CN102631343B - 一种无菌维生素c组合物的制备方法及其产品和应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种无菌维生素C组合物的制备方法，该方法包括制备无菌维生素C钠、制备无菌维生素C以及将所述无菌维生素C钠和所述无菌维生素C混合制备组合物，其中，在所述制备无菌维生素C钠的过程中，包括向维生素C钠的水溶液中加入抗氧剂、络合剂和活性炭的步骤。本发明还提供了一种无菌维生素C组合物，及其在制备维生素C粉针剂中的应用。

Description

一种无菌维生素C组合物的制备方法及其产品和应用

技术领域

本发明涉及一种维生素C组合物的制备方法，具体涉及一种无菌维生素C组合物的制备方法，以及一种无菌维生素C组合物及其应用。

背景技术

维生素C为维生素类药，又名抗坏血酸，化学名称为L-苏糖型-2，3，4，5，6五羟基-2-己烯酸-4-内酯，分子最显著的特征是其强烈的还原性，其烯醇式化学结构使它极不稳定，易受金属离子、光、热、湿和强力挤压等因素影响，而被破坏，并释放出氢(H)原子。晶体维生素C在干燥环境下是相当稳定的，但其在溶液或碱性等复杂环境中容易氧化和降解，尤其在遇到空气、金属元素或光照时，维生素C的有效成分几乎全部损失掉，降解产物有L-脱氢抗坏血酸、呋喃甲醛及其聚合物等。

维生素C的化学结构式为：

维生素C为抗体及胶原形成，组织修补(包括某些氧化还原作用)，苯丙氨酸、酪氨酸、叶酸的代谢，铁、碳水化合物的利用，脂肪、蛋白质的合成，维持免疫功能，羟化5-羟色胺，保持血管的完整，以及促进非血红素铁吸收等过程所必需。维生素C可参与氨基酸代谢、神经递质的合成、胶原蛋白和组织细胞间质的合成，可降低毛细血管的通透性，加速血液的凝固，刺激凝血功能，促进铁在肠内吸收，促使血脂下降，增加对感染的抵抗力，参与解毒功能，且有抗组胺的作用及阻止致癌物质(亚硝胺)生成的作用。临床适用于防治坏血病，也可用于各种急慢性传染性疾病及紫癜等辅助治疗，大剂量静脉注射用于克山症、心源性休克时抢救、慢性铁中毒的治疗(维生素C能够促进去铁胺对铁的螯合，使铁排出加速)以及特发性高铁血红蛋白血症的治疗。

目前市面上的产品多为维生素C注射液和维生素C粉针。由于维生素C的酸性较强，其水溶液pH为2.0～2.5，对血管刺激性较大，因此在制备过程中需要加入适量的碱性辅料如碳酸钠或碳酸氢钠，以调节注射液的pH为5.0～7.0，使其符合中国药典2010版本中的质量标准的规定。另外，维生素C在水溶液的条件下贮存在降解的可能，而降解产物是造成不良反应的主要原因。

维生素C粉针可以在一定程度上克服降解的问题，该粉针中加入了适当比例的无水碳酸钠或碳酸氢钠，按计量装入密闭的西林瓶中。但此类产品在使用过程中也存在缺陷，即在临床应用过程中需要加入一定量的注射用水溶解，而维生素C中的烯醇基团会与碳酸钠发生反应产生大量的CO₂气体，造成密闭瓶中压力增大，难以抽出到注射器中，有时甚至会出现暴瓶的危险，因而影响临床用药的安全性。

此外，现有的生产工艺中还存在无菌维生素C和无菌维生素C钠等成分收率不高的问题，难以实现纯度和产量的兼顾，并且其生产工艺较为复杂，控制条件较多，从而使生产成本增加，不能适应规模化生产的需要。同时，上市产品中的维生素C粉针的贮存性能仍需进一步改善。

因此，人们需要寻求一种工艺简单、条件易控、产品纯度高且稳定性更好的维生素C制剂，以满足临床使用的大量需求。

发明内容

因此，本发明的目的在于克服上述现有技术中的缺陷，提供一种简单便捷、产品纯度和收率更高、性质更加稳定的无菌维生素C组合物的制备方法，以及该无菌维生素C组合物及其应用。

本发明提供了一种无菌维生素C组合物的制备方法，该方法包括制备无菌维生素C钠、制备无菌维生素C以及将所述无菌维生素C钠和所述无菌维生素C混合制备组合物，其中，在所述制备无菌维生素C钠的过程中，包括向维生素C钠的水溶液中加入抗氧剂、络合剂和活性炭的步骤。

根据本发明的方法，其中，以重量份计，维生素C钠可以为1，水可以为1～5，抗氧剂可以为0.01～0.05，络合剂可以为0.01～0.05，活性炭可以为0.01～0.2。作为优选，以重量份计，维生素C钠可以为1，水可以为1～3，抗氧剂可以为0.01～0.02，络合剂可以为0.02～0.04，活性炭可以为0.05～0.1。

根据注射剂的辅料使用原则，应在保证药品质量稳定的前提下尽量减少辅料的用量。但经发明人研究发现，如果不加入抗氧剂和络合剂，产品在制备过程中非常容易发生氧化作用，导致产品变质，所制得的维生素C钠的颜色为淡黄色，吸光度大于0.06，不符合药品质量标准。

根据本发明的方法，其中，所述抗氧剂可以为亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和半胱氨酸中的一种或多种，可以优选为半胱氨酸。作为优选，所述络合剂可以为乙二胺四乙酸二钠和乙二胺四乙酸钙中的一种或两种，可以优选为乙二胺四乙酸钙。

根据本发明的方法，其中，在所述制备无菌维生素C钠的过程中，还可以包括对已加入抗氧剂、络合剂和活性炭的维生素C钠的水溶液进行搅拌，然后除菌过滤，向滤液中加入无菌有机溶剂进行结晶，然后在无菌条件下进行离心分离、洗涤和干燥的步骤。

根据本发明的方法，其中，所述搅拌操作可以在40～60℃下进行，可以优选为45～55℃；搅拌时间可以为15～30分钟，可以优选为20～25分钟。

根据本发明的方法，其中，所述结晶操作中，可以按每小时下降3～5℃的速度将温度降至-4～0℃，然后可以保持6～8小时。作为优选，在降温过程中可以控制晶体大小为300～500μm。

根据本发明的方法，其中，所述干燥操作可以为真空干燥。作为优选，真空干燥的温度可以为35～45℃，真空度可以为0.06～0.08MPa，干燥时间可以为4～8小时。

根据本发明的方法，其中，在所述制备无菌维生素C的过程中，可以包括向维生素C的水溶液中加入活性炭的步骤。作为优选，以重量份计，维生素C可以为1，水可以为1～3，活性炭可以为0.01～0.03。可以更优选，以重量份计，维生素C可以为1，水可以为1～1.5，活性炭可以为0.01～0.02。

根据本发明的方法，其中，在所述制备无菌维生素C的过程中，还可以包括对已加入活性炭的维生素C的水溶液进行搅拌，然后除菌过滤，向滤液中加入无菌有机溶剂进行结晶，然后在无菌条件下进行离心分离、洗涤和干燥的步骤。

根据本发明的方法，其中，所述搅拌操作可以在60～80℃下进行，可以优选为65～75℃；搅拌时间可以为15～30分钟，可以优选为20～25分钟。

根据本发明的方法，其中，在所述结晶操作中，可以按每小时下降5～10℃的速度将温度降至-4～0℃，然后可以保持6～8小时。

根据本发明的方法，其中，所述干燥操作可以为真空干燥。作为优选，真空干燥的温度可以为40～50℃，真空度可以为0.06～0.09MPa，干燥时间可以为2～4小时。

根据本发明的方法，其中，所述水可以为纯水或注射用水。作为优选，所述活性炭可以为针用活性炭。作为优选，所述无菌有机溶剂可以为甲醇、乙醇、丙酮和异丙醇中的一种或多种。

根据本发明的方法，其中，可以采用0.22μm滤膜进行除菌过滤。

根据本发明的方法，其中，在将所述无菌维生素C钠和所述无菌维生素C混合制备组合物的过程中，可以包括按重量比4～15∶1，优选为按重量比6～10∶1，将所述无菌维生素C钠和所述无菌维生素C混合均匀的步骤。

在无菌维生素C组合物中，剩余的络合剂含量约为0.5～5wt％，剩余的抗氧剂含量约为2～6wt％，因而可以继续使该组合物保持稳定，便于长期贮存。

根据本发明的方法，其特征在于，可以采用充满氮气的密闭混合机进行混合，混合转速可以为8～12转/分钟，混合时间可以为30～50分钟。

为便于混合，本领域技术人员可以采用常规方法对上述无菌维生素C钠和/或无菌维生素C进行粉碎以及过筛，例如，可以粉碎过120目筛。

本发明还提供了一种无菌维生素C组合物，该无菌维生素C组合物按照本发明的方法而制得。

本发明还提供了按照本发明的发明制得的无菌维生素C组合物或者本发明的无菌维生素C组合物，在制备维生素C粉针剂中的应用。

本发明的无菌维生素C组合物的制备方法以及该无菌维生素C组合物具有但不限于以下有益效果：

1.在无菌维生素C钠的制备过程中添加合适的抗氧剂和络合剂，可以很好地避免维生素C钠的降解问题。而且，由于抗氧剂和络合剂在无菌维生素C钠中还有适量的残留，因而可以继续使无菌维生素C组合物及其后续产品保持稳定。例如在室温(25℃)下储存，该无菌维生素C组合物的有效期可达两年半以上。此外，由于不需要二次添加稳定剂的工序，减少了工艺环节和材料成本。

2.本发明的方法所制备的无菌维生素C钠的收率大于90％，纯度大于99.0％，同时无菌维生素C的收率大于85％，纯度大于99.5％，这不仅使产品无菌维生素C组合物的纯度更高，质量更好，临床安全性更高，而且降低了生产成本，更适合推广利用。

3.本发明的无菌维生素C组合物不添加碳酸钠或碳酸氢钠就可以控制其pH值在要求范围之内，减少了对肌肉、血管的刺激性，适合注射使用。并且其在临床使用配液时不会产生CO₂气体，可以避免瓶内压力增大的问题或爆瓶的危险，因而易于配置使用。

4.本发明采用真空干燥，通过对条件的适当控制可以去除维生素C钠和维生素C中的微量水分，解决了国内外维生素C原料在无菌制备中相当棘手的去除微量水分问题。

5.本发明的制备方法简单易用、工艺科学，所使用的生产设备，如结晶罐、滤膜、有机溶剂、干燥设备等都可以为常规生产设备，便于实现工业化大生产。

具体实施方式

下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。

本部分对本发明试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在上下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。

如无特别说明，以下实施例中，可以采用碘滴定法测定维生素C和维生素C钠的含量。例如，在测定维生素C时，具体操作步骤可以包括：取样品适量(约相当于维生素C0.2g)，精密称定，加新沸过的冷水100ml与稀醋酸10ml使其溶解，加淀粉指示液1ml，立即用碘滴定液(0.1mol/L)滴定，至溶液显蓝色并在30秒钟内不褪。每1ml碘滴定液相当于8.806mg的维生素C(C₆H₈O₆)。由于维生素C钠与维生素C的活性基团相同，因而将碘滴定液换算为维生素C钠即可测定维生素C钠的含量。

如无特别说明，以下实施例中，pH值测定方法采用《中国药典》2010年版附录VIH方法，具体操作步骤包括：取样品0.5g，加新沸过的冷水10ml溶解后，用标准溶液校正酸度计后依法测定，测定样品的pH值应在4.5～7.0。

如无特别说明，以下实施例中，乙二胺四乙酸钙的测定方法包括以下步骤：

对照品溶液：精密称取经140℃干燥2h的碳酸钙对照品约280mg，置于100ml量瓶中，加少量水及5ml盐酸溶解并稀释至刻度，并分别精密量取4、5和6ml，各置100ml量瓶中，各加硝酸10ml，加水定容至刻度，作为对照品溶液。

供试品溶液：精密称取样品适量，置于100ml量瓶中，加适量水溶解后加硝酸10ml，加水定容，作为供试品溶液。

测定：取上述溶液，照原子吸收分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVD)测定，在442.7nm处测定吸光度，每一个浓度的对照品溶液测定3次，取平均值。以浓度为横坐标，以相应的吸光度平均值为纵坐标，绘制标准曲线。供试品溶液测定3次，取平均值。从标准曲线上查得供试品溶液中钙离子的相应浓度(mg/ml)，按下式计算供试品中乙二胺四乙酸钙的含量。(CaCO₃的分子量为100，乙二胺四乙酸钙的分子量为410)

