JP5501224B2 - 治療薬の経口投与のための製剤および関連する方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2007年5月25日に提出された米国仮出願第60/940,307号、2007年10月1日に提出された米国仮出願第60/976,708号、および2008年4月1日に提出された米国仮出願第61/041,478号の恩典を主張する。各出願はその全体が参照により本明細書に明示的に組み入れられる。
インド亜大陸だけでも毎年500,000人以上が、マクロファージを侵し、重要臓器に急速に浸潤して、最終的には内臓細網内皮系の重症感染症を招く潜伏性寄生生物であるドノバンリーシュマニア(Leishmania donovani)の宿主となっている。内臓リーシュマニア症はカラアザールとしても知られ、集団内の虚弱者や若齢者で最も有病率が高い。治療しないまま放置すると、ほとんどすべての感染個体が死亡する。内臓リーシュマニア症には62カ国の2億人以上が罹患している。リーシュマニア属に対する治療上の武器は、五価アンチモン化合物の毎日の注射により非経口的に投与される少数の薬剤に限られる。アンチモン化合物よりも高価であるが、アンホテリシンB(AmpB)は治癒率が97%であり、耐性も報告されていない。しかし、薬物療法は30〜40日にわたるIV投与を要し、注入に関連する副作用(発熱、寒気、骨痛、血栓静脈炎)を伴う。治癒を達成する能力にさえも影響する可能性のある、用量を規定する毒性は、腎障害である。加えて、法外に高いコストおよび薬物投与経路の困難さが理由となって、アンホテリシンBは多くの患者には届いていない。
(a)アンホテリシンB;
(b)1つまたは複数の脂肪酸グリセロールエステル;および
(c)1つもしくは複数のポリエチレンオキシド含有リン脂質または1つもしくは複数のポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステル。
(a)治療薬;
(b)1つまたは複数の脂肪酸グリセロールエステル;および
(c)1つもしくは複数のポリエチレンオキシド含有リン脂質または1つもしくは複数のポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステル
を含む、治療薬の送達のための製剤を提供する。
(a)1つまたは複数の脂肪酸グリセロールエステル;および
(b)1つもしくは複数のポリエチレンオキシド含有リン脂質または1つもしくは複数のポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステル
を含む、治療薬を製剤化するための組成物を提供する。
[請求項1001]
(a)アンホテリシンB;
(b)1つまたは複数の脂肪酸グリセロールエステル;および
(c)1つもしくは複数のポリエチレンオキシド含有リン脂質または1つもしくは複数のポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステル
を含む、アンホテリシンB製剤。
[請求項1002]
アンホテリシンBが、製剤中に製剤1 mL当たり約0.5〜約10mgの量で存在する、請求項1001記載の製剤。
[請求項1003]
アンホテリシンBが、製剤中に約5mg/mLで存在する、請求項1001記載の製剤。
[請求項1004]
アンホテリシンBが、製剤中に約7mg/mLで存在する、請求項1001記載の製剤。
[請求項1005]
約10重量%未満の量でグリセロールをさらに含む、請求項1001記載の製剤。
[請求項1006]
脂肪酸グリセロールエステルが、脂肪酸モノグリセリドを約32〜約52重量%含む、請求項1001記載の製剤。
[請求項1007]
脂肪酸グリセロールエステルが、脂肪酸ジグリセリドを約30〜約50重量%含む、請求項1001記載の製剤。
[請求項1008]
脂肪酸グリセロールエステルが、脂肪酸トリグリセリドを約5〜約20重量%含む、請求項1001記載の製剤。
[請求項1009]
脂肪酸グリセロールエステルが、約60重量%を上回るオレイン酸モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドを含む、請求項1001記載の製剤。
[請求項1010]
ポリエチレンオキシド含有リン脂質が、ホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール塩のC8-C22飽和脂肪酸エステルを含む、請求項1001記載の製剤。
[請求項1011]
ポリエチレンオキシド含有リン脂質が、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール塩を含む、請求項1001記載の製剤。
[請求項1012]
ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール塩が、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール350塩、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール550塩、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール750塩、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール1000塩、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール2000塩、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1011記載の製剤。
[請求項1013]
ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール塩が、製剤中に、製剤の体積ベースで1mM〜約30mMの量で存在する、請求項1011記載の製剤。
