CN101092440B - 硫酸阿奇霉素的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药领域，尤其涉及一种硫酸阿奇霉素的制备方法。硫酸阿奇霉素的制备方法，首先将阿奇霉素溶于有机溶剂，控制温度-10℃～10℃，加入硫酸氢盐，使其充分反应，得到硫酸阿奇霉素，其反应方程式如下：C38H72N2O12+2AHSO4＝C38H72N2O12·H2SO4+A2SO4，其中，C38H72N2O12为阿奇霉素，A为可与硫酸氢根成盐的阳离子。本发明采用阿奇霉素与无水硫酸氢钠在乙醇溶媒中反应，在低温条件下反应，可得到稳定的硫酸阿奇霉素。经薄层色谱检测，有关物质含量小于2％。

Description

硫酸阿奇霉素的制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，尤其涉及一种硫酸阿奇霉素的制备方法。
背景技术
阿奇霉素(Azithromycin)
化学名：(2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R)-13-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-a-L-核-己吡喃糖基)氧]-2-乙基-3，4，10-三羟基-3，5，6，8，10，12，14-七甲基-11-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15酮
结构式如下：
Figure G200710070087XD00011
分子式：C38H72N2O12
分子量：749.0
阿奇霉素通过阻碍细菌转酞过程，从而抑制细菌蛋白质的合成。体外试验证明阿奇霉素对临床上多种常见致病菌有效，包括革兰氏阳性需氧菌、金黄色葡萄球菌、A组β溶血性链球菌、肺炎(链)球菌、α-溶血性链球菌(草绿色链球菌组)和其他链球菌、白喉(棒状)杆菌。阿奇霉素对于耐红霉素的革兰氏阳性细菌，包括粪链球菌(肠球菌)以及耐甲氧西林的多种葡萄球菌菌株呈现交叉耐药性。
阿奇霉素系由南斯拉夫的Pliva公司于1988年在比利时首先上市，1992年在俄罗斯和前捷克斯洛伐克上市。美国Pfizer公司拥有除南斯拉夫，东欧及一些亚洲国家外的生产和销售许可证，以商品名Zithromax于1991年和1992年分别在英国和美国上市，1993年以商品名Zitromax在土耳其上市，Pfizer公司于1993年11月分别以商品名Azithromax胶囊剂和干糖浆在我国申请药品的行政保护，其规格为0.25g。
由于阿奇霉素在水中几乎不溶，故开发该药的水溶性制剂具有一定难度，临床上应用较多的为阿奇霉素口服制剂，但口服用药存在胃肠道不良反应及生物利用度不高等不足之处。由于注射剂具有起效决、胃肠道不良反应少等优点，目前，研究热点多采用适当的酸与阿奇霉素反应生成盐解决其溶解性后制成注射用阿奇霉素。现有的研究的都是直接通过将酸和阿奇霉素酸直接混合的方式制备阿奇霉素酸盐。由于阿奇霉素不溶于水，在强酸(如浓盐酸、硫酸)条件下不稳定。这种方式制得的阿奇霉素酸盐成盐过程阿奇霉素稳定性不好，成盐的工艺要求非常苛刻。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明的目的是提供一种成盐稳定性好，得率高的硫酸阿奇霉素的制备方法。
为了实现上述的目的，本发明采用了以下的技术方案：
硫酸阿奇霉素的制备方法，首先将阿奇霉素溶于有机溶剂，控制温度-10℃～10℃，加入硫酸氢盐，使其充分反应，得到硫酸阿奇霉素，其反应方程式如下：
C38H72N2O12+2AHSO4＝C38H72N2O12·H2SO4+A2SO4，
其中，C38H72N2O12为阿奇霉素，A为可与硫酸氢根成盐的阳离子。
作为优选，上述的A为Na离子或K离子。作为最优选，上述的A为Na离子。
作为优选，在上述的充分反应后再加入活性炭和硫酸盐进行脱色、脱水，过滤，析晶。上述的析晶可以采用低极性或非极性的有机溶剂析晶。上述的低极性有机溶剂或非极性有机溶剂可以选自无水乙醚、石油醚、甲烷或它们之间的混合液。
作为优选，将析晶得到的硫酸阿奇霉素用有机溶剂洗涤，然后烘干至恒重得到硫酸阿奇霉素。
