CN1496270B - 眼科中局部使用的以大环内酯类物质为基础的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于通过局部应用来预防和/或治疗眼部感染的药物组合物。本发明特别是涉及可逐滴分布到眼睛中的洗眼剂形式的该类组合物，其中在油性载体溶液中包含大环内酯类抗生素，如阿齐霉素。所说的载体特别是基本上由中链甘油三酯所组成的产物，其中甘油的醇官能度完全被饱和烃类脂肪酸所酯化，该脂肪酸分子包含5至12个碳原子。优选该酸是包含8至10个碳原子的直链脂肪酸，如辛酸或癸酸。本发明的组合物有利地是通过在不高于70℃的温度下将活性成分溶解于油性介质中来进行制备的。

Description

眼科中局部使用的以大环内酯类物质为基础的药物组合物

本发明涉及一种用于预防和治疗眼部感染的新型药物组合物，其适于局部应用于眼睛。作为必需的活性成分，该组合物包含一种大环内酯类的抗生素，并建议以药用形式的洗眼剂提供，可以一滴一滴的被滴加到眼睛中。

很久以来一直公知大环内酯类物质是特别有效的抗生素，包括可以对抗眼部感染。它们是天然或者或多或少的是合成的化合物，其结构式中包含一个结合成一个内酯官能度的杂环，并一般连有糖类基团。

大环内酯物质的基本实例有红霉素，该物质分子中具有内酯官能度的杂环已经具有14个环成员。不仅已证明了红霉素本身的抗生素功效，而且证明了通过在主环上用各种取代基进行取代还可由该结构获得的许多化合物都具有抗生素的功效。就此而言，可提及的物质有14元环的克拉霉素、罗红霉素、地红霉素，此外还包括如螺旋霉素或交沙霉素这样的其中的环可以与两个取代基环化稠合产生一个16元内酯环的化合物。

氮杂内酯类(Azalides)为一组最新的大环内酯类化合物团。它们是通过向红霉素的基本结构中所具有的内酯官能度的环中插入一个环内氮而获得的。该大环内酯类抗生素亚类的主要成员有阿齐霉素，即N-甲基-11-氮杂-10-脱氧-10-二氢-红霉素。在这种化合物中，因为红霉素11和12位的羟基未被取代，所以具有内酯官能度的环变成了一个15元环。特别常见的是二水合物的形式，但不完全限于此种形式，因为该化合物一般还可以是任何生理学可相容的盐的形式，此外，在该类化合物的其它化合物中也是如此。

对于所有可用于眼科的化合物而言，制药工业一直努力使其能通过局部应用而不是全身性的给药来使用大环内酯类物质，就眼睛的应用而言，洗眼剂形式会立即被人们想到。但是，这方面的努力在面临本申请所要解决的问题时遇到了困难。特别是可以参考由国际专利申请WO00/57866(Insite Vision)所组成的现有技术的文献。该文献阐述了与粘膜性质、属于眼科治疗领域的疾病和致病物质、以及抗生素的给药条件有关的一般常识，并且详细描述了各种大环内酯类物质的结构式，并着重描述了阿齐霉素及其应用条件。虽然表明迫切需要通过阿扎的局部应用来对眼睛疾病进行治疗，但是关于这一点所有的发明人所能做到的是建议以水混悬液的形式提供该氮杂内酯类药物，并且在所述混悬液中加入混悬聚合物。对在欧洲专利申请EP 0925789(Pfizer)中所描述的氮杂内酯类药物的混悬液形式的组合物也有相同的评论。

本发明可避免由此所产生的缺点，特别是从可能对眼睛的粘膜和角膜产生刺激的角度来看更是如此。本发明还更一般性地涉及改善用于眼科中的大环内酯类抗生素化合物的应用条件。因此，本发明的目的在于促进该活性物质向眼睛角膜和结缔组织中渗透、改善其保留时间和持续时间、确保作为在各装置中被给药的活性成分产生作用所需浓度的同时，该产品不会对眼睛产生任何刺激，降低了每天滴注的次数和治疗的持续时间，并且一般能更好地满足各种医学实践的需要，并同时保留了局部给药的优点。从这一角度来看，本发明的目的还特别是要确保该治疗很舒适，有利于该组合物的给药并能避免任何在局部给药后可能出现的视力模糊的问题。本发明还涉及改善该药物工业生产的条件，特别是改善其成本，并且还可以改善该产品在应用前的保存期。