[請求項1014]
ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール塩が、アンモニウム塩またはナトリウム塩である、請求項1012記載の製剤。
[請求項1015]
ポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステルが、C8-C22飽和脂肪酸のポリエチレンオキシドエステルを含む、請求項1001記載の製剤。
[請求項1016]
ポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステルが、C12-C18飽和脂肪酸のポリエチレンオキシドエステルを含む、請求項1001記載の製剤。
[請求項1017]
ポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステルが、ラウリン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステルおよびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1001記載の製剤。
[請求項1018]
ポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステルが、平均分子量が約750〜約2000であるポリエチレンオキシドを含む、請求項1001記載の製剤。
[請求項1019]
脂肪酸グリセロールエステルとポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステルとの比が、約20:80〜約80:20 v/vである、請求項1001記載の製剤。
[請求項1020]
脂肪酸グリセロールエステルとポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステルとの比が、約60:40 v/vである、請求項1001記載の製剤。
[請求項1021]
自己乳化性(self-emulsifying)薬物送達システムである、請求項1001〜1020のいずれか一項記載の製剤。
[請求項1022]
アンホテリシンBを投与するための方法であって、請求項1001〜1021のいずれか一項記載の製剤を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、方法。
[請求項1023]
製剤が経口的に投与される、請求項1022記載の方法。
[請求項1024]
製剤が局所的に投与される、請求項1023記載の方法。
[請求項1025]
アンホテリシンBの投与によって治療しうる感染症を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、請求項1001〜1021のいずれか一項記載のアンホテリシンB製剤の治療的有効量を投与する段階を含む、方法。
[請求項1026]
製剤が経口的に投与される、請求項1025記載の方法。
[請求項1027]
製剤が局所的に投与される、請求項1025記載の方法。
[請求項1028]
感染症が、真菌感染症、内臓リーシュマニア症、皮膚リーシュマニア症、シャーガス病、または発熱性好中球減少症である、請求項1026記載の方法。
[請求項1029]
真菌感染症が、アスペルギルス症、ブラストミセス症、カンジダ症、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、ヒストプラスマ症、ムコール菌症、パラコクシジオイデス症、またはスポロトリクム症である、請求項1028記載の方法。
[請求項1030]
(a)治療薬;
(b)1つまたは複数の脂肪酸グリセロールエステル;および
(c)1つもしくは複数のポリエチレンオキシド含有リン脂質または1つもしくは複数のポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステル
を含む、治療薬の送達のための製剤。
[請求項1031]
治療薬が、製剤中に製剤1 mL当たり約0.1mg/mL〜約25mgの量で存在する、請求項1030記載の製剤。
[請求項1032]
治療薬が、抗癌薬、抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬、抗プリオン薬、抗アメーバ薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗アレルギー薬、免疫抑制薬、冠血管薬(coronary drug)、鎮痛薬、局所麻酔薬、抗不安薬、鎮静薬、睡眠薬、片頭痛緩和薬、乗り物酔いに対する薬物、および制吐薬からなる群より選択される、請求項1030記載の製剤。
[請求項1033]
治療薬が、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、アシクロビル、イドクスウリジン、トロマンタジン、ミコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、エコナゾール、グリセオフルビン、アンホテリシンB、ニスタチン、メトロニダゾール、安息香酸メトロニダゾール、チニダゾール、インドメタシン、イブプロフェン、ピロキシカム、ジクロフェナク、クロモグリク酸ナトリウム、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、ベラパミル、ニフェジピン、ジルチアゼム、ジゴキシン、モルヒネ、シクロスポリン、ブプレノルフィン、リドカイン、ジアゼパム、ニトラゼパム、フルラゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、トリアゾラム、アルプラゾラム、ミダゾラム、テマゼパムロルメタゼパム、ブロチゾラム、クロバザム、クロナゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、ブスピロン、スマトリプタン、エルゴタミン誘導体、シンナリジン、抗ヒスタミン薬、オンダンセトロン、トロピセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミド、ジスルフィラム、ビタミンK、パクリタキセル、ドセタキセル、カンプトテシン、SN38、シスプラチン、およびカルボプラチンからなる群より選択される、請求項1030記載の製剤。
