CN101687044A - 用于口服给药的治疗剂的制剂和相关方法 - Google Patents

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Abstract

用于治疗剂口服给药的制剂，使用这些制剂给予所述治疗剂的方法和使用这些制剂这类疾患和疾病的方法。

Description

用于口服给药的治疗剂的制剂和相关方法
相关申请的交叉参考
本申请要求2007年5月25日提交的美国临时申请号US 60/940,307，2007年10月1日提交的美国临时申请号US60/976,708和2008年4月1日提交的美国临时申请号US61/041,478的利益。特别将每篇文献完整地引入本文作为参考。
发明背景
仅在印度次大陆，每年就有超过500,000个体成为杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)的宿主，所述杜氏利什曼原虫是一种侵入巨噬细胞，加速浸润致命器官且最终导致内脏网状内皮系统严重感染的潜伏寄生虫。内脏利什曼病，也称作Kala-azar，在人群中虚弱和年轻人中最普遍。如果不进行治疗，那么几乎所用感染个体都会死亡。内脏利什曼病侵害来自62个国家的超过2亿人。对利什曼原虫属(Leishmania)的治疗库限于少量非肠道给药的活性剂，其中每日注射五价的锑化合物。尽管比锑剂更昂贵，但是两性霉素B(AmpB)具有97％的治愈率并且未报告耐药性。然而，药物疗法包括在30-40天内IV给药并且涉及与输注相关的副作用(发热，恶寒，骨痛，血栓性静脉炎)。剂量受限毒性甚至可以影响实现治愈的能力为肾损伤。此外，由于成本受限和给药途径困难，所以两性霉素B无法延伸至许多患者。
在发达国家中，播散性真菌感染，诸如念珠菌病，组织胞浆菌病，球虫病和曲霉病处于上升趋势，从而影响了具有癌症，器官移植接受者，糖尿病的患者和具有HIV/AIDS的那些患者。在这些患者中，侵入性真菌感染可以占到多达30％的死亡。尽管研发了大量新的抗真菌药，但是配制成IV给药的胶束和脂质体分散体的两性霉素B仍然是治疗全身真菌感染的最有效的药剂之一。此外，已经对AmpB研究了各种非肠道用的制剂手段。尽管有效，但是这些非肠道用两性霉素B制剂的局限在于与给药相关的安全性问题(内在导管的感染，患者恶寒和因RBC溶血导致的摇动，剂量依赖性肾毒性)，非肠道用产品在远距离位置上的给药可行性和高药物成本。
研发在治疗播散性真菌感染中有效和安全的两性霉素B口服制剂具有有意义的应用并且明显可以扩展至治疗内脏利什曼病。然而，AmpB的生物利用度因低水溶性和在胃液中测定的低pH下的不稳定性而可以忽略不计。这类局限在需要口服制剂的各种其它治疗剂中也存在。
对下述制剂有需求，所述制剂为有效和安全的两性霉素B口服制剂以及在胃液中测得的低pH下具有有意义的提高的生物利用度和/或增加的稳定性的许多其它治疗剂。本发明寻求满足这些需求并且提供了额外的相关优点。
发明概述
本发明提供了用于配制治疗剂的组合物，基于该组合物的治疗剂制剂，使用所述制剂给予所述治疗剂的方法和使用所述制剂治疗疾患和疾病的方法。
本发明在一个方面中提供了两性霉素B制剂，包括
(a)两性霉素B；
(b)一种或多种脂肪酸甘油酯类；和
(c)一种或多种含聚氧乙烯的磷脂类或一种或多种含聚氧乙烯的脂肪酸酯类。
在一个实施方案中，两性霉素B在该制剂中的存在量约为0.5-约10mg/mL的制剂。在一个实施方案中，两性霉素B在制剂中的存在量约为5mg/mL。在另一个实施方案中，两性霉素B在制剂中的存在量约为7mg/mL。
在一个实施方案中，所述脂肪酸甘油酯类包括约32-约52％重量的脂肪酸单酸甘油酯类。在一个实施方案中，所述脂肪酸甘油酯类包括约30-约50％重量的脂肪酸甘油二酯类。在一个实施方案中，所述脂肪酸甘油酯类包括约5-约20％重量的脂肪酸甘油三酯类。在一个实施方案中，所述脂肪酸甘油酯类包括大于约60％重量的油酸单酸甘油酯类，甘油二酯类和甘油三酯类。
在一个实施方案中，所述含聚氧乙烯的磷脂类包括磷脂酰乙醇胺聚乙二醇盐的C8-C22饱和脂肪酸酯。在一个实施方案中，所述含聚氧乙烯的磷脂类包括二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇盐。在一个实施方案中，所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇盐选自二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇350盐，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇550盐，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇750盐，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇1000盐，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇2000盐及其混合物。在一个实施方案中，基于制剂体积，所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇盐在所述制剂中的存在量为1mM-约30mM。在一个实施方案中，所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇盐为铵盐或钠盐。
在一个实施方案中，所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯类包括C8-C22饱和脂肪酸的聚氧乙烯酯。在一个实施方案中，所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯类包括C12-C18饱和脂肪酸的聚氧乙烯酯类。在一个实施方案中，所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯类选自月桂酸酯类，棕榈酸酯类，硬脂酸酯类及其混合物。在一个实施方案中，所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯类包括具有约750-约2000的平均分子量的聚氧乙烯。
在一个实施方案中，所述脂肪酸甘油酯类与含聚氧乙烯的脂肪酸酯类之比为约20∶80-约80∶20v/v。在一个实施方案中，所述脂肪酸甘油酯类与含聚氧乙烯的脂肪酸酯类之比为约60∶40v/v。
在一个实施方案中，所述制剂进一步包括低于约10％重量的量的甘油。
在一个实施方案中，所述制剂为自乳化递药系统。
本发明在另一个方面中提供了两性霉素B的给药方法，包括对有此需要的受治疗者给予本发明的两性霉素B制剂。在一个实施方案中，通过口服给予所述制剂。在另一个实施方案中，通过局部给予所述制剂。
本发明在另一个方面中提供了治疗可通过给予两性霉素B治疗的传染病的方法，包括对有此需要的受治疗者给予治疗有效量的本发明两性霉素B制剂。在一个实施方案中，通过口服给予所述制剂。在另一个实施方案中，通过局部给予所述制剂。
可通过给予所述制剂治疗的疾病包括真菌感染，内脏利什曼病，皮肤利什曼病，Chagas病，阿尔茨海默病或发热性中性白细胞减少。可用所述制剂治疗的真菌感染包括曲霉病，芽生菌病，念珠菌病，球孢子菌病，crytococcosis，组织胞浆菌病，毛霉病，副球孢子菌病或孢子丝菌病。
本发明在另一个方面中提供了用于递送治疗剂的制剂，包括
(a)治疗剂；
(b)一种或多种脂肪酸甘油酯类；和
(c)一种或多种含聚氧乙烯的磷脂类或一种或多种含聚氧乙烯的脂肪酸酯类。
在一个实施方案中，所述治疗剂在该制剂中的存在量为约0.1mg/mL-约25mg/mL的制剂.
在某些实施方案中，所述治疗剂选自抗癌药，抗生素，抗病毒药，抗真菌剂，抗阮病毒药，抗阿米巴药，非类固醇抗炎药，抗过敏药，免疫抑制剂，冠状动脉药物，止痛药，局部麻醉药，抗焦虑药，镇静药，安眠药，偏头痛缓解剂，抗运动病的药物和止吐药。
在某些实施方案中，所述治疗剂选自四环素，多西环素，土霉素，氯霉素，红霉素，阿昔洛韦，碘苷，曲金刚胺，咪康唑，酮康唑，氟康唑，伊曲康唑，益康唑，灰黄霉素，两性霉素B，制霉菌素，甲硝唑，甲硝唑苯甲酸酯，替硝唑，吲哚美辛，布洛芬，吡罗昔康，双氯芬酸，色甘酸二钠，硝酸甘油，硝酸异山梨酯，维拉帕米，硝苯地平，地尔硫卓，地高辛，吗啡，环孢素类，丁丙诺啡，利多卡因，地西泮，硝西泮，氟西泮，艾司唑仑，氟硝西泮，三唑仑，阿替唑仑，咪达唑仑，替马西泮，氯甲西泮，溴替唑仑，氯巴占，氯硝西泮，劳拉西泮，奥沙西泮，丁螺环酮(busiprone)，舒马普坦，麦角胺衍生物，桂利嗪，抗组胺药，昂丹司琼，托烷司琼，格拉司琼，甲氧氯普胺，双硫仑，维生素K，紫杉醇，多西他赛，喜树碱，SN38，顺铂和卡铂。
在一个实施方案中，所述制剂进一步包含第二种治疗剂。
在一个实施方案中，所述脂肪酸甘油酯类包括约32-约52％重量的脂肪酸单酸甘油酯类。在一个实施方案中，所述脂肪酸甘油酯类包括约30-约50％重量的脂肪酸甘油二酯类。在一个实施方案中，所述脂肪酸甘油酯类包括约5-约20％重量的脂肪酸甘油三酯类。在一个实施方案中，所述脂肪酸甘油酯类包括大于约60％重量的油酸单酸甘油酯类、甘油二酯类和甘油三酯类。
在一个实施方案中，所述含聚氧乙烯的磷脂类包括磷脂酰乙醇胺聚乙二醇盐的C8-C22饱和脂肪酸酯。在一个实施方案中，所述含聚氧乙烯的磷脂类包括二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇盐。在一个实施方案中，所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇盐选自二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇350盐，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇550盐，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇750盐，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇1000盐，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇2000盐及其混合物。在一个实施方案中，基于所述制剂体积，所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇盐在该制剂中的存在量为1mM-约30mM。在一个实施方案中，所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇盐为铵盐或钠盐。
在一个实施方案中，所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯类包括C8-C22饱和脂肪酸的聚氧乙烯酯类。在一个实施方案中，所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯类包括C12-C18饱和脂肪酸的聚氧乙烯酯类。在一个实施方案中，所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯类选自月桂酸酯类，棕榈酸酯类，硬脂酸酯类及其混合物。在一个实施方案中，所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯类包括具有约750-约2000的平均分子量的聚氧乙烯。
在一个实施方案中，所述脂肪酸甘油酯类与含聚氧乙烯的脂肪酸酯类之比为约20∶80-约80∶20v/v。在一个实施方案中，所述脂肪酸甘油酯类与含聚氧乙烯的脂肪酸酯类之比约为60∶40v/v。
在一个实施方案中，所述制剂进一步包括低于约10％重量的量的甘油。
在一个实施方案中，所述制剂为自乳化递药系统。
本发明在另一个方面中提供了治疗剂的给药方法，包括对需要这类活性剂的受治疗者给予本发明的治疗剂制剂。在一个实施方案中，通过口服给予所述制剂。在另一个实施方案中，通过局部给予所述制剂。
本发明在另一个方面中提供了用于配制治疗剂的组合物，包括
(a)一种或多种脂肪酸甘油酯类；和
(b)一种或多种含聚氧乙烯的磷脂类或一种或多种含聚氧乙烯的脂肪酸酯类。
在一个实施方案中，所述脂肪酸甘油酯类包括约32-约52％重量的脂肪酸单酸甘油酯类。在一个实施方案中，所述脂肪酸甘油酯类包括约30-约50％重量的脂肪酸甘油二酯类。在一个实施方案中，所述脂肪酸甘油酯类包括约5-约20％重量的脂肪酸甘油三酯类。在一个实施方案中，所述脂肪酸甘油酯类包括大于约60％重量的油酸单酸甘油酯类、甘油二酯类和甘油三酯类。
