CN1887271A - 阿奇霉素脂质体组合药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种阿奇霉素脂质体组合药物及其制备方法。本发明提供一种阿奇霉素脂质体组合药物，由如下摩尔份数的原料制备而成：阿奇霉素0.8－1.2；氢化大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂任意比混合物与脑磷脂8∶1摩尔比组成的混合物8－12；大豆甾醇和胆固醇1∶1－2摩尔比组成的混合物8－12；维生素E 0.8－1.2；PEG20000.1－0.2；α－巯基丙酰甘氨酸0.1－0.2；上述组合药物以维生素C为赋型剂，其加入量为配方总量的4－8％。本发明还提供上述阿奇霉素脂质体组合药物的制备方法。本发明提供的组合药物减少了药物发生氧化后产生的副产物引发不良反应的几率，同时药物的药效和疗效也更加稳定。

Description

阿奇霉素脂质体组合药物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种阿奇霉素脂质体组合药物及其制备方法。

背景技术

阿奇霉素属于大环内酯类第二代合成衍生物，具有口服吸收快，组织分布广。细胞内浓度高及半衰期长等特点，对革兰氏阴性菌的抗菌作用比红霉素强。对革兰氏阳性菌的抗菌作用比红霉素略差。对肺炎支原体的作用是大环内酯类中最好的。对包柔螺旋体作用也比红霉素强。

但现有阿奇霉素制剂产品具有以下不良反应：肠胃道的恶心，呕吐、腹痛、腹泻等。其发生率与剂量有关。皮肤在静脉给药时可出现注射部位红斑、疼痛、肿胀；肝脏部位的不良反应；肾炎等肾脏部位的不良反应。另外，血液系统、心血管系统、中枢神经系统等也出现不同程度的不良反应。

发明内容

针对当前现有阿奇霉素存在上述不良反应的情况，本发明提供一种阿奇霉素脂质体组合药物。

本发明的技术方案如下：

本发明提供一种阿奇霉素脂质体组合药物，由如下摩尔份数的原料制备而成：

阿奇霉素                                                   0.8-1.2；

氢化大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂任意比混合物

与脑磷脂8∶1摩尔比组成的混合物                             8-12；

大豆甾醇和胆固醇1∶1-2摩尔比组成的混合物                   8-12；

维生素E                                                    0.8-1.2；

PEG2000                                                    0.1-0.2；

α-巯基丙酰甘氨酸                                          0.1-0.2；

上述组合药物以维生素C为赋型剂，其加入量为配方总量的4-8％。

作为优化方案，本发明提供的阿奇霉素脂质体组合药物，由如下摩尔份数的原料制备而成：

阿奇霉素                                                     1；

氢化大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂任意比混合物

与脑磷脂8∶1摩尔比组成的混合物                               10；

大豆甾醇和胆固醇1∶1-2摩尔比组成的混合物                     10；

维生素E                                                      1；

PEG2000                                                      0.1-0.2；

α-巯基丙酰甘氨酸                                            0.1-0.2；

上述组合药物以维生素C为赋型剂，其加入量为配方总量的4-8％。

其中阿奇霉素可以是阿奇霉素柠檬酸二氢钠、阿奇霉素磷酸二氢钠、乳糖酸阿奇霉素、盐酸阿奇霉素、马来酸阿奇霉素、门冬氨酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素中的一种或其任意组合，其在配方中的摩尔数均以阿奇霉素计。

本发明还提供上述阿奇霉素脂质体组合药物的制备方法，步骤如下：

1)将所述剂量的氢化大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂任意比混合物与脑磷脂8∶1摩尔比组成的混合物、维生素E、大豆甾醇和胆固醇1∶1-2摩尔比组成的混合物用氯仿溶解为饱和溶液。

2)将步骤1)制得的饱和溶液在旋转蒸发议中，水浴30-40℃条件下干燥，得到磷脂膜。

3)向步骤2)制得的磷脂膜加入0.01摩尔浓度、pH值为3.0-6.5的磷酸盐缓冲液中，使磷脂浓度为0.015M，用超声波处理10-15分钟，用孔径为0.22um的滤膜过滤，取滤液。

4)在搅拌下，向步骤3)制得的滤液中加入阿奇霉素、PEG2000、α-巯基丙酰甘氨酸、维生素C，溶解完全后，超声波处理10-15分钟，用孔径为0.22um的滤膜过滤，取滤液。

5)取步骤4)制备的滤液，按照常规方法，制备各种药学上可接受的剂型药物。

本发明所实现的技术效果如下：

用氢化大豆氢化大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂任意比混合物与脑磷脂8∶1摩尔比组成的混合物作磷脂材料，并用大豆甾醇和胆固醇混合物对脂质体进行“封堵”，再用维生素E及PEG2000进行修饰，使制得的脂质体具备如下特性：