[請求項1034]
第2の治療薬をさらに含む、請求項1030記載の製剤。
[請求項1035]
約10重量%未満の量でグリセロールをさらに含む、請求項1001記載の製剤。
[請求項1036]
脂肪酸グリセロールエステルが、脂肪酸モノグリセリドを約32〜約52重量%で含む、請求項1030記載の製剤。
[請求項1037]
脂肪酸グリセロールエステルが、脂肪酸ジグリセリドを約30〜約50重量%含む、請求項1030記載の製剤。
[請求項1038]
脂肪酸グリセロールエステルが、脂肪酸トリグリセリドを約5〜約20重量%含む、請求項1030記載の製剤。
[請求項1039]
脂肪酸グリセロールエステルが、約60重量%を上回るオレイン酸モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドを含む、請求項1030記載の製剤。
[請求項1040]
ポリエチレンオキシド含有リン脂質が、ホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール塩のC8-C22飽和脂肪酸エステルを含む、請求項1030記載の製剤。
[請求項1041]
ポリエチレンオキシド含有リン脂質が、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール塩を含む、請求項1030記載の製剤。
[請求項1042]
ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール塩が、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール350塩、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール550塩、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール750塩、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール1000塩、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール2000塩、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1041記載の製剤。
[請求項1043]
ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール塩が、製剤中に製剤の体積ベースで1mM〜約30mMの量で存在する、請求項1041記載の製剤。
[請求項1044]
ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール塩が、アンモニウム塩またはナトリウム塩である、請求項1041記載の製剤。
[請求項1045]
ポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステルが、C8-C22飽和脂肪酸のポリエチレンオキシドエステルである、請求項1030記載の製剤。
[請求項1046]
ポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステルが、C12-C18飽和脂肪酸のポリエチレンオキシドエステルを含む、請求項1030記載の製剤。
[請求項1047]
ポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステルが、ラウリン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1030記載の製剤。
[請求項1048]
ポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステルが、平均分子量が約750〜約2000であるポリエチレンオキシドを含む、請求項1030記載の製剤。
[請求項1049]
脂肪酸グリセロールエステルとポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステルとの比が、約20:80〜約80:20 v/vである、請求項1030記載の製剤。
[請求項1050]
脂肪酸グリセロールエステルとポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステルとの比が、約60:40 v/vである、請求項1030記載の製剤。
[請求項1051]
自己乳化性薬物送達システムである、請求項1030〜1050のいずれか一項記載の製剤。
[請求項1052]
治療薬を投与するための方法であって、請求項1030〜1051のいずれか一項記載の製剤を、そのような薬剤を必要とする対象に投与する段階を含む、方法。
[請求項1053]
製剤が経口的に投与される、請求項1052記載の方法。
[請求項1054]
製剤が局所的に投与される、請求項1052記載の方法。
[請求項1055]
(a)1つまたは複数の脂肪酸グリセロールエステル;および
(b)1つもしくは複数のポリエチレンオキシド含有リン脂質または1つもしくは複数のポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステル
を含む、治療薬を製剤化するための組成物。
[請求項1056]
約10重量%未満の量でグリセロールをさらに含む、請求項1055記載の組成物。
[請求項1057]
脂肪酸グリセロールエステルが、脂肪酸モノグリセリドを約32〜約52重量%含む、請求項1055記載の組成物。
[請求項1058]
