MXPA03009349A - Composicion farmaceutica a base de macrolidos para la aplicacion local en oftalmologia. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a una composicion farmaceutica para la prevencion y/o el tratamiento de infecciones oculares y que se utilizara en aplicacion local; apunta en particular a una composicion que se presenta en la forma de un colirio distribuible gota a gota en el cual un agente antibiotico de la clase de los macrolidos, como la acitromicina, esta en solucion en un vehiculo oleoso; este vehiculo es particularmente del tipo de los productos esencialmente compuestos por trigliceridos de cadena media, en los cuales las funciones alcohol del glicerol son completamente esterificadas por acidos carboxilicos de hidrocarburos saturados, cuya molecula contiene de 5 a 12 atomos de carbono; se trata preferentemente de acidos grasos de cadena lineal que contienen de 8 a 10 atomos de carbono, como el acido caprilico y el acido caprico, la composicion esta ventajosamente preparada por una puesta en solucion del agente activo en el vehiculo oleoso efectuada a una temperatura no superior a los 70degree C.

Description

COMPOSICION FARMACEUTICA A BASE DE MACROLIDOS PARA LA APLICACION LOCAL EN OFTALMOLOGIA MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a una nueva composición farmacéutica para la prevención y el tratamiento de infecciones oculares para ser utilizado en aplicación local en el ojo. Como principio activo esencial, contiene un agente antibiótico de la familia de los macrólidos, que propone presentar en forma farmacéutica de colirio, distribuible gota a gota. Los macrólidos son conocidos desde hace mucho tiempo por tratarse de antibióticos particularmente eficaces, incluso contra las infecciones oculares. Se trata de compuestos de origen natural o más o menos sintéticos, cuya fórmula contiene un heterociclo que integra una función lactona, generalmente asociada a grupos sacarídicos. El ejemplo de base de los macrólidos es la eritromicina, donde el heterociclo con función lactona de la molécula es ya de 14 eslabones. La eficacia antibiótica ha sido verificada no solamente para la eritromicina propiamente dicha, sino también para numerosos compuestos que se derivan de su estructura por sustituyentes diversos en el ciclo principal. Se puede citar en este aspecto la claritromicina, la roxitromicina, la diritromicina, para los ciclos de 14 eslabones, pero también los compuestos como la espiramicina o la josamicina donde la ciclización que une dos sustituyentes conduce a un ciclo lactona de 16 eslabones. Los azálidos representan un grupo más reciente en la clase de los macrólidos. Se derivan de la estructura de base de la eritromicina mediante inserción de un átomo de nitrógeno intracíclico en el ciclo de función lactona. El guía de esta subclase de macrólidos antibióticos es la acitromicina, correspondiente a la N-metil-11-aza-10-desoxo-10-dihidro-eritromicina. En este compuesto, puesto que los grupos hidróxilo de la posiciones 1 1 y 12 de la eritromicina no son sustituidos, el ciclo de función lactona se convierte a 15 eslabones. Es particularmente común bajo la forma de hidrato, lo que sin embargo no tiene nada de limitativo, el compuesto también puede estar, de manera clásica, en forma de cualquier sal biológicamente compatible como en el caso, por otra parte, de los otros compuestos de la clase. Como para todos los compuestos útiles en oftalmología, la industria farmacéutica ha trabajado para permitir utilizar los macrólidos en aplicación local en lugar de administración por vía general, y tratándose de una aplicación en el ojo, la forma de colirio acude enseguida a la mente. Pero las pruebas en ese sentido han tropezado con las dificultades que la presente invención apunta a resolver. Podemos referirnos en particular al documento técnico anterior compuesto por la solicitud de patente internacional WO00/57866 (Insite Vision). Este documento recuerda conocimientos generales sobre las propiedades de las mucosas, las enfermedades y agentes patógenos de la competencia de un tratamiento oftálmico y las condiciones de administración de los antibióticos, y detalla diferentes fórmulas de macrólidos, interesándose principalmente por la acitromicina y sus condiciones de empleo. Mostrándose preocupados en el tratamiento de las enfermedades oculares mediante aplicación local de un azálido, sus inventores no supieron hacer otra cosa para ello que proponer presentar el azálido en cuestión en forma de una suspensión en agua, agregando un polímero de puesta en suspensión. A la misma crítica se enfrentan las composiciones en forma de suspensiones de acitromicina que se describen en la solicitud de patente europea EP 0925789 (Pfizer). La presente invención permite evitar los inconvenientes que se derivan, especialmente desde el punto de vista de los riesgos de irritación de las mucosas del ojo y de la córnea. También apunta de una manera más general, a mejorar las condiciones de aplicación de la actividad de los compuestos antibióticos de la familia de los macrólidos en sus aplicaciones en oftalmología. Figura pues entre sus propósitos, facilitar la penetración del agente activo en la córnea y los tejidos conjuntivos del ojo, mejorar su retención y el tiempo de remanencia, asegurarse de que la concentración necesaria en función de la dosis activa a administrar en cada instilación el producto, no conlleve irritación ocular, reducir el número de instilaciones diarias y la duración del tratamiento, y de una manera general, satisfacer mejor las diferentes exigencias de la práctica médica, incluyendo la conservación de las ventajas de la administración ocular. Desde este punto de vista, la invención tiene igualmente el objetivo particular de garantizar una buena comodidad de tratamiento, de facilitar la administración de la composición y de evitar cualquier problema de visión que pueda aparecer a consecuencia de una aplicación por vía tópica. La invención tiene también el objetivo de mejorar las condiciones de fabricación industrial de los medicamentos, en particular en lo que concierne a los costes, así como a la duración de la conservación del producto hasta su utilización. Teniendo en cuenta estos objetivos y otros que podrán comprenderse mejor después de la presente descripción, la invención propone una composición farmacéutica conveniente para el tratamiento de infecciones oculares mediante aplicación local, caracterizada en que se presenta bajo la forma de un colirio que contiene como agente terapéuticamente activo, un compuesto antibiótico de la clase de los macrólidos en solución en un vehículo oleoso. Se aplica de una forma especialmente ventajosa a los azáiidos, y más particularmente a la acitromicina. Este último compuesto parece actualmente el mejor desde la óptica de la invención. En consecuencia, todas las particularidades de la invención precisadas a continuación, lo serán, salvo indicación contraria, admitiendo que el principio activo al que mejor convienen desde el punto de vista industrial, es la acitromicina, en su caso, como compuesto del tipo de la clase de los azáiidos. El recurso a un vehículo oleoso en lugar de un medio acuoso, tal como se ha propuesto ahora, permite garantizar una disolución completa del principio activo en concentraciones útiles. Se obtiene un líquido que es una verdadera solución, considerada en lo que la distingue de una suspensión, siendo las partículas en suspensión lo más finas posible, aunque la solución puede presentar viscosidades muy variables. Además, cualquiera que sea la técnica entre las que han podido ser apuntadas para poner en solución los macrólidos en medios diversos, uno se enfrenta, especialmente en el caso de los azálidos, a problemas de inestabilidad de la solución que se concibe fácilmente que son particularmente cruciales para composiciones destinadas a ser utilizadas en aplicación local en el ojo y que representan también un freno a una industrialización en buenas condiciones. Una de las principales ventajas de disponer de una verdadera solución, reside en el hecho de que el principio activo se aplica entonces de forma homogénea en toda la superficie del ojo, mientras que en caso de una suspensión, el contacto de las partículas del compuesto activo sobre el ojo es irregular. Por otro lado, los azálidos son casi insolubles en agua, así como en las lágrimas, y sus partículas sólidas son pues fácilmente eliminadas del ojo por las lágrimas, de ahí que el tiempo de remanencia se vea reducido para las composiciones en forma de suspensiones acuosas. En asociación con la solubilización completa del macrólido en el vehículo según la invención, las propiedades inherentes al carácter oleoso del vehículo participan igualmente en el aumento del tiempo de remanencia de la composición en el ojo. En efecto, se forma una película oleosa sobre la superficie del ojo que no es tan fácilmente eliminada por las lágrimas que en el caso de una solución acuosa.

La formulación de la composición según la invención, en forma de un colirio oleoso presenta igualmente otras ventajas. En particular, el hecho de que casi no provoca problemas de visión, contrariamente a lo que se debería esperar de una composición que, por otro lado, tiene la ventaja de un tiempo de remanencia mejorado debido al vehículo oleoso. Ahora bien, se sabe por ejemplo que otras formas galénicas utilizadas usualmente para una aplicación por vía tópica en oftalmología, como la pomada y la crema, conlleva un problema de la visión durante un tiempo relativamente largo tras la administración. La invención se expresa igualmente en un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica para la aplicación local en oftalmología, caracterizada porque consiste en poner el compuesto antibiótico en solución en un vehículo oleoso, ventajosamente en ausencia de otros componentes, como aquellos que se utilizan en otros contextos para favorecer la puesta en solución de un producto, ventajosamente también sin añadir agentes secundarios como emulsiones, espesantes o conservadores diversos. Según las características secundarias de la invención, la disolución del compuesto activo en el vehículo oleoso se efectúa bien a temperatura ordinaria, lo que en general es preferible, únicamente para simplificar las condiciones de aplicación del procedimiento y limitar su coste, o bien con un ligero calentamiento, especialmente a una temperatura comprendida entre los 30 y los 90°C, y preferentemente del orden de 50 a 80°C, o más particularmente del orden de 70°C, concretamente en el caso en que el compuesto activo es la acitromicina. En efecto, los compuestos activos recomendados según la presente invención se revelan, no solamente casi insoluoles en agua, sino también sensibles al calor, y es importante operar a una temperatura en la que el principio activo permanezca estable. La mayoría de las veces se seleccionará un vehículo de viscosidad relativamente débil, con el objeto de poder igualmente realizar la esterilización de la solución, en las mismas condiciones de temperatura, en el curso de una segunda etapa del procedimiento consistente en operar por filtración, y preferentemente en frío como para la puesta en solución. Se observa ahí uno de los intereses principales de la invención, porque por ejemplo, la solución puede ser esterilizada de una manera sencilla y eficaz, mediante una membrana filtrante que ofrezca dimensiones de poros como máximo igual a 0.2 µ??, y preferiblemente comprendidas entre 0.1 y 0.2 µ??, lo que no podría ser considerado en el caso de las suspensiones. Esto es particularmente ventajoso en el presente caso de las moléculas termosensibles que son los macrólidos, o más especialmente, los azálidos, ya que las composiciones que las contienen no pueden ser esterilizadas por los medios clásicos, recurriendo a un calentamiento a temperaturas elevadas, como por autoclave. Igualmente, la exposición a radiaciones gamma, otro método utilizado normalmente para la esterilización de las composiciones que contienen ciertos antibióticos, causa la degradación de los macrólidos, y por tanto, es preferible evitarlo.

