CN103054883B - 一种含有果糖二磷酸钠化合物的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种合有果糖二磷酸钠化合物的药物组合物，其包括果糖二磷酸钠、亚硫酸氢钠、甘露醇和注射用水。其制备方法包括如下步骤：用注射用水依次将果糖二磷酸钠、亚硫酸氢钠、甘露醇搅拌溶解，加入活性炭脱色，然后过滤除炭，再经过滤除菌。本发明果糖二磷酸钠药物组合物处方简单，不仅稳定性高，而且缓解了注射疼痛感，有助于果糖二磷酸钠注射液在临床上的应用和推广。此外，本发明制备方法中避免了采用高温灭菌，可以减少有关物质的生成，提高了安全性。

Description

一种含有果糖二磷酸钠化合物的药物组合物

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种含有果糖二磷酸钠化合物的药物组合物及其制备方法。

背景技术

果糖二磷酸(fructose-1，6-diphosphate，FDP)是存在于人体内的细胞代谢物，能调节葡萄糖代谢中多种酶系的活性，改善细胞缺氧、缺血的状态，有利于受损肝细胞的恢复。当循环血液中磷酸盐浓度低于正常浓度，则会引起的磷代谢紊乱，通常表现出溶血、倦怠、软弱及惊厥等症状，称之为低磷酸盐血症(hypophosphatemia，又称低磷血症)。引起低磷血症的原因有多种，长期输液(葡萄糖)因葡萄糖可增加细胞对磷酸盐的摄取，可导致低磷血症；长期服用氢氧化铝、氢氧化镁等结合剂会抑制磷酸盐的肠腔吸收，从而引起低磷血症。另外糖酵解及碱中毒、酗酒以及抗维生素D佝偻病(家族性低磷血症)均会引起低磷血症。临床上果糖二磷酸盐常用于心肌缺血、心绞痛、脑梗塞的辅助治疗，以及用于低磷血症的治疗。

果糖二磷酸盐制剂常见的是果糖二磷酸钠的口服制剂，包括胶囊、片剂、口服液等等。然而，口服制剂存在不易被人体吸收，起效慢等缺陷，并且口服制剂中通常添加淀粉、糊精等辅料以及糖等矫味剂，影响如糖尿病等患者的使用。

果糖二磷酸钠注射剂在静脉输注中存在的普遍问题是产生疼痛感，究其原因主要可能是果糖二磷酸钠属于酸性液体，其会引起血管平滑肌痉挛，导致局部或穿刺肢体疼痛不适；果糖二磷酸钠含5个氢根，由于致痛物质氢离子的释放，氢离子作用于神经末梢产生致痛的传入冲动，因此疼痛发生率极高；果糖二磷酸钠是一种高渗糖，它能使组织细胞脱水，细胞间液增多，组织水肿，压迫刺激末梢神经，产生疼痛；另外液体中的微粒也是导致输液疼痛的一个重要因素。到目前为止，还没有有效解决果糖二磷酸钠输液疼痛的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定性好且能缓解果糖二磷酸钠输液疼痛问题的含有果糖二磷酸钠化合物的药物组合物。

为实现上述目的，本发明提供的含有果糖二磷酸钠化合物的药物组合物，其包括果糖二磷酸钠、亚硫酸氢钠、甘露醇和注射用水。具体地，本发明提供的药物组合物其包括以下重量份的组分：

优选地，本发明药物组合物其包括以下重量份的组分：

本发明药物组合物除了水针剂之外，还可以做成冻干粉，但优选为水针剂。

亚硫酸氢钠是碳酸钠饱和溶液后通入二氧化硫后结晶干燥得到的产物，具有还原性，易溶于水。在本发明注射剂中具有抗氧作用，增加果糖二磷酸钠的稳定性。本发明人在众多的稳定剂中进行筛选发现，亚硫酸氢钠在此发挥的稳定作用显著优于其他稳定剂。

甘露醇通常作为冻干粉针剂的支架剂，作为支架剂的还有木糖醇、右旋糖酐、葡聚糖、乳糖、甘氨酸等等，发明人研究还发现，甘露醇还具有一定的抗氧增效作用，能进一步增强本发明注射液的稳定性。另外，研究还意外发现，本发明配置的注射液在输液过程中疼痛感有所改善。

本发明还提供一种制备上述药物组合物的方法，其包括如下步骤：用注射用水依次将果糖二磷酸钠、亚硫酸氢钠、甘露醇搅拌溶解，加入活性炭脱色，然后过滤除炭，再经过滤除菌。

上述活性炭脱色的方法是，加入溶液重量0.1～0.1％的活性炭，30℃以下搅拌15～30分钟，然后过滤除炭。上述过滤除菌是依次采用0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤。

该本发明药物组合物处方简单，不仅稳定性高，而且缓解了注射疼痛感，果糖二磷酸钠的应用和推广。本发明制备方法中避免了采用高温灭菌，可以减少有关物质的生成，提高了安全性。

具体实施方式

以下实施例用于进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的前提下，对本发明所作的修饰或者替换，均属于本发明的范畴。如无特别指出，本发明实施例所用的原料均为市购。