所给出的这些目的以及其它目的从本说明书的其余部分可以清楚地看出，本发明提供了一种适于通过局部应用来对眼部感染进行治疗的药物组合物，其特征在于其是在一种油性介质溶液中包含治疗活性成分——大环内酯类的抗生素化合物的洗眼剂的形式。

具体而言，是使用了氮杂内酯类，并且更具体地是使用了阿齐霉素。目前表明，阿齐霉素化合物是用于本发明目的的最好的化合物，并且其还具有易于通过商业途径获得的优点。因此，在下文中详细说明的本发明的所有特性将是这样的：除非特别说明，否则当使用活性成分时，从工业观点来看，最适宜的活性成分是阿齐霉素，在该情况下其适于作为氮杂内酯类的典型化合物。

迄今为止一直认为与水性介质相比更优选使用油性介质，认为使用油性介质可使得在所用浓度下活性成分能完全溶解。所获得的液体是一种真溶液，尽管该溶液具有非常易变的粘度，并可能与混悬液中的颗粒一样细，但是其与混悬液还是有区别的。此外，在已经提出的不能用来将大环内酯类物质溶解于各种介质中的技术中，不管采用何种技术，都会遇到溶液的稳定性问题，而且在将要通过局部应用用到眼睛中的组合物中尤其易于遇到这种问题，对于在氮杂内酯类尤是如此。

真溶液的主要优点之一在于可以均匀地将活性成分应用到眼睛的整个表面上，而在为混悬液的情况下，活性化合物的颗粒与眼睛的接触不均匀。此外，氮杂内酯类在水中基本上不溶，并且在泪液中也不溶，从而更容易被泪液从眼睛中除去，所以，水性混悬液形式的组合物的作用持续时间较短。

根据本发明，由于大环内酯类化合物可以完全溶于油性介质中，所以油性介质所固有的性质使得组合物在眼中的保留时间延长。事实上，组合物可以在眼表面形成一层油性膜，该膜使得水性组合物不易随泪液除去。

本发明组合物油性洗眼剂形式的制剂还具有其它的优点。特别是与对该组合物的预料相反，实际上它不会模糊视力，此外，油性介质还具有延长保留时间的优点。现在已知，例如通常用于眼科局部应用中的其它药物形式如软膏和霜在给药后相当长的一段时间内会造成视力模糊。

本发明还涉及一种制备适用于眼科中的局部应用的药物组合物的方法，其特征在于将抗生素化合物溶解于油性介质中，有利地在不存在其它成分的情况下进行溶解，其中所说的其它成分如在本文中采用的用来促进产品的溶解的物质，并且该方法中最好不加入第二种物质，如各种乳化剂、增稠剂或防腐剂。

根据本发明的第二个特征，将活性化合物在正常温度或略微加热的温度下溶解于油性介质中，如果仅为了简化该过程的操作条件并为了限制其成本，则一般优选在常温下进行溶解，所说的略微加热特别是指30℃至90℃的温度，并且优选约50至80℃，或更优选为约70℃，特别是当该活性化合物是阿齐霉素时。事实上，证明本发明所详细说明的活性化合物不仅在水中基本上不溶，而且还是热敏感性的，所以在该活性成分仍然稳定的温度下进行操作是很重要的。

为了在相同的温度条件下能对该溶液进行灭菌，最通常选择具有相对较低粘度的介质，从而在组成该操作的第二步中可以通过过滤并优选地通过冷过滤来对该溶液进行除菌。在此时可以观察到本发明的主要优点，因为例如该溶液可以通过用一种孔径大小最多为0.2μm并且优选地为0.1至0.2μm的过滤膜进行过滤来简单并有效地进行除菌，而在为混悬液的情况下则不能使用这样的方法来进行过滤除菌。

在本发明的物质为热敏感分子，即大环内酯类物质，或更具体地是氮杂内酯类的情况下这特别有利，这是因为包含该物质的组合物不能用常规的加热至高温的方法来进行灭菌，例如不能用高压灭菌法来进行灭菌。类似地，用于对包含某些抗生素的组合物进行灭菌的另一种常用方法——通过暴露于γ射线来进行灭菌也会造成大环内酯类物质的降解，因此优选地避免使用这种方法。