在一个实施方案中，所述含聚氧乙烯的磷脂类包括磷脂酰乙醇胺聚乙二醇盐的C8-C22饱和脂肪酸酯。在一个实施方案中，所述含聚氧乙烯的磷脂类包括二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇盐。在一个实施方案中，所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇盐选自二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇350盐，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇550盐，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇750盐，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇1000盐，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇2000盐及其混合物。在一个实施方案中，基于所述制剂体积，所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇盐在该制剂中的存在量为1mM-约30mM。在一个实施方案中，所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇盐为铵盐或钠盐。
在一个实施方案中，所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯类包括C8-C22饱和脂肪酸的聚氧乙烯酯类。在一个实施方案中，所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯类包括C12-C18饱和脂肪酸的聚氧乙烯酯类。在一个实施方案中，所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯类选自月桂酸酯类，棕榈酸酯类，硬脂酸酯类及其混合物。在一个实施方案中，所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯类包括具有约750-约2000的平均分子量的聚氧乙烯。
在一个实施方案中，所述组合物进一步包括低于约10％重量的量的甘油。
本发明在另一个方面中提供了配制治疗剂的方法，包括合并治疗剂与用于配制治疗剂的本发明组合物。
附图描述
因为可以通过参照下列详细描述并结合附图，本发明的上述方面和许多附带优点变得更易于理解。
图1A例证了两性霉素B(AmpB)的化学结构。
图1B例证了二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇2000铵盐(DSPE-PEG-2000)的化学结构。
图2比较了AmpB/制剂和含浓度为5，10和15mM的DSPE-PEG-2000的本发明有代表性的AmpB制剂(AmpB//DSPE-PEG-2000)中的AmpB浓度(μg/mL)。
图3A比较了在模拟胃液(SGF)中温育的不同浓度的(0.5-15μ/ml)本发明有代表性的AmpB制剂(/DSPE-PEG)随时间的UV吸收光谱。
图3B比较了来自在407nm处的峰高合并的图2A中的数据的标准曲线以便构建AmpB吸收度与浓度关系的标准曲线。对每种制剂制备不同标准曲线，其中DSPE-PEG分子量可变。
图4比较了作为时间(10，30和120min)函数的AmpB在本发明有代表性的制剂(
Figure G200880023444XD00074
/DSPE-PEG 350，550，750和2000)与AmpB/
Figure G200880023444XD00075
制剂在37℃下的模拟胃液中的稳定性。
图5A和5B比较了作为时间(10，30，60和120min)函数的AmpB在本发明有代表性的制剂(
Figure G200880023444XD00076
/DSPE-PEG 350，550，750和2000，分别称作PEG 350，550，750，2000)与AmpB/
Figure G200880023444XD00077
制剂中在37℃下的不含卵磷脂(5A)和含(5B)的禁食状态模拟胃液(FSSIF)中的稳定性。
图6比较了作为时间(10，30，60和120min)函数的AmpB在本发明有代表性的制剂(
Figure G200880023444XD00081
/DSPE-PEG 350，550，750和2000，分别称作PEG 350，550，750，2000)与AmpB/
Figure G200880023444XD00082
制剂中在37℃下的含胰酶的模拟胃液(SIF)中的稳定性。
图7比较了在感染了白色念珠菌(Candida albicans)并且用对照品，AmpB/制剂(10mg/kg)，本发明有代表性的AmpB制剂(AmpB/
Figure G200880023444XD00084
/DSPE-PEG-2000，称作AmpB/DSPE-PEG-2000，10mg/kg)和静脉内
Figure G200880023444XD00085
(称作ABLC，5mg/ml)处理的大鼠肾中的白色念珠菌浓度(CFU/ml)。
图8比较了在感染了白色念珠菌并且用对照品，AmpB/
Figure G200880023444XD00086
制剂(10mg/kg)，本发明有代表性的AmpB制剂(AmpB/
Figure G200880023444XD00087
/DSPE-PEG-2000，称作AmpB/DSPE-PEG-2000，10mg/kg)和静脉内
Figure G200880023444XD00088
(称作ABLC，5mg/ml)处理的大鼠器官中的白色念珠菌浓度(CFU/ml)。
图9比较了在感染了白色念珠菌并且用对照品，AmpB/
Figure G200880023444XD00089
制剂(10mg/kg)，本发明有代表性的AmpB制剂(AmpB/
Figure G200880023444XD000810
/DSPE-PEG-2000，称作AmpB/DSPE-PEG-2000，10mg/kg)和静脉内
Figure G200880023444XD000811
(称作ABLC，5mg/ml)处理的大鼠血浆肌酸酐(mg/dl)(空白，0hr和48hr)。
图10A，10B和10C比较了本发明有代表性的AmpB制剂(AmpB/
Figure G200880023444XD000812
44/14；AmpB/
Figure G200880023444XD000813
50/13；和AmpB/
Figure G200880023444XD000814
53/10)中在不同比例(60∶40；50∶50；和40∶60v/v)下和2，4和24hrs时的AmpB浓度(mg/mL)。
图11比较了对AmpB/
Figure G200880023444XD000816
制剂(称作
Figure G200880023444XD000817
)和本发明有代表性的AmpB制剂(AmpB/
Figure G200880023444XD000818
44/14，50/50；和AmpB/
Figure G200880023444XD000819
/DSPE-PEG-2000，15mM DSPE-PEG-2000)而言AmpB浓度(％原始浓度，5mg/mL)随时间(0，1，5，7，15，21，28，36，43，49和56天)的变化关系。
图12比较了对AmpB/制剂和本发明有代表性的AmpB制剂(AmpB/
Figure G200880023444XD00091
44/14，50/50；和AmpB/DSPE-PEG-2000，15mM DSPE-PEG-2000)而言在模拟胃液(SGF)中AmpB浓度(％原始浓度，5mg/mL)随时间(10，30，45，60，90和120min)的变化关系。
图13比较了对AmpB/制剂和本发明有代表性的AmpB制剂(AmpB/44/14，50/50)而言在进食状态的模拟胃液(FeSSIF)中AmpB浓度(％原始浓度，5mg/mL)随时间(10，30，45，60，90，120和240min)的变化关系。
图14比较了对AmpB/制剂和本发明有代表性的AmpB制剂(AmpB/
Figure G200880023444XD00096
44/14，50/50)而言在进食状态的模拟胃液(FeSSIF)中AmpB浓度(％原始浓度，5mg/mL)随时间(10，30，45，60，90，120和240min)的变化关系。
图15比较了对AmpB/
Figure G200880023444XD00097
制剂和本发明有代表性的AmpB制剂(AmpB/
Figure G200880023444XD00098
44/14，50/50)而言在禁食状态的模拟胃液(FaSSIF)中AmpB浓度(％原始浓度，5mg/mL)随时间(10，30，45，60，90，120和240min)的变化关系。
图16比较了在室温和43℃下7天后本发明有代表性的AmpB制剂(AmpB/
Figure G200880023444XD00099
/DSPE-PEG-2000，15mM DSPE-PEG-2000)的AmpB浓度(％原始浓度，10mg/mL)(根据指定时间后离心过的样品的UV吸收度测定的AmpB)。
发明详述
本发明提供了用于配制治疗剂的组合物。这些组合物有效增溶治疗剂，特别是难溶性治疗剂。这些组合物有利地提高所述治疗剂的生物利用。本发明还提供了基于有效递送治疗剂、特别是口服给药的治疗剂的组合物的治疗剂制剂。然而，作为本文中用作两性霉素B制剂的原型实例，本领域技术人员可以理解这类制剂适合于各种治疗剂。因此，本发明在一个方面中提供了基于组合物的两性霉素B制剂。两性霉素B制剂有效地增溶了两性霉素B，提供具有增加的两性霉素B浓度的制剂，且同时提高的两性霉素B生物利用度。
两性霉素B制剂
本发明在一个方面中提供了两性霉素B制剂，制备这些制剂的方法，使用所述制剂给予两性霉素B的方法和通过给予所述制剂治疗用两性霉素B可治疗的疾病的方法。
两性霉素B为有效的抗真菌药且目前为治疗最严重全身真菌感染的选择药物。所述药物强力结合麦角固醇、即真菌膜的主要固醇成分，从而形成导致膜破裂、细胞渗透性和裂解的膜中的孔。
两性霉素B因几个不利的特性而在临床给药方面具有局限性。首先，两性霉素B具有对胆固醇、即存在于大部分哺乳动物细胞膜中的固醇的强结合亲和力，且由此能够破坏宿主细胞。这导致药物的肾毒性。第二，两性霉素B因其难溶性及其在胃的酸性环境中的敏感性而无法在胃肠道(GIT)吸收。为了克服这一问题，将两性霉素B作为脂质体
Figure G200880023444XD00101
或胶态分散体
Figure G200880023444XD00102
通过非肠道使用以便治疗某些全身真菌感染(Arikan和Rex，2001.Lipid-basedantifungal agents：current status.Curr.Pharm.Des.5，393-415)。
然而，静脉内注射和输注两性霉素B存在明显的缺陷。首先，静脉内注射和输注两性霉素B与药物在血液中的浓度波动明显和副作用、诸如肾毒性相关(Müller等，2000，Nanosuspensions for theformulation of poorly soluble drugs-rationale for developmentand what we can expect for the future：Nielloud，F.，Marti-Mestres，G.(Eds.)，Pharmaceutical emulsions andsuspensions.Plenum Press/Marcel Dekker，New York，pp.383-408)。第二，除高成本外，两性霉素B的注射和输注制剂还具有存在低依从性和在地方病流行的国家中施用的技术问题。
在一个实施方案中，本发明通过提供可以通过口服给药的两性霉素B制剂克服了这些缺陷。预计本发明的口服两性霉素B制剂可以改善患者的依从性并且改善该药物的药代动力学和增加两性霉素B在GI道中的吸收。
两性霉素B为获自结节链霉菌(Streptomyces nodosus)M4575的抗真菌多烯抗生素。两性霉素B在化学上称作[1R-(1R*，3S*，5R*，6R*，9R*，11R*，15S*，16R*，17R*，18S*，19E，21E，23E，25E，27E，29E，31E，33R*，35S*，36R*，37S，)]-33-[(3-氨基-3，6-双脱氧-β-D-吡喃甘露糖基)氧基]1，3，5，6，9，11，17，37-八羟基-15，16，18-三甲基-13-氧代-14，39-二氧杂双环-[33.3.1]三十九-19，21，23，25，27，29，31-庚烯-36-甲酸。两性霉素B的化学结构如图1A中所示。结晶两性霉素B不溶于水。
本发明在一个方面中提供了两性霉素B制剂。本发明的两性霉素制剂包括
(a)两性霉素B；
(b)一种或多种脂肪酸甘油酯类；和
(c)一种或多种含聚氧乙烯的磷脂类或一种或多种含聚氧乙烯的脂肪酸酯类。
在有代表性的制剂中，两性霉素B的存在量约为0.5-约10mg/mL的制剂。在一个实施方案中，两性霉素B或其药学上可接受的盐在制剂中的存在量约为5mg/mL。在一个实施方案中，两性霉素B或其药学上可接受的盐在制剂中的存在量约为7mg/mL。
两性霉素B制剂包括一种或多种脂肪酸甘油酯类且一般包括脂肪酸甘油酯类的混合物。本文所用的术语″脂肪酸甘油酯类″意旨甘油与一种或多种脂肪酸之间形成的酯类，包括一-，二-和三-酯类(即甘油酯类)。合适的脂肪酸包括具有八(8)到二十二(22)个碳原子的饱和的和不饱和脂肪酸(即C8-C22脂肪酸)。在某些实施方案中，合适的脂肪酸包括C12-C18脂肪酸。
可以通过商购来源提供制剂中使用的脂肪酸甘油酯类。脂肪酸甘油酯类的有代表性的来源为作为
Figure G200880023444XD00111
(Gattefosse，Saint PriestCedex，France)可商购的一-，二-和三酯类的混合物，通常称作″油酸甘油酯″或″单油酸甘油酯″。当
Figure G200880023444XD00112
