CN1247196C - 一种供注射给药的维生素c钠固体制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种供注射给药的维生素C钠固体制剂及其制备方法,涉及维生素类药。本发明由下列重量份数的原料组成:维生素C钠 5000~9999;维生素C 1~4000;药剂学上可以接受的其它辅助原料0~1000。本发明为维生素C缺乏症等疾病的治疗提供了更稳定、更安全的药物;为维生素C钠原料的临床使用提供了一个新的给药途径,扩大了其在医药领域的应用范围;运输方便,贮存周期较长,不含防腐剂,不含或降低了抗氧剂用量。
Description
技术领域
本发明涉及维生素类药,特别涉及维生素C钠固体制剂。
背景技术
维生素C是中华人民共和国药典2000年版(P791)收载的品种,别名有抗坏血酸、维生素丙、维他命C等,具有广泛的生理功能,参与机体胶原合成与组织修复,同时参与体内某些氧化还原反应和物质代谢过程。临床主要用于防治维生素C缺乏症,也可用于感染性疾病、紫癜、克山病急性发作、慢性铁中毒、癌症等疾病的辅助治疗。
目前,临床用于注射给药的维生素C制剂有维生素C注射液和无菌分装的维生素C粉针剂,两者均以维生素C为原料生产。维生素C注射液的处方有许多种,一般由维生素C、碳酸钠、乙二胺四醋酸钠和抗氧剂组成,由于维生素C是强还原剂,极易被空气氧化,因此在生产中,通过在注射用水中注入二氧化碳气体或用过量的碳酸钠和维生素C反应生成二氧化碳的方法,隔离氧气,阻止维生素C氧化,但效果有限,所以须加入焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、甲醛合次硫酸钠、半胱氨酸、胱氨酸等抗氧剂抗氧化,即使如此,维生素C注射液的稳定性差、有效期只有一年半。在某些生产厂家的维生素C注射液中,甚至加入了苯甲醇等防腐剂。
维生素C粉针剂为无菌分装工艺生产,由4份维生素C和1份碳酸钠混合而成,产品较维生素C注射液稳定,有效期二年,使用时,加入注射用水溶解。由于溶解后产生二氧化碳气体,会影响了临床用药安全,故需充分振摇,以使二氧化碳气体逸尽,此过程烦琐且不易掌握。
维生素C钠也是中华人民共和国药典2000年版(P795)收载的品种,化学性质较维生素C稳定,在人体内可转化为维生素C。临床上也用于维生素C缺乏症等疾病治疗,其剂型为口服固体制剂,目前国内外均无供注射给药的维生素C钠固体制剂。
发明内容
由于临床用于注射给药的维生素C制剂(维生素C注射液和无菌分装的维生素C粉针剂)存在上述诸多问题和不足,而维生素C钠其剂型仅为口服固体制剂,因此本发明的目的就是提供一种高性价比的供注射给药的维生素C钠固体制剂,即为维生素C缺乏症等疾病的治疗提供了一种生产更简便、药物更稳定、药品质量更高、使用更安全的药物。
本发明的另一目的是为维生素C钠原料的临床使用提供了一个新的给药途径,扩大了其在医药领域的应用范围。
本发明的目的是这样实现的:
1、本制剂由下列重量份数的原料组成
维生素C钠 5000~9999
维生素C 1~4000
药剂学上可以接受的其它辅助原料 0~1000
所述辅助原料为葡萄糖酸、盐酸、半胱氨酸、胱氨酸、乙二胺四醋酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、氢氧化钠、氯化钠、硫代硫酸钠、硫脲、甘露醇、葡萄糖中的1种或2-5种。
该制剂,呈中华人民共和国药典2000年版二部附录IB注射剂项下注射用无菌粉末形式。
该制剂,呈药剂学技术领域中的粉针剂或冻干粉针剂的形式。
该制剂,用注射用水溶解后,其pH值在3~10之间。
该制剂,玻璃瓶中密封的药物重量在0.5~30克之间。既药剂学技术领域中的制剂规格在0.5~30克之间,如每支0.5g、1.0g、2.5g、5.0g、25g等。