一般而言，在油性介质中的活性成分的浓度可以随着特定化合物而具有很大的变化，一般为总重量的0.1至2％重量。但是，正如在较特别的阿齐霉素的情况中所证实的那样，本发明具有可以制备较高浓度的活性成分的稳定的溶液的优点，从治疗功效的角度来看，优选的浓度为总重量0.7至2％，特别是约1至1.5％重量。

在本发明的优选实施方案中，用作赋形剂的作为该抗生素活性化合物的溶剂的油性介质还具有如下所述的第二特征中的一种或多种特征，其可以同时被应用或以任何技术上有效的组合来进行应用。

因此，虽然优选油性介质是植物来源的脂肪油，但是要对其进行精制和/或氢化并且使其在常温下具有低于100mPa.s(即100cPo)的粘度。对于便于逐滴分布而言，这不仅可以满足适于洗眼剂应用的情况，而且对于工业生产的情况特别有利。

同时，还希望最终组合物在常温下的粘度至少为10mPa.s，特别是从使其能存留在眼睛的角膜上的角度来看更是希望其具有该种粘度。实际上，优选的粘度为10至50mPa.s，特别是约20至40mPa.s，至少当希望尽可能地简化制备该药物的方法时是如此。事实上，工业化生产时，优选对该在油中的大环内酯物的溶液进行不需要哪怕是最轻微地加热的冷灭菌。

对于特定的应用情况而言，并不会阻止可能会向其中补加通过向其中加入可与终产品的给药条件相容的增稠剂而获得药物组合物，这是显而易见的。为此，本领域普通技术人员在工业中将能发现可在无菌条件下使用用以增加粘度而不会破坏该溶液的增稠剂(可提及的有例如鲸蜡酸、硬脂酸或它们的衍生物)。通过以这种方式调节溶液的粘度可以获得活性成分逐渐并延长释放的“延迟”作用，但是不会出现丧失视力的情况，根据本发明，其应该以易于以滴剂的形式来进行滴注。

适于实施本发明的油性介质的其它具体的优点在相当程度上与化学类型有关。通过使用通常被称为中链甘油三酯的脂肪油可以很好地满足相关需求。根据欧洲药典所用的标准，这些油是从椰子中被提取出来的并且基本上是由至少95％饱和脂肪酸——辛酸和癸酸的甘油三酯所组成。此外，又可以说其是由辛酸/癸酸甘油三酯或甘油三辛酸酯/癸酸酯所组成的。

因此，本发明的另一个目的是确保该组合物对眼组织发生的刺激最小化，这通过下面的方式进行，即将大环内酯类物质溶解于由中链甘油三酯所组成的介质中，由此获得的组合物特别适于通过局部应用来进行眼科治疗。“刺激”包括短暂的烧灼感、刺痛或流泪等，其可以是由制剂中所用的介质所造成的或是由与其有关的化合物所造成的。因为由于刺激而在眼睛中出现了泪液，这增加了抗生素组合物的消除速率，所以这一点显得更加重要。

因此，在本发明中，显然利用中链甘油三酯是特别有利的，特别是其在化学性质上十分明确并且不会产生在与眼睛进行接触时产生刺激的副产品。此外，由于所用的大环内酯类抗生素在这种油性介质中的溶解度，所以本发明的组合物具有不需要再加入添加剂的优点，其中所说的添加剂如混悬聚合物，从而大大降低了对眼组织产生刺激的危险性。基于同样的原因，根据本发明，与羊毛脂相比，优选使用由中链甘油三酯所组成的油性溶剂，羊毛脂也可用来溶解大环内酯类物质，但是其具有对眼睛有刺激的缺点。