实施例1果糖二磷酸钠药物组合物(注射液)

配方1：果糖二磷酸钠30g、亚硫酸氢钠0.5g、甘露醇30g、注射用水500ml。

配方2：果糖二磷酸钠10g、亚硫酸氢钠0.1g、甘露醇10g、注射用水100ml。

配方3：果糖二磷酸钠50g、亚硫酸氢钠1g、甘露醇50g、注射用水1000ml。

配方4：果糖二磷酸钠20g、亚硫酸氢钠0.8g、甘露醇40g、注射用水200ml。

配方5：果糖二磷酸钠35g、亚硫酸氢钠0.5g、甘露醇25g、注射用水600ml。

制备方法如下：

用注射用水依次将果糖二磷酸钠、亚硫酸氢钠、甘露醇搅拌溶解，加入溶液重量0.3％的活性炭，30℃以下搅拌20分钟，然后过滤除炭，依次采用0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤除菌，无菌灌装，检测。

实施例2

一、血管刺激性实验

样品：实验组1～5为实施例1配方1～5各配置的果糖二磷酸钠注射液，阴性对照组为0.9％的氯化钠注射液。

试验方法：日本大耳白兔，体重2-2.5kg，实验前于动物房饲养一周，以适应环境。使用家兔5只，于家兔右耳静脉注射实验组5mL/kg，左耳静脉注射给予相同注射量的阴性对照。用6号头皮针于耳缘静脉注射给药，针尖穿刺血管的方向为由远心端至近心端，给药速度为2-3mL/分钟。每天给药一次，连续给药7天。于每天给药前以及最后一次给药后48h对动物和注射部位进行肉眼观察，于给药完成后48小时行病理组织学检查。

结果：于各组每次给药前以及末次给药后48h，肉眼观察显示，实验侧(右侧)仅见血管轻度扩张，无明显充血、淤血，纹路清晰，周围组织无水肿，与生理盐水侧(左侧)比较无差别。病理组织学检查结果，实验侧与生理盐水侧各组均显示血管无充血，血管内皮完整，无炎性细胞浸润，血管周围组织无明显病变。

二、临床实验

对象：共86例，男52例，女34例；年龄平均年龄61岁；低磷血症患者41例，冠状动脉粥样硬化性心脏病30例，慢性阻塞性肺病和肺源性心脏病15例。在输注FDP前均无与用药有关的特异性疼痛。

方法：平均分为两组，两者在性别、年龄以及病情上无显著差异。所有患者均按医嘱静脉滴注注FDP注射液100ml，20分钟内滴注完毕。一组为本发明实施例1配方2的果糖二磷酸钠注射液(实验组)，另一组果糖二磷酸钠注射液中不含甘露醇(对照组)。注射时观察穿刺局部及沿静脉走向皮肤情况，并询问患者疼痛情况并记录。将疼痛分为三级，1级：穿刺部位疼痛；2级：疼痛沿静脉走向放射；3级：疼痛影响患者肢体活动及情绪变化，出现烦躁、心率加快，或患者因疼痛拒绝继续用药。

结果：两组静脉滴注的疼痛情况如表1所示。

表1两组静脉滴注的疼痛检查结果

由以上结果可以看出，采用本发明果糖二磷酸钠注射液可以缓解静脉滴注引起的疼痛感，有利于果糖二磷酸钠注射液的推广应用。

实施例3稳定性试验

实施例1配置1～5所得的样品与对照1(实施例1配置2中未添加甘露醇)的样品，按照国家药品标准WS1-(X-063)-2001Z的要求进行外观、澄明度、有关物质(游离磷酸盐)及含量等指标的检测及长期稳定性试验。

取实验例1配置1～5的样品，在温度40℃土2℃，相对湿度75％土5％条件下放置6个月，进行加速试验，测定其中的有效成分含量，结果见表1。

表2加速试验结果

通过六个月的恒温加速观察，实施例1配置1～5各果糖二磷酸钠注射液的有关物质及含量均合格，其他各项检查均符合规定。表明本发明果糖二磷酸钠注射液具有良好的稳定性。

取实验例1配置1～5的样品，于阴凉干燥处留存两年，结果如表3所示。

表3长期稳定性结果

通过长期留存试验的结果可以看出，本发明果糖二磷酸钠注射液在2年效期内可保持质量稳定。

虽然上文中已经用一般性说明、具体实施方式及实验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (5)

1.一种含有果糖二磷酸钠化合物的药物组合物，其由以下重量份的组分组成：

2.根据权利要求1所述的含有果糖二磷酸钠化合物的药物组合物，其由以下重量份的组分组成：

3.一种制备权利要求1或2所述药物组合物的方法，其包括如下步骤：用注射用水依次将果糖二磷酸钠、亚硫酸氢钠、甘露醇搅拌溶解，加入活性炭脱色，然后过滤除炭，再经过滤除菌。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述活性炭脱色的方法是，加入溶液重量0.1～0.1％的活性炭，30℃以下搅拌15～30分钟，然后过滤除炭。

5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于，所述过滤除菌是依次采用0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤。