CN103694377A - 一种两亲性c-6-（4-（甲基氨基）-1,2,3-三氮唑）脱氧菊糖衍生物及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种两亲性C-6-（4-（甲基氨基）-1,2,3-三氮唑）脱氧菊糖衍生物及其制备和应用。两亲性C-6-（4-（甲基氨基）-1,2,3-三氮唑）脱氧菊糖衍生物式（1）所示，n的平均取值范围是10－35。将原料菊糖的伯羟基经卤代,其它位羟基经酰基保护后，与叠氮钠或叠氮锂在40-70℃条件下反应8－24h，经纯化得6叠氮-3,4-二酰基-6脱氧菊糖，6叠氮-3,4-二酰基-6脱氧菊糖与丙炔胺经click chemistry反应得两亲性C-6-（4-（甲基氨基）-1,2,3-三氮唑）脱氧菊糖衍生物；所述叠氮钠或叠氮锂的摩尔量是原料菊糖的1至2倍；丙炔胺与原料菊糖摩尔量的比为2-3:1。本发明产品可广泛用且合成步骤简单，易于推广，所需设备及原料易得。
Description
技术领域
本发明涉及日化领域及医药行业，具体讲是一种两亲性C-6-（4-（甲基氨基）-1,2,3-三氮唑）脱氧菊糖衍生物及其制备和应用。
背景技术
菊糖(Inulin)又称为菊粉，是一种生物多糖。由D－呋喃果糖分子以β－(2，1)糖苷键连接生成，每个菊糖分子末尾以α－(1，2)糖苷键连接一个葡萄糖残基，聚合度通常为2～60，平均聚合度为10。
菊糖在自然界中广泛存在于一些微生物和真菌体内。但是主要还是存在于植物的体内，如菊芋、菊苣、婆罗门参、大丽花块茎等，其中菊芋是菊糖生产的主要原料来源。菊芋俗称洋姜、鬼子姜，原产于北美洲，为多年生草本植物，我国各地普遍栽培，其块茎富含菊糖，总菊糖含量一般为14～l7％，来源丰富，成本较低。
菊糖作为菊芋等植物的能量储备物质,是一种安全无毒易得的植物多糖，它的高值化开发利用，将为我们提供大量的功能性产品，同时它的高值化将提高人们种植海岸带盐生植物菊芋的积极性，从而推动海岸盐生带环境的修复。然而关于这一可再生资源的利用的报道非常少。特别是当与其他的有较好利用程度的多糖比较时。比如：壳聚糖。造成这一可再生资源利用较少的原因之一就是菊糖的分子结构上没有较为活泼的反应集团。壳聚糖的多种功能产品的开发，使我们认识到菊糖分子上能有一个氨基是非常有价值的一个化合物中间体，同时两亲性分子可以提高其生物活性，增强其溶解性。
2001年美国化学家Sharpless在德国应用化学上第一次报道了“click chemistry”“Click chemistry”有诸如（1）应用范围极广；（2）合成所需条件简便，易实现；（3）反应的产率极高；（4）反应能够构建有广泛生物活性的1,2,3-三氮唑官能团；（5）反应的后处理极其方便等许多优点。从2001年报道之初到现在一直是化学界的研究热点。
“Click chemistry”在糖化学研究领域也被广泛应用，是一种糖化学修饰的有效手段。
发明内容
本发明目的在于提供一种两亲性C-6-（4-（甲基氨基）-1,2,3-三氮唑）脱氧菊糖衍生物及其制备和应用。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种两亲性C-6-（4-（甲基氨基）-1,2,3-三氮唑）脱氧菊糖衍生物：如式（1）所示，
其中n的平均取值范围是10－35。