在本发明的实施中，中链甘油三酯这些特征在该制剂的组合物中产生了良好的效果，减少了由于刺激性添加剂而可能引起的副作用，并且还利于洗眼剂的工业化生产。

更通常而言，在本发明的实施中，油性介质为选自植物来源的脂肪油，其可以通过工业制备获得并且基本上是由(特别是由)至少80％(并且优选至少95％)的脂肪酸甘油三酯所组成。优选是复合物，其中甘油的三个醇官能度被该脂肪酸的酸的酸官能度团所酯化，所说的脂肪酸优选是饱和烃羧酸。此外，对用作本发明活性化合物的溶剂的油性介质进行选择，以使得该类甘油三酯基本上是由一种或多种得自在直链的末端具有羧酸官能度的中等分子量的烃的羧酸所组成的。优选所述酸具有中等长度。从这一角度来看，特别是包含5至15个碳原子的羧酸，并且优选是包含8至10个碳原子的羧酸，特别是辛酸和癸酸。

优选用于本发明制剂中的油性介质具有很低的不饱和度。一般而言，可以通过可被许多键所键合的卤素的数量来测定一种油的不饱和度。以每100g油的碘分子所表示的被键合卤素的数量被称为碘值。因此，优选本发明的油性介质具有低于或等于1的碘值。此外，所选择的用于本发明制剂的油性介质最好具有0.9至1之间的密度，优选具有接近于0.95的密度。按照本发明的其它特征，优选其折光率为1至2，更优选为1.3至1.5，特别是为约1.45，最好其密度约为1，特别是在0.9至1之间。

根据本发明一个优选的实施方案，活性治疗物质是阿齐霉素，其浓度优选为0.7至2％重量，并且更优选为1至1.5％重量。本发明的油性介质使阿齐霉素在这些浓度下可以完全溶解，而且对于水性介质而言也特别有利。实际上，虽然用于将阿齐霉素溶解于水性组合物中的方法通常是已知的，其中所说的水性组合物例如是枸橼酸/盐化合物混合物(欧洲专利申请EP 1 075 837，以SIFI的名称提交)，但是本发明的发明人已经注意到阿齐霉素在这种类型的溶液中相当不稳定。相反，十分有利地是，其在本发明的植物来源的油性溶液中却十分稳定。

根据本发明的具体制剂，优选将该药物组合物以单剂量瓶的形式提供。这需要一种在一次使用后可弃去不用的平均包装，其中包含可用于两次滴注的产品数量，其中所说的两次滴注是指可以分别为一只眼睛提供一次滴注。由于本发明组合物的稳定性，所以最好不向该溶液中添加任何添加剂，特别是不添加任何防腐剂。

但是，根据本发明的另一个实施方案，象上面所指出的那样，该药物组合物可以包含防腐剂。当将该产品包装在多剂量的瓶中时，一般优选这种含有防腐剂的溶液。所述防腐剂优选是苯氧乙醇、苯基乙基醇、氯丁醇、季铵盐、或任何适用于洗眼剂的其它防腐剂。在后者的情况中，在制备这样的制剂时，优选趁热加入季铵化合物，如苯扎氯铵，并且其浓度优选不超过0.01％重量。以同样的方式加入尼泊金酯类的防腐剂。所说的尼泊金酯类防腐剂特别是对羟基苯甲酸甲酯和/或丙酯和/或丁酯。

根据本发明的优选的制备方法，药物组合物是通过过滤来进行除菌的，最好是使用孔度为0.1至0.2μm的膜来进行。这种操作是在冷条件下进行的，更确切地说是在常温下进行的，或者是在略微加热至约30至40℃的温度下进行的，或在较高、但仍低于80℃的温度下进行的，例如在约70℃的温度下进行的。特别是当活性成分在油性介质中的溶解也是在热的条件下进行的时，可以优选后一种方式，在这种情况下，可以用相同的温度条件来进行灭菌。但是，由于方便和成本方面的原因，所以，所选择的油性介质的粘度一般优选地使其可在正常温度下通过过滤来进行除菌。在这种过滤操作中可以使用各种膜，如以纤维素醋酸酯为基础的膜、以聚偏1，1-二氟乙烯(PVDF)为基础的膜、以聚醚砜(PES)为基础的物质或以聚四氟乙烯(PTFE)为基础的膜。

为了对本发明的特性以及优点和结果进行更全面的说明，现在非限制性地给出一些制备本发明药物的实施例。活性成分是以碱的形式存在的，即其胺官能团未成盐。本文中也给出了本发明药物功效的比较实施例，其中将本发明的产品与另外两种以阿齐霉素为基础的药物来进行比较，同样给出了包含各种浓度的活性成分的本发明以阿齐霉素为基础的组合物的眼睛药物动力学的实施例。