De una manera general, la concentración del agente activo en el vehículo oleoso puede ser muy variable según el compuesto activo particular, en una escala que va desde el 0.1 al 2% en peso del peso total. Sin embargo, como se ha podido verificar particularmente en el caso de la acitromicina, la invención tiene la ventaja de conducir a soluciones estables en concentraciones de principio activo relativamente elevadas, lo que lleva a preferir, por cuestiones de eficacia del tratamiento, concentraciones comprendidas entre el 0.7 y el 2%, en particular del orden del 1 al 1.5% en peso del peso total. En el marco de los modos de aplicación preferidos de la invención, el vehículo oleoso utilizado como excipiente solvente del compuesto activo antibiótico, responde por otra parte a una o varias características secundarias que se mencionan a continuación, las cuales pueden ventajosamente ser aplicadas simultáneamente o en cualquier combinación técnicamente operante. Es así que se ha optado preferentemente por el vehículo oleoso, por tratarse de un aceite graso de origen vegetal, pero refinado y/o hidrogenado, y que presenta una viscosidad a temperatura ordinaria inferior a 100 mPa.s (es decir 100 cPo). En ese aspecto, se satisfacen no solamente condiciones apropiadas para colirios, en lo referente a la comodidad de distribución gota a gota, sino también a las condiciones de fabricación industrial particularmente ventajosas.