脂肪酸グリセロールエステルが、脂肪酸ジグリセリドを約30〜約50重量%含む、請求項1055記載の組成物。
[請求項1059]
脂肪酸グリセロールエステルが、脂肪酸トリグリセリドを約5〜約20重量%含む、請求項1055記載の組成物。
[請求項1060]
脂肪酸グリセロールエステルが、約60重量%を上回るオレイン酸モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドを含む、請求項1055記載の組成物。
[請求項1061]
ポリエチレンオキシド含有リン脂質が、ホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール塩のC8-C22飽和脂肪酸エステルを含む、請求項1055記載の組成物。
[請求項1062]
ポリエチレンオキシド含有リン脂質が、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール塩を含む、請求項1055記載の組成物。
[請求項1063]
ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール塩が、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール350塩、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール550塩、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール750塩、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール1000塩、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール2000塩、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1062記載の組成物。
[請求項1064]
ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール塩が、製剤中に製剤の体積ベースで1mM〜約30mMの量で存在する、請求項1062記載の組成物。
[請求項1065]
ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール塩が、アンモニウム塩またはナトリウム塩である、請求項1062記載の組成物。
[請求項1066]
ポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステルが、C8-C22飽和脂肪酸のポリエチレンオキシドエステルを含む、請求項1055記載の組成物。
[請求項1067]
ポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステルが、C12-C18飽和脂肪酸のポリエチレンオキシドエステルを含む、請求項1055記載の組成物。
[請求項1068]
ポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステルが、ラウリン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1055記載の組成物。
[請求項1069]
ポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステルが、平均分子量が約750〜約2000であるポリエチレンオキシドを含む、請求項1055記載の組成物。
[請求項1070]
治療薬を製剤化するための方法であって、治療薬を請求項1055〜1069のいずれか一項記載の組成物と組み合わせる段階を含む、方法。
本発明は、治療薬を製剤化するための組成物を提供する。本組成物は、治療薬、特に難溶性の治療薬を可溶化するために有効である。本組成物は、治療薬の生物学的利用能を有利なように向上させる。本発明はまた、治療薬の送達、特に治療薬の経口投与のために有効な組成物を基にした治療薬製剤も提供する。本明細書ではアンホテリシンB製剤をプロトタイプ的な例として用いるが、当業者はそのような製剤を種々の治療薬に対して適用しうることを正しく理解するであろう。したがって、1つの局面において、本発明は、本組成物を基にしたアンホテリシンB製剤を提供する。アンホテリシンB製剤はアンホテリシンBを効果的に可溶化することで、アンホテリシンB濃度の上昇した製剤を与え、それと同時に、アンホテリシンBの向上した生物学的利用能も与える。
1つの局面において、本発明は、アンホテリシンB製剤、それらの製剤を製造するための方法、それらの製剤を用いてアンホテリシンBを投与するための方法、および、それらの製剤を投与することによってアンホテリシンBにより治療しうる疾患を治療するための方法を提供する。
(a)アンホテリシンB;
(b)1つまたは複数の脂肪酸グリセロールエステル;および
(c)1つもしくは複数のポリエチレンオキシド含有リン脂質または1つもしくは複数のポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステル。
本アンホテリシンB製剤は、1つまたは複数のポリエトキシ化(polyethoxylated)脂質を含む。1つの態様において、ポリエトキシ化脂質は、ポリエチレンオキシド含有リン脂質、またはポリエチレンオキシド含有リン脂質の混合物である。もう1つの態様において、ポリエトキシ化脂質は、ポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステル、またはポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステルの混合物である。
(a)アンホテリシンB;
(b)1つまたは複数の脂肪酸グリセロールエステル;および
(c)1つまたは複数のポリエチレンオキシド含有リン脂質。
(a)アンホテリシンB;