作为制剂中脂肪酸甘油酯类的来源使用时，所述脂肪酸甘油酯类包括约32-约52％重量的脂肪酸单酸甘油酯类，约30-约50％重量的脂肪酸甘油二酯类和约5-约20％重量的脂肪酸甘油三酯类。所述脂肪酸甘油酯类包括大于约60％重量的油酸(C18:1)单甘油酯类、甘油二酯类和甘油三酯类。其它脂肪酸甘油酯类包括棕榈酸(C16)(低于约12％)、硬脂酸(C18)(低于约6％)，亚油酸(C18:2)(低于约35％)、亚麻酸(C18:3)(低于约2％)、花生酸(C20)(低于约2％)和二十烯酸(C20:1)(低于约2％)的酯类。还可以包括游离甘油(一般约1％)。在一个实施方案中，脂肪酸甘油酯类包括约44％重量的脂肪酸单酸甘油酯类，约45％重量的脂肪酸甘油二酯类和约9％重量的脂肪酸甘油三酯类，且脂肪酸甘油酯类包括约78％重量的油酸(C18:1)单甘油酯类，甘油二酯类和甘油三酯类。其它脂肪酸甘油酯类包括棕榈酸(C16)(约4％)、硬脂酸(C18)(约2％)，亚油酸(C18:2)(约12％)、亚麻酸(C18:3)(低于1％)、花生酸(C20)(低于1％)和二十烯酸(C20:1)(低于1％)的酯类。
在某些实施方案中，本发明的制剂可以包括用量低于约10％重量的甘油。
两性霉素B制剂：含聚氧乙烯的磷脂类(DSPE-PEGs)两性霉素B制剂包括一种或多种聚乙氧基化脂质。在一个实施方案中，所述聚乙氧基化脂质为含聚氧乙烯的磷脂类或含聚氧乙烯的磷脂类的混合物。在另一个实施方案中，所述聚乙氧基化脂质为含聚氧乙烯的脂肪酸酯类或含聚氧乙烯的脂肪酸酯类的混合物。
因此，在一个实施方案中，本发明的两性霉素B制剂包括
(a)两性霉素B；
(b)一种或多种脂肪酸甘油酯类；和
(c)一种或多种含聚氧乙烯的磷脂类。
本文所用的术语″含聚氧乙烯的磷脂″意旨包括一般通过氨基甲酸酯或酯键与磷脂共价偶联的聚氧乙烯基团(即聚乙二醇基团)的磷脂类。磷脂类衍生自甘油并且可以包括磷酸酯基和两个脂肪酸酯基。合适的脂肪酸包括具有八(8)到二十二(22)个碳原子的饱和和不饱和脂肪酸(即C8-C22脂肪酸)。在某些实施方案中，合适的脂肪酸包括饱和C12-C18脂肪酸。有代表性的含聚氧乙烯的磷脂类包括磷脂酰乙醇胺聚乙二醇盐的C8-C22饱和脂肪酸酯类。在某些实施方案中，合适的脂肪酸包括饱和C12-C18脂肪酸。
含聚氧乙烯的磷脂的聚氧乙烯基团的分子量可以改变以便优化治疗剂(例如两性霉素B)在制剂中的溶解度。聚氧乙烯基团的有代表性的平均分子量可以在约200-约5000(例如PEG 200-PEG 5000)。
在一个实施方案中，含聚氧乙烯的磷脂类为二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇盐(distearoylphosphatidyl ethanolaminepolyethylene glycol salt)。有代表性的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇盐包括二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇350(DSPE-PEG-350)盐，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇550(DSPE-PEG-550)盐，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇750(DSPE-PEG-750)盐，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇1000(DSPE-PEG-1000)盐，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇1500(DSPE-PEG-1500)盐和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇2000(DSPE-PEG-2000)盐。还可以使用混合物。就上述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇盐而言，数字(例如350，550，750，1000和2000)表示聚氧乙烯基团的平均分子量。将本文所用的这些盐的缩写提供在上述括号内。
合适的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇盐包括铵和钠盐。
二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇2000(DSPE-PEG-2000)铵盐的化学结构如图1B中所示。就图1B而言，含聚氧乙烯的磷脂包括磷酸酯基和两个脂肪酸酯(硬脂酸酯)基团和与磷脂酰乙醇胺的氨基通过氨基甲酸酯键共价偶合的聚氧乙烯基团。
如上所述，含聚氧乙烯的磷脂影响制剂增溶治疗剂的能力。一般而言，含聚氧乙烯的磷脂的用量越大，那么制剂对难溶治疗剂的增溶能力约大。基于制剂体积，含聚氧乙烯的磷脂在制剂中的存在量可以在约1mM-约30mM。在某些实施方案中，基于制剂体积，所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇盐在制剂中的存在量在1mM-约30mM。在一个实施方案中，基于制剂体积，所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇盐在制剂中的存在量约为15mM。
图2比较了两性霉素B在AmpB/制剂(包括不含聚氧乙烯的磷脂类或包含聚氧乙烯的脂肪酸酯类)和含5，10和15mM浓度的DSPE-PEG-2000的本发明有代表性的AmpB制剂(AmpB/
Figure G200880023444XD00142
/DSPE-PEG-2000)中的浓度(μg/mL)。根据在45℃下24hrs后离心过的样品的UV吸收度测定AmpB。
在一个实施方案中，本发明的两性霉素B制剂包括
(a)两性霉素B；
(b)油酸甘油酯类；和
(c)二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇盐。
在一个实施方案中，本发明的两性霉素B制剂包括两性霉素B，
Figure G200880023444XD00143
和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇盐。在该实施方案中，所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇盐的存在量约达30mM。
包括含聚氧乙烯的磷脂类的本发明有代表性的两性霉素B制剂的制备和表征如实施例1中所述。
包括含聚氧乙烯的磷脂类的两性霉素B制剂包括部分增溶(溶解)和作为固体颗粒存在的两性霉素B以便提供精细固体分散体。制剂在水介质中的分散液提供了具有约50nm-约5μm大小范围的乳剂液滴的的纳米-/微乳。
聚乙二醇分子量对在37℃下2小时期限内混合后的模拟肠液(表3)中乳剂液滴大小没有明显影响。观察到300-600nm的亚微米平均直径，具有相当宽的多分散性。还产生了双模态粒度分布，其中小亚群(约20％)集中在亚微米范围(150-300nm)且另一群体集中在1～2μm范围(约80％)。在模拟肠液中，
Figure G200880023444XD00144
中的AmpB单独还形成类似大小和分布的液滴。
为了测定其作为口服给药的制剂的有效性，评价在模拟胃液中的本发明有代表性的两性霉素B制剂的稳定性。图3A比较了在模拟胃液(SGF)中温育的在不同浓度(0.5-15μg/ml)下的本发明有代表性的AmpB制剂(
Figure G200880023444XD00145
/DSPE-PEG)随时间变换的UV吸收光谱。在作为一直到60min的温育时间的函数的任意浓度下不存在峰高或峰比率的改变。图3B比较了来自使用在407nm处的峰高合并的图2A中的数据的标准曲线以构建AmpB吸收度与浓度关系的标准曲线。对每种制剂制备不同标准曲线，其中DSPE-PEG分子量可变。图4比较了在37℃下和模拟胃液(SGF)中本发明有代表性的制剂(
Figure G200880023444XD00151
/DSPE-PEG 350，550，750和2000)与AmpB/
Figure G200880023444XD00152
制剂中作为时间(10，30和120min)函数的AmpB的稳定性。数据表示三次独立实验的平均值±SD，其中每次实验一式三份进行。评价的本发明有代表性的制剂在模拟胃液中各自表现出在平均时间期限内的稳定性。
还在禁食状态的不含卵磷脂的模拟肠液(FSSIF)和含胰酶的模拟肠液中评价了本发明有代表性的两性霉素B制剂的稳定性。图5A和5B比较了本发明有代表性的制剂(
Figure G200880023444XD00153
/DSPE-PEG 350，550，750和2000，分别称作PEG 350，550，750，2000)与AmpB/
Figure G200880023444XD00154
制剂在37℃下和不含卵磷脂(5A)和含有卵磷脂(5B)的禁食状态的模拟肠液(FSSIF)中作为时间(10，30，60和120min)函数的AmpB的稳定性。数据表示三次独立实验的平均值±SD，其中每次实验一式三份进行。图6比较了本发明有代表性的制剂(
Figure G200880023444XD00155
/DSPE-PEG 350，550，750和2000，分别称作PEG 350，550，750，2000)与AmpB/
Figure G200880023444XD00156
制剂在37℃下和含有胰酶的模拟肠液(SIF)中作为时间(10，30，60和120min)函数的AmpB的稳定性。数据表示三次独立实验的平均值±SD，其中每次实验一式三份进行。评价的本发明有代表性的制剂在模拟肠液中各自表现出在评价时间期限内的稳定性。
有代表性的两性霉素B制剂在GI液中的稳定性表现出其作为口服给药的制剂的稳定性。
Figure G200880023444XD00157
中的AmpB为稳定的且其溶解度因掺入15mM DSPE-PEG而提高了50倍，其中PEG平均分子量在350-2000之间改变。药物在胃和肠中的稳定性对药物在GI道中吸收而言是关键。众所周知AmpB在低pH下更可溶，但相对不稳定，因此，受制剂中脂质成分影响的任何保护措施对增加AmpB的口服生物利用度而言都具有显著的有益性。另外重要的是要了解脂质媒介物是否影响AmpB的超聚集态，已经证实这种超聚集态影响药物的溶解度和体内活性。AmpB在本文所述的脂质媒介物中的UV光谱图与在模拟胃液或肠液中温育前和之后的单体AmpB一致(参见图3A)。在环境温度下储存(21℃)4周时间期限内未注意到UV光谱型改变(数据未显示)。然而，未稀释制剂中(在无测定溶剂存在下)或体内口服吸收后AmpB与脂质成分之间的相互作用可以不同。
本发明有代表性的制剂在模拟胃液中2小时内的稳定性极佳，其中令人意外的是使用各种DSPE-PEGs或仅使用
Figure G200880023444XD00161
制备的制剂之间几乎不存在变异性(参见图4-6)。它们均表现出半透明的外观，无沉淀出现。在含胆汁盐的禁食状态模拟肠液中观察到更多的稳定性变化(参见图5A和5B)。胆汁盐，卵磷脂和磷脂酶在胰酶中的乳化特性可以影响制剂稳定性且由此评价含这些成分的模拟肠液中的药物稳定性。在模拟肠液中包括卵磷脂时能够将卵磷脂掺入脂质混合物，它具有改善两性霉素B与脂质成分混合或排除它的能力。然而，卵磷脂的存在在降解速率或程度方面或在2小时结束时降解等级次序方面无可感觉的差别(参见图5B)。显然，含DSPE-PEG 350的制剂提供的药物稳定性低于含长链PEGs的那些。在没有卵磷脂存在下，亚微米粒度分析未表现出低于50nm的大量群体，这与DSPE-PEG胶束一致，例如只要DSPE-PEG 350自我混入单独的胶束群(参见图5A)。此外，因存在DSPE-PEG或聚乙二醇分子量而对粒度无显著性影响，这提示乳化特性主要来源于
Figure G200880023444XD00162
成分。然而，在模拟肠液中小胶束级分与脂质赋形剂/药物混合物平衡地存在的可能性不会因任意的DSPE-PEG制剂而被排除在外，它不表现为主要成分。因此，可能的情况是，尽管缺乏与粒度分布的直接相关性，但是AmpB在高分子量
Figure G200880023444XD00163
/DSPE-PEG中的改善的稳定性可能与乳剂液滴自身的表面特性相关，使得亲水性聚乙二醇链可以定向于水界面，而/AmpB级分可以保留在内部的油相中且由此螯合并且防止AmpB降解。因此，就PEG分子量750和2000而言存在比350和550增加稳定性的趋势。AmpB与
Figure G200880023444XD00165
/DSPE-PEG的相互作用导致UV光谱形状与单体AmpB一致，而不是于聚集的AmpB(图3A)。
两性霉素B制剂：含聚氧乙烯的脂肪酸酯类如上所述，两性霉素B制剂包括一种或多种聚乙氧基化脂质，诸如含聚氧乙烯的磷脂类或一种或多种含聚氧乙烯的脂肪酸酯类，且一般为含聚氧乙烯的磷脂类的混合物或含聚氧乙烯的脂肪酸酯类的混合物。
因此，在一个实施方案中，本发明的两性霉素B制剂包括
(a)两性霉素B；
(b)一种或多种脂肪酸甘油酯类；和
(c)一种或多种含聚氧乙烯的脂肪酸酯类。