实施例1

一种以1.5％重量的阿齐霉素为基础的洗眼剂是用下面的配方来进行制备的：

阿齐霉素        1.5g

中链甘油三酯    适量至100g

所用的油性介质与欧洲药典定义中对包含95％中链甘油三酯的精制脂肪油相一致，其中甘油的醇官能团完全被饱和烃羧酸所酯化，所说羧酸的链是直链并且具有中等长度，即基本上是癸酸和/或辛酸。

在水浴中将相当于其正常最终质量99％的中链甘油三酯(TCMs)的量加热至70℃。通过搅拌将阿齐霉素粉末溶解于甘油三酯中。将混合物在70℃下维持几分钟，然后将所得的溶液冷却至环境温度。然后用TCM对该溶液的重量进行调整，通过搅拌几分钟来完成混合物的制备。

在冷却后阿齐霉素仍然溶于溶液中，并且所得的溶液澄清透明。通过过滤来完成其除菌处理。该过程是在常温下进行的。在无菌环境中用0.2μm的聚醚砜膜进行过滤。获得一种真溶液，其并不需要象在大环内酯类物质在水性介质中的制剂那样添加混悬聚合物。

在25℃和60％的湿度以及40℃和75％的湿度下进行的稳定性研究表明，所得的溶液在高于六个月的一段时间内可保持稳定。

实施例2

制备一种用单剂量瓶进行包装的包含1％重量阿齐霉素的洗眼剂。

其配方如下：

阿齐霉素        1g

中链甘油三酯    适量至100g

用实施例1中的操作方法来制备在中链甘油三酯介质中的阿齐霉素洗眼剂，只是阿齐霉素的浓度为组合物总重量的1％。按照实施例1中的方法通过过滤来对该溶液进行除菌。对于在本实施例中所选择的中链甘油三酯部分而言，该产品具有30mPa.s(在20℃下30cPo)的粘度。具有0.95的密度。其折光率等于1.45。该值非常接近于1.33的健康个体的泪液的折光率。所以在向眼睛中滴注洗眼剂时造成视力模糊的风险性降到了最低的程度。

实施例3

制备一种包含防腐剂的以1％重量阿齐霉素为基础的洗眼剂。这种将被包装于多剂量瓶中的洗眼剂具有如下的组成，以相对于100g组合物的重量而言来表示的：

阿齐霉素                    1.5g

苯扎氯铵                    0.01g

中链甘油三酯                适量至100g

在水浴中将相当于其正常最终质量99％的TCM甘油三酯的量加热至70℃。通过搅拌将阿齐霉素和苯扎氯铵粉末溶解于TCM中。将该混合物在70℃下维持几分钟，然后将所得的溶液冷却至环境温度。然后用TCM对溶液的重量进行调整，通过搅拌几分钟来完成混合物的制备。然后在无菌的环境中用0.2μm的由聚醚砜膜制得的高流速型的过滤器来对溶液进行过滤。

实施例4

按照实施例1中所描述的操作方法来制备一种将包装于单剂量瓶中的以0.5％重量的阿齐霉素为基础的洗眼剂。

其配方如下：

阿齐霉素        1.5g

中链甘油三酯    适量至100g

为了进行比较，通过将盐酸阿齐霉素溶解来制备包含1％重量阿齐霉素的水性组合物。用三羟甲基氨基甲烷将溶液的pH调至7.1。

将该溶液分别在40℃的温度和75％的湿度条件下在黑暗中进行存放。以各种时间间隔从该溶液中取样并用高效液相色谱法对其进行分析以观测阿齐霉素随着时间流逝的降解情况。对于水性溶液而言，在大约4星期后观察到分子开始降解，然后降解加速，在两个月后月，降解的化合物达到约80％。