(b)オレイン酸グリセロールエステル;および
(c)ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール塩。
上述したように、アンホテリシンB製剤は、ポリエチレンオキシド含有リン脂質などの1つもしくは複数のポリエトキシ化脂質、または1つもしくは複数のポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステル、典型的には、ポリエチレンオキシド含有リン脂質の混合物またはポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステルの混合物を含む。
(a)アンホテリシンB;
(b)1つまたは複数の脂肪酸グリセロールエステル;および
(c)1つまたは複数のポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステル。
(a)アンホテリシンB;
(b)オレイン酸グリセロールエステル;および
(c)ポリエチレングリコールのラウリン酸エステル。
(a)アンホテリシンB;
(b)オレイン酸グリセロールエステル;ならびに
(c)ポリエチレングリコールのパルミチン酸エステルおよびステアリン酸エステル。
(a)アンホテリシンB;
(b)オレイン酸グリセロールエステル;および
(c)ポリエチレングリコールのステアリン酸エステル。
本発明のアンホテリシンB製剤は、自己乳化性薬物送達システムでありうる。自己乳化性薬物送達システム(SEDDS)は、油、界面活性物質、溶媒および共溶媒/共界面活性剤(co-solvent/surfactant)の等方性混合物である。SEDDSは、アンホテリシンBのように親油性の高い薬品化合物の経口吸収を改善する目的で、製剤の設計のために用いることができる。SEDDS組成物が消化管の内腔に放出されると、薬物が消化管内で溶液中に残るように組成物が分散して微細エマルションを形成することから、疎水性薬物の結晶状態からの吸収の速度を制約することの多い溶解段階が回避される。SEDDSの使用は通常、生物学的利用能の改善、および/または消化管からの吸収のより一貫した時間的プロフィールを導く。SEDDSの組成の記載は、C.W. Pouton, Advanced Drug Delivery Reviews 25: 47-58 (1997)に見ることができる。
静脈内へのAmpBの投与は、血漿中および/または血清中の薬物濃度をモニターすることによっては予測することができていない、その用量依存的な腎毒性によって制限されてきた。数多くの研究が、メタノール中に可溶化されたAmpBは胃腸(GI)管からほとんど吸収されず、それ故に一般的には経口投与されずに静脈内投与されることを報告しているが、それは前記の腎毒性を招く恐れがある。しかし、今日までに、経口AmpB製剤の開発を検討し、その抗真菌活性を評価した研究はわずかしか報告されていない。
もう1つの局面において、本発明は、治療薬の送達のための製剤、それらの製剤を製造するための方法、およびそれらの製剤を用いて治療薬を投与するための方法を提供する。
(a)治療薬;
(b)1つまたは複数の脂肪酸グリセロールエステル;および
(c)1つもしくは複数のポリエチレンオキシド含有リン脂質または1つもしくは複数のポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステルなどの1つまたは複数のポリエトキシ化脂質。
(a)治療薬;
(b)1つまたは複数の脂肪酸グリセロールエステル(例えば、オレイン酸グリセロールエステル);および
(c)1つまたは複数のポリエチレンオキシド含有リン脂質(例えば、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール塩)。
(a)治療薬;
(b)1つまたは複数の脂肪酸グリセロールエステル(例えば、オレイン酸グリセロールエステル);および
(c)1つまたは複数のポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステル(例えば、ポリエチレングリコールのラウリン酸、パルミチン酸および/またはステアリン酸エステル)。
1つのさらなる局面において、本発明は、治療薬を製剤化するための組成物、その組成物を製造するための方法、およびその組成物を用いた送達のために治療薬を製剤化するための方法を提供する。
(a)1つまたは複数の脂肪酸グリセロールエステル;および
(b)1つもしくは複数のポリエチレンオキシド含有リン脂質などの1つもしくは複数のポリエトキシ化脂質、または1つもしくは複数のポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステル。
(a)1つまたは複数の脂肪酸グリセロールエステル(例えば、オレイン酸グリセロールエステル);および
(b)1つまたは複数のポリエチレンオキシド含有リン脂質(例えば、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール塩)。
(a)1つまたは複数の脂肪酸グリセロールエステル(例えば、オレイン酸グリセロールエステル);および
(b)1つまたは複数のポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステル(例えば、ポリエチレングリコールのラウリン酸、パルミチン酸および/またはステアリン酸エステル)。
材料
以下の材料を、以下の実施例で説明した通りに用いた。
代表的なアンホテリシンB製剤の調製および特性決定
この実施例では、本発明の代表的なアンホテリシン製剤の調製および特性決定について説明する。
アンホテリシンB(AmpB)とSEDDS脂質ベシクルとを、遮光下にて薬物粉末を脂質と組み合わせ、続いて温和加熱および撹拌(45℃で1〜2時間)を行うことによって混合した。視認しうる残存性の薬物微粒子はすべて、10,000×gでの15分間の遠心によって除去した。