该制剂用于防治维生素C缺乏症,也可用于感染性疾病、紫癜、克山病急性发作、慢性铁中毒、癌症等疾病的辅助治疗。
2、本制剂的制备方法
①或为粉针剂时:在无菌条件下,取维生素C钠、维生素C和药剂学上可以接受的其他辅助原料混合,研磨,过40~200目筛,20~105℃减压干燥后,分装于玻璃瓶中,减压干燥,扎盖,贴标签,包装得成品。
②或为冻干粉针剂时:取维生素C钠、维生素C和药剂学上可以接受的其他辅助原料,加20~90℃注射用水溶解,加0.1%~1%(W/V)%的针用活性炭搅拌2~30分钟后过滤,在无菌条件下,滤液再用0.22微米的微孔滤膜过滤,收集滤液,测定含量,使成含维生素C钠8%~35%(W/V)的溶液,灌装于玻璃瓶中,置入冷冻干燥机,-35℃以下冻成固体后,减压冷冻干燥使成白色疏松块状物或粉末,扎盖,贴标签,包装得成品。
本制剂的用量及其使用方法如下:
肌内注射:用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液稀释成1ml中含本制剂50~125mg的溶液后注射。
静脉注射:用5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液稀释成1ml中含本制剂1~50mg的溶液后静脉滴注。
用量:成人每次100~250mg,每日1~3次;小儿每日100~300mg,分次注射。救治紫癜、克山病急性发作、慢性铁中毒、癌症可加大剂量,或遵医嘱。
与现有技术相比,本发明具有以下优点:
1、克服了现有的注射给药的维生素C制剂存在的不足,为维生素C缺乏症等疾病的治疗提供了更稳定、更安全的药物。
2、为维生素C钠原料的临床使用提供了一个新的给药途径,扩大了其在医药领域的应用范围。
3、运输方便,贮存周期较长。
4、不含防腐剂,不含或降低了抗氧剂用量,减少了临床大剂量、长期注射维生素C时防腐剂及抗氧剂对人体造成的损害。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明。
实施例1
(1)制剂配比
维生素C钠 98.9%
维生素C 1.1%
(2)制备方法
在无菌条件下,按配比量称取无菌维生素C钠和维生素C,混合,研磨,过40目筛,60℃减压干燥后,按每支0.56克或1.13克分装于玻璃瓶中,扎盖,贴标签,包装得成品,成品规格为每支含维生素C 0.5克或1.0克。
实施例2
(1)制剂配比
维生素C钠 99.99%
维生素C 0.01%
(2)制备方法
按配比量称取维生素C钠和维生素C,加60℃注射用水溶解,加溶液量0.1%针用活性炭,搅拌15分钟后过滤,收集滤液,补加注射用水至一定体积,在无菌条件下用0.22μm微孔滤膜过滤,测定滤液含量后分装于玻璃瓶中,置冷冻干燥机中-55℃条件下冻成固体后,开始抽真空,同时缓慢逐步升温至40℃,得到白色粉末状或疏松块状物,加胶塞密闭、压盖、包装即得。
实施例3
(1)制剂配比
维生素C钠 98.0%
维生素C 1.898%
乙二胺四醋酸钠 0.002%
焦亚硫酸钠 0.1%
(2)制备方法
在无菌条件下,按配比量称取无菌维生素C钠、维生素C、乙二胺四醋酸钠和焦亚硫酸钠,混合,研磨,过80目筛,减压干燥后,按每支2.83克分装于玻璃瓶中,扎盖,贴标签,包装得成品,成品规格为每支含维生素C 2.5克。
实施例4
(1)制剂配比
维生素C钠 85.0%
维生素C 14.898%
乙二胺四醋酸钠 0.002%
焦亚硫酸钠 0.1%
(2)制备方法
按处方量称取维生素C钠、维生素C、乙二胺四醋酸钠和焦亚硫酸钠,加50℃注射用水溶解,加溶液量0.1%针用活性炭,搅拌15分钟后过滤,收集滤液,补加注射用水至一定体积,使成含维生素C钠20%(W/V)的溶液,在无菌条件下用0.22μm微孔滤膜过滤,测定滤液含量后分装于玻璃瓶中,置冷冻干燥机中-55℃条件下冻成固体后,开始抽真空,同时缓慢逐步升温至40℃,得到白色粉末状或疏松块状物,加胶塞密闭、压盖、包装即得。
