙酰氯、氢氧化钡、氯仿反应得1-氯环戊二烯并4,4-二氯环丁5-酮；
(3)将1-氯环戊二烯并4,4-二氯环丁5-酮加入到醋酸、丙酮和水的混合溶剂，保持溶液温度在60℃，加入氢氧化钡反应生成2-羟基-4-氯-2,4,6-环庚三烯-1-酮；
(4)将2-羟基-4-氯-2,4,6-环庚三烯-1-酮加入到四氢呋喃中，再加入磷酸钾、异丙基硼酸，加热至100℃，反应24h后用乙酸乙酯萃取浓缩后加入到甲醇和HCl/1,4-二氧六环混合溶液中，室温反应5h，真空浓缩，乙醚洗涤，得到扁柏酚。
2.根据权利要求1所述高纯度扁柏酚的制备方法，其特征在于，步骤(1)中环戊二烯与氢氧化钠的投料量摩尔比为1:1～2；所述的环戊二烯与水的投料量质量比为1:5；所述的环戊二烯与乙醚的投料量质量比为1:5～10。
3.根据权利要求2所述高纯度扁柏酚的制备方法，其特征在于，步骤(1)中环戊二烯与氢氧化钠的投料量摩尔比为1:1.5，所述的环戊二烯与乙醚的投料量质量比为1:7。
4.根据权利要求1所述高纯度扁柏酚的制备方法，其特征在于，步骤(2)中1-氯环戊二烯与氢氧化钡的投料量摩尔比为1:0.6～1。
5.根据权利要求4所述高纯度扁柏酚的制备方法，其特征在于，步骤(2)中1-氯环戊二烯与氢氧化钡的投料量摩尔比为1:0.8。
6.根据权利要求1所述高纯度扁柏酚的制备方法，其特征在于，步骤(4)中2-羟基-4-氯-2,4,6-环庚三烯-1-酮与异丙基硼酸的投料量摩尔比为1:1～1.5。
7.根据权利要求6所述高纯度扁柏酚的制备方法，其特征在于，步骤(4)中2-羟基-4-氯-2,4,6-环庚三烯-1-酮与异丙基硼酸的投料量摩尔比为1:1.2。
8.一种高纯度扁柏酚银配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)按权利要求1方法制备得到扁柏酚；
(2)向扁柏酚的水溶液加入氨水，在氮气保护下，滴加溶有氯化银的水溶液，超声搅拌，静置、抽滤、烘干，即得扁柏酚银配合物。
9.根据权利要求8所述高纯度扁柏酚银配合物的制备方法，其特征在于，步骤(5)烘干温度为25～85℃。
10.根据权利要求8或9制备方法制备得到的扁柏酚银配合物在抑菌中的应用。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113667039A (zh) * 2021-09-06 2021-11-19 浙江理工大学 一种纳米银络合天然扁柏酚改性壳聚糖及其制备方法与应用
WO2022247696A1 (zh) * 2021-05-28 2022-12-01 中国科学院上海药物研究所 桧木醇与叔丁基对苯二酚的共晶及其制备方法和用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101602656A (zh) * 2009-07-20 2009-12-16 辽宁科技大学 一种扁柏醇的合成方法
CN102528866A (zh) * 2012-01-11 2012-07-04 辽宁科技大学 一种新型木材防腐剂的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101602656A (zh) * 2009-07-20 2009-12-16 辽宁科技大学 一种扁柏醇的合成方法
CN102528866A (zh) * 2012-01-11 2012-07-04 辽宁科技大学 一种新型木材防腐剂的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANA-LUIZA LUCKE等: "Palladium complexes of anionic N-heterocyclic carbenes derived from sydnones in catalysis", 《ZEITSCHRIFT FUR NATURFORSCHUNG B》 *
KENJI NOMIYA等: "Synthesis and structural characterization of silver(I),aluminium(III) and cobalt(II) complexes with 4-isopropyltropolone(hinokitiol) showing noteworthy biological activities.Action of silver(I)-oxygen bonding complexes on the antimicrobial activities", 《JOURNAL OF INORGANIC BIOCHEMISTRY》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022247696A1 (zh) * 2021-05-28 2022-12-01 中国科学院上海药物研究所 桧木醇与叔丁基对苯二酚的共晶及其制备方法和用途
CN113667039A (zh) * 2021-09-06 2021-11-19 浙江理工大学 一种纳米银络合天然扁柏酚改性壳聚糖及其制备方法与应用
CN113667039B (zh) * 2021-09-06 2023-04-14 浙江理工大学 一种纳米银络合天然扁柏酚改性壳聚糖及其制备方法与应用

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