CN109381707A - 一种阿奇霉素离子对脂质体滴眼液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，涉及一种阿奇霉素离子对脂质体滴眼液及其制备方法，具体涉及一种以阿奇霉素为活性成分，并采用胆固醇衍生物制备阿奇霉素离子对脂质体滴眼液的方法及其在制备治疗干眼症药物中的新用途。本发明所述的阿奇霉素离子对脂质体滴眼液每100ml包含：阿奇霉素0.5‑2g、磷脂5‑10g、胆固醇衍生物1‑5g、油相5‑10g、DSPE‑PEG 2000 50‑200mg、防腐剂1‑5mg、抗氧剂30‑80mg。本发明的阿奇霉素离子对脂质体滴眼液采用离子对技术载药，改善了药物在制剂中的溶解性和稳定性，明显提高了药物的载药量。并能更好用于治疗干眼症，生物利用度高。

Description

一种阿奇霉素离子对脂质体滴眼液及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，涉及一种阿奇霉素离子对脂质体滴眼液及其制备方法，具体涉及一种以阿奇霉素为活性成分，并采用胆固醇衍生物制备阿奇霉素离子对脂质体滴眼液的方法及其在制备治疗干眼症药物中的新用途。
背景技术：
干眼症又称为角结膜干燥症，是由于泪腺分泌不稳定，导致泪液分泌不足造成眼表损害，引起眼部出现多种症状，如炎症、疼痛、发红、发痒的一类疾病。干眼症还会引起一些并发症，使得病情更加复杂。因其复杂性﹑多样性，还容易误诊为角膜炎、结膜炎等病症。睑板腺功能障碍(meibomian gland dysfuction,MGD)是一种慢性、弥漫性睑板腺异常，它通常以睑板腺终末导管的阻塞和(或)睑板腺分泌物质或量改变为特征，睑板腺阻塞是MGD最常见的原因，而MGD是蒸发过强性干眼最主要的病因。在美国，大约有1600万成年人被诊断为干眼症，日本有800万人。在我国，虽无明确的干眼症流行病学调查结果，但基于我国的卫生条件和环境状态，其发病率可能比美国、日本更高。目前干眼症用药不能根治，只是减轻、缓和症状，很多产品为OTC产品，大多数药物通常含有用来复制自然泪液的高分子聚合物、盐等。
阿奇霉素化学名称：2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R)-13-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-已吡喃糖基)氧]-2-乙基-3，4，10-三羟基-3，5，6，8，10，12，14-七甲基-11-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15酮。如下所示为阿奇霉素化学结构式。
分子量：748.98
分子式：C38H72N2012
阿奇霉素一直作为抗生素用于敏感细菌所引起的感染等疾病，目前临床应用的剂型主要有片剂、胶囊、干混悬剂、滴眼液、散剂和颗粒剂等。2007年4月美国食品药品管理局批准了阿奇霉素眼用溶液(商品名：)用于治疗细菌性结膜炎和沙眼。近年来又发现其具有治疗干眼症的作用。现有研究表明，阿奇霉素能诱导磷脂沉积，能有效抑制睑板腺功能障碍相关结膜炎症(即后睑缘炎)和盖细菌的生长，刺激永生化人睑板腺上皮细胞中游离胆固醇，中性脂和溶酶体的积累，可用来治疗睑板腺功能障碍，能有效治疗干眼症。更有阿奇霉素滴眼液的临床应用，阿奇霉素联合热敷按摩和只用热敷按摩治疗慢性MGD比较显示，阿奇霉素联合热敷按摩组有显著的治疗效果，而热敷按摩组治疗效果不明显。
但开发阿奇霉素滴眼液存在溶解性问题：阿奇霉素本身水溶性差，水中溶解度为1：1000，且其脂溶性也较低，所以如何提高阿奇霉素滴眼液的载药量是关键。近期，疏水性离子对技术作为一种新的化学战略被广泛应用于提高难溶性药物在胶体给药系统中包封率和载药能力。离子对是指带有相反电荷的两个离子通过库仑引力结合而成的一对离子。如果离子对的疏水性要强于它的母体分子，我们称之为疏水性离子对。不同于前药，带有可离子化基团的药物与反离子结合形成离子对，可直接改变药物的理化特性(如溶解度、脂溶性等)，而不改变其化学结构和药理作用。
离子对生成机制(以胆固醇琥珀酸单酯CHEMS为例)：
阿奇霉素离子对
脂质体的基本结构为磷脂双分子层膜，与细胞膜高度一致，能够与细胞膜直接发生融合，因此具有独特的释药机制。作为局部给药的载体，脂质体能够促进药物对生物膜的穿透性，因此除了作为靶向静脉注射药物载体外，在透皮、黏膜给药和眼部给药领域中均有研究。脂质体的特殊的理化特性和低毒性决定了其可以作为水溶性或脂溶性药物的良好载体。它能延长药物与眼球表面的接触时间，改善药物在角膜的通透性，作为药物传递系统在制药领域正发挥着越来越重要的作用。脂质体一定程度上也能使眼表免于干燥，也有利于干眼症的治疗。
本发明首次运用离子对载药技术将阿奇霉素制备成眼用脂质体用来治疗干眼症，改善了阿奇霉素的油水分配系数，提高了阿奇霉素的眼部生物利用度发挥了阿奇霉素在治疗干眼症上的新用途。
发明内容：
本发明的目的在于制备一种阿奇霉素离子对脂质体滴眼液，利用疏水性离子对技术提高阿奇霉素脂溶性，增加滴眼液载药量，增加物理化学稳定性，利用脂质体利于透过角膜屏障的特点，提高角膜摄取率，提高生物利用度；
本发明另一目的在于开发阿奇霉素的新适应症，利用阿奇霉素能诱导磷脂沉积，有效抑制睑板腺功能障碍的特点，从根源上治疗干眼症。
阿奇霉素为路易斯碱，倾向于与路易斯酸性辅料(胆固醇琥珀酸单酯等)结合形成离子对，本发明采用疏水性离子对技术，解决阿奇霉素油水均难溶的问题。
形成的疏水性离子对相比于药物母体具有更大的油水分配系数，提高了阿奇霉素跨生物膜的渗透能力，进而增强了细胞对药物的摄取，最终提高了药物的疗效。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种阿奇霉素离子对脂质体滴眼液，按100ml计，其包含：
其中，所使用的胆固醇衍生物可以选自胆固醇硫酸钠(SCS)和胆固醇琥珀酸单酯(CHEMS)中的一种或几种，胆固醇衍生物结构如下：
胆固醇硫酸钠(SCS)
胆固醇琥珀酸单酯(CHEMS)
胆固醇衍生物的酸性基团与阿奇霉素路易斯碱的碱性基团结合可有效增加阿奇霉素的溶解性；磷脂可选自PC-98T、Lipoid S-100、Lipoid E-80中的一种或几种，其中磷脂PC-98T为高纯蛋黄卵磷脂，PC含量大于98％，相对于其他卵磷脂，有更好的载药效果；所选的油相为中链甘油三酯、长链甘油三酯、精制大豆油、红花油、橄榄油中的一种或几种，会提高对药物的增溶能力，提高制剂稳定性；DSPE-PEG 2000是二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇化衍生物，可以提高脂质体的空间稳定性，更有减小脂质体粒径的作用；抗氧剂可选自dl-α-生育酚、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种或几种；防腐剂可选自苯扎氯铵、苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、三氯叔丁醇中的一种或几种；阿奇霉素与胆固醇衍生物的质量比为1:1～1:3，优选为1：2-1：3，阿奇霉素与磷脂PC-98T的质量比为1:8～1:12。尤其是当阿奇霉素与胆固醇衍生物的质量比为1:2时，阿奇霉素与磷脂PC-98T的质量比为1:10～1:12。
一种如上所述的阿奇霉素离子对脂质体滴眼液的制备方法，以制备100ml滴眼液计，该方法包括：
步骤1：将Na2HPO4·12H2O 100-500mg、NaH2PO4·2H2O 50-250mg、KH2PO4 1-50mg、NaCl500-1000mg、KCl 5-50mg，分散于100mL注射用水中，使其全部溶解，制得水相，60℃保温备用；
步骤2：将阿奇霉素0.5-2g、磷脂5-10g、胆固醇衍生物1-5g、DSPE-PEG 2000
50-200mg、抗氧剂适量、油相5-10g溶解在氯仿中后转移至圆底烧瓶中，旋转蒸发除掉氯仿，得到黄色油状液体。将所得的油状物质在氮气流下继续干燥1h；将所得的油状物质用步骤1制得的水相在60℃水化30min，得阿奇霉素脂质体粗分散体系，备用；
步骤3：将脂质体粗分散体系转移至高压均质机中进行均质；
步骤4：将步骤3均质后的脂质体加入防腐剂适量，用0.lmol/L氢氧化钠或盐酸溶液调节pH值至7.5-8.0，备用；
步骤5：将步骤4调过pH的脂质体制剂用配备100nm聚碳酸酯膜的脂质体挤出器循环挤出4次，装瓶，氮气灌封，即得阿奇霉素离子对脂质体滴眼液；其中阿奇霉素含量为0.5-2g。