1.形成的脂质体载体为单室、粒径220nm以下的脂质体；

2.脂质体药物进入体内，形成长循环脂质体，药物释放均匀；

3.脂质体药物在体内输送途径与普通阿奇霉素药物不同，对肠胃道和肝、肾脏的刺激大大减小，不良反应减少；

4.由于药物被脂质体封堵，所以，在给药的注射部位疼痛感减轻，不良反应减轻；

5.脂质体药物剂量减少，从而直接导致肝脏、肾脏、血液、神经系统以及肠胃等的刺激减少，不良反应减少。

由于抗氧剂维生素C及α-巯基丙酰甘氨酸的加入，药物在体内和体外的抗氧化、过氧化能力都得到了加强，从而减少了药物发生氧化后产生的副产物引发不良反应的几率，同时药物的药效和疗效也更加稳定。

具体实施方式

实施例1：

本实施例所采用的配方如下：

阿奇霉素                                                1；

氢化大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂任意比混合物

与脑磷脂8∶1摩尔比组成的混合物                          10；

大豆甾醇和胆固醇1∶1摩尔比组成的混合物                  10；

维生素E                                                 1；

PEG2000                                                 0.1；

α-巯基丙酰甘氨酸                                       0.1；

上述组合药物以维生素C为赋型剂，其加入量为配方总量的4％。

其中阿奇霉素可以是阿奇霉素柠檬酸二氢钠、阿奇霉素磷酸二氢钠、乳糖酸阿奇霉素、盐酸阿奇霉素、马来酸阿奇霉素、门冬氨酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素中的一种或其任意组合，其在配方中的摩尔数均以阿奇霉素计。

制备方法如下：

1)将所述剂量的氢化大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂任意比混合物与脑磷脂8∶1摩尔比组成的混合物、维生素E、大豆甾醇和胆固醇1∶1摩尔比组成的混合物用氯仿溶解为饱和溶液。

2)将步骤1)制得的饱和溶液在旋转蒸发仪中，水浴30-40℃条件下干燥，得到磷脂膜。

3)向步骤2)制得的磷脂膜加入0.01摩尔浓度、pH值为3.0-6.5的磷酸盐缓冲液中，使磷脂浓度为0.015M，用超声波处理10-15分钟，用孔径为0.22um的滤膜过滤，取滤液。

4)在搅拌下，向步骤3)制得的滤液中加入所述量的阿奇霉素、PEG2000、α-巯基丙酰甘氨酸、维生素C，溶解完全后，超声波处理10-15分钟，用孔径为0.22um的滤膜过滤，取滤液。

5)取步骤4)制备的滤液，按照常规方法，制备各种药学上可接受的剂型药物。制备冻干针剂或者在步骤4)制备的滤液中加入常规等渗剂(氯化钠或葡萄糖或木糖醇)制成输液剂。

本实施例所制备的脂质体组合药物的药效验证如下：

以肺炎模型小鼠为试验动物，给药药量以阿奇霉素计为30mg/kg，尾静脉注射给药，治疗周期为5天。设不同给药组和对照组，每组50只小鼠，试验数据统计如下：

不给药对照组

89.8

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实施例2：

本实施例所采用的配方如下：

阿奇霉素                                                   0.8；

氢化大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂任意比混合物

与脑磷脂8∶1摩尔比组成的混合物                             12；

大豆甾醇和胆固醇1∶2摩尔比组成的混合物                     8；

维生素E                                                    1.2；

PEG2000                                                    0.2；

α-巯基丙酰甘氨酸                                          0.2；

上述组合药物以维生素C为赋型剂，其加入量为配方总量的8％。

其中阿奇霉素可以是阿奇霉素柠檬酸二氢钠、阿奇霉素磷酸二氢钠、乳糖酸阿奇霉素、盐酸阿奇霉素、马来酸阿奇霉素、门冬氨酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素中的一种或其任意组合，其在配方中的摩尔数均以阿奇霉素计。

制备方法如下：

1)将所述剂量的氢化大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂任意比混合物与脑磷脂8∶1摩尔比组成的混合物、维生素E、大豆甾醇和胆固醇1∶2摩尔比组成的混合物用氯仿溶解为饱和溶液。

2)将步骤1)制得的饱和溶液在旋转蒸发议中，水浴30-40℃条件下干燥，得到磷脂膜。

3)向步骤2)制得的磷脂膜加入0.01摩尔浓度、pH值为3.0-6.5的磷酸盐缓冲液中，使磷脂浓度为0.015M，用超声波处理10-15分钟，用孔径为0.22um的滤膜过滤，取滤液。

4)在搅拌下，向步骤3)制得的滤液中加入所述量的阿奇霉素、PEG2000、α-巯基丙酰甘氨酸、维生素C，溶解完全后，超声波处理10-15分钟，用孔径为0.22um的滤膜过滤，取滤液。

5)取步骤4)制备的滤液，按照常规方法，制备各种药学上可接受的剂型药物。制备冻干针剂或者在步骤4)制备的滤液中加入常规等渗剂(氯化钠或葡萄糖或木糖醇)制成输液剂。