本文所用的术语″含聚氧乙烯的脂肪酸酯″意旨包括通过酯键与脂肪酸共价偶联的聚氧乙烯基团(即聚乙二醇基团)的脂肪酸酯。含聚氧乙烯的脂肪酸酯类包括聚乙二醇的一-和二-脂肪酸酯类。合适的含聚氧乙烯的脂肪酸酯类衍生自脂肪酸，包括具有八(8)到二十二(22)个碳原子的饱和和不饱和脂肪酸(即C8-C22脂肪酸的聚氧乙烯酯)。在某些实施方案中，合适的含聚氧乙烯的脂肪酸酯类衍生自脂肪酸，包括具有十二(12)到十八(18)个碳原子的饱和和不饱和脂肪酸(即C12-C18脂肪酸的聚氧乙烯酯)。有代表性的含聚氧乙烯的脂肪酸酯类包括饱和C8-C22脂肪酸酯类。在某些实施方案中，合适的含聚氧乙烯的脂肪酸酯类包括饱和C12-C18脂肪酸。
含聚氧乙烯的脂肪酸酯的聚氧乙烯基团的分子量可以改变以便优化治疗剂(例如两性霉素B)在制剂中的溶解度。聚氧乙烯基团的有代表性的平均分子量可以在约350-约2000。在一个实施方案中，聚氧乙烯基团的平均分子量约为1500。
在该实施方案中，两性霉素B制剂包括一种或多种含聚氧乙烯的脂肪酸酯类，且一般是含聚氧乙烯的脂肪酸酯类的混合物(聚乙二醇的一-和二-脂肪酸酯类)。
用于制剂中的含聚氧乙烯的脂肪酸酯类可以通过商购来源提供。有代表性的含聚氧乙烯的脂肪酸酯类(一-和二酯类的混合物)注册为
Figure G200880023444XD00171
可商购(Gattefosse，Saint Priest Cedex，France)。合适的含聚氧乙烯的脂肪酸酯类可以由
Figure G200880023444XD00181
44/14，
Figure G200880023444XD00182
50/13和
Figure G200880023444XD00183
53/10提供。在这些名称中的数字分别意旨这些物质的熔点和亲水/亲油平衡值(HLB)。
Figure G200880023444XD00184
44/14，
Figure G200880023444XD00185
50/13和53/10为(a)甘油的一-，二-和三酯类(甘油酯类)和(b)聚乙二醇(聚乙二醇类macrogols)的一-和二酯类的混合物。GELUCIRES还可以包括游离聚乙二醇(例如PEG 1500)。
月桂酸(C12)为在
Figure G200880023444XD00187
44/14中甘油酯类和聚乙二醇酯类的主要脂肪酸成分。
Figure G200880023444XD00188
44/14称作二月桂酸甘油酯(月桂酸与甘油的二酯)和二月桂酸PEG酯(月桂酸与聚乙二醇的二酯)的混合物且常称作PEG-32甘油月桂酸酯(Gattefosse)月桂酰聚乙二醇-32甘油酯类EP或月桂酰聚乙二醇甘油酯类USP/NF。
Figure G200880023444XD00189
44/14通过使氢化棕榈仁油与聚乙二醇(平均分子量1500)反应生产。
Figure G200880023444XD001810
44/14包括约20％的单酸甘油酯类，甘油二酯类和甘油三酯类，约72％的聚乙二醇1500的一-和二-脂肪酸酯类和约8％的聚乙二醇1500。
44/14包括月桂酸(C12)酯类(30-50％)，肉豆蔻酸(C14)酯类(5-25％)，棕榈酸(C16)酯类(4-25％)，硬脂酸(C18)酯类(5-35％)，辛酸(C8)酯类(低于15％)和癸酸(C10)酯类(低于12％)。
Figure G200880023444XD001812
44/14还可以包括游离甘油(一般低于约1％)。在有代表性的制剂中，44/14包括月桂酸(C12)酯类(约47％)，肉豆蔻酸(C14)酯类(约18％)，棕榈酸(C16)酯类(约10％)，硬脂酸(C18)酯类(约11％)，辛酸(C8)酯类(约8％)和癸酸(C10)酯类(约12％)。
棕榈酸(C16)(40-50％)和硬脂酸(C18)(48-58％)为在
Figure G200880023444XD001814
50/13中甘油酯类和聚乙二醇酯类的主要脂肪酸成分。
Figure G200880023444XD001815
50/13称作PEG-32甘油基棕榈酸硬脂酸酯(Gattefosse)，硬脂酰聚乙二醇甘油酯类EP或硬脂酰聚乙二醇甘油酯类USP/NF)。50/13包括棕榈酸(C16)酯类(40-50％)，硬脂酸(C18)酯类(48-58％)(大于约90％的硬脂酸和棕榈酸酯类)，月桂酸(C12)酯类(低于5％)，肉豆蔻酸(C14)酯类(低于5％)，辛酸(C8)酯类(低于3％)和癸酸(C10)酯类(低于3％)。
Figure G200880023444XD00191
50/13还可以包括游离甘油(一般低于约1％)。在有代表性的制剂中，
Figure G200880023444XD00192
50/13包括棕榈酸(C16)酯类(约43％)，硬脂酸(C18)酯类(约54％)(硬脂酸和棕榈酸酯类约97％)，月桂酸(C12)酯类(低于1％)，肉豆蔻酸(C14)酯类(约1％)，辛酸(C8)酯类(低于1％)和癸酸(C10)酯类(低于1％)。
硬脂酸(C18)为在53/10中的甘油酯类和聚乙二醇酯类的主要脂肪酸成分。53/10称作PEG-32甘油基硬脂酸酯(Gattefosse)。
在一个实施方案中，含聚氧乙烯的脂肪酸酯为月桂酸酯，棕榈酸酯或硬脂酸酯(即聚乙二醇的一-和二-月桂酸酯类，聚乙二醇的一-和二-棕榈酸酯类，聚乙二醇的一-和二-硬脂酸酯类)。还可以使用这些酯类的混合物。
就包括含聚氧乙烯的脂肪酸酯类的实施方案而言，所述脂肪酸甘油酯类与含聚氧乙烯的脂肪酸酯类之比约为20∶80-约80∶20v/v。在一个实施方案中，所述脂肪酸甘油酯类与含聚氧乙烯的脂肪酸酯类之比约为30∶70v/v。在一个实施方案中，所述脂肪酸甘油酯类与含聚氧乙烯的脂肪酸酯类之比约为40∶60v/v。在一个实施方案中，所述脂肪酸甘油酯类与含聚氧乙烯的脂肪酸酯类之比约为50∶50v/v。在一个实施方案中，所述脂肪酸甘油酯类与含聚氧乙烯的脂肪酸酯类之比约为60∶40v/v。在一个实施方案中，所述脂肪酸甘油酯类与含聚氧乙烯的脂肪酸酯类之比约为70∶30v/v。
在一个实施方案中，本发明的两性霉素B制剂包括
(a)两性霉素B；
(b)油酸甘油酯类；和
(c)聚乙二醇的月桂酸酯类。
在另一个实施方案中，本发明的两性霉素B制剂包括
(a)两性霉素B；
(b)油酸甘油酯类；和
(c)聚乙二醇的棕榈酸和硬脂酸酯类。
在另一个实施方案中，本发明的两性霉素B制剂包括
(a)两性霉素B；
(b)油酸甘油酯类；和
(c)聚乙二醇的硬脂酸酯类。
在一个实施方案中，本发明的两性霉素B制剂包括两性霉素B，
Figure G200880023444XD00201
和
Figure G200880023444XD00202
44/14。在另一个实施方案中，本发明的两性霉素B制剂包括两性霉素B，
Figure G200880023444XD00203
和
Figure G200880023444XD00204
50/13。在另一个实施方案中，本发明的两性霉素B制剂包括两性霉素B，
Figure G200880023444XD00205
和
Figure G200880023444XD00206
53/10。在这些实施方案中，与之比可以在20∶80-80∶20(例如20∶80，30∶70；40∶60；50∶50；60∶40；70∶30；和80∶20)。
包括含聚氧乙烯的脂肪酸酯类的本发明有代表性的两性霉素B制剂的制备和表征如实施例1中所述。
包括含聚氧乙烯的脂肪酸酯类的两性霉素B制剂包括部分增溶(溶解)和作为固体颗粒存在的两性霉素B以便提供精细固体分散体。制剂在水介质中的分散液提供了纳米-/微乳。
两性霉素B的预制SEDDS制剂(参见实施例1)在分散入生理盐水时确实产生了自乳化和小液滴尺寸。基于355的制剂的分散特性与基于
Figure G200880023444XD002010
44/14或50/13混合物的那些类似，生成了亚微米或1μm范围的乳剂液滴的多亚群(参见表1和2)。这种颗粒尺寸适合于将药物分散于GI道中以便最好地促进吸收。
包括含聚氧乙烯的脂肪酸酯类的有代表性的两性霉素B制剂溶解度例证在图10A-10C中。图10A，10B和10C比较了在不同比例的(60∶40；50∶50；和40∶60v/v)下和在2，4和24hrs时的本发明有代表性的AmpB制剂(AmpB/
Figure G200880023444XD002012
44/14；AmpB/
Figure G200880023444XD002013
50/13；和AmpB/
Figure G200880023444XD002014
53/10)中的AmpB浓度(mg/mL)(根据在45℃下指定时间后离心后样品的UV吸收度测定的AmpB)。图11比较了就AmpB/
Figure G200880023444XD002015
制剂(称作
Figure G200880023444XD002016
)和本发明有代表性的AmpB制剂(AmpB/
Figure G200880023444XD002017
44/14，50/50；和AmpB/
Figure G200880023444XD00211
/DSPE-PEG-2000，15mM DSPE-PEG-2000)而言AmpB浓度(％原始浓度，5mg/mL)随时间(0，1，5，7，15，21，28，36，43，49和56天)的变化(根据在43℃下指定时间后离心后样品的UV吸收度测定的AmpB)。在评价的制剂中，AmpB/
Figure G200880023444XD00212
44/14，50/50制剂表现出最大的稳定性达21天。
为了测定其作为口服给药制剂的有效性，评价在模拟胃液中本发明有代表性的两性霉素B制剂的稳定性。
图12比较了就AmpB/
Figure G200880023444XD00213
制剂和本发明有代表性的AmpB制剂(AmpB/
Figure G200880023444XD00214
44/14，50/50；和AmpB/
Figure G200880023444XD00215
/DSPE-PEG-2000，15mM DSPE-PEG-2000)而言AmpB浓度(％原始浓度，5mg/mL)在模拟胃液中(SGF)随时间(10，30，45，60，90和120min)的变化(根据在37℃下和SGF中，30mM NaCl，pH 1.2下指定时间后离心过的样品的UV吸收度测定的AmpB)。
图13比较了就AmpB/
Figure G200880023444XD00216
制剂和本发明有代表性的AmpB制剂(AmpB/
Figure G200880023444XD00217
44/14，50/50)而言在进食状态模拟肠液(FeSSIF)中AmpB浓度(％原始浓度，5mg/mL)随时间(10，30，45，60，90，120和240min)的变化(根据包含氯化钾(15.2g/L)，牛磺月桂酸钠(sodium taurolaurate)(15mM)，卵磷脂(3.75mM)和乙酸的调节至pH 5.0的FeSSIF中4hrs后离心过的样品的UV吸收度测定的AmpB)。本发明有代表性的制剂表现出一致的AmpB浓度达2小时。
图14比较了就AmpB/
Figure G200880023444XD00218
制剂和本发明有代表性的AmpB制剂(AmpB/
Figure G200880023444XD00219
44/14，50/50)而言在含酶的进食状态模拟肠液(FeSSIF)中AmpB浓度(％原始浓度，5mg/mL)随时间(10，30，45，60，90，120和240min)的变化(根据包含氯化钾(15.2g/L)，牛磺月桂酸钠(7.5mM)，卵磷脂(2.0mM)，单油酸甘油酯(5.0mM)，油酸钠(0.8mM)，胰酶(1000u脂酶/L)和乙酸的调节至pH 5.8的FeSSIF中4hrs后离心过的样品的UV吸收度测定的AmpB)。本发明有代表性的制剂表现出一致的AmpB浓度达2小时。
图15比较了就AmpB/
Figure G200880023444XD002110
制剂和本发明有代表性的AmpB制剂(AmpB/
Figure G200880023444XD00221
44/14，50/50)而言在禁食模拟肠液(FaSSIF)中AmpB浓度(％原始浓度，5mg/mL)随时间(10，30，45，60，90，120和240min)的变化(根据包含氯化钾(7.7g/L)，磷酸氢二钾(3.9g/L)，牛磺月桂酸钠(3.0mM)，卵磷脂(0.75mM)和乙酸的调节至pH 6.5的FaSSIF中4hrs后离心过的样品的UV吸收度测定的AmpB)。本发明有代表性的制剂表现出一致的AmpB浓度达2小时。
评价的本发明有代表性的制剂各自表现出在评价时间期限内在模拟流体中的稳定性。有代表性的两性霉素B制剂在GI液中的稳定性证明其作为口服给药制剂的适合性。
自乳化递药系统本发明的两性霉素B制剂可以为自乳化递药系统。自乳化递药系统(SEDDS)为油，表面活性剂，溶剂和共溶剂/表面活性剂的各向同性混合物。SEDDS可以用于设计制剂以便改善高度亲脂性药物化合物、诸如两性霉素B的口服吸收性。当SEDDS组合物释放入肠腔时，该组合物分散而形成精细乳剂，使得药物在肠中保留在溶液中，从而避免了通常限制疏水性药物从结晶状态吸收速率的溶出步骤。SEDDS的应用通常导致生物利用度改善和/或更一致的从肠中吸收的时态分布(temporal profile)。有关SEDDS组合物的描述可以在C.W.Pouton，Advanced Drug Delivery Reviews 25：47-58(1997)中找到。
本发明的两性霉素B制剂可以以软或硬胶囊的形式口服给药并且在水稀释时因胃肠液缓慢搅动而形成精细的相对稳定的水包油型(o/w)乳剂。药物化合物从SEDDS中口服吸收的效率取决于许多与制剂相关的参数，诸如制剂成分，乳剂极性，液滴大小和电荷，它们实际上共同决定自乳化的能力。因此，仅极为特定的药用赋形剂组合会产生有效的自乳化系统。