两亲性C-6-（4-（甲基氨基）-1,2,3-三氮唑）脱氧菊糖衍生物的制备方法：将原料菊糖的伯羟基经卤代,其它位羟基经酰基保护后，与叠氮钠或叠氮锂在40-70℃条件下反应8－24h，经纯化得6叠氮-3,4-二酰基-6脱氧菊糖，6叠氮-3,4-二酰基-6脱氧菊糖与丙炔胺经click chemistry反应得两亲性C-6-（4-（甲基氨基）-1,2,3-三氮唑）脱氧菊糖衍生物；所述叠氮钠或叠氮锂的摩尔量是原料菊糖的1至2倍；丙炔胺与原料菊糖摩尔量的比为2-3:1。
所述卤代为氯代、溴代或碘代。所述其它位羟基经酰基保护是指非六位伯羟基之外的羟基进行酰基处理。酰基指乙酰基、丙酰基，异丁酰基、苯甲酰基等。
所述6叠氮-3,4-二酰基-6脱氧菊糖与丙炔胺经click chemistry反应是指6叠氮-3,4-二酰基-6脱氧菊糖与丙炔胺在碘化亚铜、三乙胺的催化下40-90℃反应24-48h后，经纯化和冷冻干燥后得产品；其中三乙胺加入量为6叠氮-3,4-二酰基-6脱氧菊糖摩尔量的3－5倍；碘化亚铜加入量为6叠氮-3,4-二酰基-6脱氧菊糖摩尔量的1％－5％。
所述催化反应后将产物用丙酮或乙醚析出，而后依次用乙醚、丙酮洗涤，洗涤后经真空冷冻干燥，得两亲性C-6-（4-（甲基氨基）-1,2,3-三氮唑）脱氧菊糖衍生物。所述两亲性C-6-（4-（甲基氨基）-1,2,3-三氮唑）脱氧菊糖衍生物是指两亲性C-6-（4-（甲基氨基）-1,2,3-三氮唑）脱氧菊糖衍生物分子中同时有亲水性集团和亲酯性集团。
两亲性C-6-（4-（甲基氨基）-1,2,3-三氮唑）脱氧菊糖衍生物的应用，所述两亲性C-6-（4-（甲基氨基）-1,2,3-三氮唑）脱氧菊糖衍生物可作为制备抑菌剂中应用。
本发明所具有的优点：
（1）与菊糖相比本发明化合物有以下优点：在引入较羟基活泼的氨基后，两亲性C-6-（4-（甲基氨基）-1,2,3-三氮唑）脱氧菊糖衍生物的反应活性极大的提高，比如可以形成亲水性的季铵盐、Schiff碱，酰胺等衍生物提高菊糖的高值化利用度。
（2）制备成两亲性C-6-（4-（甲基氨基）-1,2,3-三氮唑）脱氧菊糖衍生物后，其生物活性得以提高，例如：抑菌活性，其溶解性得以增强，可以溶解在一些酯溶性溶剂中，扩大其应用范围。
（3）多糖上修饰氨基是一种重要的修饰糖，对生物体包括人类在内是至关重要的。比如：它们在生物学上的糖蛋白的结构及功能中起关键作用；许多抗生素如氨基糖苷，大环内酯类的抗菌功能的实现都与多糖中氨基的功能密不可分。此外含氨基的多糖在应用方面有重要作用。比如壳聚糖功能产品的开发，大都借助其2位的氨基。
（4）所合成的两亲性C-6-（4-（甲基氨基）-1,2,3-三氮唑）脱氧菊糖衍生物结构中有1,2,3-三氮唑官能团，1,2,3-三氮唑官能团有抗炎、抑菌等生物活性，有望提高所合成的菊糖衍生物的生物活性。
（5）在合成工艺上本合成方法有以下优点：本发明合成成本较低、所需设备及原料易得。本发明所得化合物的取代度高，可达100%。而且本产品产率高，可达60%以上，同时本发明通过稳定的C—N键将氨基接于菊糖上，为菊糖高值化利用修饰的研发开辟了一条新路。
附图说明
图1为本发明实施例提供所合成的两亲性C-6-（4-（甲基氨基）-1,2,3-三氮唑）脱氧菊糖衍生物以及合成过程中的所涉及的关键中间体和菊糖红外对比图谱（菊糖(a)、化合物1(b)、化合物2(c)和两亲性C-6-（4-（甲基氨基）-1,2,3-三氮唑）脱氧菊糖衍生物（d））。
图2为本发明实施例提供所合成的两亲性C-6-（4-（甲基氨基）-1,2,3-三氮唑）脱氧菊糖衍生物固体核磁13CNMR。
具体实施方式
实施例1
两亲性C-6-（4-（甲基氨基）-1,2,3-三氮唑）脱氧菊糖衍生物为式（1）所示的化合物。
本实施例按以上合成路线（一）合成目标化物：