AmpBを、95%エタノール(1:3 v/v)、さらには15mMジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(DSPE)-ポリ(エチレングリコール)n(PEG)(ここでnは平均PEG分子量であり、350、550、750または2000である)を添加した、5mg/mLのPECEOL(登録商標)の混合物中に完全に溶解させた。最初の混合物中での完全な薬物可溶化を可能とするためのAmpB濃度は、それぞれエタノール中では3mg/ml、PECEOL(登録商標)中では5mg/mLであった。この溶液を遮光下にて40℃で1時間撹拌してAmpBおよび脂質を溶解させ、続いてロータリー蒸発装置内での減圧下(65mbar)に40℃で数時間おくことによって溶媒蒸発を行った。エタノールの添加の直前に測定した、AmpB、PECEOL(登録商標)および脂質を含む試料の元の重量を達成することにより、エタノールは完全に除去されたものとみなした。微粒子を伴わない半透明な黄色の混合物が形成された。この処理後にはAmpBの分解もスペクトル形状の変化も観察されなかった。
薬物濃度は、逆相HPLC/UVにより、またはUV分光測定法(λ=407nm)により測定した。AmpBのHPLC分析に関しては、試料をDMSO中の20%(v/v)メタノールで希釈し、20μLを30℃のLuna 5μm(2.0×150mm)C18カラム(Phenomenex)に注入した。移動相は、Waters 996HPLCシステムの勾配プログラムを用いた10mM酢酸ナトリウムおよびアセトニトリルとし、Watersフォトダイオードアレイ検出器(λ=408nm)によって検出した。泳動時間は13分であり、保持時間はおよそ8.5分であった。薬物可溶化の間の脂質ベシクルの温和加熱および14日間の貯蔵(21℃)による解体または超凝集に対するAmpBの安定性は、Thermoscan UV/可視光分光光度計をλ=250〜500nmとして用いるUVスペクトルシフト分析によって評価した。
SEDDS(自己乳化性薬物送達システム)製剤のAmpB溶解度は、HPLCによる測定では100〜500μg/mLの範囲であり、これは水性希釈溶液(pH 7)中での無視しうる程度の溶解度とは対照的であった。被験自己乳化性脂質混合物に関しては、3mgのAmpB粉末を0.3ml(10mg/mL)の種々の脂質の組み合わせと組み合わせて、その混合物を1mLアンバーガラスバイアル内にて37℃で2時間撹拌した。混合の後に、残存性の薬物微粒子をすべて除去するために、試料を10,000×gで15分間遠心した。この手順では脂質成分は沈降しなかった。続いて試料を、150mM NaCl中にて37℃で30分間激しく混合することで、1:1000(v/v)希釈物として分散させた。
粒子の分級(sizing)は、混合物を150mM NaCl中にて37℃×30分間かけて1:1000(v/v)に分散させた後に行った。相対比率は粒径の累積分布に基づく。
粒子の分級は、混合物を150mM NaCl中にて37℃×30分間かけて1:1000(v/v)に分散させた後に行った。相対比率は粒径の累積分布に基づく。
PECEOL(登録商標)と、PEGの平均分子量を350から2000までの間で変化させたDSPE-PEGnとの組み合わせは、予備的なSEDDS製剤と比べて、AmpBのさらに大きな可溶化(5mg/mL)を示した。10mg/mL以上の濃度では、大気温度(21℃)での24時間の静置中にAmpBのある程度の沈殿が起こった。37℃のSGF中に0.5mg/mLで分散させ、続いて30分間撹拌したところ、PECEOL(登録商標)/DSPE-PEG2000 AmpB製剤は、粒径が300〜500nmで視認しうる沈殿物を伴わない半透明なエマルションを生じた。場合によっては、直径が一方では100nmでもう一方では数百nmである、サブミクロン粒子の2つの集団があるように見えた。
アンホテリシンBがPECEOL(登録商標)/DSPE-PEG製剤(5mg/mL)中にあるものを3つずつ調製し、1:10(v/v)希釈物としての擬似胃液(SGF)中で、または1:50(v/v)希釈物として、レシチンの存在下もしくは非存在下または酵素の存在下で(上記の通りに)調製した擬似腸液中で、37℃にて激しく撹拌しながらインキュベートした。インキュベーション時間は0、10、30または120分間とした。各時点で、試料を澄明化し、それによってさらに試料をUVアッセイの直線的範囲に希釈するための95%エタノール中での完全な可溶化の後に、吸光度(407nm)の3回ずつの測定を用いて、AmpB濃度を分光測定法によって決定した。その値を330nmでのベースラインに対して標準化し、各液体の種類毎に作成したアンホテリシンB標準曲線に基づいて濃度を算出した(r2>0.99)。PECEOL(登録商標)/DSPE-PEG中に調製した標準物質の標準曲線の直線性および濃度範囲は、擬似GI液の種類によってもインキュベーション時間によっても影響されなかったが、さまざまな分子量のDSPE-PEG(350、550、750または2000)を各製剤に関して別々の3つずつの標準曲線を作成した。
動的光散乱(ZetaPALS instrument, Brookhaven Laboratories, New York, 650nmで動作)による粒径分析を、自己乳化特性の評価に用いた。生理食塩水(150mM NaCl)中でのエマルション液滴サイズを、37℃での30分間のインキュベーション後に測定した。PECEOL(登録商標)/DSPE-PEG AmpB製剤に関して、予備的な実験で平均直径を37℃で10分毎に測定したところ、平均直径は1時間までに平衡に達し、安定なまま保たれることが見いだされた。薬物安定性は2時間後に測定しており、このため、擬似腸液中でインキュベートした試料に関して報告した粒径分析に用いた時点は2時間であった。ZetaPALSソフトウエア(バージョン3.88)では2種類のデータ解析モードが利用可能であり、それは対数正規分布に基づいて加重平均有効流体力学的直径を算出するとともに、多峰性分布に基づいて2つまたはそれ以上の平均直径を中心とする部分集団を同定する。二峰性または多峰性分布が検出された場合には両方の値が報告され、各部分集団の比率は累積分布分析に基づいて報告される(ZetaPALSソフトウエア、バージョン3.88)。