给药方法和使用两性霉素B的治疗静脉内AmpB给药因其剂量依赖性肾毒性受到限制，所述剂量依赖性肾毒性通过监测血浆和/或血清药物浓度尚无法预测。大量研究已经报告在甲醇中增溶的AmpB难以从胃肠(GI)道中吸收且因此通常不通过口服给药，而通过静脉内给予，这可以导致上述肾毒性。然而，迄今为止，几乎没有报导研究口服AmpB制剂的抗真菌活性开发和评价的研究。
包括含聚氧乙烯的磷脂类的本发明有代表性的两性霉素B制剂在治疗真菌感染中的有效性描述在实施例2中。在动物研究中证明了这些制剂在治疗烟曲霉(Aspergillus fumigatus)和白色念珠菌(Candida albicans)中的有效性。
使用包括含聚氧乙烯的磷脂类的本发明有代表性的两性霉素B制剂治疗感染了烟曲霉的大鼠与未处理的对照组(表4)相比，显著降低在所有一起添加的器官中恢复的总真菌CFU浓度达80％，而无血浆肌酸酐水平的显著改变(表5)。
Figure G200880023444XD00231
治疗与未处理的对照组(表4)相比显著降低了在所有一起添加的器官中恢复的总真菌CFU浓度达88％，而无血浆肌酸酐水平的显著改变(表5)。
白色念珠菌的结果与烟曲霉的那些结果类似。使用本发明有代表性的AmpB制剂治疗的白色念珠菌感染的大鼠的肾中真菌分析表明与对照组相比表现出显著降低的总真菌CFU浓度。图7比较了感染了白色念珠菌并且用对照品AmpB/
Figure G200880023444XD00232
制剂(10mg/kg)，本发明有代表性的AmpB制剂(AmpB/
Figure G200880023444XD00233
/DSPE-PEG-2000，称作AmpB/DSPE-PEG-2000，10mg/kg)和静脉内
Figure G200880023444XD00234
(称作ABLC，5mg/ml)治疗的大鼠肾中的白色念珠菌浓度(CFU/ml)。图8比较了感染了白色念珠菌并且用对照品AmpB/
Figure G200880023444XD00235
制剂(10mg/kg)、本发明有代表性的AmpB制剂(AmpB/
Figure G200880023444XD00236
/DSPE-PEG-2000，称作AmpB/DSPE-PEG-2000，10mg/kg)和静脉内
Figure G200880023444XD00237
(称作ABLC，5mg/ml)治疗的大鼠器官中的白色念珠菌浓度(CFU/ml)。有代表性的AmpB制剂在降低白色念珠菌浓度中的有效性与
Figure G200880023444XD00238
相差无几。使用有代表性的AmpB制剂治疗显著降低了在肾中恢复的总真菌CFU浓度，而血浆肌酸酐水平无明显改变。图9比较了感染了白色念珠菌并且用对照品AmpB/
Figure G200880023444XD00239
制剂(10mg/kg)、本发明有代表性的AmpB制剂(AmpB/
Figure G200880023444XD002310
/DSPE-PEG-2000，称作AmpB/DSPE-PEG-2000，10mg/kg)和静脉内
Figure G200880023444XD002311
(称作ABLC，5mg/ml)治疗的大鼠中的血浆肌酸酐(mg/dl)(空白，0hr和48hr)。正如根据血浆肌酸酐水平测定的那样，未观察到肾毒性。
本发明在另一个方面中提供了治疗传染病的方法，所述传染病可通过给予两性霉素B治疗。在该方法中，对有此需要的受治疗者给予治疗有效量的本发明两性霉素B制剂。在一个实施方案中，通过口服给予所述制剂。在另一个实施方案中，通过局部给予所述制剂。
本文所用的术语″治疗(treating)″和″(treatment)″意旨症状的严重性和/或频率下降，症状和/或潜在原因消除，症状和/或潜在原因发生的可能性减少以及损害改善或纠正。因此，使用如本文提供的活性剂″治疗″患者包括预防易感个体中的具体疾患，疾病或障碍以及治疗有临床症状的个体。本文所用的″有效量″意旨覆盖治疗有效量和预防有效量的用量。本文所用的″治疗有效量″意旨有效获得所需治疗效果的用量。给定活性剂的治疗有效量一般根据诸如所治疗障碍或疾病的类型和严重性以及患者的年龄、性别和体重这类因素改变。
可通过本发明方法和制剂治疗的传染病包括真菌感染(曲霉病，芽生菌病，念珠菌病，球孢子菌病，crytococcosis，组织胞浆菌病，毛霉病，副球孢子菌病和孢子丝菌病)，内脏利什曼病，皮肤利什曼病，Chagas病和发热性中性白细胞减少。已经证实两性霉素B结合淀粉样蛋白和保护原纤维制剂(formulation of fibrils)。两性霉素B已经被证实用于治疗阿尔茨海默病。因此，本发明的两性霉素B制剂可以用于治疗阿尔茨海默病。
概括地说，本发明在一个方面中提供了可以口服给药的两性霉素B制剂。本发明的两性霉素B制剂提供了极佳的药物增溶性，在模拟胃液和肠液中的药物稳定性并且具有显著的抗真菌活性，而无限制剂量的肾毒性，所述肾毒性对于两性霉素B非肠道制剂是周知的。
治疗剂制剂
本发明在另一个方面中提供了用于递送治疗剂的制剂，制备这些制剂的方法和使用这些制剂给药所述治疗剂的方法。
本发明在一个方面中提供了用于递送治疗剂的制剂。所述治疗剂制剂包括
(a)治疗剂；
(b)一种或多种脂肪酸甘油酯类；和
(c)一种或多种聚乙氧基化脂质，诸如一种或多种含聚氧乙烯的磷脂类或一种或多种含聚氧乙烯的脂肪酸酯类。
在上述治疗剂制剂中，脂肪酸甘油酯类，含聚氧乙烯的磷脂类和所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯类正如上述对两性霉素B制剂所述。这些成分在上述治疗剂制剂中的用量也如对两性霉素B制剂所述。所述治疗剂可以在制剂中的存在量在约0.1mg/mL-约25mg/mL的制剂。在某些实施方案中，所述制剂可以进一步包括低于约10％重量的用量的甘油。
本发明的治疗药物制剂有利地增溶了难溶性治疗药物。可以有利地通过本发明的制剂和方法配制和递送的有代表性的治疗剂包括抗癌药，抗生素，抗病毒药，抗真菌剂，抗阮病毒药，抗阿米巴药，非类固醇抗炎药，抗变态反应药，免疫抑制剂，冠状动脉药物，止痛药，局部麻醉药，抗焦虑药，镇静药，安眠药，偏头痛缓解剂，抗运动病的药物和止吐药。
可以用本发明制剂和方法有利地配制和递送的具体治疗剂包括四环素，多西环素，土霉素，氯霉素，红霉素，阿昔洛韦，碘苷，曲金刚胺，咪康唑，酮康唑，氟康唑，伊曲康唑，益康唑，灰黄霉素，两性霉素B，制霉菌素，甲硝唑，甲硝唑苯甲酸酯，替硝唑，吲哚美辛，布洛芬，吡罗昔康，双氯芬酸，色甘酸二钠，硝酸甘油，硝酸异山梨酯，维拉帕米，硝苯地平，地尔硫卓，地高辛，吗啡，环孢素类，丁丙诺啡，利多卡因，地西泮，硝西泮，氟西泮，艾司唑仑，氟硝西泮，三唑仑，阿替唑仑，咪达唑仑，替马西泮，氯甲西泮，溴替唑仑，氯巴占，氯硝西泮，劳拉西泮，奥沙西泮，丁螺环酮，舒马普坦，麦角胺衍生物，桂利嗪，抗组胺药，昂丹司琼，托烷司琼，格拉司琼，甲氧氯普胺，双硫仑，维生素K，紫杉醇，多西他赛，喜树碱，SN38，顺铂和卡铂。
在某些实施方案中，本发明的治疗剂制剂可以包括第二种治疗剂。
所述治疗剂制剂可以为自乳化递药系统。
在一个实施方案中，所述治疗剂制剂包括
(a)治疗剂；
(b)一种或多种脂肪酸甘油酯类(例如油酸甘油酯类)；和
(c)一种或多种含聚氧乙烯的磷脂类(例如二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇盐)。
在一个实施方案中，本发明的治疗剂制剂包括治疗剂，
Figure G200880023444XD00261
和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇盐。在该实施方案中，所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇盐的存在量约达30mM。
在另一个实施方案中，所述治疗剂制剂包括
(a)治疗剂；
(b)一种或多种脂肪酸甘油酯类(例如油酸甘油酯类)；和
(c)一种或多种含聚氧乙烯的脂肪酸酯类(例如聚乙二醇的月桂酸、棕榈酸和/或硬脂酸酯类)。
在一个实施方案中，本发明的治疗剂制剂包括治疗剂，
Figure G200880023444XD00262
和
Figure G200880023444XD00263
44/14。在另一个实施方案中，所述制剂包括治疗剂，
Figure G200880023444XD00264
和
Figure G200880023444XD00265
50/13。在另一个实施方案中，所述制剂包括治疗剂，
Figure G200880023444XD00266
和
Figure G200880023444XD00267
53/10。在这些实施方案中，与之比可以在20∶80-80∶20(例如20∶80，30∶70；40∶60；50∶50；60∶40；70∶30；和80∶20)。
两种有代表性的治疗剂益康唑和多西他赛的制剂分别如实施例3和4中所述。
本发明在另一个方面中提供了治疗剂的给药方法。在该方法中，使用上述治疗剂制剂给予治疗有效量的所述治疗剂。在一个实施方案中，通过口服给予所述制剂。在另一个实施方案中，通过局部给予所述制剂。
进一步，本发明提供了治疗可通过根据本发明配制的治疗剂治疗的疾患和疾病的方法。在这些方法中，对有此需要的受治疗者给予有效量的本发明治疗药物制剂。治疗疾患和疾病的方法使用所述治疗剂家族和本文披露的具体治疗剂的制剂。
治疗药物的载体
本发明在另一个方面中提供了用于配制治疗剂的组合物，制备该组合物的方法和使用该组合物配制用于递送的治疗剂的方法。
本发明在一个方面中提供了用于配制递送用治疗剂的组合物。该组合物包括
(a)一种或多种脂肪酸甘油酯类；和
(b)一种或多种聚乙氧基化脂质，诸如一种或多种含聚氧乙烯的磷脂类或一种或多种含聚氧乙烯的脂肪酸酯类。
在上述组合物中，脂肪酸甘油酯类，含聚氧乙烯的磷脂类和含聚氧乙烯的脂肪酸酯类正如上述对两性霉素B制剂所述。这些成分在上述组合物中的量如上述对两性霉素B制剂所述。在某些实施方案中，这些组合物可以进一步包括低于约10％重量的量的甘油。
所述组合物有利地增溶难溶性治疗药物以利于这些药物的递送。由于并入了治疗剂，所以所述组合物可以提供自乳化递药系统。
在一个实施方案中，该组合物包括
(a)一种或多种脂肪酸甘油酯类(例如油酸甘油酯类)；和
(b)一种或多种含聚氧乙烯的磷脂类(例如二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇盐)。
在一个实施方案中，该组合物包括和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇盐。在该实施方案中，所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇盐的存在量约达30mM。
在另一个实施方案中，该组合物包括
(a)一种或多种脂肪酸甘油酯类(例如油酸甘油酯类)；和
(b)一种或多种含聚氧乙烯的脂肪酸酯类(例如聚乙二醇的月桂酸、棕榈酸和/或硬脂酸酯类)。
在一个实施方案中，该组合物包括
Figure G200880023444XD00272
和
Figure G200880023444XD00273
44/14。
在另一个实施方案中，该组合物包括
Figure G200880023444XD00274
和
Figure G200880023444XD00275
50/13。在另一个实施方案中，该组合物包括
Figure G200880023444XD00281
和
Figure G200880023444XD00282
53/10。在这些实施方案中，
Figure G200880023444XD00283
与之比可以在20∶80-80∶20(例如20∶80，30∶70；40∶60；50∶50；60∶40；70∶30；和80∶20)。
本发明在另一个方面中提供了制备治疗剂制剂的方法。在该方法的一个实施方案中，将治疗剂与上述组合物联合。在该方法的一个实施方案中，将治疗剂与组合物的成分之一(例如一种或多种脂肪酸甘油酯类)联合而得到第一种联合物，随后与组合物的另一种成分(例如一种或多种含聚氧乙烯的磷脂类或一种或多种含聚氧乙烯的脂肪酸酯类)联合。
本文所述的本发明的制剂和组合物包括(即包含)所述的成分。在某些实施方案中，本发明的制剂和组合物包括所述的成分和其它额外的成分，它们不影响制剂和组合物的特性(即制剂和组合物主要由所述成分组成)。影响制剂和组合物特性的额外的成分包括这类成分，诸如不利地改变或影响制剂或组合物的治疗特性和功效的额外治疗剂，不利地改变或影响制剂和组合物增溶所述治疗剂成分的能力的额外成分，和不利地改变或影响制剂和组合物增加所述治疗剂成分的生物利用度的能力的额外成分。在其它实施方案中，本发明的制剂和组合物仅包括所述的成分(即由其组成)。
提供下列实施例是为了例证本发明的目的，而非限定本发明。
实施例
材料
如下列实施例中所述使用下列材料。
两性霉素B(来自链霉菌属的种类(Streptomyces sp.)，Calbiochem，＞86％纯度)购自EMD Biosciences(San Diego，CA)并且无需进一步纯化使用。两性霉素B作为商购的脱氧胆酸盐胶束分散体
Figure G200880023444XD00285
购自Vancouver General Hospital pharmacy。磷脂类和聚(乙二醇)-脂质均来自Avanti Polar Lipids(Alabaster，AL)。HPLC级溶剂来自Fluka。(油酸甘油酯)，(辛酰己酰聚乙二醇甘油酯类)和
Figure G200880023444XD00288
44/14，
Figure G200880023444XD00289