式中：C_样为从标准曲线上查得的供试品溶液中钠离子的浓度，mg/ml

M_样为供试品的取样量，mg

如无特别说明，以下实施例中，半胱氨酸的测定方法包括以下步骤：

采用KromasilC18色谱柱，规格4.6×250mm，粒度为5μ，以0.02mol/L的磷酸缓冲液(pH3.0)-乙腈(900∶100)，流速为1ml/min，检测波长215nm，柱温25℃。

样品测定：取样品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成1mg/ml的溶液，作为供试品溶液；另精密量取半胱氨酸作为对照品，以流动相溶解并制成1mg/ml的溶液，作为对照品溶液。分别精密量取20μl注入液相色谱仪中，记录色谱图；按外标法以峰面积计算供试品中半胱氨酸的含量。

实施例1

本实施例用于说明本发明的无菌维生素C组合物的制备方法。

将1kg维生素C钠加入到1kg注射用水中，然后加入半胱氨酸10g，乙二胺四乙酸钙50g，针用活性炭30g，在50±5℃下搅拌20分钟。使用0.22μm滤膜进行除菌过滤，将滤液注入到无菌结晶罐中，在搅拌中加入无菌乙醇溶液3kg，按每小时下降5℃的速度将温度降至-4～0℃，该过程中可以适当控制形成的晶体大小为300～500μm，然后在该温度下保持6小时。在无菌条件下对结晶液离心脱水，使用少量(约500g)丙酮对结晶进行洗涤，然后送入真空干燥箱内进行真空干燥(温度为40±2℃，真空度为0.06～0.08MPa)4小时，使其水分量小于0.2％，粉碎过120目筛，得到无菌维生素C钠。经测定，该无菌维生素C钠的收率(以维生素C计)为93.5％，纯度为99.2％。

将1kg维生素C加入到1kg注射用水中，然后加入针用活性炭10g，在70±5℃下搅拌20分钟。使用0.22μm滤膜进行除菌过滤，将滤液注入到无菌结晶罐中，在搅拌中加入无菌甲醇溶液1.5kg，按每小时下降5～10℃的速度将温度降至-4～0℃，然后在该温度下保持8小时。在无菌条件下对结晶液离心脱水，使用异丙醇对结晶进行洗涤，然后送入真空干燥箱内进行真空干燥(温度为55±5℃，真空度为0.06～0.08MPa)3小时，使其水分量小于0.2％，粉碎过120目筛，得到无菌维生素C。经测定，该无菌维生素C的收率为88.6％，纯度为99.7％。

按照重量比10∶1称取上述无菌维生素C钠和无菌维生素C，置入充满氮气的密闭混合机中，混合转速为10转/分钟，混合时间为30～50分钟，充分混合均匀，制得本发明的无菌维生素C组合物。

经测定，该无菌维生素C组合物的水溶液的pH值为6.5～7.0，符合注射要求。该组合物中还含有0.5～2.5wt％(测定值约为1.6wt％)的乙二胺四乙酸钙和3～5wt％(测定值约为3.4wt％)的半胱氨酸。

实施例2

本实施例用于说明本发明的无菌维生素C组合物的制备方法。

将1kg维生素C钠加入到1.8kg注射用水中，然后加入半胱氨酸50g，乙二胺四乙酸钙20g，针用活性炭50g，在45±5℃下搅拌20分钟。使用0.22μm滤膜进行除菌过滤，将滤液注入到无菌结晶罐中，在搅拌中加入无菌异丙醇溶液600g，按每小时下降3℃的速度将温度降至-4～0℃，该过程中可以适当控制形成的晶体大小为300～500μm，然后在该温度下保持7小时。在无菌条件下对结晶液离心脱水，使用异丙醇对结晶进行洗涤，然后送入真空干燥箱内进行真空干燥(温度为40±2℃，真空度为0.06～0.08MPa)6小时，使其水分量小于0.2％，粉碎过120目筛，得到无菌维生素C钠。经测定，该无菌维生素C钠的收率为94.3％，纯度为99.5％。