PEGの分子量を350から2000までの間で変化させたPECEOL(登録商標)/DSPE-PEG中にあるAmpBの、0.5mg AmpB/mLの擬似空腹状態腸液(pH 6.8)中での2時間のインキュベーション後の動的光散乱による粒子の分級。相対比率は粒径の累積分布に基づく。
真菌感染症の治療における代表的なアンホテリシンB製剤の有効性:アスペルギルス-フミガーツスおよびカンジダ-アルビカンス
この実施例では、真菌感染症の治療における本発明の代表的なアンホテリシンB製剤の有効性について説明する。アスペルギルス-フミガーツスまたはカンジダ-アルビカンスに感染したラットの治療における本発明の代表的なアンホテリシンB製剤の有効性を判定するために、動物試験を実施した。
A.フミガーツス(A. fumigatus)は、いずれかの播種性アスペルギルス症の患者のプール(BC Centre for Disease Control)から収集した。培養物をサブローデキストロース寒天培地上で、37℃で48時間増殖させた。発熱物質非含有食塩水で寒天を洗浄することにより、分生子(conidium)を単離した。ガラスビーズとともにボルテックス処理することによって分生子を懸濁させ、発熱物質非含有食塩水で希釈して、食塩水300μl中に2.7〜3.3×107個の分生子を得た。分生子を血球計算器を用いて算定し、100μlアリコートを段階希釈した上で、生きている分生子の数および接種物の純度を決定するために、アリコートをサブローデキストロース寒天培地にプレーティングして37℃で48時間おいた。接種物中の生きている分生子の平均パーセンテージは62%±19であった。どの胞子懸濁液にも他の微生物の混入はなかった。アスペルギルス症を発症させるために、処置開始の48時間前にラットに対して留置ポートを通して300μlを接種した。
カンジダ-アルビカンスは、いずれかの播種性カンジダ症の患者のプール(BC Centre for Disease Control)から収集した。培養物をサブローデキストロース寒天培地上で、37℃で48時間増殖させた。発熱物質非含有食塩水で寒天を洗浄することにより、分生子を単離した。ガラスビーズとともにボルテックス処理することによって分生子を懸濁させ、発熱物質非含有食塩水で希釈して、食塩水300μl中に2.7〜3.3×107個の分生子を得た。分生子を血球計算器を用いて算定し、100μlアリコートを段階希釈した上で、生きている分生子の数および接種物の純度を決定するために、アリコートをサブローデキストロース寒天培地にプレーティングして37℃で48時間おいた。接種物中の生きている分生子の平均パーセンテージは62%±19であった。どの胞子懸濁液にも他の微生物の混入はなかった。アスペルギルス症を発症させるために、処置開始の48時間前にラットに対して留置ポートを通して300μlを接種した。
感染前(ブランク)、投薬前(0時間)および処置48時間後(48時間)に、1mlの全血試料を小児用収集チューブ(3.6mgのK2 EDTA)中に採取した。すべての全血試料を反転して混合し、血漿を遠心(15分間、3000RPM、4℃)によって分離した。血漿試料はクレアチニン分析のために-20℃で保存した。48時間時の血液標本の収集後に、EUTHANYL(登録商標)(ペントバルビタールナトリウム240mg/ml)の静脈内過量投与(1ml)によってラットを安楽死させた。脾臓、右腎、肝臓、肺、心臓および脳の組織試料を収集し、秤量した上で滅菌容器に入れた。生理食塩液を添加し、1ml/gの標本をホモジネートした(Heidolph diax 900)。臓器ホモジネートのアリコートをプレーティングまで室温で保存し、残りの試料はHPLC分析まで-80℃に置いた。
処置投与の前および後の臓器におけるCFUの数値および血漿クレアチニン濃度を、分散分析(INSTAT2;GraphPad Inc.)により各群間で比較した。臨界差(critical difference)はTukey事後検定によって評価した。Tukey事後検定を伴う反復測定ANOVAを用いて、血清クレアチニン値を処置前と処置48時間後で比較し、臨界差を求めた(Prism 4;Graphpad Inc.)。差は、結果を説明する偶然の確率が5%未満(p<0.05)に低下したならば有意であるとみなした。データはすべて平均±平均の標準誤差として表記した。
PECEOL(登録商標)/DSPE/PEG2000を基にした経口AmpBの処置は、全臓器で回収されたものを合算した総真菌CFU濃度を、非処置対照と比較して80%有意に低下させ(表4)、これは血漿クレアチニンレベルの有意な変化を伴わなかった(表5)。ABELCET(登録商標)処置は、全臓器で回収されたものを合算した総真菌CFU濃度を非処置対照と比較して88%有意に低下させ(表4)、これは血漿クレアチニンレベルの有意な変化を伴わなかった(表5)。
すべてのラットを、処置開始の前に2.9〜3.45×107生存コロニー形成単位(CFU)/0.3ml/ラットのアスペルギルス-フミガーツスに感染させた。
a スチューデントのT検定を用いた非処置対照との比較でp<0.05;すべてのデータは平均±SEMとして提示されている。
* 注:以前の諸研究は、本明細書で用いた用量のAmpBのみでは、測定しうる蓄積が生じないことを示している。ABLC:アンホテリシンB脂質複合体。
代表的なエコナゾール製剤
この実施例では、本発明の代表的なエコナゾール製剤の調製および特性決定について説明する。エコナゾールの水への溶解度は<1mg/mLであり(19〜66゜F)、アルコールへの溶解度は<20mg/mLである。
SGF(擬似胃液):
蒸留水:1L
塩化ナトリウム:30mM(1740mg/L)
塩酸:pH 1.2に調整するために必要な分.