以脂质体的外观、粒径及粒度分布、zeta电位、含量、包封率、稳定性等为评价指标，对不同处方进行质量评价(见实施例)，最终确定了最优方案：以100ml滴眼液计，其包含：
其中，阿奇霉素与胆固醇琥珀酸单酯的质量比为1:2.5，阿奇霉素与磷脂PC-98T的质量比为1:10-1:12。
一种如上所述的阿奇霉素离子对脂质体滴眼液的制备方法，以制备100ml滴眼液计，该方法包括：
步骤1：将Na2HPO4·12H2O 0.29g、NaH2PO4·2H2O 0.13g、KH2PO4 0.02g、NaCl0.8g、KCl0.02g，分散于100mL注射用水中，使其全部溶解，制得水相，60℃保温，备用；
步骤2：将阿奇霉素0.9～1.2g、蛋黄卵磷脂PC-98T 4.5～5.5g、胆固醇琥珀酸单酯2～3g、DSPE-PEG 200050～150mg、dl-α-生育酚30～80mg、中链甘油三酯8～9g溶解在氯仿中后转移至圆底烧瓶中，旋转蒸发除掉氯仿，得到黄色油状液体。将所得的油状物质在氮气流下继续干燥1h；将所得的油状物质用步骤1制得的水相在60℃水化30min，得阿奇霉素脂质体粗分散体系，备用；
步骤3：将脂质体粗分散体系转移至高压均质机中进行均质；
步骤4：将步骤3均质后的脂质体加苯扎氯铵0～5mg，用0.lmol/L氢氧化钠或盐酸溶液调节pH值至7.5-8.0，备用；
步骤5：将步骤4调过pH的脂质体制剂用配备100nm聚碳酸酯膜的脂质体挤出器循环挤出4次，装瓶，氮气灌封，即得阿奇霉素离子对脂质体滴眼液；其中阿奇霉素含量为0.5-2g。
其中，脂质体裸眼观察无油滴、无不溶性成分或块状团聚物，显微镜下观察无阿奇霉素析出，粒径<50nm，Zeta电位在-20.84mv，pH值>7，含量>95％，包封率>95％，渗透压在280～310mosm/kg范围内。
振摇稳定性实验表明以离子对载药的阿奇霉素脂质体滴眼液经剧烈振摇后粒径无显著变化，无絮凝、合并现象产生，说明该制剂可经受住制备、运输和储藏过程中振摇碰撞所产生的影响。
以离子对载药的阿奇霉素脂质体滴眼液在高温60℃放置10天后，含量仅下降6.4％，仍在标示量的90％以上；长期稳定性考察的结果显示：在25±2℃及10±2℃条件下放置6个月，其外观、pH、药物含量、包封率以及平均粒径等指标都没有发生显著的变化。
本发明的阿奇霉素离子对脂质体滴眼液，由于阿奇霉素包裹于脂质体磷脂膜上，这种“包封”起到了增强稳定性的作用；本发明采用离子对载药技术，提高了阿奇霉素的跨角膜能力，进而达到了提高生物利用度的目的。
具体实施方式：
本发明的目的在于提供一种“疏水性离子对载药”的阿奇霉素脂质体滴眼液用于干眼症的治疗。该脂质体滴眼液具有以下性质：①长期储存稳定性好。②载药量高，符合临床需求。③应用离子对技术，增加阿奇霉素脂溶性。④根源上治疗干眼症，与市面上只是用来缓解症状的不同。
本发明的具体实施方式如下，但本发明不局限于这些实施例：
实施例1配方1阿奇霉素含量1g：100ml
以100ml滴眼液计
阿奇霉素离子对脂质体滴眼液的制备步骤如下：
步骤1：将Na2HPO4·12H2O 0.29g、NaH2PO4·2H2O 0.13g、KH2PO4 0.02g、NaCl0.8g、KCl0.02g，分散于100mL注射用水中，使其全部溶解，制得水相，60℃保温，备用；
步骤2：将阿奇霉素1g、蛋黄卵磷脂PC-98T 8g、胆固醇琥珀酸单酯2g、DSPE-PEG 20000.1g、dl-α-生育酚0.05g、中链甘油三酯8.5g溶解在氯仿中后转移至圆底烧瓶中，旋转蒸发除掉氯仿，得到黄色油状液体。将所得的油状物质在氮气流下继续干燥1h；将所得的油状物质用步骤1制得的水相在60℃水化30min，得阿奇霉素脂质体粗分散体系，备用；
步骤3：将脂质体粗分散体系转移至高压均质机中进行均质；
步骤4：将步骤3均质后的脂质体加入苯扎氯铵0.003g，用0.lmol/L氢氧化钠或盐酸溶液调节pH值至7.5-8.0，备用；
步骤5：将步骤4调过pH的脂质体制剂用配备100nm聚碳酸酯膜的脂质体挤出器循环挤出4次，装瓶，氮气灌封，即得阿奇霉素离子对脂质体滴眼液；其中阿奇霉素含量为1g。