实施例5
(1)制剂配比
维生素C钠 50.00%
维生素C 40.00%
氢氧化钠 9.00%
亚硫酸钠 0.40%
氯化钠 0.596%
乙二胺四醋酸钠 0.004%
(2)制备方法
按配比量称取维生素C钠、维生素C和其他辅料,加60℃注射用水溶解,加溶液量0.1%针用活性炭,搅拌30分钟后过滤,收集滤液,用盐酸调溶液的pH在4.5~7.0后,在无菌条件下用0.22μm微孔滤膜过滤,测定滤液含量后分装于玻璃瓶中,置冷冻干燥机中-55℃条件下冻成固体后,开始抽真空,同时缓慢逐步升温至40℃,得到白色粉末状或疏松块状物,加胶塞密闭、压盖、包装即得。
实施例6
(1)制剂配比
维生素C钠 95.0%
维生素C 1.0%
葡萄糖酸 1.0%
乙二胺四醋酸钠 0.5%
亚硫酸氢钠 0.5%
半胱氨酸 1.0%
葡萄糖 1.0%
(2)制备方法
在无菌条件下,按处方量称取维生素C钠和其他组分,混合后研磨,过100目筛,按每支一定重量分装于玻璃瓶中,加胶塞密闭、压盖、包装即得。
实施例7
(1)制剂配比
维生素C钠 92.9%
维生素C 1.00%
硫代硫酸钠 0.02%
乙二胺四醋酸钠 0.08%
胱氨酸 1.0%
甘露醇: 5.00%
(2)制备方法
按处方量称取维生素C钠和其他组分,加40℃注射用水溶解,加溶液量0.1%针用活性炭,搅拌30分钟后过滤,收集滤液,补加注射用水至一定体积,在无菌条件下用0.22μm微孔滤膜过滤,测定滤液含量后分装于玻璃瓶中,置冷冻干燥机中-55℃条件下冻成固体后,开始抽真空,同时缓慢逐步升温至40℃,得到白色粉末状或疏松块状物,加胶塞密闭、压盖、包装即得。
实施例8
(1)制剂配比
维生素C钠 94.8%
维生素C 5.0%
硫脲 0.2%
(2)制备方法
按配比量称取维生素C钠、维生素C和硫脲,加60℃注射用水溶解,加溶液量0.1%针用活性炭,搅拌10分钟后过滤,收集滤液,用盐酸或氢氧化钠调溶液的pH在4.5~7.0后,在无菌条件下用0.22μm微孔滤膜过滤,测定滤液含量后分装于玻璃瓶中,置冷冻干燥机中-55℃条件下冻成固体后,开始抽真空,同时缓慢逐步升温至40℃,得到白色粉末状或疏松块状物,加胶塞密闭、压盖、包装即得。
根据实施例4制备的维生素C钠固体制剂的性能试验
1、急性毒性试验
根据预试验,本品最大浓度给药,小鼠未出现死亡,故进行最大耐受量试验。
按实施例4制备的样品,用注射用水制备过饱和溶液,取上清液,含量为0.330g/ml。动物:昆明种小鼠,雌雄兼用,由湖北省医学动物中心提供,SPF级,动物合格证号为19-083。取健康小鼠20只,雌雄各半,体重20±2g。经尾静脉注射最大体积(0.5ml)及最大浓度(0.330g/ml)的样品溶液,剂量为8.25g/Kg;观察小鼠试验后七天内动物反应及死亡情况。结果:所有给药小鼠未出现死亡,也没有发现其它与给药有关的临床表现,如惊厥、四肢瘫痪、步伐不稳、竖毛、呼吸抑制等。结论:动物一日内剂量为8.25g/Kg,相当与人临床用药量的413倍,说明该药的临床用药量是一个相当安全的剂量。
2、异常毒性试验
以氯化钠注射液为溶剂,将按实施例4制备的样品分别制成每1ml中含维生素C钠142mg的溶液,每只小鼠尾静脉注射0.5ml,观察小鼠在48小时内动物反应及死亡情况。结果小鼠在48小时内无一死亡,表明本品静脉注射安全。
3、血管刺激性试验:
大耳白兔4只,连续5天耳静脉给药,药物浓度为50mg/ml,0.9%氯化钠注射液作溶剂对照。右耳给药,左耳对照。给药后肉眼观察所有动物注射部位无明显异常发生,血管周围组织亦未发现明显红肿、充血等现象,与阴性对照无明显差异。病理检查显示,兔耳表皮、毛囊及真皮无异常。耳静脉内皮细胞完整,管壁无炎症,管周无炎性细胞浸润等病理变化。表明按实施例4制备的样品静脉注射无明显刺激性,
4、肌肉刺激性试验:
取体重2公斤以上健康的家兔2只,分别在其左右两腿股四头肌内给药,药物浓度为100mg/ml,给药量1毫升,注射后处死动物,解剖取出股四头肌,纵向切开,肉眼观察所有动物注射部位周围组织正常,未发现明显红肿、充血等现象。病理检查显示,周围组织未出现坏死及肌肉变性现象。表明按实施例4制备的样品肌肉注射无刺激性,
5、溶血性试验:
按实施例4制备的样品在100mg/ml浓度下0.5ml,4小时内对红细胞不产生溶血和凝聚作用,可供静脉注射用。
6、过敏试验:
健康豚鼠24只,按性别体重随机分为三组,每组8只。按实施例4制备的样品浓度为100mg/ml,0.9%氯化钠注射液为溶剂对照,阳性对照组为30%蛋清溶液。隔日注射,每只腹腔注射0.5ml/次进行致敏,共3次;在首次注射后的第14天21天,每组取1/2只豚鼠分别由耳静脉注射样品、氯化钠注射液、30%蛋清溶液1ml/只进行攻击。实验结果表明:按实施例4制备的样品对豚鼠无明显致敏作用。
7、澄明度、pH值、颜色检查
澄明度 取按实施例4制备样品1g,加新沸过的澄明冷水10ml溶解后依法检查(中国药典2000年版二部附录IB),药物完全溶解,药液澄清,无颗粒物,符合规定。
pH值 取按实施例4制备样品0.5g,加新沸过的冷水10ml溶解后,测定pH(中国药典2000年版二部附录VI H)为5.0、5.1、5.0。
颜色 按实施例4制备样品的5%水溶液,与对照液(精密量取比色用重铬酸钾标准液0.5ml,加水制成10ml)比较,颜色为浅。
8、药物稳定性试验
取按实施例4制备样品,置60℃的恒温烘箱中加热10天,于第0和10天取样检查,结果表明:按实施例4制备样品60℃加热10天,澄明度、pH值、颜色及含量无明显变化。同法对维生素C注射液进行考察,结果表明:维生素C注射液60℃加热10天后,澄明度、pH值变化不明显,但溶液颜色呈淡黄色,含量下降约9%。由此可见,本发明的维生素C钠固体制剂的稳定性明显优于维生素C注射液。
Claims (3)
1、一种供注射给药的维生素C钠固体制剂,其特征在于:
(1)由下列重量份数的原料组成
维生素C钠 5000~9999
维生素C 1~4000
药剂学上可以接受的其它辅助原料 0~1000
所述辅助原料为葡萄糖酸、盐酸、半胱氨酸、胱氨酸、乙二胺四醋酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、氢氧化钠、氯化钠、硫代硫酸钠、硫脲、甘露醇、葡萄糖中的1种或2-5种;
(2)呈中华人民共和国药典2000年版二部附录IB注射剂项下注射用无菌粉末形式。
2、制备权利要求1所述的一种供注射给药的维生素C钠固体制剂的方法,其特征在于:在无菌条件下,维生素C钠、维生素C和其它辅助原料混合,研磨,过40~200目筛,20~105℃减压干燥后,分装于玻璃瓶中,扎盖,贴标签,包装得成品。
3、制备权利要求1所述的一种供注射给药的维生素C钠固体制剂的方法,其特征在于:取维生素C钠、维生素C和其它辅助原料,加20~90℃注射用水溶解,加0.1%~1%(W/V)%的针用活性炭搅拌2~30分钟后过滤,在无菌条件下,滤液再用0.22微米的微孔滤膜过滤,收集滤液,测定含量,使成含维生素C钠8%~35%(W/V)的溶液,灌装于玻璃瓶中,置入冷冻干燥机,-35℃以下冻成固体后,减压冷冻干燥使成白色疏松块状物或粉末,扎盖,贴标签,包装得成品。
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