50/13和
Figure G200880023444XD00291
53/10获自GattefosséCanada(Mississauga，Ontario)。CAPTEX
Figure G200880023444XD00292
和获自Abitech。不含酶的模拟胃液(SGF)由用1N HCl滴定至pH 1.2的30mM NaCl组成。含胰酶的模拟肠液(SIFe)根据US药典方法(USP28)，如Vertzoni等在Dissolution mediasimulating the intralumenal composition of the small intestine：physiological issues and practical aspects，J.Pharmacy andPharm.56(4)：453-462(2004)中所改进的制备并且由使用NaOH调整至pH 7.5的0.2M NaOH，6.8g/L磷酸二氢钾和10g/L胰酶(Sigma)组成。含胆汁盐(FaSSIF)的禁食状态的模拟肠液(Vertzoni等)由3mM牛磺胆酸钠(Sigma)，3.9g/L磷酸二氢钠，6.2g/L在水中的NaCl与或不与0.75mM卵磷脂组成且然后用NaOH滴定至pH 6.5。通过反渗透系统纯化水并且在使用前过滤(0.2μm)。所有其它化学品均具为购自SigmaAldrich的试剂级。
实施例1
有代表性的两性霉素B制剂的制备和表征
在本实施例中描述了本发明有代表性的两性霉素制剂的制备和表征。
自乳化递药系统(SEDDS)的制备通过合并药物粉末与脂质，随后适度加热和搅拌(45℃，1-2h)将两性霉素B(AmpB)与SEDDS脂质介质混合，避光保存。通过以10,000×g离心15min除去任何可见的残留药物颗粒。
AmpB/
Figure G200880023444XD00294
/DSPE-PEG制剂的制备将AmpB完全溶于加入了95％乙醇(1∶3v/v)的5mg/mL和15mM二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)-聚(乙二醇)n(PEG)(其中n为平均PEG分子量，350，550，750或2000)的混合物。AmpB浓度分别为在乙醇中3mg/ml和在
Figure G200880023444XD00296
中5mg/mL，以使药物在最初的混合物中完全溶解。将该溶液在40℃下搅拌1小时，避光保存，以便溶解AmpB和脂质，随后在40℃下和真空中(65mbar)几小时内在旋转蒸发器中蒸发溶剂。通过达到含AmpB，的样品的原始体积从而认定乙醇已被完全除去且在添加乙醇前即刻测定脂质。形成不含颗粒的半透明黄色混合物。在这一加工后未观察到AmpB降解或光谱形状改变。
两性霉素B稳定性的表征通过反相HPLC/UV或通过UV分光光度法(λ＝407nm)测定药物浓度。为了对AmpB进行HPLC分析，用在DMSO中的20％(v/v)的甲醇稀释样品并且在30℃下将20μL注射在Luna 5μm(2.0x150mm)C18柱(Phenomenex)。流动相为10mM乙酸钠和乙腈，使用在Waters 996HPLC系统上的梯度程序，通过Waters光电二极管阵列检测器(λ＝408nm)检测。运行时间为13min且保留时间约为8.5min。通过UV谱移分析，使用具有λ＝250-500nm的Thermoscan UV/可见分光光度计评价药物增溶过程中和14天内储存(21℃)时脂质介质适度加热时AmpB抗分解或超聚集的稳定性。
溶解度，物理稳定性和自乳化与在水溶液中(pH 7)可忽略不计的溶解度相比，SEDDS(自乳化递药系统)制剂具有如HPLC测定的100-500μg/mL的AmpB溶解度。就测试的自乳化脂质混合物而言，将3mg的AmpB粉末与0.3ml(10mg/mL)的各种脂质组合合并并且将该混合物在37℃下的1mL棕色玻璃小瓶中搅拌2h。混合后，将样品以10,000×g离心15min以便除去任何残留的药物颗粒。该操作不会沉积脂质成分。然后将样品按照1∶1000(v/v)稀释分散在150mM NaCl中，同时在37℃下剧烈混合30min。
将基于
Figure G200880023444XD00301
355的AmpB SEDDS的结果概括在表1中。将基于
Figure G200880023444XD00302
的AmpB SEDDS的结果概括在表2中。
表1.基于
Figure G200880023444XD00311
355的两性霉素B预制SEDDS.
Figure G200880023444XD00312
在37℃下将混合物以1∶1000(v/v)分散于150mM NaCl中30min后进行颗粒分筛。相对比例基于粒度的累积分布。
表2.基于
Figure G200880023444XD00321
的两性霉素B SEDDS.
Figure G200880023444XD00322
在37℃下将混合物以1∶1000(v/v)分散于150mM NaCl中30min后进行颗粒分筛。相对比例基于粒度的累积分布。
正如表1和2中所示，有效流体动力学直径在平衡时就
Figure G200880023444XD00323
355/
Figure G200880023444XD00324
MCM/Tween 80(表1)而言为168-237nm且就
Figure G200880023444XD00325
44/14而言为58-396nm(表2)，但对基于大豆油、或
Figure G200880023444XD00327
50/13的制剂并非如此(＞1μm，数据未显示)。重要的是，观察到乳剂液滴大小的多个亚群。就基于
Figure G200880023444XD00328
355的SEDDS的而言，这些亚群包括与胶束大小一致的直径(例如20-50nm)且所有群均保留在亚微米范围(表1)。就
Figure G200880023444XD00329
44/14混合物而言，观察到三种亚群，包括20-50nm，1000-200nm范围(小群体)和接近1μm直径的那些。极小和大的液滴的比例因成分比例而改变。就
Figure G200880023444XD003210
50/13而言，也观察到三种亚群，它们具有与
Figure G200880023444XD00331
44/14相似的液滴大小范围，不过，在最大直径亚群中存在适度加大液滴的趋势，它也随
Figure G200880023444XD00332
50/13比例的增加而增加(表2)。有代表性的单一样品完整地描述在表中，不过，应注意到重复样品在其有效直径和亚群粒度范围方面并未表现出一致性。对几天内和环境温度(21℃)下的可混溶性，相分离和沉淀进行目视观察。几种SEDDS制剂保持透明和均匀。例如，基于
Figure G200880023444XD00333
的SEDDS制剂在与150mM NaCl混合后均产生半透明混合物，它们对所有
Figure G200880023444XD00334
Tween 80和磷酸钠组合比例而言均为均匀的(表1)。在70/30-30/70(v/v)范围内的
Figure G200880023444XD00335
和
Figure G200880023444XD00336
44/14的组合产生精细乳剂，而在使用
Figure G200880023444XD00337
与
Figure G200880023444XD00338
50/13时，在21℃下和24h内观察到一定部分的固化，这与
Figure G200880023444XD00339
50/13(50℃)的高熔点一致。
AmpB在
Figure G200880023444XD003310
/DSPE-PEG制剂中的溶解度和在禁食状态的模拟 肠液中的乳化 和DSPE-PEGn的组合(其中PEG的平均分子量从350到2000之间改变)表现出甚至比预制的SEDDS制剂更大的AmpB增溶(5mg/mL)。在≥10mg/mL浓度下，在环境温度(21℃)下稳定24h以上时确实出现某些AmpB沉淀。在37℃下以0.5mg/mL分散于SGF中，随后搅拌30min时，/DSPE-PEG2000AmpB制剂产生了具有300-500nm粒度的半透明乳剂并且无可见沉淀。在某些情况中，显示出存在亚微米颗粒的两种群体，其中某些在100nm，而另一些直径为几百nm。
AmpB在模拟胃液和模拟肠液中的稳定性一式三份制备在
Figure G200880023444XD003313
/DSPE-PEG制剂中的两性霉素B(5mg/mL)，并且在37℃下模拟胃液(SGF)中按照1∶10(v/v)稀释)或在使用和不使用卵磷脂或使用酶(如上所述)按照1∶50(v/v)稀释制备的模拟肠液中温育，同时剧烈搅拌。温育时间为0，10，30或120min。在每一时间点，在95％乙醇中完全增溶以使样品澄清后通过分光光度法，使用一式三份的吸收度测量值(407nm)确定AmpB浓度，由此还将样品稀释至UV测定的线性范围。将数值对在330nm处的基线校准并且基于在每一流体类型中制备的两性霉素B标准曲线计算浓度(r2＞0.99)。在
Figure G200880023444XD00341
/DSPE-PEG中制备的标准品的标准曲线和浓度范围的线性不受模拟GI液类型或温育时间影响，然而，对每一包含不同分子量的DSPE-PEG(350，550，750或2000)的制剂制备单独的一式三份的标准曲线。
在USP模拟胃液以及禁食状态的模拟肠液(含有和不含胆汁盐和胰酶)中评价AmpB的化学稳定性和聚集状态(单体对自我结合的)。如上所述，制备在单独的
Figure G200880023444XD00342
中或在
Figure G200880023444XD00343
/DSPE-PEG制剂中的5mg/mL AmpB(PEG分子量＝350，550，750或2000)并且在模拟GI液中温育总计2h。在30min间隔时，评价AmpB浓度和UV光谱。AmpB表现出5种主要的在UV范围的分光光度峰。峰4和5在单体AmpB中具有最大振幅，而在AmpB变成自我结合时存在左侧移动。图3A表示在UV测定的线性范围内的
Figure G200880023444XD00344
/DSPE-PEG中的AmpB的典型UV光谱，从而例证了单体AmpB的超优势度。该谱图在PEG分子量350到2000之间变动时保持不变(数据未显示)。在SGF中温育后也观察到相同的光谱图，并且对各种AmpB//DSPE-PEGn制剂而言产生接近相同的标准曲线，如图3B中所示。
在化学稳定性方面，使用DSPE-PEG 350或550制备的制剂与使用DSPE-PEG 750或2000制备的制剂相比存在药物稳定性轻度降低的趋势。单独的AmpB(例如纯净粉末)不溶于这些介质且因此不能适当地作为在可比的浓度的对照品使用，这是因溶出随时间增加与降解的关系的混杂因素所致。包括非相同方式制备的在单独的中的AmpB作为制剂中DSPE-PEG稳定作用的阴性对照。如图4中所示AmpB/
Figure G200880023444XD00347
表现出在SGF中的药物稳定性稍低于含DSPE-PEG 350或2000的制剂的趋势。图5表示AmpB在含胆汁盐而不含卵磷脂(图5A)或含卵磷脂(图5B)的模拟肠液中的稳定性，就在单独的
Figure G200880023444XD00348
中的或/DSPE-PEG 350中的AmpB而言低于使用较高PEG分子量的制剂。
图6例证了AmpB在含包含降解酶的胰酶的模拟肠液中的稳定性。这些数据提示包含DSPE-PEG 750或2000的制剂的稳定性优于350或550或在单独的中的制剂。然而，在评价AmpB在单独的
Figure G200880023444XD00352
中降解时，重要的是注意观察到AmpB/在模拟GI液中难以混合；该制剂倾向于悬浮。在本文所述的不同介质中的完整温育时间后，未观察到与单体形式对聚集AmpB之间转化相关的改变，诸如在UV光谱或全部谱型中特异性峰的高度比的差异(数据未显示)。
粒度分析通过动态光散射(ZetaPALS仪器，BrookhavenLaboratories，New York，在650nm下操作)进行的粒度分析用于评价自乳化特性。在37℃下温育30min后在生理盐水中测定乳剂液滴大小(150mM NaCl)。就/DSPE-PEG AmpB制剂而言，在预实验中每10min在37℃下测定平均直径，并且发现该平均直径在1h时达到平衡并且保持稳定。在2h后测定药物稳定性，由此2h为在模拟肠液中温育的样品报告的粒度分析的时间点。两种数据分析模式获自ZetaPALS软件(version 3.88)，它计算基于对数正态分布和多重模态分布的有效流体动力学直径加权平均值，以便鉴定集中于两种或多种平均直径的亚群。报告了两种数值，其中检测了双模态或多重模态分布，其中基于累积分布分析报告各亚群的比例(ZetaPALS软件，version 3.88)。
改变DSPE-PEG分子量不会对在37℃下2h期限内混合后的模拟肠液中的乳剂液滴大小产生显著性影响(表3)。观察到300-600nm范围的亚微米平均直径，具有相当宽的多分散性。还产生了双模态粒度分布，其中小亚群集中于亚微米范围(150-300nm)且另一部分集中于1-2μm范围。在单独的
Figure G200880023444XD00355
中的AmpB在模拟肠液中也形成了类似大小的液滴和分布。在无卵磷脂存在下进行了这些粒度测定，所述卵磷脂在所用的混合条件下形成了非常大的乳剂液滴并且使样品变得不透明。将结果列在表3中。
表3.
Figure G200880023444XD00361
/DSPE-PEG两性霉素B制剂粒度.