另一方面，对于本发明的组合物而言，在相同的条件下进行研究时发现，即使在存放六个月后阿齐霉素仍然稳定。溶液仍然清澈透明。

实施例5

包装于多剂量瓶中的洗眼剂具有如下的组成，以相对于100g组合物的重量而言来表示的：

阿齐霉素                0.5g

苯扎氯铵                0.01g

中链甘油三酯            适量至100g

在水浴中将相当于其正常最终质量99％的TCM甘油三酯的量加热至70℃。通过搅拌将阿齐霉素和苯扎氯铵溶解于TCM中。将混合物在70℃下维持几分钟，然后将所得的溶液冷却至环境温度。然后用TCM对溶液的重量进行调整，通过搅拌几分钟来完成混合物的制备。然后在无菌的环境中用0.2μm网眼的由聚醚砜膜制得的高流速型的过滤器来对溶液进行过滤。

实施例6

通过用与前面实施例所用方法一样的方法来制备一种以0.5％重量的罗红霉素为基础的洗眼剂。因为将用多剂量瓶对其进行包装，所以该组合物包含防腐剂。

罗红霉素                0.5g

苯扎氯铵                0.01g

中链甘油三酯            适量至100g

实施例7

制备一种将被包装于多剂量瓶中的以0.5％重量的克拉霉素的剂量为基础的洗眼剂。

组合物的组成如下：

克拉霉素                0.5g

氯丁醇                  0.5g

中链甘油三酯            适量至100g

在水浴中将相当于其正常最终质量99％的商品化的中链甘油三酯(TCMs)的量加热至70℃。通过搅拌将克拉霉素粉末溶解于TCM中。将混合物在70℃下维持几分钟，然后将所得的溶液冷却至40℃的温度。然后向其中加入氯丁醇并且搅拌至溶液完全冷却。然后用TCM对其重量进行调整，通过搅拌几分钟来完成混合物的制备。然后最后在无菌的环境中用0.2μm聚醚砜膜过滤器来对溶液进行过滤。

实施例8

用与前面实施例中所述方法相同的方法来制备包含0.5％重量的红霉素的以红霉素为基础的洗眼剂。因为该洗眼剂将被包装于单剂量瓶中，所以其不含防腐剂。

实施例9

制备一种以0.5％重量的红霉素为基础的洗眼剂，其具有如下组成：

红霉素                0.5g

氯丁醇                0.5g

中链甘油三酯          适量至100g

根据前面实施例所述的方法来进行操作。所得溶液是清澈的。其在常温下具有约30mPa.s的粘度。该产品以通过逐滴分布来应用到眼睛中的单剂量瓶的形式来进行销售。

作为一个变通实施方案，在本实施例以及前面的实施例中，可以将粘度调节至高至如100mPa.s的范围内，通过向溶液中加入与TCM可混溶的增稠剂来对粘度进行调节。

虽然可以制备出较高的粘度，但是这里优选地使该溶液保留足够的流动性以使其适于作为滴眼剂并可无阻碍地形成滴。

实施例10

将根据实施例2所制备的洗眼剂进行药物动力学试验以对该药物在眼睛中的生物利用度进行检测。测量是用兔的结膜、角膜和眼睛的泪液来进行的，并将其与两种其它的以阿齐霉素为基础的制剂进行比较。在单一的初始剂量的给药后，每天对阿齐霉素的水平测定几次，连续测定六天。

对三种制剂进行了试验。第一种是以20mg/kg的剂量将浓阿齐霉素进行口服给药，是通过服用一片片剂来进行给药的。第二种是将一种1％重量的浓的阿齐霉素的水性混悬液给药到眼睛中，是通过将该混悬液局部地滴加到兔子眼睛的表面上来进行给药的。第三种是根据实施例2所制备的油性溶液，将其以相同的方式进行给药。

用结膜所得的结果表明第一种制剂，即阿齐霉素的口服制剂使得阿齐霉素在结膜浓度不会超过0.1μg/g，而其它两种制剂在给药后24小时产生了很高的浓度，对于水性溶液而言，该浓度为0.55μg/g，对于本发明的油性制剂而言，该浓度为0.60μg/g。对于延长最低的平均阿齐霉素水平的时间而言，油性制剂的表现尤其优越。实际上，对于水性混悬液形式的制剂而言，该高于0.25μg/g(消除微生物的最低水平)的水平仅能维持一天，而对于油性形式的制剂而言(实施例2所制备的洗眼剂)，其在三天的时间内都可以维持高于0.25μg/g的水平。