将1kg维生素C加入到1.5kg注射用水中，然后加入针用活性炭30g，在70±5℃下搅拌20分钟。使用0.22μm滤膜进行除菌过滤，将滤液注入到无菌结晶罐中，在搅拌中加入无菌丙酮溶液1kg，按每小时下降5～10℃的速度将温度降至-4～0℃，然后在该温度下保持6小时。在无菌条件下对结晶液离心脱水，使用丙酮对结晶进行洗涤，然后送入真空干燥箱内进行真空干燥(温度为45±5℃，真空度为0.06～0.09MPa)2小时，使其水分量小于0.2％，粉碎过120目筛，得到无菌维生素C。经测定，该无菌维生素C的收率为91.0％，纯度为99.6％。

按照重量比6∶1称取上述无菌维生素C钠和无菌维生素C，置入充满氮气的密闭混合机中，混合转速为8转/分钟，混合时间为30～50分钟，充分混合均匀，制得本发明的无菌维生素C组合物。

经测定，该无菌维生素C组合物的水溶液的pH值为5.0～6.0，符合注射要求。该组合物中还含有0.5～3wt％(测定值约为1.7wt％)的乙二胺四乙酸钙和4～6wt％(测定值约为5.6wt％)的半胱氨酸。

实施例3

本实施例用于说明本发明的无菌维生素C组合物的制备方法。

将1kg维生素C钠加入到3kg注射用水中，然后加入半胱氨酸20g，乙二胺四乙酸钙40g，针用活性炭100g，在55±5℃下搅拌25分钟。使用0.22μm滤膜进行除菌过滤，将滤液注入到无菌结晶罐中，在搅拌中加入无菌异丙醇溶液600g，按每小时下降5℃的速度将温度降至-4～0℃，该过程中可以适当控制形成的晶体大小为300～500μm，然后在该温度下保持8小时。在无菌条件下对结晶液离心脱水，使用异丙醇对结晶进行洗涤，然后送入真空干燥箱内进行真空干燥(温度为40±5℃，真空度为0.06～0.08MPa)8小时，使其水分量小于0.2％，粉碎过120目筛，得到无菌维生素C钠。经测定，该无菌维生素C钠的收率为94.3％，纯度为99.5％。

将1kg维生素C加入到3kg注射用水中，然后加入针用活性炭20g，在70±5℃下搅拌25分钟。使用0.22μm滤膜进行除菌过滤，将滤液注入到无菌结晶罐中，在搅拌中加入无菌丙酮溶液1kg，按每小时下降5～10℃的速度将温度降至-4～0℃，然后在该温度下保持7小时。在无菌条件下对结晶液离心脱水，使用丙酮对结晶进行洗涤，然后送入真空干燥箱内进行真空干燥(温度为45±5℃，真空度为0.06～0.09MPa)4小时，使其水分量小于0.2％，粉碎过120目筛，得到无菌维生素C。经测定，该无菌维生素C的收率为91.0％，纯度为99.6％。

按照重量比4∶1称取上述无菌维生素C钠和无菌维生素C，置入充满氮气的密闭混合机中，混合转速为12转/分钟，混合时间为30～50分钟，充分混合均匀，制得本发明的无菌维生素C组合物。

经测定，该无菌维生素C组合物的水溶液的pH值为5.0～6.0，符合注射剂要求。组合物中还含有3～5wt％(测定值约为2.5wt％)的乙二胺四乙酸钙和2～4wt％(测定值约为3.3wt％)的半胱氨酸。

稳定性试验

将实施例1中的无菌维生素C组合物分装于西林瓶中(装入0.5g)，压塞、扎盖、包装，作为观察样品。对比样品为维生素C注射液(购于南阳利欣药业有限公司)在温度25±2℃，相对湿度60±5％下，观察样品和对比样品的含量、有关物质、溶液颜色(吸光度)等。结果如下表所示：

