CN102125577A - 一种新的阿奇霉素眼用制剂组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种新的阿奇霉素眼用制剂组合物及其制备方法，属于药物制剂领域。本发明采用脂质体技术和原位凝胶技术联合使用，使主药成分阿奇霉素溶解在双分子层脂质膜内，提高了制剂的稳定性，减轻了对眼部的刺激性；同时控制了阿奇霉素的释放，提高了主药的生物利用度；减少了给药频率，提高了患者的顺应性；且易灌装，便于工业化生产。

Description

一种新的阿奇霉素眼用制剂组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及眼用制剂及其制备方法，具体涉及一种新的阿奇霉素眼用制剂组合物及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

阿奇霉素(Azithromycin，C₃₈H₇₂N₂O₁₂)是一种半合成的氮杂十五元环的大环内酯类抗生素，治疗易感病原体引起的结膜炎症等眼部感染(Arch.Ophthalmol.1998，116，1625～1628.)。与母体原料红霉素相比，阿奇霉素在感染部位组织及细胞内浓度超过血清浓度的10～100倍，在机体组织中浓度高，消除半衰期超过40小时，具有作用持续时间长，抗菌谱广，副作用低等优点。阿奇霉素对常见致病菌中的革兰氏阳性球菌具有强抗菌活性，对金葡萄菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、奈瑟氏淋球菌、嗜血流感杆菌等MIC≤0.06mg/L，与罗红霉素、红霉素相似或稍强。对于革兰氏阴性菌中的大肠杆菌、产气杆菌、枸橼酸杆菌、不动杆菌属及消化链球菌等，阿奇霉素的抗菌作用强于罗红霉素与红霉素。

阿奇霉素一水合物非常容易吸湿且不稳定，尤其当在制备过程中暴露于超过约25℃的温度和/或空气中时，阿齐霉素的氨基易被氧化。有研究表明，阿奇霉素及其酸式盐均存在不稳定因素，含有阿奇霉素一水合物的药物组合物在常规储藏条件下有降解的倾向。阿奇霉素一水合物的氧化和/或降解会对纯度有不利影响并且导致剂量不准确。阿奇霉素的氧化、水解等可导致其效价降低而失去抗菌活性，产生局部毒性如对肝脏的毒害明显增加，对前庭系统毒性增加而发生耳鸣、听觉障碍，增加局部刺激性和过敏反应等。CN01127064.0中公开了的一种阿奇霉素滴眼液制剂，该专利采用阿奇霉素水溶性盐和医用辅料制备成眼用片，并采用水、医用辅料和抑菌剂制备成专用液，使用时将眼用片投入专用液中经振摇得到澄清透明的眼药水，滴入眼内使用。该专利未能解决制成溶液剂所存在的稳定性问题，无法制成一种长期稳定的滴眼液。“片+水”的组合型制剂更有诸多使用上的不便，如开启瓶会造成再次污染，片重差异和药水量大小会造成药量不均，使用者自行配制也有可能将异物如灰尘、细毛等带入滴眼液等。

滴眼液给药，由于眼球运动和鼻泪系统的作用，使大量的药物损失，需每日多次给药，剂量不准确，眼内药物浓度波动大。为了降低给药次数，提高生物利用度，近年来，国内外进行了各类眼用新剂型的研究，如：植入剂、油膏、悬浮剂、亲水凝胶等。虽然这些新剂型延长了滞留时间，但都有其无法避免的缺陷，如油膏剂、悬浮剂造成的视觉模糊，给使用者带来不便；植入剂需靠手术植入给药，不易为多数病人所接受；而亲水凝胶存在粘度大、分剂量不准的问题，因而未能广泛应用。

正是由于阿奇霉素的不稳定性、常规滴眼液制剂的短效性和刺激性，需要进一步研究开发新型的阿奇霉素眼用制剂。

发明内容

本发明的目的是为临床提供一种实用方便、稳定可靠的治疗眼部感染的阿奇霉素眼用制剂及其制备方法，旨在克服以上眼用制剂所存在的不足。

理想的眼部给药系统应能维持药物贮库，较长时间地释放药物。脂质体滴眼液能有效地穿透角膜，到达眼内各用药部位；可降低原有药物的局部和全身毒副作用；且制剂透明，不影响眼部的正常生理功能。脂质体作为眼部给药系统，其组成材料为磷酯双分子层膜，类似于生物膜，易与生物融合，促进药物对生物膜的穿透性，故药物外用滴眼的跨角膜转运效率较高。总之，脂质体作为一种新型眼用药物载体，具有增加角膜通透性、缓释、减少药物剂量，可以提高疗效降低毒副作用优点。普通眼用制剂滴入后形成一个脉冲进入，随后药物浓度迅速下降，需要反复且间隔时间很短地进行给药。而脂质体可减小药物浓度波动，达到长效的目的。目前尚无以脂质体为载体的阿奇霉素滴眼剂上市。

原位凝胶又称即型凝胶，是指高分子材料以溶液或半固体状态给药，当暴露于机体生理状态后，在用药部位发生相改变，形成的半固体或液体制剂。其作用机制为，依据体内外不同的生理环境(pH、温度、离子)发生相转化，体外以液体形式存在，滴入眼内立刻转为凝胶。原位凝胶可以采用单一类型的原位凝胶基质，也可以采用几种不同类型的原位凝胶基质联合使用。与传统眼用制剂相比，眼用原位凝胶制剂具有显著的优点：(1)能较长时间地与眼部紧密接触，有较好的生物黏附性，克服了传统制剂会很快被眼泪冲刷而无法达到有效药物浓度的缺点，从而提高了生物利用度；(2)组织相容性良好，使用方便，减少了给药频率，提高了患者的顺应性；(3)三维网状结构高度亲水，可将其中的药物束缚于其中或其间隙中，能控制药物释放；(4)理化性能特殊，因其在体外条件下呈易流动的液体状态，故易灌装，便于工业化生产；(5)给药剂量准确，长期给药也不易引起全身毒性和不良反应。

本发明采用脂质体技术和原位凝胶技术联合使用。

本发明提供的阿奇霉素脂质体眼用原位凝胶制剂的组成为：阿奇霉素、制备脂质体用脂质、原位凝胶基质、等渗调节剂，pH调节剂、防腐剂、注射用水。

本发明将阿奇霉素眼用制剂制成脂质体原位凝胶眼用制剂。本发明提供的阿奇霉素脂质体原位凝胶眼用制剂的平均粒度＜200nm，包载率＞85％，其他各项指标也均符合要求。

本发明提供的阿奇霉素脂质体原位凝胶眼用制剂中，制备脂质体用脂质的量为15～375mg/mL，优选的量为50～100mg/mL。制备脂质体用脂质为磷脂和胆固醇。脂质体可按常规技术制备。

本发明提供的阿奇霉素脂质体原位凝胶眼用制剂中的原位凝胶基质采用温敏性原位凝胶泊洛沙姆和pH敏感性原位凝胶卡泊姆，其中优选泊洛沙姆407和卡波姆940。泊洛沙姆407的用量为0.5～5.0mg/mL，优选1.0～2.0mg/mL。卡波姆940的用量为1.0～10.0mg/mL，优选2.0～5.0mg/mL。

另外，为确保本发明组合物处于稳定的和适宜的pH范围，可使用硼酸缓冲盐、柠檬酸缓冲盐、磷酸缓冲盐、醋酸缓冲盐等。

眼用制剂中通常需使用抑菌剂，本发明组合物中可使用的抑菌剂有羟苯乙酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵、三氯叔丁醇、苯氧乙醇等，其中优选羟苯乙酯。

本发明提供的阿奇霉素眼用制剂，其制备方法具体包括以下几个步骤：

(1)称取处方量的磷脂、胆固醇及阿奇霉素，用有机溶剂溶解，混合均匀；

(2)将脂质溶液于薄膜蒸发器上，减压除去有机溶剂，制备磷脂膜；

(3)按处方加入50％注射用水，加入除原位凝胶基质以外的其它辅料，溶解过滤，除菌，备用；

(4)将3所得溶液倾入磷脂膜，待磷脂膜完全水化后，用高压匀浆器挤压制备脂质体；

(5)按处方量称取原位凝胶基质，加注射用水溶解混均；

(6)将4所得溶液与5所得溶液混合，补加注射用水至全量；

(7)微孔滤膜过滤，除菌，无菌分装即得。

以上制备方法中所使用的有机溶剂，可选择甲醇、乙醇、乙醚、氯仿、二氯甲烷中的一种或多种混合物组成。

通过稳定性考察实验，该滴眼剂的性状、鉴别、pH值、无菌、有关物质和含量测定等，在常温下放置24个月质量几乎无变化且均符合规定。

动物急性毒性试验资料显示，对兔角膜应用阿奇霉素滴眼液之后，角膜完整、光滑、无着色。结果表明多次给药，对角膜上皮无损伤。

对兔眼刺激性实验，参照中华人民共和国卫生部《新药审批办法》中关于临床前研究的有关规定，采用一次滴药法进行兔眼的刺激性实验。用生理盐水作对照，分别在即刻6、12、24、48、72小时，观察角膜、结膜、虹膜及分泌物情况。根据刺激性实验积分和判定标准，结果发现本药无刺激性。

通过动物眼局部给药的药理学实验研究表明，阿奇霉素在眼部能达到有效抑菌浓度。

本发明采用脂质体技术和原位凝胶技术联合使用，使主药成分阿奇霉素溶解在双分子层脂质膜内，提高了制剂的稳定性，减轻了对眼部的刺激性；同时控制了阿奇霉素的释放，提高了主药的生物利用度，减少了给药频率，提高了患者的顺应性；且易灌装，便于工业化生产。

具体实施方式

以下典型实施例用来举例说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。

实施例1：

制备1000支5ml的眼用原位凝胶，其处方为：

制备方法：

1、称取处方量的卵磷脂、磷脂酸、胆固醇及阿奇霉素，用乙醇溶解，混合均匀；

2、将脂质溶液于薄膜蒸发器上，减压除去乙醇，制备磷脂膜；

3、按处方加入50％注射用水，加入除泊洛沙姆407和卡波姆940以外的其它辅料，溶解过滤，除菌，备用；

4、将3所得溶液倾入磷脂膜，待磷脂膜完全水化后，用高压匀浆器挤压制备脂质体；

5、按处方量称取泊洛沙姆407和卡波姆940，加注射用水溶解混均；

6、将4所得溶液与5所得溶液混合，补加注射用水至全量；

7、微孔滤膜过滤，除菌，无菌分装即得。

Claims (10)

1.一种新的阿奇霉素眼用制剂组合物，其特征在于该组合物含有阿奇霉素、制备脂质体用脂质和原位凝胶基质。

2.根据权利要求1所述的阿奇霉素眼用制剂组合物，其特征在于该组合物还含有等渗调节剂，pH调节剂、防腐剂、注射用水。

3.根据权利要求1所述的阿奇霉素眼用制剂组合物，其特征在于所述的制备脂质体用脂质为磷脂和胆固醇。

4.根据权利要求1～3所述的阿奇霉素眼用制剂组合物，其特征在于所述的制备脂质体用脂质的量为15～375mg/mL，优选的量为50～100mg/mL。

5.根据权利要求1～4所述的阿奇霉素眼用制剂组合物，其特征在于所述的磷脂和胆固醇的摩尔比为1∶1～10∶1，优选1.5∶1.0～4.0∶1.0。

6.根据权利要求1所述的阿奇霉素眼用制剂组合物，其特征在于所述的原位凝胶基质采用温敏性原位凝胶泊洛沙姆和pH敏感性原位凝胶卡泊姆，优选泊洛沙姆407和卡波姆940。

7.根据权利要求1和6所述的阿奇霉素眼用制剂组合物，其特征在于泊洛沙姆407的用量为0.5～5.0mg/mL，优选1.0～2.0mg/mL。

8.根据权利要求1和6所述的阿奇霉素眼用制剂组合物，其特征在于卡波姆940的用量为1.0～10.0mg/mL，优选2.0～5.0mg/mL。

9.根据权利要求1～7所述的阿奇霉素眼用制剂组合物，其制备方法具体包括以下几个步骤：

(1)称取处方量的磷脂、胆固醇及阿奇霉素，用有机溶剂溶解，混合均匀；

(2)将脂质溶液于薄膜蒸发器上，减压除去有机溶剂，制备磷脂膜；

(3)按处方加入50％注射用水，加入除原位凝胶基质以外的其它辅料，溶解过滤，除菌，备用；

(4)将3所得溶液倾入磷脂膜，待磷脂膜完全水化后，用高压匀浆器挤压制备脂质体；

(5)按处方量称取原位凝胶基质，加注射用水溶解混均；

(6)将4所得溶液与5所得溶液混合，补加注射用水至全量；

(7)微孔滤膜过滤，除菌，无菌分装即得。

10.根据权利要求10所述的有机溶剂，可选择甲醇、乙醇、乙醚、氯仿、二氯甲烷中的一种或多种混合物组成。