CN1579417A - 一种复方脱水利尿药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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杨希军
吉义兴
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Abstract

本发明公开了一种复方脱水利尿药物组合物及其制备方法，该组合物的各组份用量在下述重量份范围都有较好疗效：甘露醇100－200重量份，1，6－二磷酸果糖20－80重量份，氯化钠4－14重量份，注射用水1000重量份。本发明的复方脱水利尿药物组合物既能快速给药且作用持续时间长，又能降低副作用。

Description

一种复方脱水利尿药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，特别涉及一种复方脱水利尿药物组合物及其制备方法。
背景技术
目前我国药典和制剂规范收载的脱水利尿的药物有：山犁醇注射液、甘露醇注射液、复方甘露醇注射液、复方甘油注射液、甘油果糖注射液等。临床主要应用甘露醇注射液和复方甘油注射液。复方甘油注射液的优点是作用温和而持久，但滴注过快易产生溶血现象，限制了急症的应用。而甘露醇注射液如果大量使用会带来严重不良反应：如尿急、急性肾衰竭、电解质紊乱、低颅压等，其主要副作用是对肾脏的损伤和引起电解质紊乱。如何使脱水利尿药既能提高疗效又能减少其不良副作用，就成为本领域技术人员不倦追求的目标。
发明内容
本发明的目的是提供一种既能快速给药且作用持续时间长，又能降低副作用的复方脱水利尿药物组合物。
本发明的另一个目的是提供一种上述脱水利尿药物组合物的制备方法。
本发明的发明人经过深入细致的研究，研制出一种既能快速给药且作用持续时间长，又能降低副作用的复方脱水利尿药物组合物。
本发明复方脱水利尿药物组合物，各组份用量在下述重量份范围都有较好疗效：
甘露醇             50-250重量份
1，6-二磷酸果糖    10-200重量份
氯化钠             2-100重量份
注射用水           1000重量份。
所述氯化钠也可以是10-150重量份的木糖醇、10-200重量份的果糖或10-200重量份的山犁醇。
本发明复方脱水利尿药物组合物组份的优选重量配比是：
甘露醇                130-170重量份
1，6-二磷酸果糖       40-60重量份
氯化钠                6-12重量份
注射用水              1000重量份。
所述氯化钠也可以是30-120重量份的木糖醇、20-150重量份的果糖或30-150重量份的山犁醇。
本发明复方脱水利尿药物组合物组份的最优选重量配比是：
甘露醇                150重量份
1，6-二磷酸果糖       50重量份
氯化钠                9重量份
注射用水              1000重量份。
所述氯化钠也可以是40重量份的木糖醇、80重量份的果糖或70重量份的山犁醇。
本发明复方脱水利尿药物组合物的制备过程如下：
(1)按所述比例取甘露醇，加入适量注射用水，加热使其溶解，得甘露醇溶液备用；
(2)按所述比例取1，6-二磷酸果糖，加入适量注射用水，再加入盐酸调PH至3.0-5.0，得1，6-二磷酸果糖溶液备用；
(3)按所述比例取氯化钠，加入适量注射用水，制成氯化钠溶解备用；
(4)将上述三种溶液混合，加入注射用水至所述比例，再加0.2％(g/ml)的针用活性炭脱色，过滤，灌装封口，灭菌，制成成品。
本发明复方脱水利尿药物组合物的注射用量为每日两次，每次200毫升。