其中，脂质体裸眼观察无油滴、无不溶性成分或块状团聚物，显微镜下观察无阿奇霉素析出，粒径为37.8nm，Zeta电位在-24.46mv，pH值为7.86，含量为99.9％，包封率为98.2％，渗透压在280～310mosm/kg范围内。
实施例2配方2阿奇霉素含量2g：100ml
以100ml滴眼液计
阿奇霉素离子对脂质体滴眼液的制备步骤同实施例1。
其中，脂质体裸眼观察无油滴、无不溶性成分或块状团聚物，显微镜下观察无阿奇霉素析出，粒径为137.0nm，Zeta电位在-28.36mv，pH值为7.79，含量为93.4％，包封率为92.7％，渗透压在280～310mosm/kg范围内。
实施例3配方3阿奇霉素含量0.5g：100ml
以100ml滴眼液计
阿奇霉素离子对脂质体滴眼液的制备步骤同实施例1。
其中，脂质体裸眼观察无油滴、无不溶性成分或块状团聚物，显微镜下观察无阿奇霉素析出，粒径为29.8nm，Zeta电位在-19.64mv，pH值为7.88，含量为99.6％，包封率为98.3％，渗透压在280～310mosm/kg范围内。
实施例4配方4阿奇霉素含量1g：100ml
以100ml滴眼液计
阿奇霉素离子对脂质体滴眼液的制备步骤同实施例1。
其中，脂质体裸眼观察无油滴、无不溶性成分或块状团聚物，显微镜下观察无阿奇霉素析出，粒径为33.6nm，Zeta电位在-20.33mv，pH值为7.75，含量为99.4％，包封率为93.1％，渗透压在280～310mosm/kg范围内。
实施例5配方5阿奇霉素含量1g：100ml
以100ml滴眼液计
阿奇霉素离子对脂质体滴眼液的制备步骤同实施例1。
其中，脂质体裸眼观察无油滴、无不溶性成分或块状团聚物，显微镜下观察无阿奇霉素析出，粒径为32.6nm，Zeta电位在-22.65mv，pH值为7.88，含量为99.1％，包封率为92.7％，渗透压在280～310mosm/kg范围内。
实施例6配方6阿奇霉素含量1g：100ml
以100ml滴眼液计
阿奇霉素离子对脂质体滴眼液的制备步骤同实施例1。
其中，脂质体裸眼观察无油滴、无不溶性成分或块状团聚物，显微镜下观察无阿奇霉素析出，粒径为72.3nm，Zeta电位在-19.76mv，pH值为7.86，含量为99.0％，包封率为95.9％，渗透压在280～310mosm/kg范围内。
实施例7配方7阿奇霉素含量1g：100ml
以100ml滴眼液计
阿奇霉素离子对脂质体滴眼液的制备步骤同实施例1。
其中，脂质体裸眼观察无油滴、无不溶性成分或块状团聚物，显微镜下观察无阿奇霉素析出，粒径为98.4nm，Zeta电位在-23.45mv，pH值为7.88，含量为99.5％，包封率为96.5％，渗透压在280～310mosm/kg范围内。
实施例8配方8阿奇霉素含量1g：100ml
以100ml滴眼液计
阿奇霉素离子对脂质体滴眼液的制备步骤同实施例1，只是将中链甘油三酯替换为长链甘油三酯。
其中，脂质体裸眼观察无油滴、无不溶性成分或块状团聚物，显微镜下观察无阿奇霉素析出，粒径为101.3nm，Zeta电位在-22.38mv，pH值为7.79，含量为99.7％，包封率为94.1％，渗透压在280～310mosm/kg范围内。
实施例9配方9阿奇霉素含量1g：100ml
以100ml滴眼液计
阿奇霉素离子对脂质体滴眼液的制备步骤同实施例1，只是将中链甘油三酯替换为精制大豆油。
其中，脂质体裸眼观察无油滴、无不溶性成分或块状团聚物，显微镜下观察无阿奇霉素析出，粒径为112.6nm，Zeta电位在-19.88mv，pH值为7.88，含量为99.2％，包封率为93.4％，渗透压在280～310mosm/kg范围内。
实施例10配方10阿奇霉素含量1g：100ml
以100ml滴眼液计
阿奇霉素离子对脂质体滴眼液的制备步骤同实施例1，只是将胆固醇琥珀酸单酯替换为胆固醇硫酸钠。
其中，脂质体裸眼观察无油滴、无不溶性成分或块状团聚物，显微镜下观察无阿奇霉素析出，粒径为54.1nm，Zeta电位在-22.97mv，pH值为7.79，含量为99.6％，包封率为93.2％，渗透压在280～310mosm/kg范围内。
实施例11配方11阿奇霉素含量1g：100ml
以100ml滴眼液计
阿奇霉素离子对脂质体滴眼液的制备步骤同实施例1，只是将磷脂PC-98T替换为Lipoid S-100。