Por otro lado, es deseable que la viscosidad de la composición final sea de al menos 10 mPa.s a temperatura ordinaria, especialmente por cuestiones de remanencia sobre la córnea del ojo. En la práctica, las viscosidades preferidas están comprendidas entre 10 y 50 mPa.s, especialmente en el orden de 20 a 40 mPa.s, al menos cuando se desea simplificar al máximo el procedimiento de fabricación del medicamento. En efecto, se favorece entonces una fabricación industrial que pasa por una esterilización efectuada en frío en la solución del macrólido en el aceite, sin requerir el menor calentamiento. Es evidente que esto no impide que pueda ser útil, para los casos de aplicaciones particulares, completar la composición farmacéutica obtenida añadiéndole un agente espesante compatible con las condiciones de administración del producto final. El experto en la técnica sabrá para ello, encontrar en la industria espesantes que utilizará en las condiciones estériles con el fin de aumentar la viscosidad sin destruir la solución (citemos por ejemplo el ácido cetílico, el ácido esteárico, o sus derivados). Se obtiene así un efecto "retardado" de liberación progresiva y prolongada del principio activo, modulando así la viscosidad de la solución, sin perder de vista no obstante el hecho de que conforme a la invención, ésta debe poder ser fácilmente instilada en forma de gotas. Otras particularidades ventajosas del vehículo oleoso conveniente para la aplicación de la invención, son más bien de orden químico. Las exigencias correspondientes son particularmente satisfechas por los aceites grasos habitualmente denominados triglicéridos de cadena media, o en inglés "médium chain trigliycerides". Según la norma instaurada por la farmacopea europea, estos aceites se extraen del coco y esencialmente están compuestos, al menos en el 95%, por triglicéridos de ácidos grasos saturados que son el ácido caprílico y el ácido cáprico. Alternativamente, son pues denominados compuestos por triglicéridos caprílico/cáprico, o de caprilato/caprato de trigüceriio. La composición así obtenida por disolución de macrólido en un vehículo compuesto por triglicéridos de cadena media, es particularmente apropiada en el tratamiento oftálmico por aplicación local, ya que permite entre otras cosas, responder a uno de los objetivos de la invención, es decir, asegurar que la composición presente un riesgo mínimo de irritación de los tejidos oculares. Se entiende por irritación todos los efectos de ardor temporal, picor o lagrimeo, que podrían ser causados por el vehículo utilizado en la formulación o por los compuestos asociados. Esto es muy importante porque a medida que aumenta la presencia de lágrimas en los ojos a consecuencia de una irritación, aumenta la velocidad de eliminación de la composición antibiótica. Parece pues, que resulta completamente ventajoso utilizar en el marco de la invención los triglicéridos de cadena media, que tienen la particularidad de estar bien definidos químicamente, y no estar asociados a productos secundarios que podrían causar una irritación por contacto con el ojo. Además, teniendo en cuenta la solubilidad de los macrólidos antibióticos utilizados en este vehículo oleoso, la composición según la invención presenta la ventaja de no necesitar la incorporación de aditivos, como los polímeros de puesta en suspensión, lo que reduce considerablemente el riesgo de irritación de los tejidos oculares. Por la misma razón, el solvente oleoso compuesto por triglicéridos de cadena media es, según la invención, ampliamente preferible a la lanolina, que se puede citar igualmente para disolver los macrólidos, pero que tiene el inconveniente de resultar irritante para el ojo. En el marco de la aplicación de la invención, resulta ventajosamente de estas características de los triglicéridos de cadena media un mejor control de la composición de la formulación, una reducción de los efectos secundarios que podrían ser originados por los aditivos irritantes, así como un mejor control de la fabricación industrial del colirio. De manera más general en el marco de la aplicación de la invención, los vehículos oleosos son elegidos entre los aceites grasos de origen vegetal de los que se dispone ¡ndustrialmente y que están esencialmente compuestos, especialmente por al menos el 80% (y preferentemente de 95% al menos), de triglicéridos de ácidos grasos. Se trata, sobre todo, de compuestos en los cuales las tres funciones de alcohol del glicerol son esterificadas por las funciones acidas de ácidos grasos, siendo estos últimos preferentemente ácidos carboxílicos de hidrocarburos saturados. Además, el vehículo oleoso utilizado como solvente del compuesto activo según la invención, es ventajosamente seleccionado para que de tales triglicéridos que lo componen esencialmente, se deriven uno o varios ácidos de hidrocarburos de peso molecular mediano, presentando una función de ácido carboxílico al final de una cadena lineal. La molécula de ácido es pues, preferentemente, de longitud media. Desde este punto de vista, ésta contiene 5 a 12 átomos de carbono, y preferentemente de 8 a 10 átomos de carbono, que es el caso particular del ácido caprílico y del ácido cáprico. El vehículo oleoso preferentemente utilizado para la formulación de la invención, presenta una tasa de insaturación muy débil. De forma clásica, la tasa de insaturación de un aceite puede ser determinada por la tasa de halógeno que los enlaces múltiples pueden ligar. La tasa de halógeno ligada expresada en términos de moléculas de yodo por 100 g. de aceite, es conocida como el número de yodo. Así, el vehículo oleoso según la invención, presenta preferentemente un número de yodo inferior o igual a 1. El vehículo oleoso utilizado con preferencia para la formulación de la invención presenta, por otro lado, una densidad ventajosamente comprendida entre 0.9 y 1 , y preferiblemente próxima a 0.95. Según otras particularidades de la invención, su índice de refracción está preferentemente comprendido entre 1 y 2, preferencialmente entre 1.3 y 1.5, especialmente del orden de 1.45 y su densidad está ventajosamente próxima a 1 , especialmente comprendida entre 0.9 y 1. Según una modalidad preferida de la invención, el agente terapéutico activo es la acitromicina en una concentración preferencialmente comprendida entre el 0.7 y el 2%, en peso, preferencialmente entre el 1 y el 1.5% en peso. El vehículo oleoso según la invención permite solubiüzar perfectamente la acitromicina en estas concentraciones, lo que es particularmente ventajoso con respecto a los vehículos acuosos. En efecto, si se conocen de forma clásica los medios para solubilizar la acitromicina en composiciones acuosas, por ejemplo en una mezcla de ácido cítrico/compuesto salino (tal como se ha previsto en la solicitud de patente europea EP 1 075 837 a nombre de SIFI), se ha constatado por los presentes inventores que la acitromicina es relativamente poco estable en este tipo de soluciones. De forma completamente ventajosa es, por el contrario, muy estable en las soluciones oleosas de origen vegetal según la invención. Según una formulación particular de la invención, la composición farmacéutica está preferentemente destinada a ser presentada en conjuntos de frascos de unidosis. Entendiéndose como tales, los envases desechables al primer uso, que contienen la cantidad de producto útil para dos instilaciones, una en cada ojo. Debido a la estabilidad de las composiciones de la invención, resulta pues ventajoso no añadir aditivo alguno a la solución y especialmente ningún conservador. No obstante, según otra modalidad de la invención, la composición farmacéutica contiene un agente de conservación, como se ha indicado anteriormente. Esta solución es en general preferida cuando el producto se envasa en frascos multidosis. El agente de conservación es preferentemente fenoxietanol, alcohol feniletílico, clorobutanol, una sal de amonio cuaternario, o cualquier otro conservador adaptado para un colino. En este último caso, durante la preparación de la formulación, los compuestos de amonio cuaternario, como el cloruro de benzalconio, son preferentemente incorporados en caliente y su concentración no sobrepasa preferentemente el 0.01 % en peso. Los conservadores del tipo de los parabenos se incorporan de la misma manera. Se trata especialmente de parahidroxibenzoatos de metilo y/o de propilo y/o de butilo. Según el procedimiento preferido de la invención, la composición farmacéutica es esterilizada por filtración, ventajosamente en una membrana de porosidad comprendida entre 0.1 y 0.2 µ??. Esta operación puede ser realizada en frío, más exactamente a la temperatura ordinaria, o con un ligero calentamiento a una temperatura del orden de 30 a 40°C, o incluso a una temperatura más elevada, pero inferior a 80°C, por ejemplo del orden de 70°C. Esta última solución podrá ser preferida especialmente cuando la disolución del compuesto activo en el vehículo oleoso sea igualmente operada en caliente, en cuyo caso, se podrá poner en las mismas condiciones de temperatura para la esterilización, pero cuando la viscosidad del vehículo oleoso elegido lo permite, en general parece preferible efectuar la esterilización por filtración a temperatura ordinaria, por razones de comodidad y de coste. Se pueden utilizar diferentes tipos de membranas para esta operación de filtración, como las que tienen base de acetato de celulosa, de fluoruro de polivinilideno (PVDF), de polietersulfona (PES), de politetrafluoretileno (PTFE). Para completar la descripción de las características de la invención, así como la de sus ventajas y resultados, se considerarán ahora algunos ejemplos de preparación del medicamento según la invención, que obviamente no son limitativos. El principio activo está presente en forma básica, sin salificación de las funciones de amina. Se proveen igualmente ejemplos comparativos de la eficacia del medicamento según la invención con relación a otros dos medicamentos a base de acitromicina, así como un ejemplo de farmacocinética ocular para composiciones a base de acitromicina según la invención, en diferentes concentraciones en principio activo.