本发明复方脱水利尿药物组合物是在甘露醇中加入一定量的1，6-二磷酸果糖(FDP)和氯化钠，是利尿脱水药，可用于神经内科、神经外科高颅内压患者的降压治疗，具有给药快、持续作用时间长，而又能减少副作用等特点。其中所述三种成份的药理作用相互协同：甘露醇脱水作用起效快，可快速滴注，同时提供了高渗环境；1，6-二磷酸果糖是人体内细胞代谢的中间产物，通过外源性注射可以产生比同量葡萄糖酵解多一倍的ATP，可以改善和恢复心脏、大脑、肾脏等重要脏器在缺氧时的能量代谢，同时可以阻止缺血所致的组织学上和功能上的肾损伤，从而防止甘醇露对肾脏的损害；氯化钠可以减轻电解质紊乱；在制备过程中1，6-二磷酸果糖的磷酸键易断裂降解，甘露醇和氯化钠对1，6-二磷酸果糖有稳定作用，从而减少1，6-二磷酸果糖的水解。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步阐述本发明复方脱水利尿药物组合物及其制备方法：
实施例1
本发明复方脱水利尿药物组合物的配比为：
甘露醇                    150克
1，6-二磷酸果糖           50克
氯化钠                    9克
注射用水                  1000毫升
本发明复方脱水利尿药物组合物的制备过程如下：
(1)取150克甘露醇，加入适量注射用水，加热使其溶解，得甘露醇溶液备用；
(2)取1，6-二磷酸果糖50克，加入适量注射用水，再加入盐酸调PH至3.0-5.0，得1，6-二磷酸果糖溶液备用；
(3)取氯化钠9克，加入适量注射用水，制成氯化钠溶解备用；
(4)将上述三种溶液混合，加入注射用水至1000毫升，再加入0.2％(g/ml)的针用活性炭脱色，过滤，灌装封口，灭菌，制成成品1。
实施例2
本发明复方脱水利尿药物组合物的配比为：
甘露醇                130克
1，6-二磷酸果糖       60克
氯化钠                12克
注射用水              1000毫升
本发明复方脱水利尿药物组合物的制备过程如下：
(1)取130克甘露醇，加入适量注射用水，加热使其溶解，得甘露醇溶液备用；
(2)取1，6-二磷酸果糖60克，加入适量注射用水，再加入盐酸调PH至3.0-5.0，得1，6-二磷酸果糖溶液备用；
(3)取氯化钠12克，加入适量注射用水，制成氯化钠溶解备用；
(4)将上述三种溶液混合，加入注射用水至1000毫升，再加入0.2％(g/ml)的针用活性炭脱色，过滤，灌装封口，灭菌，制成成品2。
实施例3
本发明复方脱水利尿药物组合物的配比为：
甘露醇                 170克
1，6-二磷酸果糖        40克
氯化钠                 6克
注射用水               1000毫升
本发明复方脱水利尿药物组合物的制备过程如下：
(1)取170克甘露醇，加入适量注射用水，加热使其溶解，得甘露醇溶液备用；
(2)取1，6-二磷酸果糖40克，加入适量注射用水，再加入盐酸调PH至3.0-5.0，得1，6-二磷酸果糖溶液备用；
(3)取氯化钠6克，加入适量注射用水，制成氯化钠溶解备用；
(4)将上述三种溶液混合，加入注射用水至1000毫升，再加入0.2％(g/ml)的针用活性炭脱色，过滤，灌装封口，灭菌，制成成品3。
实施例4
本发明复方脱水利尿药物组合物的配比为：
甘露醇                50克
1，6-二磷酸果糖       200克
氯化钠                100克
注射用水              1000毫升
本发明复方脱水利尿药物组合物的制备过程如下：
(1)取100克甘露醇，加入适量注射用水，加热使其溶解，得甘露醇溶液备用；
(2)取1，6-二磷酸果糖80克，加入适量注射用水，再加入盐酸调PH至3.0-5.0，得1，6-二磷酸果糖溶液备用；
(3)取氯化钠14克，加入适量注射用水，制成氯化钠溶解备用；
(4)将上述三种溶液混合，加入注射用水至1000毫升，再加入0.2％(g/ml)的针用活性炭脱色，过滤，灌装封口，灭菌，制成成品4。
实施例5
本发明复方脱水利尿药物组合物的配比为：
甘露醇                    250克
1，6-二磷酸果糖           20克
氯化钠                4克
注射用水              1000毫升