其中，脂质体裸眼观察无油滴、无不溶性成分或块状团聚物，显微镜下观察无阿奇霉素析出，粒径为80.6nm，Zeta电位在-23.18mv，pH值为7.83，含量为99.3％，包封率为91.6％，渗透压在280～310mosm/kg范围内。
实施例12配方12阿奇霉素含量1g：100ml
以100ml滴眼液计
阿奇霉素离子对脂质体滴眼液的制备步骤同实施例1，只是将磷脂PC-98T替换为Lipoid E-80。
其中，脂质体裸眼观察无油滴、无不溶性成分或块状团聚物，显微镜下观察无阿奇霉素析出，粒径为73.3nm，Zeta电位在-24.45mv，pH值为7.69，含量为99.2％，包封率为93.8％，渗透压在280～310mosm/kg范围内。
试验例
一.阿奇霉素离子对的表征
1.阿奇霉素离子对的制备
将等摩尔的阿奇霉素和胆固醇衍生物溶解在氯仿中，0.22μm微孔滤膜过滤除菌，冰浴下搅拌20min，随后将溶剂在氮气流下吹干。残留的一少部分溶剂在真空干燥箱中40℃干燥5天。将最终得到的白色或类白色粉末保存在西林瓶中，4℃冰箱保存。
2.物理混合物(PhM)的制备
将阿奇霉素与等摩尔的CHEMS置于研钵中，使用研杵研磨10-20min。将得到的白色或类白色粉末保存于西林瓶中，4℃冰箱保存。
3.平衡溶解度及油水分配系数测定
(1)阿奇霉素及阿奇霉素离子对平衡溶解度的测定
取过量的阿奇霉素粉末、阿奇霉素离子对粉末分别置于pH4.0、pH5.6、pH7.0、pH8.0、pH10.0磷酸盐缓冲液中，置水浴恒温摇床(37℃，100rpm)中振摇3天，于室温25℃放置1天后。用0.22μ.微孔滤膜过滤，取适量续滤液进行测定。
表1阿奇霉素及阿奇霉素离子对在不同PH值介质中的溶解度
溶解度(mg/ml) pH4.0 pH5.6 pH7.0 pH8.0 pH10.0
阿奇霉素 16.81347 15.14927 5.602273 0.794901 0.035245
阿奇霉素离子对 0.349 6.384 2.273 0.052 0.405
(2)阿奇霉素及阿奇霉素离子对油水分配系数的测定
由于药物的亲脂性直接影响其体内过程，也是影响脂质体的包封率及药物分布的一个重要因素，特别是对以粘膜吸收为途径的药物，油水分配系数的测定尤为重要。LogP与粘膜吸收有一定的相关性，利用它可以初步预测药物的粘膜透过性。本文采用摇瓶法测定不同条件下阿奇霉素的表观油水分配系数，方法如下：
配制pH4.0、pH5.6、pH7.0、pH8.0、pH10.0的阿奇霉素饱和磷酸盐缓冲溶液，分别精密移取以上溶液10ml加入水饱和正辛醇10ml于磨口三角瓶中，置水浴恒温摇床(37℃，100rpm)，中振摇3天使达分配平衡，取出后静置两相分层，离心后取适量流动相稀释，分别测定药物在有机相浓度CO和水相中的浓度Cw，分配系数P＝Co/Cw。
表2不同pH值条件下的阿奇霉素及阿奇霉素离子对的油水分配系数
PH 4.0 5.6 7.0 8.0 10.0
阿奇霉素LogP -0.714 0.327 0.492 0.911 1.606
阿奇霉素离子对LogP -0.283 0.650 0.824 1.026 1.761
由阿奇霉素及阿奇霉素离子对的溶解度和表观油水分配系数的数据可见，将阿奇霉素制成阿奇霉素-胆固醇琥珀酸单酯离子对，改善了阿奇霉素的两性，显著提高了阿奇霉素的脂溶性，降低了阿奇霉素的水溶性，则更加有利于阿奇霉素在脂质体双层膜中的稳定存在，为阿奇霉素离子对脂质体滴眼液提高载药量，提高药效提供了依据。
4.粉末X射线衍射行为研究
分别取阿奇霉素原料药粉末、胆固醇琥珀酸单酯粉末、阿奇霉素离子对粉末及阿奇霉素胆固醇琥珀酸单酯物理混合物粉末样品适量，进行X射线衍射测定。分析条件为：CuKa靶石墨单色器衍射束单色比，高压56KV，电流：182mA，扫描2-theta角度为5-60°，扫描速度为0.5°/min。
阿奇霉素粉末的X-射线衍射扫描图谱，在9.9301°有很强的晶体衍射峰，在9-24°有较强的衍射峰；胆固醇琥珀酸单酯粉末的X-射线衍射扫描图谱，在7.9889°和17.2143°有很强的晶体衍射峰；阿奇霉素胆固醇琥珀酸单酯物理混合物粉末的X-射线衍射扫描图谱，可以看出是阿奇霉素与胆固醇琥珀酸单酯峰型的叠加，只是特征峰强略微减弱，说明通过物理研磨有部分药物以无定型态存在；阿奇霉素离子对粉末的X-射线衍射扫描图谱，没有衍射峰，说明通过离子对技术得到的阿奇霉素以无定型存在，这为溶解度和油水分配系数的改变提供依据。二、.阿奇霉素离子对脂质体滴眼液的稳定性考察
