CN1344541A - 阿奇霉素水溶性盐及其滴眼剂 - Google Patents

Abstract

一种阿奇霉素水溶性盐及其滴眼剂,首先用阿奇霉素与等当量的有机酸或无机酸反应生成水溶性盐。然后用该盐加工滴眼剂,包括由阿奇霉素水溶性盐和医用辅料组成的眼用片以及由水和医用辅料,抑菌剂组成的专用液。使用时将眼用片投入专用液中经振摇得到澄清、透明的药水即可滴入眼内。本发明加工容易,性质稳定,使用方便,与口服剂型相比,具有水溶性好,用药量少,直接在眼部吸收,快速达到有效抑菌浓度,迅速发挥治疗作用等优点。

Description

阿奇霉素水溶性盐及其滴眼剂

技术领域：

本发明涉及一种抗生素的水溶性盐以及用该盐配制的滴眼剂。

背景技术：

阿奇霉素(Azithromycin，C₃₈H₇₂N₂O₁₂，分子量748.99)是一种半合成的杂氮十五元环的大环内酯类抗生素，其结构式如下：

与母体原料红霉素相比，阿奇霉素具有对酸比较稳定，在机体组织中浓度高、作用持续时间长、抗菌谱广、副作用低等优点。然而和红霉素一样，它在水中的溶解度很小，无法直接制成滴眼剂，治疗眼部感染。CN1046945C公开的阿奇霉素与磷酸二氢钠生成水溶性复盐，可用来加工糖浆剂、溶液剂、输液、粉针剂、水针剂等。

据文献报道，现有阿奇霉素口服剂型适宜治疗衣原体和其它易感病原体引起的结膜炎症等眼部感染(Khalid F.Tabbara，etal：Ocular Levels Of Azityromycin，Arch Ophthalmol1998；116：1625-1629)，现有的阿奇霉素各剂型治疗眼部感染时，需要至少口服1.0g剂量的阿奇霉素，才能使人房水、泪液及结膜组织中阿奇霉素含量达到最小抑菌浓度，这样造成很大浪费。而且为治疗眼睛局部感染却导致全身各组织中均有较高血药浓度，会造成副作用，肝脏负担重等不良后果。同时口服大剂量阿奇霉素时可能干扰胃肠道内正常菌群。

发明内容：

将阿奇霉素加工成眼药水或滴眼剂之类的专用制剂是克服内服治疗缺陷的最佳选择。为此必须解决阿奇霉素的水溶性及其稳定性问题。

解决阿奇霉素水溶性的技术方案是将其加工成可溶性的盐。在阿奇霉素分子中的一侧环上有只取代氨基，本发明正是利用该取代氨基的碱性使之与等当量的有机酸(例如：乳酸、柠檬酸等)或无机酸(例如：硫酸、盐酸等)在溶剂中反应成盐，经提取、干燥后，得到固体阿奇霉素水溶性盐。

滴眼剂是防止有效成分水解的一种制剂，由含有效成分的眼用片和当溶剂使用的专用液所组成。用时将眼用片投入专用液中，振摇溶解后得到澄清、透明的药水，滴于眼内，治疗眼部感染。以阿奇霉素水溶性盐为主药，与适量水溶性药用辅料，以“等量递加法”混匀，制软材，造粒，干燥，压制成眼用片；同时将适量水溶性药用辅料与抑菌剂溶于水中，过滤，灭菌，制成专用液。这就是阿奇霉素滴眼剂。

所述的水溶性药用辅料，主要有：氯化钠、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、乳糖、硼酸、硼砂、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000和聚维酮K30等，可以是其中的任一种或任几种的混合物。

在本发明中的阿奇霉素水溶性盐的眼用片，在常温下贮存性质稳定，且制备方便。该眼用片投入专用液中，可快速溶解，且溶液澄清、透明，pH在5.0-7.0之间，在使用时性质稳定。

与现有技术的阿奇霉素剂型相比，本发明的优点是：药物水溶性好，用药量少，可直接在眼部吸收，快速达到有效抑菌浓度，迅速发挥治疗作用，在见效快、用量省两方面起到非常显著的效果。