1）化合1的合成：菊糖经真空100℃过夜干燥。取1.62g菊糖在氮气的保护下加至50mL纯化后的氮氮二甲基甲酰胺中，升温至菊糖完全溶解，待反应液温度降至室温时加3.5g N-溴代丁二酰亚胺（NBS）至上述反应液中。称取5.2g三苯基膦溶解至30mL氮氮二甲基甲酰胺中，溶解后在室温下滴加至上述反应液中。而后在室温下反应30min后将反应体系温度升温至70℃，并在此温度下反应3h，反应后将反应液倾入250mL丙酮中，析出沉淀。沉淀经抽滤、丙酮洗涤后，直接转入180mL干燥吡啶中，室温下搅拌至沉淀溶解后，向反应体系中加入15mL乙酸酐，室温下搅拌反应8小时。反应结束后，将反应液倾入750mL的冰水混合物中，沉淀析出，沉淀经抽滤、去离子水洗涤后，-50℃真空冷冻干燥后得产品（化合物1）2.1g，备用。
2）化合物2的合成将步骤（1）所得的产品（化合物1）2g与1.3g叠氮钠溶解至50mL二甲亚砜中并在50℃下反应15h。反应结束后用200mL冰水混合物将产物析出，分别用乙醚、和去离子洗涤产物后，-50℃真空干燥得产品（化合物2）1.2g,备用。
3）两亲性C-6-（4-（甲基氨基）-1,2,3-三氮唑）脱氧菊糖衍生物的合成取步骤（2）所得产品（化合物2）1g溶解至200mL N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，向反应液中依次加入10mL三乙胺、0.09g碘化亚铜和0.5mL丙炔胺。之后将反应液温度提高至70°C,搅拌反应48小时。反应结束后，将反 应液冷却降至室温。过滤反应液，除去不溶物后，将反应液倒入600mL乙醚中，沉淀析出、抽滤，乳白色固体产物用丙酮洗涤多次后，低温冷冻干燥。
所得产品为乳白色粉末，可溶于水，其红外谱图参图1。
其中菊糖(Inulin)由D－呋喃果糖分子以β－(2，1)糖苷键连接生成，每个菊糖分子末尾以α－(1，2)糖苷键连接一个葡萄糖残基，聚合度通常为10～35，平均聚合度为10，分子的平均值比淀粉略低，4000—5000左右。
从图1红外光谱图可知，菊糖的多糖骨架的主要吸收峰在852cm-1,1029cm-1and3041cm-1.同合成两亲性C-6氨基脱氧菊糖衍生物一样，在合成疏水性C-6叠氮基脱氧菊糖衍生物后，在红外图谱中在2105cm-1强列的叠氮振动峰，同时出现酰基1730cm-1强烈的振动峰；当叠氮与丙炔氨扣环形成1,2,3三氮唑后，红外图谱中叠氮基2105cm-1的强列振动消失，同时红外图谱中出现1542cm-1的振动。推断为氨基的振动峰，同时红外图谱中保留了部分酰基在1730cm-1振动峰。而在两亲性C-6-（4-（甲基氨基）-1,2,3-三氮唑）脱氧菊糖衍生物的固体核磁图谱中（图2），可以明显看到1,2,3-三氮唑官能团中7号和8号碳的碳峰，同时出现了酰基160-170以及21ppm处的化学位移。以上分析数据表明两亲性C-6-（4-（甲基氨基）-1,2,3-三氮唑）脱氧菊糖衍生物制备成功。
实施例2
与实施例1不同之处在于：
1）化合1的合成：菊糖经真空100℃过夜干燥。取1.62g菊糖在氮气的保护下加至50mL纯化后的氮氮二甲基甲酰胺中，升温至菊糖完全溶解，待反应液温度降至室温时加3.5g N-溴代丁二酰亚胺（NBS）至上述反应液中。称取5.2g三苯基膦溶解至30mL氮氮二甲基甲酰胺中。将此溶液在室温下滴加至反应液中.在室温下反应液反应30min后将反应体系温度升温至70℃.反应在70℃下进行3h后将反应液倾入250mL丙酮中，析出沉淀。沉淀经抽滤、丙酮洗涤后，直接转入180mL干燥吡啶中，室温下搅拌至沉淀溶解后，向反应体系中加入25mL丁酸酐，在10℃下搅拌反应15小时。反应结束后，将反应液倾入750mL的冰水混合物中，沉淀析出，沉淀经抽滤、去离子水洗涤后，-50℃真空冷冻干燥后得产品（化合物1）2.2g，备用。