EJEMPLO 1 Se realiza un colirio a base de acitromicina al 1.5% en peso, en la formulación centesimal: Acitromicina .5 g Triglicéridos de cadena media Q.S.P. 100 g El vehículo oleoso utilizado corresponde a la definición de la farmacopea europea para un aceite graso refinado al 95% de triglicéridos de cadenas medias, en los cuales las funciones de alcohol del glicerol son completamente esterificadas por ácidos carboxílicos de hidrocarburos saturados cuya cadena es lineal o de longitud media, a saber, esencialmente el ácido cáprico y/o el ácido caprílico. Una masa de triglicéridos de cadena media (TC ) correspondiente al 99% de su masa final es calentada a baño María a 70°C.

El polvo de acitromicina se disuelve en los triglicéridos bajo agitación. El conjunto se mantiene a 70°C durante algunos minutos, después se deja enfriar la solución obtenida hasta la temperatura ambiente. Se ajusta entonces al peso con el TCM, y se perfecciona la mezcla algunos minutos bajo agitación. La acitromicina permanece en solución después del enfriamiento, y la solución obtenida es clara y límpida. Se somete a un tratamiento de esterilización que se efectúa por filtración. Se procede a temperatura ordinaria. La filtración se realiza en un ambiente estéril, con un filtro de mallas de 0.2 µ?? fabricado de una membrana de polietersulfona. Se obtiene una verdadera solución, que no necesita, como en el caso de las formulaciones de macrólidos en vehículos acuosos, la adición de polímeros de puesta en suspensión. Estudios de estabilidad, realizados a 25°C y 60% de humedad y a 40°C y 75% de humedad, demuestran que la solución obtenida permanece estable en el tiempo, durante un período superior a seis meses.

EJEMPLO 2 Se realiza un colino a base de acitromicina al 1% en peso, destinado a ser envasado en frascos unidosis. Su fórmula centesimal es la siguiente: Acitromicina 1 g Triglicéridos de cadena mediana Q.S.P. 100 g Se procede como en el ejemplo 1 para preparar el colirio de acitromicina en un vehículo de triglicéridos de cadena media, salvo que la concentración es llevada al 1 % en peso del peso total de la composición. La solución obtenida es esterilizada por filtración como en el ejemplo 1. Para la fracción de triglicéridos de cadena media seleccionada en el presente ejemplo, el producto presenta una viscosidad de 30 mPa.s (30 cPo a 20°C). Su densidad es de 0.95. Su índice de refracción es igual a 1.45. Este valor es muy próximo al de las lágrimas, que es igual a 1.33 en un sujeto sano. El resultado es que el riesgo de perturbar la vista durante la instilación del colirio en el ojo, se minimiza.

EJEMPLO 3 Se realiza un colirio a base de acitromicina al 1% en peso, que contiene un agente de conservación. Este colirio, destinado a ser envasado en frescos multidosis presenta la siguiente composición, expresada en peso por 100 g.: Acitromicina 1 g Cloruro de benzalconio 0.01 g Triglicéridos de cadena media Q.S.P. 100 g Se calienta a 70°C a baño María una masa de triglicéridos TCM correspondiente al 99% de su masa final normal. Los polvos de acitromicina así como del cloruro de benzalconio son disueltos en el TCM bajo agitación. El conjunto se mantiene a 70°C durante algunos minutos, después se deja enfriar hasta alcanzar la temperatura ambiente. Se ajusta entonces al peso con el TCM, se perfecciona la mezcla algunos minutos bajo agitación. La solución se filtra a continuación en un ambiente estéril, en un filtro de 0.2 µ?? del tipo alto caudal en membrana de polietersulfona.

EJEMPLO 4 Se realiza un colirio a base de acitromicina del 0.5% en peso, destinado a ser envasado en frascos unidosis, procediendo tal como queda descrito en el ejemplo 1. Su fórmula centesimal es la siguiente: Acitromicina 0.5 g Triglicéridos de cadena media Q.S.P. 100 g Al título comparativo, se realiza una composición acuosa de acitromicina al 1 % en peso, por disolución de la acitromicina con ácido clorhídrico. El pH de la solución se ajusta a 7.1 con tris(hidroximet¡l)aminometano. La solución se conserva al abrigo de la luz en condiciones de temperatura y humedad de 40°C y 75%, respectivamente. Se extraen muestras de la solución a diferentes intervalos de tiempo y se analizan por cromatografía líquida a alta presión con el fin de observar la degradación de la acitromicina en el curso del tiempo. Para la solución acuosa, se comienza a observar una degradación de la molécula después de cuatro semanas aproximadamente, que se acelera después para alcanzar aproximadamente el 80% del compuesto degradado pasados dos meses. En cambio, en lo que se refiere a la composición según la invención, estudiada en las mismas condiciones, la acitromicina permanece estable incluso después de 6 meses de conservación. La solución permanece límpida y transparente.