本实施例所制备的脂质体组合药物的药效验证如下：

以肺炎模型小鼠为试验动物，给药药量以阿奇霉素计为30mg/kg，尾静脉注射给药，治疗周期为5天。设不同给药组和对照组，每组50只小鼠，试验数据统计如下：

实施例3：

本实施例所采用的配方如下：

阿奇霉素                                                       1.2；

氢化大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂任意比混合物

与脑磷脂8∶1摩尔比组成的混合物                                 8；

大豆甾醇和胆固醇1∶2摩尔比组成的混合物                         12；

维生素E                                                        0.8；

PEG2000                                                        0.1；

α-巯基丙酰甘氨酸                                              0.2；

上述组合药物以维生素C为赋型剂，其加入量为配方总量的5％。

其中阿奇霉素可以是阿奇霉素柠檬酸二氢钠、阿奇霉素磷酸二氢钠、乳糖酸阿奇霉素、盐酸阿奇霉素、马来酸阿奇霉素、门冬氨酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素中的一种或其任意组合，其在配方中的摩尔数均以阿奇霉素计。

制备方法如下：

6)将所述剂量的氢化大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂任意比混合物与脑磷脂8∶1摩尔比组成的混合物、维生素E、大豆甾醇和胆固醇1∶2摩尔比组成的混合物用氯仿溶解为饱和溶液。

7)将步骤1)制得的饱和溶液在旋转蒸发议中，水浴30-40℃条件下干燥，得到磷脂膜。

8)向步骤2)制得的磷脂膜加入0.01摩尔浓度、pH值为3.0-6.5的磷酸盐缓冲液中，使磷脂浓度为0.015M，用超声波处理10-15分钟，用孔径为0.22um的滤膜过滤，取滤液。

9)在搅拌下，向步骤3)制得的滤液中加入所述量的阿奇霉素、PEG2000、α-巯基丙酰甘氨酸、维生素C，溶解完全后，超声波处理10-15分钟，用孔径为0.22um的滤膜过滤，取滤液。

10)取步骤4)制备的滤液，按照常规方法，制备各种药学上可接受的剂型药物。制备冻干针剂或者在步骤4)制备的滤液中加入常规等渗剂(氯化钠或葡萄糖或木糖醇)制成输液剂。

本实施例所制备的脂质体组合药物的药效验证如下：

以肺炎模型小鼠为试验动物，给药药量以阿奇霉素计为30mg/kg，尾静脉注射给药，治疗周期为5天。设不同给药组和对照组，每组50只小鼠，试验数据统计如下：

现有注射用硫酸阿奇霉素	27.7	11.5	12.2
				本发明制备的冻干针剂	11	1.2	2.6
本发明制备的输液剂	10	1.2	2.1
				不给药对照组	90.2	-	-

Claims (4)

1.一种阿奇霉素脂质体组合药物，其特征在于，由如下摩尔份数的原料制备而成：

阿奇霉素                                      0.8-1.2；

氢化大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂任意比混合物

与脑磷脂8∶1摩尔比组成的混合物                8-12；

大豆甾醇和胆固醇1∶1-2摩尔比组成的混合物      8-12；

维生素E                                       0.8-1.2；

PEG2000                                       0.1-0.2；

α-巯基丙酰甘氨酸                             0.1-0.2；

上述组合药物以维生素C为赋型剂，其加入量为配方总量的4-8％。

2.根据权利要求1所述的阿奇霉素脂质体组合药物，其特征在于，由如下摩尔份数的原料制备而成：

阿奇霉素                                      1；

氢化大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂任意比混合物

与脑磷脂8∶1摩尔比组成的混合物                10；

大豆甾醇和胆固醇1∶1-2摩尔比组成的混合物      10；

维生素E                                       1；

PEG2000                                       0.1-0.2；

α-巯基丙酰甘氨酸                             0.1-0.2；

上述组合药物以维生素C为赋型剂，其加入量为配方总量的4-8％。

3.根据权利要求1所述的阿奇霉素脂质体组合药物，其特征在于，所述的阿奇霉素可以是阿奇霉素柠檬酸二氢钠、阿奇霉素磷酸二氢钠、乳糖酸阿奇霉素、盐酸阿奇霉素、马来酸阿奇霉素、门冬氨酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素中的一种或其任意组合，其在配方中的摩尔数均以阿奇霉素计。

4.权利要求1或2任意一项所述的阿奇霉素脂质体组合药物的制备方法，其特征在于，包括步骤如下：

1)将所述剂量的氢化大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂任意比混合物与脑磷脂8∶1摩尔比组成的混合物、维生素E、大豆甾醇和胆固醇1∶1-2摩尔比组成的混合物用氯仿溶解为饱和溶液。

2)将步骤1)制得的饱和溶液在旋转蒸发议中，水浴30-40℃条件下干燥，得到磷脂膜。

3)向步骤2)制得的磷脂膜加入0.01摩尔浓度、pH值为3.0-6.5的磷酸盐缓冲液中，使磷脂浓度为0.015M，用超声波处理10-15分钟，用孔径为0.22um的滤膜过滤，取滤液。

4)在搅拌下，向步骤3)制得的滤液中加入阿奇霉素、PEG2000、α-巯基丙酰甘氨酸、维生素C，溶解完全后，超声波处理10-15分钟，用孔径为0.22um的滤膜过滤，取滤液。

5)取步骤4)制备的滤液，按照常规方法，制备各种药学上可接受的剂型药物。