本发明复方脱水利尿药物组合物的制备过程如下：
(1)取200克甘露醇，加入适量注射用水，加热使其溶解，得甘露醇溶液备用；
(2)取1，6-二磷酸果糖20克，加入适量注射用水，再加入盐酸调PH至3.0-5.0，得1，6-二磷酸果糖溶液备用；
(3)取氯化钠4克，加入适量注射用水，制成氯化钠溶解备用；
(4)将上述三种溶液混合，加入注射用水至1000毫升，再加入0.2％(g/ml)的针用活性炭脱色，过滤，灌装封口，灭菌，制成成品5。
以下通过试验例来进一步阐述本发明所述复方脱水利尿药物组合物的有益效果，这些试验例包括了本发明复方脱水利尿药物组合物的药效学试验和临床疗效试验。
(一)安全性试验：
1、溶血实验
自健康家兔心脏取血，制成2％红细胞生理盐水混悬液，取该混悬液2.5ml，分别加入0.1ml、0.2ml、0.3ml、0.4ml、0.5ml本发明成品1以及复方甘油醇注射液，再加生理盐水至5ml，混合，37℃水浴保温1小时，取出观看，结果见表1。
表1
    0.1ml  0.2ml   0.3ml   0.4ml 0.5ml
本发明成品1    不溶血 不溶血   不溶血   不溶血 不溶血
复方甘油注射液    不溶血 不溶血   不溶血  部分溶血 部分溶血
由表1可知，本发明成品未产生溶血现象，而复方甘油注射液则有部分溶血。
2、刺激性实验
用本发明成品2原液给健康家兔滴眼，与生理盐水对比，观察2小时。未产生充血、水肿、畏光和流泪等刺激症状，与生理盐水对照无差别。表明本发明产品符合注射液要求。
3、肾脏毒性实验
取体重160-200克的雌性大鼠24只，随机分成4组，每组6只，分别自尾静脉注射给予生理盐水、5倍人用量的甘露醇、5倍人用量的本发明成品2和10倍人用量的的本发明成品2。给药24小时后从眼眶后静脉丛取血，测定BUN(尿素氮)。结果见表2
表2
    组别     剂量(ml/kg)     BUN(mg/l)
    生理盐水组     15     26.38±2.04
    本发明成品2组     15     28.04±5.44
    本发明成品2组     30     35.00±5.45
    甘露醇组     35     36.70±6.17
由表2可以看出，本发明成品低剂量(人用量的5倍时)时对肾脏功能无影响，与生理盐水组比较无差异性，而甘露醇组在此剂量时与生理盐水比较则有非常明显地差异。本发明成品高剂量时(人用量的10倍)，对肾脏有一定影响，但与应用5倍的甘露醇注射液组比较无明显差异。因此，在同等条件下，本发明成品比甘露醇更安全。
4、利尿实验
取健康家兔18只，体重2-2.5千克，雄性。随机分为3组，每组6只。每组分别从耳静脉注射本发明成品3、甘露醇注射液和复方甘油注射液，剂量为20 ml/kg。收集不同时间间隔的尿液，结果见表3。
表3
    组别 剂  量(ml/kg) 给药前尿量(ml/30min) 给药后30min尿量(ml/30min) 给药后60 min尿量(ml/30min) 给药后90min尿量(ml/30min)
本发明成品3     20  0.97±0.53  32.83±2.37  53.33±6.22  70.33±6.07
甘露醇注射液     20  0.70±0.18  29.67±3.58  44.33±4.23  58.33±6.68
复方甘油注射液     20  0.82±0.23  20.16±3.96  31.00±4.43  43.33±4.54
由表3可知，本发明成品3与甘露醇注射液相比，在用药后60min和90min分别有显著性差异和非常显著性差异；本发明成品3与复方甘油注射液相比，在用药后30min、60min和90min分别有显著性差异和非常显著性差异。本发明成品在同体积下，脱水利尿作用明显优于甘露醇注射液和复方甘油注射液。
二、临床疗效观察
选择河北省职工医学院附属医院神经外科100例高颅内压患者，随机分为2组，其中50例应用甘露醇注射液治疗，另50例应用本发明成品1治疗，其中男性63例，女性37例，年龄从12-72岁，平均年龄46岁，疾病类型(1)颅脑损伤合并脑疝53例，其中脑挫伤31例，硬膜下血肿14例，硬膜外血肿8例；(2)高血压性脑出血25例；(3)脑胶质瘤术后17例；(4)脑梗塞5例。