EJEMPLO 5 Se realiza un colirio a base de acitromicina al 0.5% en peso, que contiene un agente de conservación. Este colirio, destinado a ser envasado en frascos multidosis presenta la siguiente composición, expresada en peso para 100 g.: Acitromicina 0.5 g Cloruro de benzalconio 0.01 g Triglicéridos de cadena media Q.S.P. 00 g Se calienta a baño María a 70°C una masa de triglicéridos TCM correspondiente al 99% de su masa final normal. Los polvos de acitromicina así como del cloruro de benzalconio son disueltos en el TCM bajo agitación. El conjunto se mantiene a 70°C durante algunos minutos, después se deja enfriar hasta alcanzar la temperatura ambiente. Se ajusta entonces al peso con el TCM, y se perfecciona la mezcla algunos minutos bajo agitación. La solución es filtrada a continuación en ambiente estéril, con un filtro de 0.2 pm del tipo alto caudal con una membrana de polietersulfona.

EJEMPLO 6 Procediendo como en los ejemplos anteriores, se realiza un colirio a base de roxitromicina dosificada al 0.5% en peso. La composición contiene un agente de conservación, ya que puede destinarse a ser envasada en frascos multidosis. Roxitromicina 0.5 g Cloruro de benzalconio 0.01 g Triglicéridos de cadena media Q.S.P. 100 g EJEMPLO 7 Se realiza un colirio a base de claritromicina dosificada al 0.5% en peso, destinado a ser envasado en frascos multidosis. La composición centesimal es la siguiente: Claritromicina 0.5 g Clorobutanol 0.5 g Triglicéridos de cadena media Q.S.P. 100 g Se calienta a baño María a 70°C una masa de triglicéridos de cadena media del comercio (TCM), correspondiente al 99% de su masa final normal. El polvo de claritromicina se disuelve en el TCM bajo agitación. El conjunto se mantiene a 70°C durante algunos minutos, después se deja enfriar hasta alcanzar una temperatura de 40°C. Se añade entonces el clorobutanol y se mantiene la agitación hasta un completo enfriamiento. Se ajusta el peso con el TCM, y se perfecciona la mezcla algunos minutos bajo agitación. La solución es filtrada finalmente en un ambiente estéril con una membrana de polietersulfona, filtrando a 0.2 pm.

EJEMPLO 8 Procediendo como en el ejemplo anterior, se realiza un colirio a base de eritromicina, que contiene 0.5% en peso de eritromicina. Destinado a ser envasado en frascos unidosis, al colirio no se le añade conservador.

EJEMPLO 9 Se realiza un colirio a base de eritromicina al 0.5% en peso, que responde a la siguiente composición centesimal: Eritromicina 0.5 g Clorobutanol 0.5 g Triglicéridos de cadena media Q.S.P. 100 g Se procede como en los ejemplos anteriores. La solución obtenida es límpida. Su viscosidad es del orden de 30 mPa.s a temperatura ordinaria. El producto es comercializado en frascos unidosis para distribución gota a gota en aplicaciones en el ojo. Como variante, en este ejemplo como en los anteriores, la viscosidad puede ser modulada a valores que pueden ir por ejemplo hasta 100 mPa.s añadiendo a la solución un espesante miscible en el TCM. Se pueden realizar viscosidades superiores, pero aquí se prefiere conservar una fluidez suficiente para que la solución convenga para el colirio y que la formación de las gotas no se vea obstaculizada.

EJEMPLO 10 Se somete un colirio preparado según el ejemplo 2, a pruebas de farmacocinética para examinar la biodisponibilidad ocular del medicamento. Las dosificaciones se efectúan en la conjuntiva, en la córnea y en las lágrimas de los ojos de conejos en comparación con otras dos preparaciones a base de acitromicina. La tasa de acitromicina se mide varias veces al día durante seis días después de la administración de una dosis inicial única. Se prueban así tres fórmulas. La primera se refiere a una dosis oral de acitromicina concentrada de 20 mg/kg, administrada por absorción de un comprimido. La segunda se refiere a una dosis ocular en una suspensión acuosa de acitromicina concentrada al 1 % en peso, administrada localmente instilando una gota de la suspensión en la superficie del ojo del conejo. La tercera se refiere a la solución oleosa preparada de acuerdo al ejemplo 2, que se administra de forma similar. Los resultados sobre la conjuntiva demuestran que la primera fórmula, a saber, la dosis oral de acitromicina, no permite superar una concentración conjuntival de acitromicina superior a 0.1 µg/g, mientras que las otras dos fórmulas conducen a tasas significativas, 24 horas después de la administración, que se sitúan en 0.55 µg/g para la fórmula acuosa y en 0.60 µg/g para la fórmula oleosa de la invención. La superioridad de esta última destaca sobre todo en la prolongación de la presencia de una tasa de acitromicina mediana mínima. Esa tasa es, en efecto, superior a 0.25 g/g (tasa mínima para eliminar gérmenes) durante un día solamente para la forma en suspensión acuosa, mientras que para la solución oleosa (colirio preparado según el ejemplo 2) ésta queda superior a 0.25 µg g en un periodo de tres días. En lo referente a la córnea, la dosis oral únicamente es detectable al cabo de 72 horas para alcanzar 0.25 µg/g a los seis días. La suspensión acuosa conduce a tasas del orden de 3 g/g un día después de la instilación, que disminuye hasta bajar a 0.6 g/g seis días después de la instilación. La solución oleosa se revela muy superior; la concentración de acitromicina alcanza 3.8 µg/g 24 horas después de la instilación y permanece superior a g/g seis días después.