2）化合物2的合成将步骤（1）所得的产品（化合物1）2g与1.0g叠氮钠溶解至50mL二甲亚砜中并在60℃下反应14h。反应结束后用200mL冰水混合物将产物析出，分别用乙醚、和去离子洗涤产物后，-50℃真空干燥得产品（化合物2）1.6g,备用。
3）两亲性C-6-（4-（甲基氨基）-1,2,3-三氮唑）脱氧菊糖衍生物的合成取步骤（2）所得产品（化合物2）1g溶解至200mL N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，向反应液中加入依次加入10mL三乙胺、0.09g碘化亚铜和0.8mL 丙炔胺。之后将反应液温度提高至80°C,搅拌反应48小时。反应结束后，将反应液冷却降至室温。过滤反应液，除去不溶物后，将反应液倒入600mL乙醚中，沉淀析出、抽滤，乳白色固体产物用丙酮洗涤多次后，低温冷冻干燥。
实施例3
与实施例1不同之处在于：
1）化合1的合成：菊糖经真空100℃过夜干燥。取1.62g菊糖在氮气的保护下加至50mL纯化后的氮氮二甲基甲酰胺中，升温至菊糖完全溶解，待反应液温度降至室温时加3.5g N-溴代丁二酰亚胺（NBS）至上述反应液中。称取5.2g三苯基膦溶解至30mL氮氮二甲基甲酰胺中。将此溶液在室温下滴加至反应液中.在室温下反应液反应30min后将反应体系温度升温至70℃.反应在70℃下进行3h后将反应液倾入250mL丙酮中，析出沉淀。沉淀经抽滤、丙酮洗涤后，直接转入180mL干燥吡啶中，室温下搅拌至沉淀溶解后，向反应体系中加入20mL异丁酸酐，在20℃下搅拌反应8小时。反应结束后，将反应液倾入750mL的冰水混合物中，沉淀析出，沉淀经抽滤、去离子水洗涤后，-50℃真空冷冻干燥后得产品（化合物1）1.7g，备用。
2）化合物2的合成将步骤（1）所得的产品（化合物1）1.5g与1.0g叠氮钠溶解至50mL二甲亚砜中并在80℃下反应6h。反应结束后用200mL冰水混合物将产物析出，分别用乙醚、和去离子洗涤产物后，-50℃真空干燥得产品（化合物2）1.4g,备用。
3）两亲性C-6-（4-（甲基氨基）-1,2,3-三氮唑）脱氧菊糖衍生物的合成取步骤（2）所得产品（化合物2）1g溶解至200mL N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，向反应液中加入依次加入10mL三乙胺、0.09g碘化亚铜和0.8mL丙炔胺。之后将反应液温度提高至80°C,搅拌反应48小时。反应结束后，将反应液冷却降至室温。过滤反应液，除去不溶物后，将反应液倒入600mL乙醚中，沉淀析出、抽滤，乳白色固体产物用丙酮洗涤多次后，低温冷冻干燥。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明均不受上述实施例的限制，其他任何与本发明本质、原理一致的情况下所做的改变、修饰、替代、组合均应为等效置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
应用例
对金黄色葡萄球菌的抑制活性测试
分别测定所合成的两亲性C-6-（4-（甲基氨基）-1,2,3-三氮唑）脱氧菊糖衍生物与菊糖的对金黄色葡萄球菌的抑制活性并做对比:将实施例1-3制备的两亲性C-6-（4-（甲基氨基）-1,2,3-三氮唑）脱氧菊糖衍生物和实验用菊糖真空冷冻干燥至恒重后用无菌水溶解，配制原始浓度均为5mg/mL.