1.振摇稳定性考察
取实施例1制备的阿奇霉素离子对脂质体滴眼液样品适量，充氮气、密封于西林瓶中，于室温置空气浴振荡器中，以100rPm振摇，分别于3h、6h、12h、24h取样，测定零时及各取样时间点下脂质体的粒度。
表3振摇稳定性考察结果
时间 3h 6h 12h 24h
外观 良好 良好 良好 良好
pH 7.87 7.83 7.85 7.81
PSD(nm) 40.8 41.0 41.2 41.3
含量％ 99.6 99.4 99.7 99.4
脂质体平均粒径及粒度分布无显著性变化，可认为阿奇霉素脂质体滴眼液振摇稳定性良好，适于工业化生产和运输。
2.高温稳定性考察
取实施例1制备的阿奇霉素离子对脂质体滴眼液样品放置于60℃烘箱中，分别于第3、6和10天取样进行外观、pH、粒度、含量测定。
表4高温稳定性实验结果
阿奇霉素离子对脂质体滴眼液在高温60℃加速10天后，含量仅下降了7.0％，仍在标示量的90％以上。
3.加速稳定性考察
取按实施例1配方制备的阿奇霉素离子对脂质体滴眼液三批样品放置于25℃±2℃条件下储藏6个月，分别于第1、2、3、6月取样进行各项理化性质的检查与测定。
表5加速稳定性实验结果
阿奇霉素离子对滴眼液的加速稳定性考察的结果显示：在25℃±2℃条件下放置6个月，其外观、pH值、药物含量、包封率及平均粒径等指标都没有发生显著的变化，仍符合滴眼液用药要求。
4.长期稳定性考察
取按实施例1配方制备的阿奇霉素离子对脂质体滴眼液三批样品放置于4℃±2℃条件下储藏12个月，分别于第1、2、3、6、9、12个月取样进行各项理化性质的检查与测定。
表6长期稳定性实验结果
阿奇霉素离子对滴眼液的长期稳定性考察的结果显示：在4℃±2℃条件下放置24个月，其外观、pH值、药物含量、包封率及平均粒径等指标都没有发生显著的变化，仍符合滴眼液用药要求。
三.阿奇霉素离子对脂质体的药效学研究
1.干眼模型的建立方法
a.将18只Wistar种大鼠，体重(200±20)g，无眼疾，随机分为3组即空白对照组(模型组)、受试药物组(治疗组)和阳性药物对照组(对照组)，每组6只，均经过以下操作步骤进行造模。
b.麻醉：大鼠腹腔注射3％戊巴比妥钠，该麻醉剂是用0.9％生理盐水配制，体重为200g的大鼠注射0.2mL麻醉剂，注射量随体重的变化而按比例改变。
c.缝合：将模型组大鼠全身麻醉固定后，消毒眼周皮肤，用3-0外科缝线将大鼠上下眼睑分别缝合固定在眼眶周围相应皮肤上，使其不能正常瞬目。
d.暴露：依上述方法缝合后将动物饲养在温度为22℃，湿度为20％RH的动物房内，共计6天。
2.眼部给药
阴性对照组、阳性对照组和治疗组分别于暴露6天后给予泪液缓冲液、市售玻璃酸钠滴眼液、阿奇霉素脂质体滴眼液(实施例1样品)滴眼，每只眼滴加30μl，于每天8：00、13:00、和18：00给药3次。
泪液缓冲液，配方如下：
分别在用药2天、4天、7天、14天后，对各组大鼠进行眼表检查，检测泪液分泌量、荧光素钠染色、泪膜破裂时间。
3.评价指标及其测试方法
3.1Schirmer I试验
本实验是用购买的酚红棉线进行试验，用镊子将该棉线置于大鼠下眼睑外侧穹窿部，当棉线接触泪液而被泪液湿润时，颜色会由黄变红，经过90s后测量从弯折处至变色终端的长度。
表7各组Schirmer I试验结果比较
模型组 泪液缓冲液 玻璃酸钠 实施例1样品
2天 0.55±0.11 0.67±0.11 0.63±0.14 0.75±0.09
4天 0.56±0.08 0.71±0.15 1.19±0.12 1.36±0.08
7天 0.59±0.07 0.75±0.18 1.48±0.10 1.81±0.05
14天 0.62±0.10 0.80±0.21 1.54±0.11 2.10±0.06
用药后，泪液缓冲液组泪液分泌量比模型组高，玻璃酸钠和自制阿奇霉素滴眼液组比泪液缓冲液组效果明显，且自制阿奇霉素组治疗效果优于玻璃酸钠组，说明自制阿奇霉素滴眼液对干眼症有缓解作用。