Además, el hecho de que la acitromicina presenta un claro tropismo corneano, la formulación del colirio preparado según el ejemplo 2 se adapta particularmente a una administración óptima del principio activo en esta zona ocular. En el caso de la córnea, la utilización tópica de la acitromicina se ha demostrado más eficaz para administrar rápidamente el principio activo sobre su lugar de acción. En lo referente a las pruebas en las lágrimas, las tasas lacrimales de acitromicina son incluso microbiológicamente significativas un día después de la instilación. Las tasas lacrimales son de 1.9 µg/g para la suspensión acuosa y de 2.0 g g para la solución oleosa. Son insuficientes para dosis oral, no siendo detectable en este caso la presencia de acitromicina.

EJEMPLO 11 Las formulaciones preparadas según los ejemplos 1 y 4 se someten a un estudio de farmacocinética ocular en el hombre. Las pruebas consisten en instilar una gota de colirio sobre la superficie ocular de pacientes en uno o varios momentos determinados, y después en efectuar extracciones de muestras de lágrimas de los ojos tratados a diferentes intervalos de tiempo. Las muestras extraídas son analizadas por cromatografía líquida a alta presión unida a la espectrometría de masa, con el fin de determinar su contenido de acitromicina. Los resultados así obtenidos corresponden a la concentración de acitromicina en las lágrimas en cada tiempo de extracción de muestra. Con el fin de obtener el efecto terapéutico deseado, se verifica que la concentración de acitromicina en las lágrimas sea al menos igual a 0.5 µ9/¾· Este valor corresponde a la concentración mínima inhibidora generalmente descrita para la acitromicina como la concentración mínima necesaria para obtener una eficacia terapéutica a nivel ocular, para el conjunto de los gérmenes sensibles. Así, la concentración de acitromicina y el tiempo de remanencia de la composición deben ser suficientemente elevados, en relación uno con el otro, para que una dosis de antibiótico superior o igual a la concentración inhibidora mínima (CIM) sea administrada en los tejidos oculares en cuestión.

Cinética lacrimal tras la administración de una gota única de colirio Para cada formulación, se efectúa una medida de la concentración lacrimal de acitromicina a 0.5; 1 ; 2; 4; 8 y 24 horas después de la administración de una gota en la superficie del ojo. Para el colirio dosificado al 0.5% de acitromicina, la concentración de acitromicina en las lágrimas es inferior a 0.85 g/g, valor correspondiente al umbral mínimo de cuantificación del método de dosificación, y eso para todas las extracciones de muestras, incluidas las efectuadas muy pronto, en un plazo de una hora tras la administración.

En lo que se refiere al colirio dosificado al 1.5% de acitromicina, se obtienen las concentraciones lacrimales siguientes: Se puede observar aquí que todavía se encuentra acitromicina en las lágrimas, en una tasa ampliamente superior a 0.5 ug/g, 24 horas después de la administración de una dosis única de colirio al 1.5%. Se han observado igualmente resultados satisfactorios para una concentración del colirio al 1 % de acitromicina, una concentración del orden del 1 a 15% de acitromicina pareciendo así apropiada para administrar una concentración terapéuticamente eficaz en el hombre.

Cinética lacrimal tras una administración repetida del colirio Este estudio consiste en efectuar la dosificación de la acitromicina en lágrimas, como en el caso anterior, pero después de la administración de varias gotas de colirio a intervalos regulares de tiempo. El colirio es aquí dosificado al 1.5% de acitromicina. Una primera gota es administrada en el tiempo 0, a continuación otra en cada uno de los tiempos siguientes 12; 24; 48 y 72 horas. Se obtienen muestras lacrimales 72; 96; 120 y 144 horas después de la primera administración.