采用浊度法测定当浓渡为1mg/mL时C-6-（4-（甲基氨基）-1,2,3-三 氮唑）脱氧菊糖衍生物与菊糖对金黄色葡萄球菌培养24时的抑制率。在超净工作台内，分别将4mL样品溶液加入到16mL经灭菌后的LB培养基中，配制成样品含量分别为1mg/mL的培养基。试验分别以等浓度的阿奇霉素为阳性对照，以等体积的无菌纯净水为阴性对照，以等体积的培养基为空白对照，分别向以上配制好的含样品和对照的培养基中接入等体积的复壮后的供试菌的菌悬液后，在37℃下培养24h。培养过程中分别测量锥型瓶内菌悬液8小时、16小时及24小时在波长为600nm处的吸光度，计算样品的抑菌率，全部试验重复一次，按照以下公式计算抑菌率。
其中Ａ样品为待测试样品菌悬液在600nm处的吸光度，Ａ样品0为带测试样品菌悬液培养前在600nm处的吸光度，Ａ空白为空白对照菌悬液在600nm处的吸光度，Ａ空白0为空白对照菌悬液培养前在600nm处的吸光度
实验结果:所合成的两亲性C-6-（4-（甲基氨基）-1,2,3-三氮唑）脱氧菊糖衍生物与菊糖的对金黄色葡萄球菌的抑菌率如表一所示,所合成两亲性C-6-（4-（甲基氨基）-1,2,3-三氮唑）脱氧菊糖衍生物的抑菌活性明显优于菊糖
表一,两亲性C-6-（4-（甲基氨基）-1,2,3-三氮唑）脱氧菊糖衍生物与菊糖对金黄黄色葡萄球菌的抑菌率
Claims (7)
1.一种两亲性C-6-（4-（甲基氨基）-1,2,3-三氮唑）脱氧菊糖衍生物，其特征在于：如式（1）所示，
其中n的平均取值范围是10－35。
2.一种权利要求1所述的两亲性C-6-（4-（甲基氨基）-1,2,3-三氮唑）脱氧菊糖衍生物的制备方法，其特征在于：
将原料菊糖的伯羟基经卤代,其它位羟基经酰基保护后，与叠氮钠或叠氮锂在40-70℃条件下反应8－24h，经纯化得6叠氮-3,4-二酰基-6脱氧菊糖，6叠氮-3,4-二酰基-6脱氧菊糖与丙炔胺经click chemistry反应得两亲性C-6-（4-（甲基氨基）-1,2,3-三氮唑）脱氧菊糖衍生物；所述叠氮钠或叠氮锂的摩尔量是原料菊糖的1至2倍；丙炔胺与原料菊糖摩尔量的比为2-3:1。
3.按权利要求2所述的两亲性C-6-（4-（甲基氨基）-1,2,3-三氮唑）脱氧菊糖衍生物的制备方法，其特征在于：所述卤代为氯代、溴代或碘代。
4.按权利要求2所述的两亲性C-6-（4-（甲基氨基）-1,2,3-三氮唑）脱氧菊糖衍生物的制备方法，其特征在于：所述其它位羟基经酰基保护是指非六位伯羟基之外的羟基进行酰基处理。
5.按权利要求2所述的两亲性C-6-（4-（甲基氨基）-1,2,3-三氮唑）脱氧菊糖衍生物的制备方法，其特征在于：所述6叠氮-3,4-二酰基-6脱氧菊糖与丙炔胺经click chemistry反应是指6叠氮-3,4-二酰基-6脱氧菊糖与丙炔胺在碘化亚铜、三乙胺的催化下40-90℃反应24-48h后，经纯化和冷冻干燥后得产品；所述碘化亚铜、三乙胺（这两个催化作用时的用量三乙胺为反应物摩尔量的3－5倍，碘化亚铜为反应物摩尔量1％－5％）。
6.按权利要求5所述的两亲性C-6-（4-（甲基氨基）-1,2,3-三氮唑）脱氧菊糖衍生物的制备方法，其特征在于：所述催化反应后将产物用丙酮或乙醚析出，而后依次用乙醚、丙酮洗涤，洗涤后经真空冷冻干燥，得两亲性C-6-（4-（甲基氨基）-1,2,3-三氮唑）脱氧菊糖衍生物。
7.一种权利要求1所述两亲性C-6-（4-（甲基氨基）-1,2,3-三氮唑）脱氧菊糖衍生物的应用，其特征在于：所述两亲性C-6-（4-（甲基氨基） -1,2,3-三氮唑）脱氧菊糖衍生物可作为制备抑菌剂中应用。
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