作为优选，上述的阿奇霉素和硫酸氢盐的投料量按摩尔比为1∶1～20。作为再优选，阿奇霉素和硫酸氢盐的投料量按摩尔比为1∶2～3。
作为优选，上述的有机溶剂为无水乙醇、无水乙醚、石油醚、甲烷或它们之间的混合液。
本发明采用阿奇霉素与无水硫酸氢钠在乙醇溶媒中反应，在低温条件下反应，可得到稳定的硫酸阿奇霉素。经薄层色谱检测，有关物质含量小于2％。其主要原因有：1、根据化学反应动力学原理，化学反应的速度随着温度的降低而降低，因此，在低温条件下，无机酸的强度降低，可以有效地降低酸碱反应速度；2、与硫酸相比硫酸氢盐的酸度降低也有效地降低酸碱反应速度。
附图说明
图1为本发明的工艺流程图。虚线方框内的操作在万级区内进行。
具体实施方式
实施例1.
如图1所示，称取25kg无水乙醇，称取12.5kg阿奇霉素，加到100L成盐罐，搅拌使全溶，在5℃以下，缓慢加入无水硫酸氢钠4.05kg反应90分钟，加入0.25kg活性炭，2kg硫酸钠脱色、脱水30分钟，放料脱炭压滤，经0.8um、0.22um精滤至已装有经脱热原、脱炭、精滤、除菌过滤无水乙醚85.8kg的析晶罐，搅拌析晶30分钟，抽滤，用无水乙醚洗涤，抽干，转入双锥干燥器，60℃左右烘干、包装。精品的重量收率为97.8％。
实施例2.
称取250g无水乙醇，称取125g阿奇霉素，加到1000ml三口瓶中，搅拌使全溶，在5℃以下，缓慢加入无水硫酸氢钠400g反应90分钟，加入25g活性炭，200g硫酸钠脱色、脱水30分钟，经0.8um、0.22um精滤，倒入装有无水乙醚858g的三口瓶中，搅拌析晶30分钟，抽滤，用无水乙醚洗涤，抽干，转入真空烘箱，60℃左右烘干、包装。精品的重量收率为101.0％。
实施例3.
称取250g无水乙醇，称取125g阿奇霉素，加到1000ml三口瓶中，搅拌使全溶，在5℃以下，缓慢加入无水硫酸氢钠300g反应90分钟，加入25g活性炭，200g硫酸钠脱色、脱水30分钟，经0.8um、0.22um精滤，倒入装有无水乙醚858g的三口瓶中，搅拌析晶30分钟，抽滤，用无水乙醚洗涤，抽干，转入真空烘箱，60℃左右烘干、包装。精品的重量收率为98.2％。
试验例1.
硫酸阿奇霉素及其制剂的稳定性。
对上述实施例1～3制得的硫酸阿奇霉素进行初步的稳定性考察(3600Lux光照下放置10天、高温60℃下放置10天)，于第十天取样测定，结果如表1-3。
表1：实施例1稳定性考察结果
 天数   性状   pH   含量(％)   降解产物
 0   白色粉末   6.31   100.32   ＜2％
 10天3600Lux光照   白色粉末   6.15   100.00   ＜2％
 10天高温60℃   白色粉末   6.68   101.19   ＜2％
表2：实施例2稳定性考察结果
 天数   性状   pH   含量(％)   降解产物
 0   白色粉末   6.25   100.14   ＜2％
 10天3600Lux光照   白色粉末   6.10   99.8   ＜2％
 10天高温60℃   白色粉末   6.53   101.00   ＜2％
表3：实施例3稳定性考察结果
 天数   性状   pH   含量(％)   降解产物
 0   白色粉末   6.25   100.10   ＜2％
 天数   性状   pH   含量(％)   降解产物
 10天3600Lux光照   白色粉末   6.10   99.7   ＜2％
 10天高温60℃   白色粉末   6.53   100.90   ＜2％

Claims (2)

1.硫酸阿奇霉素的制备方法，其特征在于将阿奇霉素溶于有机溶剂，控制温度-10℃～10℃，加入硫酸氢盐AHSO4，使其充分反应，其反应方程式如下：
C38H72N2O12+2AHSO4＝C38H72N2O12·H2SO4+A2SO4，
其中，C38H72N2O12为阿奇霉素，A为Na离子或K离子，所述的有机溶剂采用无水乙醇；
充分反应后再加入活性炭和硫酸钠进行脱色、脱水，过滤，析晶，析晶采用无水乙醚；析晶得到的硫酸阿奇霉素用无水乙醚洗涤，然后烘干至恒重得到硫酸阿奇霉素。
2.根据权利要求1所述的硫酸阿奇霉素的制备方法，其特征在于阿奇霉素和硫酸氢盐的投料量按摩尔比为1∶2～3。
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