Figure G200880023444XD00362
在0.5mg AmpB/mL下温育模拟禁食状态肠液(pH 6.8)2h后通过在/DSPE-PEG中的AmpB的动态光散射进行颗粒分筛，其中PEG分子量从350到2000变化。相对比例是基于粒度的累积分布。
实施例2
有代表性的两性霉素B制剂在治疗真菌感染中的有效性：烟曲霉 (Aspergillus fumigatus)和白色念珠菌(Candida albicans)
在本实施例中，描述了本发明有代表性的两性霉素B制剂在治疗真菌感染中的有效性。进行动物研究以便测定本发明有代表性的两性霉素B制剂在治疗感染了烟曲霉或白色念珠菌的大鼠中的有效性。
1.通过颈静脉注射烟曲霉(2.7-3.3x107菌落形成单位[CFU])；48h后对雄性白变种Sprague-Dawley大鼠(350-400g)给予作为单一口服管饲法的基于单酸甘油酯-DSPE/PEG2000的AmpB(10mgAmpB/kg；n＝7)，每日两次，连续2天，单一静脉内(i.v.)剂量的
Figure G200880023444XD00364
(5mg AmpB/kg；n＝4)或生理盐水(未处理的对照组；n＝9)，每日一次，连续2天。在处死时(第3天)采集器官并且处理(参见下文)。在接种前(空白)，给剂量前(0小时)和处理后48小时抽血用于血浆肌酸酐分析。雄性白变种Sprague-Dawley大鼠(350-400g)购自CharlesRiver Laboratories(Wilmington，MA)。通过于用于家兔的类似的方法给大鼠手术植入可进入静脉血的通道(Access Technologies)和导管。使大鼠寄居在动物护理设施中，具有12小时光照-黑暗循环和受控温度和湿度。在本研究期限中大鼠可随意饮水和取标准大鼠食物(Purina Rat Chow)。每天用生理盐水和肝素预处理通道以防止阻塞。按照Canadian Council on Animal Care和University of BritishColumbia发布的原则护理动物。
烟曲霉接种物.烟曲霉采集自具有弥散性曲霉病的患者群(BCCentre for Disease Control)。使培养物生长在37℃下的萨布罗右旋糖琼脂上48小时。通过用无热原盐水洗涤琼脂分离分生孢子。通过与玻璃珠一起涡旋悬浮分生孢子并且用无热原盐水稀释而得到在300μl盐水中2.7-3.3x107个分生孢子。使用血细胞计数器计数分生孢子并且依次稀释100μl等分部分并且将等分部分在37℃下的萨布罗右旋糖琼脂上铺板48小时以便确定存活的分生孢子数量和接种物纯度。接种物中的存活的分生孢子平均百分比为62％±19。没有孢子混悬液被任意其它生物体污染。在开始处理前48小时通过内在通道给大鼠接种300μl以产生曲霉病。
2.通过颈静脉注射白色念珠菌(1-1.35x106菌落形成单位[CFU])；48h后对雄性白变种Sprague-Dawley大鼠(350-400g)给予作为单一口服管饲法的基于单酸甘油酯-DSPE/PEG2000的AmpB(10mgAmpB/kg；n＝7)，每日两次，连续2天，单一静脉内(i.v.)剂量的
Figure G200880023444XD00371
(5mg AmpB/kg；n＝3)或生理盐水(未处理的对照组；n＝9)，每日一次，连续2天。在处死时(第3天)采集器官并且处理(参见下文)。在接种前(空白)，给剂量前(0小时)和处理后48小时抽血用于血浆肌酸酐分析。雄性白变种Sprague-Dawley大鼠(350-400g)购自CharlesRiver Laboratories(Wilmington，MA)。通过于用于家兔的类似的方法给大鼠手术植入可进入静脉血的通道(Access Technologies)和导管。使大鼠寄居在动物护理设施中，具有12小时光照-黑暗循环和受控温度和湿度。在本研究期限中大鼠可随意饮水和取标准大鼠食物(Purina Rat Chow)。每天用生理盐水和肝素预处理通道以防止阻塞。按照Canadian Council on Animal Care和University of BritishColumbia发布的原则护理动物。
白色念珠菌接种物.白色念珠菌采集自具有弥散性念珠菌病的患者群(BC Centre for Disease Control)。使培养物生长在37℃下的萨布罗右旋糖琼脂上48小时。通过用无热原盐水洗涤琼脂分离分生孢子。通过与玻璃珠一起涡旋悬浮分生孢子并且用无热原盐水稀释而得到在300μl盐水中2.7-3.3x107个分生孢子。使用血细胞计数器计数分生孢子并且依次稀释100μl等分部分并且将等分部分在37℃下的萨布罗右旋糖琼脂上铺板48小时以便确定存活的分生孢子数量和接种物纯度。接种物中的存活的分生孢子平均百分比为62％±19。没有孢子混悬液被任意其它生物体污染。在开始处理前48小时通过内在通道给大鼠接种300μl以产生曲霉病。
3.动物方法在感染(空白)前，给剂量前(0小时)和处理后48小时(48小时)将1ml全血样抽入儿科用采集管(3.6mg K2EDTA)。通过倒置混合全部全血样并且通过离心分离血浆(15分钟，3000RPM，在4℃下)。将血浆样品储存在-20℃下用于肌酸酐分析。在采集48小时血液样本后，用静脉内超剂量(1ml)
Figure G200880023444XD00381
(戊巴比妥钠240mg/ml)对大鼠实施安乐死。采集脾，右侧肾，肝，肺、心脏和脑组织样品，称重并且放入无菌容器。加入生理盐水，取1ml/g样本并且匀化(Heidolph diax 900)。将器官匀化物的等分部分储存在室温下直到平板接种并且将剩余的样品放置在-80℃下直到HPLC分析为止。
作为抗真菌活性指示剂的器官菌落形成单位(CFU)的选择基于以前公开的报道(K.M.Wasan等，Assessing the antifungal activityand toxicity profile of Amphotericin B Lipid Complex(ABLC；
Figure G200880023444XD00382
)in combination with Caspofungin in experimentalsystemic aspergillosis，Journal of Pharm.Sci.2004；93(6)：1382-1389)。100μl全浓度器官匀化物的等分部分和1∶10稀释液(使用无菌盐水)各自涂布铺板在萨布罗右旋糖琼脂平板上，一式两份。在37℃下温育48hr后，计数所得的烟曲霉或白色念珠菌的菌落并且对一式两份的平板取平均值。本测定的检测限为0.1x102CFU/ml匀化物。
如上所述(K.M.Wasan等，Assessing the antifungal activityand toxicity profile of Amphotericin B Lipid Complex(ABLC；
Figure G200880023444XD00391
)in combination with Caspofungin in experimentalsystemic aspergillosis，Journal of Pharm.Sci.2004；93(6)：1382-1389)，通过使用商购试剂盒(Sigma Chemicals Co.)测定血浆中的肌酸酐浓度间接评价肾毒性。通过测定空白样品中的肌酸酐浓度确定基线并且与0小时(给剂量前)，48小时样品中的血浆肌酸酐浓度比较。就本研究的目的而言，将与基线相比50％或50％以上的血浆肌酸酐浓度增加视为肾毒性征兆。
4.统计学分析.通过变异分析比较每一治疗组之间给予治疗前后器官中CFU的数量和血浆肌酸酐浓度(INSTAT2；GraphPad Inc.)。通过Tukey post hoc检验评价临界差异。使用反复测量ANOVA与Tukeypost hoc检验在治疗前至治疗后48小时比较血清肌酸酐值以便确定临界差异(Prism 4；Graphpad Inc.)。如果解释结果的机会可能性降至低于5％，那么认为差异具有显著性(p＜0.05)。所有数据表示为平均值±平均值的标准偏差。
感染了烟曲霉的大鼠中的抗真菌活性和肾毒性基于
Figure G200880023444XD00392
/DSPE/PEG2000的口服AmpB治疗比未处理的对照组显著降低了在所有共同添加的器官中恢复的总真菌CFU浓度达80％(表4)，而无血浆肌酸酐水平的显著改变(表5)。
Figure G200880023444XD00393
治疗比未处理的对照组显著降低了在所有共同添加的器官中恢复的总真菌CFU浓度达88％(表4)，而无血浆肌酸酐水平的显著改变(表5)。
表4.口服管饲法剂量的生理盐水(未处理的对照组)，掺入
Figure G200880023444XD00401
的两性霉素-DSPE-PEG200(10mg/kg，每天两次x2天)或单一静脉内剂量的
Figure G200880023444XD00402
(ABLC；5mg/kg，每天一次x2天)治疗的烟曲霉感染的雄性Sprague Dawley大鼠的真菌分析。在开始治疗前所有大鼠均感染了2.9-3.45x107活菌落形成单位(CFU)/0.3ml/大鼠的烟曲霉。
Figure G200880023444XD00403
a使用斯氏T-检验发现与未处理的对照组相比p＜0.05；所有数据均表示为平均值±SEM。
*注意：上述研究证实单独的AmpB在本文使用的剂量下不具有可测定的累积。ABLC：两性霉素B脂质复合物。
表5.感染前(空白)，给剂量前(0小时)和治疗后48小时(48小时)的血浆肌酸酐浓度
表示为平均值±SEM的数据
白色念珠菌的结果与烟曲霉的那些结果类似。对使用本发明有代表性的AmpB制剂治疗的白色念珠菌感染的大鼠的肾的真菌分析表明总CFU真菌浓度比对照组显著下降。图7比较了感染了白色念珠菌并且用对照品AmpB/
Figure G200880023444XD00411
制剂(10mg/kg)、本发明有代表性的AmpB制剂(AmpB/
Figure G200880023444XD00412
/DSPE-PEG-2000，称作AmpB/DSPE-PEG-2000，10mg/kg)和静脉内
Figure G200880023444XD00413
(称作ABLC，5mg/ml)治疗的大鼠肾中的白色念珠菌浓度(CFU/ml)。图8比较了感染了白色念珠菌并且用对照品AmpB/
Figure G200880023444XD00414
制剂(10mg/kg)，本发明有代表性的AmpB制剂(AmpB/
Figure G200880023444XD00415
/DSPE-PEG-2000，称作AmpB/DSPE-PEG-2000，10mg/kg)和静脉内
Figure G200880023444XD00416
(称作ABLC，5mg/ml)治疗的大鼠器官中的白色念珠菌浓度(CFU/ml)。有代表性的AmpB制剂在降低白色念珠菌浓度中的有效性与相差无几。使用有代表性的AmpB制剂治疗显著降低了在肾中恢复的总真菌CFU浓度，而血浆肌酸酐水平无明显改变。
图9比较了感染了白色念珠菌并且用对照品AmpB/制剂(10mg/kg)，本发明有代表性的AmpB制剂(AmpB/
Figure G200880023444XD00419
/DSPE-PEG-2000，称作AmpB/DSPE-PEG-2000，10mg/kg)和静脉内
Figure G200880023444XD004110
(称作ABLC，5mg/ml)治疗(空白，0hr和48hr)的大鼠中的血浆肌酸酐(mg/dl)。正如根据血浆肌酸酐水平的测定，未观察到肾毒性。
实施例3
有代表性的益康唑制剂
在本实施例中描述了本发明有代表性的益康唑制剂的制备和表征。益康唑在水中的溶解度＜1mg/mL(19-66°F)且在乙醇中的溶解度≤20mg/mL。
通过与实施例1中所述制备两性霉素B制剂类似的方法制备硝酸益康唑制剂(10和15mg硝酸益康唑/mL制剂)。向硝酸益康唑(Sigma)和DSPE-PEG2000(15mM)粉末中加入45℃的
Figure G200880023444XD004111
并且将所得混合物在45℃下和震荡温育箱中振摇2-4h。不使用乙醇。离心样品以便显现不溶性物质。然后评价该混合物随时间变化的澄明度。
将产品硝酸益康唑制剂在37℃下和模拟胃液(1∶100v/v稀释)、含有和不含胰酶的禁食模拟肠液以及进食状态的模拟肠液(均以1∶500v/v稀释)中温育2h，以便评价乳化特性。通过动态光散射即刻评价乳剂液滴大小(Zetasizer，Malvern Instruments)。
评价制剂随时间变化的澄明度。将结果概括在表6中。
表6.益康唑制剂的目视外观
对益康唑制剂(10mg/mL)在模拟胃液和模拟肠液(SGF，FaSSIF，FeSSIF和FeSSIFe)确定乳剂液滴大小分析，其中平均值基于按体积计的峰分析。表中的乳剂液滴大小意旨平均值和半峰宽，为每一亚群的范围。将结果概括在表8中。
表7.益康唑制剂的乳剂液滴大小.