用药前测量肾功能、血中钾、钠、氯离子、体温、血压、心率、呼吸等，均在正常范围内。测量颅内压，剂量为每次200毫升，每日二次。每次用药后复测体温、血压、心率、呼吸等生命体征，并收集2小时的尿量。连续用药3日后，复测量肾功能、血中的钾、钠、氯离子、体温、血压、心率、呼吸等。
1、比较输注前后体温、血压、心率、呼吸等数值，本发明成品1对正常生命体征无明显影响，与甘露醇治疗无差异。
2、由于受其它液体输注，患者饮食情况和患者体质的影响，尿液的收集限于用药后2小时内，结果50例甘露醇组的尿量为1007±60.34ml/2小时；50例本发明组的尿量为1284±85.47ml/2小时。有非常明显的差异，表明本发明成品1的脱水利尿作用强于甘露醇注射液。
3、复测患者用药后的肾功能结果见表4
表4
    组别     例数   BUN升高数     百分率(％)
  本发明成品1     50     32     64
  甘露醇注射液     50     4     8
由表4可知，应用本发明成品1治疗组中，BUN升高数明显少于甘露醇治疗组。
4、用HY282型智能颅内压监护仪(无锡海鹰电子有限公司制造)复测用药后半小时、1小时及连续用药3小时后颅内压的变化，证实本发明成品1与甘露醇无明显差异，但从监床患者症状分析，本发明成品1降颅压幅度稍大。
5、测定用药后血是钾、钠、氯离子，结果见表5。
表5
    组别     例数   低压钾例数     百分率(％)
  本发明成品1     50     0     0
  甘露醇注射液     50     8     16
由上表可见，本发明成品1对电解质平衡的影响小于甘露醇注射液，这与1，6-二磷酸果糖对肾功能的保护有关。

Claims (5)

1、一种复方脱水利尿药物组合物，其特征在于包括如下配比的组份：
甘露醇                   50-250    重量份；
1，6-二磷酸果糖          10-200    重量份；
氯化钠                   2-100     重量份；
注射用水                 1000      重量份。
2、根据权利要求1所述的复方脱水利尿药物组合物，其特征在于所述各组份的配比为：
甘露醇                   130-170    重量份；
1，6-二磷酸果糖          40-60      重量份；
氯化钠                   6-12       重量份；
注射用水                 1000       重量份。
3、根据权利要求1所述的复方脱水利尿药物组合物，其特征在于所述各组份的配比为：
甘露醇                   150        重量份；
1，6-二磷酸果糖          50         重量份；
氯化钠                   9          重量份；
注射用水                 1000       重量份。
4、一种复方脱水利尿药物组合物的制备方法，它包括下列步骤：
(1)取50-250重量份的甘露醇，加入适量注射用水，加热使其溶解，得甘露醇溶液备用；
(2)取10-200重量份的1，6-二磷酸果糖，加入适量注射用水，再加入盐酸调PH至3.0-5.0，得1，6-二磷酸果糖溶液备用；
(3)取2-100重量份的氯化钠，加入适量注射用水，制成氯化钠溶解备用；
(4)将上述三种溶液混合，加入注射用水至1000毫升，过滤，灌装封口，灭菌，制成成品。
5、根据权利要求4所述的复方脱水利尿药物组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中加入注射水后，在过滤之前先用针用活性炭脱色。
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