具体实施方式：

非限定实施例叙述如下：

一、阿奇霉素水溶性盐的制备

1、阿奇霉素乳酸盐

将7.5g阿奇霉素加入装有50ml乙酸乙酯的烧杯中，搅拌至阿奇霉素全溶，滤过；渐加入经滤过至澄明的乳酸2.1ml，继续搅拌，至阿奇霉素乳酸盐沉淀完全。过滤，将阿奇霉素乳酸盐沉淀于55℃±2℃下减压干燥，得白色固体阿奇霉素乳酸盐8.5g。取0.25g阿奇霉素乳酸盐置100ml水中充分溶解，测定pH值，其pH值为5.54。

2、阿奇霉素硫酸盐

将7.5g阿奇霉素、10ml稀硫酸加入装有40ml无水乙醇的烧杯中，搅拌至阿奇霉素全溶，滤过，得无色透明溶液。将获得溶液于55℃±2℃下减压干燥，得白色固体阿奇霉素硫酸盐8.1g。取0.25g阿奇霉素硫酸盐置100ml水中充分溶解，测定pH值，其pH值为5.12。

3、阿奇霉素柠檬酸盐

将7.5g阿奇霉素、1.4g柠檬酸加入装有40ml水的烧杯中，搅拌至阿奇霉素全溶，滤过，得无色透明溶液，将获得溶液于55℃±2℃下减压干燥，得白色固体阿奇霉素柠檬酸盐7.9g。取0.25g阿奇霉素柠檬酸盐置100ml水中充分溶解，测定pH值，其pH值为5.17。

二、阿奇霉素滴眼剂的配制

(一)阿奇霉素眼用片

4、称取处方量阿奇霉素乳酸盐、葡萄糖，以“等量递加法”混匀，加入适量乙醇制软材，以20目筛制粒，于60℃±2℃下鼓风干燥3h，20目筛整粒；再将氯化钠置60℃±2℃鼓风干燥1h后，与干粒混匀压片。每片中含阿奇霉素20mg。

5、称取处方量的阿奇霉素硫酸盐、硼酸、硼砂，以“等量递加法”混匀，加入适量水制软材，以20目筛制粒，于60℃±2℃下鼓风干燥3h，压片。每片中含阿奇霉素20mg。

6、称取阿奇霉素柠檬酸盐、聚乙二醇6000、氯化钠，以“等量递加法”混匀，于60℃±2℃下鼓风干燥1h，粉末直接压片。每片中含阿奇霉素20mg。

(二)阿奇霉素眼用片专用液

7、将尼泊金乙酯溶于适量热水中，将处方量磷酸二氢钠、磷酸氢二钠溶于其中，补加水至80ml，G₆过滤至澄明，分装，灭菌，即得。分装8支，每支10ml。一支专用液匹配一片眼用片。使用时，将眼用片投入其中，振摇使溶解(pH6.48)，即可使用。

8、将尼泊金乙酯溶于适量热水中，将处方量羟丙甲纤维素溶于其中，补加水至80ml，G₆过滤至澄明，分装，灭菌，即得。分装8支，每支10ml。一支专用液匹配一片眼用片。使用时，将眼用片投入其中，振摇使溶解(pH6.56)，即可使用。

9、将尼泊金乙酯溶于适量热水中，补加水至80ml，G₆过滤至澄明，分装，灭菌，即得。分装8支，每支10ml。一支专用液匹配一片眼用片。使用时，将眼用片投入其中，振摇使溶解(pH6.72)即可使用。

Claims (2)

1、一种阿奇霉素水溶性盐，其特征在于：该盐由阿奇霉素与等当量的乳酸、或者柠檬酸、或者硫酸、或者盐酸反应而成。

2、一种阿奇霉素滴眼剂，由眼用片和专用液所构成，其特征在于：

(1)眼用片由阿奇霉素水溶性盐和水溶性医用辅料组成；

(2)专用液由水、水溶性医用辅料和抑菌剂组成。