对于角膜而言，口服剂量仅在72小时后才可以检测到，在六天后达到0.25μg/g。在滴注后一天水性混悬液可产生约3μg/g的水平，随后下降，在滴注后6天降至0.6μg/g。显然证明油性溶液很优秀；在滴注后24小时，阿齐霉素的浓度达到3.8μg/g，并且六天后仍然高于1μg/g。

阿齐霉素除表现出非常明显的角膜趋向外，实施例2的洗眼剂制剂特别适于将活性成分最佳地传递到眼睛区域。在为角膜的情况中，证明阿齐霉素的局部应用可更有效地快速将活性成分传递到其作用部位。

至于在泪液中进行的试验而言，在滴注后一天后泪腺中的阿齐霉素仍然具有显著的微生物活性。对于水性混悬液而言其泪腺水平为1.9μg/g，对于油性溶液而言，其水平为2.0μg/g。对于口服给药而言，其水平不足，在这种情况中不存在可检测的阿齐霉素。

实施例11

对实施例1和4所制备的制剂进行人眼睛药物动力学的研究。

该试验是将洗眼剂分成一或多次给药来滴加到患者的眼睛表面上，然后以各种时间间隔从接受治疗的眼睛中进行取样。

用偶合由质谱的高效液相色谱法来对所获取的样品进行分析以测定其阿齐霉素含量。由此在各取样时间相应地获得泪液中的阿齐霉素浓度。确保泪液中阿齐霉素的浓度至少等于0.5μg/g以获得所需的治疗效果。该值相当于阿齐霉素公认的最小抑制浓度，是规定的对于所有敏感的微生物而言获得在眼睛中的治疗效力所必需的最小泪腺浓度。因此，阿齐霉素的浓度和组合物的保留时间必需足够长，另外应当将高于或等于最小抑制浓度(CIM)的抗生素剂量传递到所靶向的眼组织中。

在洗眼剂单滴给药后的泪腺动力学

对于各制剂而言，在眼睛表面给予一滴制剂后的0.5、1、2、4、8和24小时对阿齐霉素的泪腺浓度进行测定。

对于包含0.5％阿齐霉素的洗眼剂而言，相对于所有样品而言，包括这些取样非常早的样品——在给药后1小时内进行取样的样品，阿齐霉素在泪液中的浓度低于0.85μg/g，该值相当于该测定方法的最低阈值。

对于包含1.5％阿齐霉素的洗眼剂而言，得到如下的泪液浓度：

时间(小时)	[阿齐霉素]/泪液(μg/g)
		0.5	8.85
1	4.53
		2	2.45
4	1.68
		8	0.87
24	0.91

在这里可以注意到，在1.5％的剂量水平下，在洗眼剂的单剂量给药后24小时，仍然可以发现阿齐霉素在泪液中具有远远高于0.5μg/g的浓度。

可以观测到阿齐霉素浓度为1％的洗眼剂可获得令人满意的结果，因此，表明阿齐霉素浓度为约1至1.5％时适于给人传递治疗有效的浓度。在洗眼剂重复给药后的泪腺动力学

该研究包括按照前面的方法来测定泪液中的阿齐霉素，但是是在以规则的时间间隔给予几滴洗眼剂后进行测定的。

这里的洗眼剂包含1.5％的阿齐霉素。第一滴在0时给药，然后另一滴在如下的各时间点进行给药：12；24；48和72小时。在第一次给药后的72；96；120和144小时采集泪液样品。

在泪液中获得的阿齐霉素浓度如下：

时间(小时)	[阿齐霉素]/泪液(μg/g)
		72	2.53<sup>＊</sup>
96	2.98
		120	5.61
144	2.14

^＊在72小时滴加该滴洗眼剂前测得的值

在3天的时间(即72小时)内在连续五次使用实施例1的1.5％的阿齐霉素溶液后，在第一次给药后6天(即144小时)发现在泪液中仍然有高浓度的阿齐霉素。

上面的说明以本领域技术人员所不能预料的方式、特别是借助于刚刚所描述的详细说明的实施例清楚地解释了如何达到本发明的目的。具体而言，上述结果可以清楚地表明，本发明的包含1或1.5％阿齐霉素的组合物在有限数目的滴注后可以在相当长的时间内获得明显高于最小抑制浓度的泪液浓度，通过由人所获得的药物动力学曲线发现，其特别适于通过用低给药数所组成的给药方案来治疗眼部感染。