  介质   稀释因子   下限大小(nm)   上限大小(nm)   平均值(nm)
  SGF   100   30   291   72±46(71％)和310±200(29％)
  FaSSIF   500   59   333   123±65(44％)和342±138(56％)
  FeSSIF   500   66   1557   386±182(10％)；726±143(5％)和2503±565(85％)
  FeSSIFe   500   510   ＞5000   650±150(75％)＞5μm(25％)
SGF：模拟胃液
FaSSIF：禁食状态的模拟肠液
FeSSIF：进食状态的模拟肠液
FeSSIFe：含胰酶的进食状态的模拟肠液(Sigma)
用于益康唑制剂乳化研究的模拟胃液/肠液(1L)的组成
SGF(模拟胃液)：
蒸馏水：1L
氯化钠：30mM(1740mg/L)
盐酸：根据需要调整pH至1.2。
FaSSIF(禁食状态的模拟肠液)：
磷酸氢二钾：3.9g
蒸馏水：1L
牛磺胆酸钠：3mM(1613.04mg/L)
卵磷脂：0.75mM(570.07mg/L)
氯化钾：7.7g
盐酸：根据需要调整pH至6.5。
FeSSIF(进食状态的模拟肠液)：
蒸馏水：1L
乙酸：8.65g＝9.073ml
牛磺胆酸钠：15mM(8065.2mg/L)
卵磷脂：3.75mM(2850.34mg/L)
氯化钾：15.2g
盐酸或氢氧化钠：根据需要调整pH至5.0。
含有胰酶的FeSSIF：
蒸馏水：1L
牛磺胆酸钠：7.5mM(4032.6mg/L)
卵磷脂：2.0mM(1520.18mg/L)
单油酸甘油酯：5.0mM(1782.72mg/L)
油酸钠：0.8mM(241.96mg/L)
胰酶：1000u脂酶
乙酸：9.073ml
氯化钾：15.2g
盐酸或氢氧化钠：根据需要调整pH至5.8。
实施例4
有代表性的多西他赛制剂
在本实施例中，描述了本发明有代表性的多西他赛制剂的制备。多西他赛在水中的溶解度约为10-25μg/mL。
通过合并多西他赛(Fluka)粉末与DSPE-PEG2000粉末并且用100％乙醇湿润合并的粉末以达到10％v/v最终预定体积，制备多西他赛制剂(10mg多西他赛/mL制剂)。乙醇不增溶粉末。向湿润的粉末中加入预温至50℃的
Figure G200880023444XD00441
随后涡旋混合2min，产生澄清溶液，不除去乙醇。
将乙醇作为共溶剂与多西他赛共同用于该制剂中以便使溶解度最大化。多西他赛难溶于水，但具有极性区。
评价制剂随时间变化的澄明度。将结果概括在表8中。
表8.多西他赛制剂的目视外观
Figure G200880023444XD00442
*对该时间段而言，与在50℃下使用单独的
Figure G200880023444XD00443
观察到的颜色改变一致。
本发明的多西他赛制剂包括如上所述的那些，但不包括乙醇。
尽管例证和描述了例证性实施方案，但是可以理解可以在不脱离本发明精神和范围的情况下对其中进行各种改变。

Claims (70)

1.两性霉素B制剂，包括
(a)两性霉素B；
(b)一种或多种脂肪酸甘油酯类；和
(c)一种或多种含聚氧乙烯的磷脂类，或
一种或多种含聚氧乙烯的脂肪酸酯类。
2.权利要求1的制剂，其中两性霉素B在该制剂中的存在量为约0.5-约10mg/mL的制剂。
3.权利要求1的制剂，其中两性霉素B在制剂中的存在量为约5mg/mL。
4.权利要求1的制剂，其中两性霉素B在制剂中的存在量为约7mg/mL。
5.权利要求1的制剂，进一步包括低于约10％重量的用量的甘油。
6.权利要求1的制剂，其中所述脂肪酸甘油酯类包括约32-约52％重量的脂肪酸单酸甘油酯类。
7.权利要求1的制剂，其中所述脂肪酸甘油酯类包括约30-约50％重量的脂肪酸甘油二酯类。
8.权利要求1的制剂，其中所述脂肪酸甘油酯类包括约5-约20％重量的脂肪酸甘油三酯类。
9.权利要求1的制剂，其中所述脂肪酸甘油酯类包括大于约60％重量的油酸单酸甘油酯类、油酸甘油二酯类和油酸甘油三酯类。
10.权利要求1的制剂，其中所述含聚氧乙烯的磷脂类包括磷脂酰乙醇胺聚乙二醇盐的C8-C22饱和脂肪酸酯。
11.权利要求1的制剂，其中所述含聚氧乙烯的磷脂类包括二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇盐。
12.权利要求11的制剂，其中所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇盐选自二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇350盐，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇550盐，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇750盐，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇1000盐，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇2000盐及其混合物。
13.权利要求11的制剂，其中所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇盐在制剂中的存在量基于该制剂的体积为1mM-约30mM。
14.权利要求12的制剂，其中所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇盐为铵盐或钠盐。
15.权利要求1的制剂，其中所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯类包括C8-C22饱和脂肪酸的聚氧乙烯酯类。
16.权利要求1的制剂，其中所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯类包括C12-C18饱和脂肪酸的聚氧乙烯酯类。
17.权利要求1的制剂，其中所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯类选自月桂酸酯类，棕榈酸酯类，硬脂酸酯类及其混合物。
18.权利要求1的制剂，其中所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯类包括具有约750-约2000的平均分子量的聚氧乙烯。
19.权利要求1的制剂，其中所述脂肪酸甘油酯类与含聚氧乙烯的脂肪酸酯类之比为约20∶80-约80∶20v/v。
20.权利要求1的制剂，其中所述脂肪酸甘油酯类与含聚氧乙烯的脂肪酸酯类之比为约60∶40v/v。
21.权利要求1-20中任意一项的制剂，其中该制剂为自乳化递药系统。
22.两性霉素B的给药方法，包括对有此需要的受治疗者给予权利要求1-21中任意一项的制剂。
23.权利要求22的方法，其中通过口服给予所述制剂。
24.权利要求23的方法，其中通过局部给予所述制剂。
25.治疗可通过给予两性霉素B治疗的传染病的方法，包括对有此需要的受治疗者给予治疗有效量的权利要求1-21中任意一项的两性霉素B制剂。
26.权利要求25的方法，其中通过口服给予所述制剂。
27.权利要求25的方法，其中通过局部给予所述制剂。
28.权利要求26的方法，其中所述传染病为真菌感染，内脏利什曼病，皮肤利什曼病，Chagas病或发热性中性白细胞减少。
29.权利要求28的方法，其中所述真菌感染为曲霉病，芽生菌病，念珠菌病，球孢子菌病，crytococcosis，组织胞浆菌病，毛霉病，副球孢子菌病或孢子丝菌病。
30.用于递送治疗剂的制剂，包括
(a)治疗剂；
(b)一种或多种脂肪酸甘油酯类；和
(c)一种或多种含聚氧乙烯的磷脂类，或
一种或多种含聚氧乙烯的脂肪酸酯类。
31.权利要求30的制剂，其中所述治疗剂在该制剂中的存在量约为0.1mg/mL-约25mg/mL的制剂。
32.权利要求30的制剂，其中所述治疗剂选自抗癌药，抗生素，抗病毒药，抗真菌剂，抗阮病毒药，抗阿米巴药，非类固醇抗炎药，抗变态反应药，免疫抑制剂，冠状动脉药物，止痛药，局部麻醉药，抗焦虑药，镇静药，安眠药，偏头痛缓解剂，抗运动病的药物和止吐药。
33.权利要求30的制剂，其中所述治疗剂选自四环素，多西环素，土霉素，氯霉素，红霉素，阿昔洛韦，碘苷，曲金刚胺，咪康唑，酮康唑，氟康唑，伊曲康唑，益康唑，灰黄霉素，两性霉素B，制霉菌素，甲硝唑，甲硝唑苯甲酸酯，替硝唑，吲哚美辛，布洛芬，吡罗昔康，双氯芬酸，色甘酸二钠，硝酸甘油，硝酸异山梨酯，维拉帕米，硝苯地平，地尔硫卓，地高辛，吗啡，环孢素类，丁丙诺啡，利多卡因，地西泮，硝西泮，氟西泮，艾司唑仑，氟硝西泮，三唑仑，阿替唑仑，咪达唑仑，替马西泮，氯甲西泮，溴替唑仑，氯巴占，氯硝西泮，劳拉西泮，奥沙西泮，丁螺环酮，舒马普坦，麦角胺衍生物，桂利嗪，抗组胺药，昂丹司琼，托烷司琼，格拉司琼，甲氧氯普胺，双硫仑，维生素K，紫杉醇，多西他赛，喜树碱，SN38，顺铂和卡铂。
34.权利要求30的制剂，其进一步包括第二种治疗剂。
35.权利要求1的制剂，其进一步包括低于约10％重量的量的甘油。
36.权利要求30的制剂，其中所述脂肪酸甘油酯类包括约32-约52％重量的脂肪酸单酸甘油酯类。
37.权利要求30的制剂，其中所述脂肪酸甘油酯类包括约30-约50％重量的脂肪酸甘油二酯类。
38.权利要求30的制剂，其中所述脂肪酸甘油酯类包括约5-约20％重量的脂肪酸甘油三酯类。
39.权利要求30的制剂，其中所述脂肪酸甘油酯类包括大于约60％重量的油酸单酸甘油酯类、油酸甘油二酯类和油酸甘油三酯类。
40.权利要求30的制剂，其中所述含聚氧乙烯的磷脂类包括磷脂酰乙醇胺聚乙二醇盐的C8-C22饱和脂肪酸酯。
41.权利要求30的制剂，其中所述含聚氧乙烯的磷脂类包括二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇盐。
42.权利要求41的制剂，其中所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇盐选自二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇350盐，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇550盐，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇750盐，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇1000盐，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇2000盐及其混合物。
43.权利要求41的制剂，其中所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇盐在制剂中的存在量基于该制剂的体积为1mM-约30mM。
44.权利要求41的制剂，其中所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇盐为铵盐或钠盐。
45.权利要求30的制剂，其中所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯类包括C8-C22饱和脂肪酸的聚氧乙烯酯类。
46.权利要求30的制剂，其中所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯类包括C12-C18饱和脂肪酸的聚氧乙烯酯类。
47.权利要求30的制剂，其中所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯类选自月桂酸酯类，棕榈酸酯类，硬脂酸酯类及其混合物。
48.权利要求30的制剂，其中所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯类包括具有约750-约2000的平均分子量的聚氧乙烯。
49.权利要求30的制剂，其中所述脂肪酸甘油酯类与含聚氧乙烯的脂肪酸酯类之比为约20∶80-约80∶20v/v。
50.权利要求30的制剂，其中所述脂肪酸甘油酯类与含聚氧乙烯的脂肪酸酯类之比为约60∶40v/v。
51.权利要求30-50中任意一项的制剂，其中该制剂为自乳化的递药系统。
52.治疗剂的给药方法，包括对需要这类活性剂的受治疗者给予权利要求30-51中任意一项的制剂。
53.权利要求52的方法，其中通过口服给予所述制剂。
54.权利要求52的方法，其中通过局部给予所述制剂。
55.用于配制治疗剂的组合物，包括
(a)一种或多种脂肪酸甘油酯类；和
(b)一种或多种含聚氧乙烯的磷脂类，或
一种或多种含聚氧乙烯的脂肪酸酯类。
56.权利要求55的组合物，其进一步包括低于约10％重量的量的甘油。
57.权利要求55的组合物，其中所述脂肪酸甘油酯类包括约32-约52％重量的脂肪酸单酸甘油酯类。
58.权利要求55的组合物，其中所述脂肪酸甘油酯类包括约30-约50％重量的脂肪酸甘油二酯类。
59.权利要求55的组合物，其中所述脂肪酸甘油酯类包括约5-约20％重量的脂肪酸甘油三酯类。
60.权利要求55的组合物，其中所述脂肪酸甘油酯类包括大于约60％重量的油酸单酸甘油酯类、油酸甘油二酯类和油酸甘油三酯类。
61.权利要求55的组合物，其中所述含聚氧乙烯的磷脂类包括磷脂酰乙醇胺聚乙二醇盐的C8-C22饱和脂肪酸酯。
62.权利要求55的组合物，其中所述含聚氧乙烯的磷脂类包括二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇盐。
63.权利要求62的组合物，其中所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇盐选自二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇350盐，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇550盐，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇750盐，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇1000盐，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇2000盐及其混合物。
64.权利要求62的组合物，其中所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇盐在制剂中的存在量基于所述制剂的体积为1mM-约30mM。
65.权利要求62的组合物，其中所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇盐为铵盐或钠盐。
66.权利要求55的组合物，其中所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯类包括C8-C22饱和脂肪酸的聚氧乙烯酯类。
67.权利要求55的组合物，其中所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯类包括C12-C18饱和脂肪酸的聚氧乙烯酯类。
68.权利要求55的组合物，其中所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯类选自月桂酸酯类，棕榈酸酯类，硬脂酸酯类及其混合物。
69.权利要求55的组合物，其中所述含聚氧乙烯的脂肪酸酯类包括具有约750-约2000的平均分子量的聚氧乙烯。
70.配制治疗剂的方法，包括合并治疗剂与权利要求55-69中任意一项的组合物。
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