Se han obtenido las siguientes concentraciones de acitromicina en las lágrimas: *va!or obtenido antes de la administración de la gota a las 72 horas. Después de cinco aplicaciones sucesivas de la solución de acitromicina al 1.5% del ejemplo 1 , repartidas en una duración de 3 días (es decir, 72 horas), se encontrará entonces una concentración de acitromicina elevada en las lágrimas 6 días (es decir, 144 horas) después de la primera administración. La anterior descripción explica claramente, especialmente con ayuda de los ejemplos detallados que acaban de ser expuestos, cómo la invención procede de una manera que no podría predecir el experto en la técnica para alcanzar los objetivos fijados. En particular, de los resultados anteriores se destaca claramente que un número limitado de instilaciones de la composición al 1 ó 1.5% de acitromicina según la invención, permite obtener concentraciones lacrimales muy superiores a la concentración inhibidora mínima durante un período relativamente largo y que, por los perfiles farmacocinéticos obtenidos en el hombre, es particularmente apropiada para el tratamiento de las infecciones oculares bacterianas mediante un régimen de administración compuesto por un número bajo de dosis. El hecho de que sea necesario solamente un reducido número de instilaciones para obtener la administración prolongada en los tejidos oculares de una dosis de antibiótico terapéuticamente eficaz, ofrece numerosas ventajas, en particular de comodidad de tratamiento, reducción del riesgo que el usuario pueda tener de desarrollar una sensibilización a uno de los componentes de la composición. En otros términos, cuanto más corta sea la duración del tratamiento y limitado el número de instilaciones, más se reduce el riesgo de reacción/irritación del ojo. La utilización tópica presenta la ventaja de ser potencialmente eficaz a nivel antimícrobiano desde la aplicación de la dosis, contrariamente a la utilización de una forma oral. Además, la formulación oleosa permite obtener tasas lacrimales, conjuntivales y corneanas superiores a las obtenidas a partir de suspensiones acuosas. Estas ventajas en la eficacia antibiótica en el tratamiento de las enfermedades oculares vienen a añadirse a las que están más bien relacionadas con la forma física de la solución por distinción con las suspensiones conocidas o con las condiciones de fabricación, especialmente en lo que se refiere a la comodidad de la esterilización. Se observará además que la invención se presta a una aplicación de los compuestos activos de la familia de los macrolidos en su forma base antes que en la forma salina, que sería inevitable para una solución acuosa, a la cual se debería entonces añadir tampones de regulación de pH.

Finalmente, la utilización de los trigiicéridos de ácidos grasos según la invención es particularmente ventajosa en el marco de una utilización en aplicación local en los tejidos oculares, ya que permite obtener un tiempo de remanencia importante en la superficie del ojo, manteniendo un riesgo de reacción inflamatoria reducido al mínimo, debido a la composición química bien definida de trigiicéridos de ácidos grasos y a su buena capacidad de solubilización del conjunto del compuesto activo, sin necesidad de incorporar compuestos adicionales.

Claims (11)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Composición farmacéutica de tratamiento de infecciones oculares mediante aplicación local, caracterizada porque se presenta en forma de un colirio que contiene como agente terapéuticamente activo un compuesto antibiótico de la clase de los macrólidos, elegido en particular entre los azálidos, en solución en un vehículo oleoso.

2.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho vehículo oleoso es un aceite graso de origen vegetal, reconocido fisiológicamente compatible, y compuesto esencialmente por triglicéridos de ácidos grasos.

3. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque dicho vehículo oleoso está compuesto esencialmente por triglicéridos de ácidos carboxílicos de hidrocarburos saturados de cadena lineal de longitud media, esencialmente triglicéridos de ácidos grasos cuya molécula contiene de 5 a 12 átomos de carbono, y preferiblemente de 8 a 10 átomos de carbono como el ácido caprílico y/o el ácido cáprico.

4. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque dicho vehículo oleoso presenta una viscosidad de al menos 10 mPa.s y como máximo 100 mPa.s a temperatura ordinaria, estando dicha viscosidad especialmente comprendida entre 10 y 50 mPa.s y más particularmente del orden de 20 a 40 mPa.s, y en que dicho vehículo oleoso es de densidad próxima al 1 , especialmente comprendida entre 0.9 y 1.

5.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque dicho vehículo oleoso posee un índice de refracción comprendido entre 1 y 2, preferentemente comprendido entre 1.3 y 1.5, especialmente del orden de 1.45.

6.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque se presenta en frascos unidosis.

7. - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada además porque dicho agente terapéuticamente activo es la acitromicina, en una concentración ventajosamente comprendida entre 0.7 y 2% en peso, y preferiblemente entre 1 y .5% en peso.

8. - Procedimiento de preparación de una composición farmacéutica de colirio conveniente para aplicación local en oftalmología, caracterizado porque consiste en poner un compuesto antibiótico de la clase de los macrólidos, y más concretamente un azálido como la acitromicina, en solución en un vehículo oleoso ventajosamente de origen vegetal y/o compuesto por triglicéridos esencialmente de ácidos grasos de cadena lineal de longitud media.

9. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque dicha composición farmacéutica es esterilizada por filtración a través de una membrana filtrante de dimensiones de poros como máximo iguales a 0.2 pm, preferentemente a temperatura ordinaria, eventualmente con un ligero calentamiento a una temperatura que permanezca inferior a 80° C.

10. - Composición farmacéutica en forma de colirio para el tratamiento de infecciones oculares mediante aplicación local, caracterizada porque contiene como agente terapéuticamente activo la acitromicina en solución en un vehículo oleoso, en una concentración comprendida entre 1 y 1.5% en peso del peso total, estando dicho vehículo oleoso esencialmente compuesto por triglicéridos de ácidos carboxílicos de hidrocarburos saturados de cadena lineal de longitud media, particularmente de ácidos como el ácido caprílico y/o el ácido cáprico.

11. - Utilización de la acitromicina en forma de base y puesta en solución en un vehículo oleoso para preparar un colirio para el tratamiento de infecciones oculares por aplicación local en el ojo.