以上数据表明，本发明的无菌维生素C组合物经过长时间贮存后仍表现出较好的稳定性，其含量下降小于1％，总杂质含量小于0.65％。

刺激性和安全性试验

1、材料

试验动物：

新西兰家兔，体重1.9～2.1kg，购自海南省医学实验动物中心，合格证号：医动字第30-003号；

白化豚鼠，雌雄兼用(雌性无孕)，体重250-340g，购自湖北省实验动物中心，合格证号：医动字19-083号。

供试品溶液：

将实施例1中的无菌维生素C组合物溶于5％的葡萄糖注射液(购自海南东联长富制药厂)，分别配制浓度为33.3μg/mL的供试品溶液1、浓度为16.7mg/ml的供试品溶液2和浓度为25mg/mL的供试品溶液3。

10％牛血清白蛋白：将适量牛血清白蛋白粉末用5％葡萄糖注射液按比例配制。

2、方法

静脉血管刺激性试验、肌肉刺激性试验、溶血试验及全身过敏试验试验方法参考《中药药理实验方法学》[M]，陈奇主编，北京人民卫生出版社1993：163-168，以及《药理实验方法学》[M]，徐叔云等编著，北京人民卫生出版社，1994：223-224。

3、结果

1)静脉血管刺激性试验

3只新西兰家兔连续3天每天耳缘静脉滴注供试品溶液2，滴注量为130mg/kg(为临床给药剂量26mg/kg的5倍)，经肉眼观察，其左侧耳朵均未见明显充血及水肿，血管边缘清晰。镜检结果表明，耳缘静脉内膜完整、光滑，静脉壁及内膜未见炎症反应，管腔无血栓形成。

2)肌肉刺激试验

3只新西兰家兔股四头肌注射供试品溶液2，注射量为1ml/块肌肉，肉眼观察未见充血、水肿、变性或坏死等刺激反应，反应分值总和为0，镜检结果未见有炎症等病理性反应。

3)溶血试验

取家兔心脏血20ml，用玻璃珠去除纤维蛋白，使成脱纤血液，移入刻度离心管内，加生理盐水，摇匀，离心10min(1500r/min)，倾去上清液，再加生理盐水，离心，反复洗至上清液呈无色透明为止，取出血细胞，用生理盐水稀释成2％的兔血细胞混悬液。将红细胞置于低离子浓度的蔗糖溶液中，分装入7支试管中，各管溶液于37℃保温4小时。向其中5支试管分别加入0.1、0.2、0.3、0.4、0.5ml的供试品溶液1，另两支中的一支加入蒸馏水。经观察，阳性对照管(加入蒸馏水)变为红色透明溶液，表明有溶血现象；空白对照管及加药各管均未见溶血现象，红细胞全部下沉，上清液无色澄明，未见絮状沉淀，表明供试品溶液1在0.1、0.2、0.3、0.4、0.5ml剂量时，对红细胞无溶血和凝集反应。

4)全身过敏试验

白化豚鼠经腹腔注射供试品溶液3致敏后，于第14天激发，豚鼠均未见兴奋不安、抓鼻、竖毛、咳嗽、呼吸困难、颤抖和死亡等明显过敏反应症状，过敏反应级数均为0。作为阳性对照的白化豚鼠(注射10％牛血清白蛋白溶液)致敏后激发，动物死亡。上述结果表明浓度为供试品溶液3未产生明显的全身过敏反应。

由此可见，本发明提供的无菌维生素C组合物中虽然还含有微量的络合剂和抗氧剂，但对家兔耳缘静脉血管及股四头肌均无明显刺激作用，不会导致红细胞发生溶血和凝聚反应，并且不会对白化豚鼠产生全身过敏反应，因此可以安全使用。

尽管本发明已进行了一定程度的描述，明显地，在不脱离本发明的精神和范围的条件下，可进行各个条件的适当变化。可以理解，本发明不限于所述实施方案，而归于权利要求的范围，其包括所述每个因素的等同替换。

Claims (31)

1.一种无菌维生素C组合物的制备方法，该方法包括制备无菌维生素C钠、制备无菌维生素C以及将所述无菌维生素C钠和所述无菌维生素C混合制备组合物，其特征在于，在所述制备无菌维生素C钠的过程中，包括向维生素C钠的水溶液中加入抗氧剂、络合剂和活性炭的步骤；还包括对已加入抗氧剂、络合剂和活性炭的维生素C钠的水溶液进行搅拌，然后除菌过滤，向滤液中加入无菌有机溶剂进行结晶，然后在无菌条件下进行离心分离、洗涤和干燥的步骤；