3.2泪膜破裂时间的测定
大鼠被麻醉后，将大鼠置于裂隙灯下，先将大鼠的眼睛对准镜头，然后再手动使大鼠瞬目一次后，然后尽量拉开大鼠的上下眼睑，同时开始计时，观察到被暴露出的角结膜的泪膜上出现第一个破裂点(一个黑点或一道裂痕)的时候停止计时，每只眼睛测3次，记录时间平均值。
表8各组泪膜破裂时间结果比较
BUT 模型组 泪液缓冲液 玻璃酸钠 实施例1样品
2天 10.72±0.97 10.87±0.83 11.65±0.76 12.68±0.88
4天 10.76±1.02 11.03±0.97 13.76±0.87 15.83±0.95
7天 10.77±1.10 12.52±0.92 17.67±0.79 19.94±0.98
14天 10.80±0.98 12.57±1.28 18.63±1.02 22.58±0.74
泪液缓冲液组泪膜破裂时间变化不明显，玻璃酸钠和自制阿奇霉素滴眼液组泪膜破裂时间均随时间增加，且自制阿奇霉素组泪膜破裂时间最长，说明自制阿奇霉素滴眼液对干眼症有缓解作用且治疗效果最好。
3.3荧光素染色
用移液枪吸取30μL的2％荧光素钠射入大鼠下眼睑结膜囊内，手动使大鼠瞬目使得荧光素钠均匀的弥漫在整个眼表，然后在裂隙灯显微镜下，钴蓝色弥散光下检查眼表的染色情况并照相记录。
角膜荧光素钠染色的评分方法：人们一般将角结膜分为四个染色等级，无染色为0分，有染色的结果则被分为轻、中、重三个等级，按不同级别计算分数，因此总分共0～12分。
评估标准：将角结膜分成角膜、颞侧结膜、上方球结膜、下方球结膜四个部分，每个部分根据染色程度和面积再分为四个等级，评价方法如下表所示：
表9荧光素钠染色分值标准
分值 染色反应
0 无染色
1 分散点状染色
2 密集点状染色
3 丝状、片状或块状染色
表10荧光素钠染色评价标准
分值 染色反应
＜3 阴性
3-6 弱阳性
6-9 阳性
9-12 强阳性
表11荧光素钠染色评价结果
随着治疗的进行，荧光素着色减少，玻璃酸钠组和自制阿奇霉素滴眼液组逐渐由强阳性变成阴性，表面角结膜的损伤得到恢复，对干眼症有治疗效果。
四.阿奇霉素离子对脂质体的眼部药动学研究
1.给药方案与样品采集
对照组给予市售阿奇霉素滴眼液，实验组为自制阿奇霉素离子对脂质体滴眼液(实施例1)，36只Wistar种大鼠，体重(200±20)g，无眼疾，随机分成9组，每组4只8眼，本实验采用双眼对照，用微量取样器给大鼠右眼结膜囊内滴30μl自制阿奇霉素离子对脂质体滴眼液；同法左眼给予市售参比制剂；分别于滴眼给药后5min，15min，30min，1h，2h，4h，8h，12h，24h，用1ml注射器取房水，置试管中。随即将大鼠处死，摘除眼球立即用生理盐水冲洗，滤纸吸干表面水分，剖眼球取角膜，精密称重。所有样品都储存于-30℃冰箱内保存以备测定。测定时，按“样品处理与测定”项下处理后，取5μL进样，以当日的标准曲线计算各时间点样品中阿奇霉素的浓度。
2.样品的处理和测定
房水的处理：精密吸取房水样品20ul，于5mL离心管中，加入20μL内标溶液，涡旋30s，然后加乙腈2.5mL，涡旋10min，4,000r·min-1离心10min，取上层(有机层)液2mL置5mL离心试管中，40℃氮吹仪吹干，用100μL甲醇复溶，涡旋10min，4℃12,000r·min-1离心10min，取上清液5μL进样分析。
角膜的处理：剪碎后加200μL生理盐水进行匀浆。取100μL匀浆液于5mL离心管中，其余操作同上。取上清液5μL进样分析。
实验组与对照组30ul单次滴眼后在房水中药物达峰时间相同，但达峰浓度实验组约为对照组的1.62倍，角膜中药物浓度实验组AUC0-24h是对照组的1.6倍。可以看出自制阿奇霉素离子对脂质体滴眼液角膜透过性得到了很大提高，生物利用度增加，从而增加了治疗效果。
本发明目的在于制备一种阿奇霉素离子对脂质体滴眼液。利用疏水性离子对技术提高阿奇霉素脂溶性，增加滴眼液载药量，增加制剂物理化学稳定性；利用脂质体利于透过角膜屏障的特点，提高药物角膜摄取率，提高生物利用度；本项目另一目的在于开发阿奇霉素的新适应症，利用阿奇霉素能诱导磷脂沉积，有效抑制睑板腺功能障碍的特点，从根源上治疗干眼症。实验结果显示制备的阿奇霉素脂质体滴眼液物理化学稳定性良好，药动学实验结果显示制备的阿奇霉素脂质体滴眼液角膜透过性较高、生物利用度较好，药效学实验结果显示在干眼症的治疗上效果显著，优于市售干眼症制剂。