FaSSIF(空腹状態擬似腸液):
リン酸水素二カリウム:3.9g
蒸留水:1L
タウロコール酸ナトリウム:3mM(1613.04mg/L)
卵ホスファチジルコリン:0.75mM(570.07mg/L)
塩化カリウム:7.7g
塩酸:pHを6.5に調整するために必要な分
FeSSIF(摂食状態擬似腸液):
蒸留水:1L
酢酸:8.65g=9.073ml
タウロコール酸ナトリウム:15mM(8065.2mg/L)
卵ホスファチジルコリン:3.75mM(2850.34mg/L)
塩化カリウム:15.2g
塩酸または水酸化ナトリウム:pHを5.0に調整するために必要な分
膵酵素を伴うFeSSIF:
蒸留水:1L
タウロコール酸ナトリウム:7.5mM(4032.6mg/L)
卵ホスファチジルコリン:2.0mM(1520.18mg/L)
グリセリルモノオレエート:5.0mM(1782.72mg/L)
オレイン酸ナトリウム:0.8mM(241.96mg/L)
パンクレアチン:1000uリパーゼ
酢酸:9.073ml
塩化カリウム:15.2g
塩酸または水酸化ナトリウム:pHを5.8に調整するために必要な分
代表的なドセタキセル製剤
この実施例では、本発明の代表的なドセタキセル製剤の調製について説明する。ドセタキセルの水への溶解度は約10〜25μg/mLである。
Claims (10)
- (a)アンホテリシンB;
(b)1つまたは複数の脂肪酸グリセロールエステル;および
(c)1つもしくは複数のポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステル
を含む、アンホテリシンB製剤。 - 脂肪酸グリセロールエステルが、脂肪酸モノグリセリドを32〜52重量%、脂肪酸ジグリセリドを30〜50重量%、脂肪酸トリグリセリドを5〜20重量%、ならびに60重量%を上回るオレイン酸モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドを含む、請求項1記載の製剤。
- ポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステルが、C8-C22飽和脂肪酸のポリエチレンオキシドエステル、C12-C18飽和脂肪酸のポリエチレンオキシドエステル、または、ラウリン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステルおよびそれらの混合物からなる群より選択されるポリエチレンオキシドエステルを含む、請求項1または2記載の製剤。
- 脂肪酸グリセロールエステルとポリエチレンオキシド含有脂肪酸エステルとの比が、20:80〜80:20 v/vである、請求項1〜3のいずれか一項記載の製剤。
- 自己乳化性(self-emulsifying)薬物送達システムである、請求項1〜4のいずれか一項記載の製剤。
- アンホテリシンBを必要とする対象にアンホテリシンBを投与するための医薬の製造における、請求項1〜5のいずれか一項記載の製剤の使用であって、該医薬が経口用または局所用である、使用。
- アンホテリシンBを必要とする対象へのアンホテリシンBの投与によって治療しうる感染症を治療するための医薬の製造における、請求項1〜5のいずれか一項記載のアンホテリシンB製剤の治療的有効量の使用であって、該医薬が経口用または局所用である、使用。
- 感染症が、アスペルギルス症、ブラストミセス症、カンジダ症、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、ヒストプラスマ症、ムコール菌症、パラコクシジオイデス症、もしくはスポロトリクム症から選択される真菌感染症か、または内臓リーシュマニア症、皮膚リーシュマニア症、シャーガス病、または発熱性好中球減少症である、請求項7記載の使用。
- アンホテリシンBが製剤1 mL当たり0.5mg〜10mgの量で存在している、請求項1記載の製剤。
- さらに、製剤の10重量%未満の量のグリセロールを含む、請求項1記載の製剤。
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