在所述制备无菌维生素C的过程中，包括向维生素C的水溶液中加入活性炭的步骤；还包括对已加入活性炭的维生素C的水溶液进行搅拌，然后除菌过滤，向滤液中加入无菌有机溶剂进行结晶，然后在无菌条件下进行离心分离、洗涤和干燥的步骤；

在将所述无菌维生素C钠和所述无菌维生素C混合制备组合物的过程中，包括按重量比6～10:1，将所述无菌维生素C钠和所述无菌维生素C混合均匀的步骤；

在所述制备无菌维生素C钠的过程中，以重量份计，维生素C钠为1，水为1～5，抗氧剂为0.01～0.05，络合剂为0.01～0.05，活性炭为0.01～0.2；

在所述制备无菌维生素C的过程中，以重量份计，维生素C为1，水为1～3，活性炭为0.01～0.03；

在所述无菌维生素C组合物中，剩余的络合剂含量为0.5～5wt%，剩余的抗氧剂含量为2～6wt%。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述制备无菌维生素C钠的过程中，以重量份计，维生素C钠为1，水为1～3，抗氧剂为0.01～0.02，络合剂为0.02～0.04，活性炭为0.05～0.1。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述抗氧剂为亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和半胱氨酸中的一种或多种。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述抗氧剂为半胱氨酸。

5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述络合剂为乙二胺四乙酸二钠和乙二胺四乙酸钙中的一种或两种。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述络合剂为乙二胺四乙酸钙。

7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在所述制备无菌维生素C钠的过程中，所述搅拌操作在40～60℃下进行。

8.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在所述制备无菌维生素C钠的过程中，所述搅拌操作在45～55℃下进行。

9.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在所述制备无菌维生素C钠的过程中，所述搅拌的时间为15～30分钟。

10.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在所述制备无菌维生素C钠的过程中，所述搅拌的时间为20～25分钟。

11.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在所述制备无菌维生素C钠的过程中的所述结晶操作中，按每小时下降3～5℃的速度将温度降至-4～0℃，然后保持6～8小时。

12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，在降温过程中控制晶体大小为300～500μm。

13.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在所述制备无菌维生素C钠的过程中，所述干燥操作为真空干燥。

14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，真空干燥的温度为35～45℃，真空度为0.06～0.08MPa，干燥时间为4～8小时。

15.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在所述制备无菌维生素C的过程中，以重量份计，维生素C为1，水为1～1.5，活性炭为0.01～0.02。

16.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在所述制备无菌维生素C的过程中，所述搅拌操作在60～80℃下进行。

17.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在所述制备无菌维生素C的过程中，所述搅拌操作在65～75℃下进行。

18.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在所述制备无菌维生素C的过程中，搅拌的时间为15～30分钟。

19.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在所述制备无菌维生素C的过程中，搅拌的时间为20～25分钟。

20.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在所述制备无菌维生素C的过程中的所述结晶操作中，按每小时下降5～10℃的速度将温度降至-4～0℃，然后保持6～8小时。

21.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在所述制备无菌维生素C的过程中，所述干燥操作为真空干燥。

22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，真空干燥的温度为40～50℃，真空度为0.06～0.09MPa，干燥时间为2～4小时。

23.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述水为纯水或注射用水。

24.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述活性炭为针用活性炭。

25.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在所述制备无菌维生素C钠的过程中，所述无菌有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮和异丙醇中的一种或多种。

26.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在所述制备无菌维生素C钠的过程中，采用0.22μm滤膜进行除菌过滤。

27.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在所述制备无菌维生素C的过程中，所述无菌有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮和异丙醇中的一种或多种。

28.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在所述制备无菌维生素C的过程中，采用0.22μm滤膜进行除菌过滤。

29.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在将所述无菌维生素C钠和所述无菌维生素C混合制备组合物的过程中，采用充满氮气的密闭混合机进行混合，混合转速为8～12转/分钟，混合时间为30～50分钟。

30.一种无菌维生素C组合物，其特征在于，该无菌维生素C组合物按照权利要求1至29中任一项所述的方法而制得。

31.按照权利要求1至29中任一项所述的方法制得的无菌维生素C组合物或权利要求30所述的无菌维生素C组合物在制备维生素C粉针剂中的应用。