Claims (10)

1.一种阿奇霉素离子对脂质体滴眼液，其特征在于：按100ml计，其包含：
2.如权利要求1所述的阿奇霉素离子对脂质体滴眼液，其特征在于：所述磷脂选自PC-98T、Lipoid S-100、Lipoid E-80中的一种或几种；所述胆固醇衍生物以选自胆固醇硫酸钠和胆固醇琥珀酸单酯中的一种或两种。
3.如权利要求1所述的阿奇霉素离子对脂质体滴眼液，其特征在于：阿奇霉素与胆固醇衍生物的质量比为1:1～1:3。
4.如权利要求1所述的阿奇霉素离子对脂质体滴眼液，其特征在于：阿奇霉素与磷脂PC-98T的质量比为1:8～1:12。
5.如权利要求1-4任何一项所述的阿奇霉素离子对脂质体滴眼液，其特征在于：所选的油相为中链甘油三酯、长链甘油三酯、精制大豆油、红花油、橄榄油中的一种或几种；所述抗氧剂选自dl-α-生育酚、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种或几种；防腐剂选自苯扎氯铵、苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、三氯叔丁醇中的一种或几种。
6.一种如权利要求1所述的阿奇霉素离子对脂质体滴眼液的制备方法，以制备100ml滴眼液计，其特征在于：
步骤1：将Na2HPO4·12H2O、NaH2PO4·2H2O、KH2PO4、NaCl、KCl，分散于适量注射用水中，使其全部溶解，制得水相，保温，备用；
步骤2：将阿奇霉素、磷脂、胆固醇衍生物、DSPE-PEG 2000、抗氧剂、油相溶解在氯仿中后转移至圆底烧瓶中，旋转蒸发除掉氯仿，得到黄色油状液体，将所得的油状物质在氮气流下继续干燥1h；将所得的油状物质用步骤1制得的水相在60℃水化30min，得阿奇霉素脂质体粗分散体系，备用；
步骤3：将脂质体粗分散体系转移至高压均质机中进行均质；
步骤4：将步骤3均质后的脂质体加入防腐剂，用氢氧化钠调节pH值至7.5-8.0，备用；
步骤5：将步骤4调过pH的脂质体制剂用配备100nm聚碳酸酯膜的脂质体挤出器循环挤出，装瓶，氮气灌封，即得阿奇霉素离子对脂质体滴眼液。
7.一种如权利要求1所述的阿奇霉素离子对脂质体滴眼液的制备方法，以制备100ml滴眼液计，其特征在于：
步骤1：将Na2HPO4·12H2O、NaH2PO4·2H2O、KH2PO4、NaCl、KCl，分散于适量注射用水中，使其全部溶解，制得水相，保温，备用；
步骤2：将阿奇霉素胆固醇衍生物的离子对粉末、DSPE-PEG 2000、抗氧剂适量、油相溶解在氯仿中后转移至圆底烧瓶中，旋转蒸发除掉氯仿，得到黄色油状液体，将所得的油状物质在氮气流下继续干燥1h；将所得的油状物质用步骤1制得的水相在60℃水化30min，得阿奇霉素脂质体粗分散体系，备用；
步骤3：将脂质体粗分散体系转移至高压均质机中进行均质；
步骤4：将步骤3均质后的脂质体加入防腐剂，用氢氧化钠调节pH值至7.5-8.0，备用；
步骤5：将步骤4调过pH的脂质体制剂用配备100nm聚碳酸酯膜的脂质体挤出器循环挤出，装瓶，氮气灌封，即得阿奇霉素离子对脂质体滴眼液。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的阿奇霉素胆固醇衍生物的离子对粉末通过溶剂法制备：将等摩尔的阿奇霉素和胆固醇衍生物溶解在非极性溶剂中，0.22μm微孔滤膜过滤除菌，冰浴下搅拌20-30min，随后将溶剂在氮气流下吹干，残留的一少部分溶剂在真空干燥箱中40-45℃干燥3-5天，即得。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：非极性溶剂选自氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯的一种或几种。
10.权利要求1-5任何一项所述的阿奇霉素离子对脂质体滴眼液在制备治疗由于睑板腺功能障碍引起的干眼症的药物中的应用。
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