仅需要较少数目的滴注就可以获得抗生素治疗有效剂量在眼组织中的缓释的事实提供了许多优点，特别是可方便地进行治疗并可以降低使用者可能会对该组合物中的一种组分形成过敏的风险。即，治疗的持续时间更短并且滴注次数更有限，更好的降低了眼睛发生反应/产生刺激的危险。相对于口服给药而言，该局部应用具有一经使用便可立即有效地对抗微生物的优点。此外，该油性制剂使得其可获得比用水性混悬液所获得的泪腺、结膜和角膜的药物水平高的药物水平。

在治疗眼部疾病中，抗生素作用中的这些优点与其与已知混悬液的形式不同的溶液的物理形式有关，这些优点对于制造条件也具有很大的意义，特别是就灭菌的方便性而言更是如此。还注意到本发明使其使用碱形式的大环内酯类活性化合物而不使用其盐的形式，而水溶液必需使用盐形式的活性化合物，然后向其中加入用于调节pH的缓冲剂。

最后，本发明脂肪酸甘油三酯的应用在通过局部应用而应用到眼组织上特别有利，这是由于脂肪酸甘油三酯的非常明确的化学组成及其可以良好的溶解所有活性化合物而不需要添加另外的化合物，所以使得其可以在眼睛表面停留很长的时间，同时将炎性反应的危险性降到了最低程度。

Claims (23)

1.通过局部应用来对眼部感染进行治疗的药物组合物，其特征在于该组合物是在一种由脂肪酸甘油三酯所组成的油性介质中包含作为治疗活性成分的阿齐霉素的洗眼剂溶液的形式。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所说的油性介质是植物油来源的生理上相容且由脂肪酸甘油三酯所组成的脂肪油。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所说的油性介质是由饱和烃的羧酸的甘油三酯所组成，其中所说的饱和烃的羧酸具有一种中等长度的直链。

4.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述饱和烃的羧酸包含5至12个碳原子。

5.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述饱和烃的羧酸包含8至10个碳原子。

6.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述饱和烃的羧酸为辛酸和/或癸酸。

7.如权利要求1-3中任意一项所述的药物组合物，其特征在于所说的油性介质在常温下具有至少10mPa.s的粘度、最多具有100mPa.s的粘度。

8.如权利要求7所述的药物组合物，其中所说的粘度为10至50mPa.s。

9.如权利要求8所述的药物组合物，其中所说的粘度为20至40mPa.s。

10.如权利要求7所述的药物组合物，其中所说的油性介质具有接近于1的密度。

11.如权利要求10所述的药物组合物，其中所说的油性介质具有0.9至1之间的密度。

12.如权利要求1-3中任意一项所述的药物组合物，其特征在于所说的油性介质具有1至2的折光率。

13.如权利要求12所述的药物组合物，其特征在于所说的油性介质具有1.3至1.5的折光率。

14.如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于所说的油性介质具有1.45的折光率。

15.如权利要求1-3中任意一项所述的药物组合物，其特征在于其是以单剂量瓶的形式被提供的。

16.如权利要求1-3中任意一项所述的药物组合物，其特征在于阿齐霉素的浓度为0.7至2％重量。

17.如权利要求16所述的药物组合物，其特征在于阿齐霉素的浓度为1至1.5％重量。

18.制备适于局部用于眼科中的洗眼剂药物组合物的方法，其特征在于将阿齐霉素溶解于油性介质中，其中所说的油性介质由植物来源的脂肪酸甘油三酯组成。

19.如权利要求18所述的方法，其中甘油三酯是中等长度直链的脂肪酸的甘油三酯。

20.如权利要求18所述的方法，其特征在于所说的药物组合物是通过使其通过孔径大小最多等于0.2μm的滤膜进行过滤来进行除菌的。

21.如权利要求20所述的方法，其中过滤在常温下进行。

22.如权利要求20所述的方法，其中过滤在略微加热至仍低于80℃的温度下进行。

23.碱形式并被溶解于一种由脂肪酸甘油三酯所组成的油性介质中的阿齐霉素在制备适合用于通过局部应用来治疗眼部感染的洗眼剂中的应用。