EA008088B1 - Фармацевтическая композиция в форме глазных капель на основе азитромицина, способ ее приготовления и применение азитромицина для получения глазных капель - Google Patents
Фармацевтическая композиция в форме глазных капель на основе азитромицина, способ ее приготовления и применение азитромицина для получения глазных капель Download PDFInfo
- Publication number
- EA008088B1 EA008088B1 EA200301108A EA200301108A EA008088B1 EA 008088 B1 EA008088 B1 EA 008088B1 EA 200301108 A EA200301108 A EA 200301108A EA 200301108 A EA200301108 A EA 200301108A EA 008088 B1 EA008088 B1 EA 008088B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- azithromycin
- pharmaceutical composition
- concentration
- eye
- oily carrier
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения глазных инфекций, которая подлежит местному введению. Оно направлено, в частности, на создание такой композиции, которая будет иметь форму глазных капель, подлежащих покапельной раздаче, в которых какой-либо антибиотик из класса макролидов, например азитромицин, растворен в маслянистом носителе. Этот носитель выбирается, в частности, из веществ, образованных, по существу, триглицеридами со средней цепью, в которых спиртовые группы глицерина полностью этерифицированы карбоновыми кислотами насыщенных углеводородов, молекула которых имеет от 5 до 12 атомов углерода. Для этого предпочтительно использовать жирные кислоты с линейной цепью, содержащие от 8 до 10 атомов углерода, например каприловую и/или каприновую кислоту. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения указанную композицию приготавливают путем растворения активного средства в маслянистом носителе при температуре не выше 70°С.
Description
Настоящее изобретение относится к новой фармацевтической композиции, предназначенной для профилактики и лечения глазных инфекций, которую можно применять местно путем закапывания в глаза. В качестве основного активного ингредиента она содержит антибиотик азитромицин из семейства макролидов, фармацевтической формой которого согласно изобретению выбрано наружное средство с покапельной раздачей.
Применение макролидов, в частности, при лечении глазных инфекций, известно достаточно давно. Они представляют собой обычно природные или синтетические соединения, в состав которых входит гетероциклическое лактоновое кольцо, связанное, как правило, с сахаридными группами.
Типовым примером макролидов может служить эритромицин, в котором гетероциклическое лактоновое кольцо содержит 14 атомов. Антибиотическая эффективность была испытана не только в отношении эритромицина в чистом виде, но и применительно ко многим соединениям, которые представляют собой производные его структуры с использованием различных заместителей в основном цикле. Среди них можно назвать, например, кларитромицин, рокситромицин, диритромицин с циклами из 14-ти атомов, а также соединения типа спирамицина или жозамицина, в которых циклизация, обеспечивающая связь двух заместителей, приводит к получению 16-членного лактонного цикла.
Более поздняя группа в классе макролидов представлена азалидами. Они представляют собой производные основной структуры эритромицина, получаемые включением внутрициклического атома азота в лактоновое кольцо. Во главе этого подкласса макролидов-антибиотиков стоит азитромицин, представляющий собой Ы-метил-11-аза-10-дезоксодигидроэритромицин. Поскольку в этом соединении гидроксильные группы в положениях 11 и 12 эритромицина не замещены, в лактоновом кольце остаются 15 атомов. Это соединение встречается чаще в виде дигидрата, но не только, и может также быть представлено в форме любой биологически совместимой соли (как, впрочем, и другие соединения этого класса).
Как и в отношении всяких используемых в офтальмологии соединений, работающие в фармацевтической промышленности специалисты предприняли много усилий с тем, чтобы макролиды можно было вводить не по общим каналам, а местно; если же говорить, в частности, о введении в глаза, то первое, что приходит здесь на ум, - это глазные капли. Однако при проведении соответствующих тестов встретился ряд проблем, которые в соответствии с изобретением и предполагается устранить. В числе известных решений можно назвать, в частности, то, которое предложено в международной заявке \¥О 00/57866 (1п811е νίδίοη). В ней напоминаются общие сведения о свойствах слизистых оболочек, о болезнях и патогенных факторах, подлежащих устранению при офтальмологическом лечении, и об условиях введения антибиотиков, а также приводятся детальные данные по различным составам макролидов с особым акцентом на азитромицин и условия его применения. Проявив интерес к возможностям лечения глазных болезней путем местного введения азалида, авторы заявки смогли предложить для этой цели лишь приготовление такого азалида в виде водной суспензии с добавлением суспендирующего полимера. Аналогичный результат был получен при попытке получения соединений в виде суспензий азитромицина, описанных в заявке на Европейский патент ЕР 0925789 (РПхег).
Целью настоящего изобретения является устранение проистекающих отсюда недостатков, в частности, в смысле опасности раздражения слизистых оболочек глаза и роговицы. В более общем контексте изобретение направлено на улучшение условий, способствующих активизации антибиотиков семейства макролидов, применяемых в офтальмологии. Кроме того, ставятся задачи облегчить проникновение активного агента в роговицу и соединительные ткани глаза, улучшить такие его характеристики, как удержание и время остаточного действия, исключить опасность раздражения глаз при необходимой концентрации, в зависимости от активной дозы, подлежащей введению при каждом закапывании, уменьшить количество закапываний в сутки и продолжительность лечения, а также, в более общем контексте, добиться более полного удовлетворения требований медицинской практики, в том числе с сохранением преимуществ местного введения лекарства. В этом смысле дополнительные цели изобретения состоят в повышении комфортности лечения, облегчении введения композиции и предотвращения даже малейших нарушений зрения, которые могли бы явиться следствием местного применения. Кроме того, целью изобретения является улучшение условий промышленного приготовления медикаментов, в частности в смысле затрат и продолжительности хранения изделия перед использованием.
С учетом перечисленных выше целей, а также прочих целей, которые станут более очевидными в ходе дальнейшего изложения, предлагается фармацевтическая композиция, пригодная для лечения глазных инфекций при ее местном применении, которая отличается тем, что она приготавливается в форме глазных капель, содержащих в качестве терапевтически активного реагента азитромицин, растворенный в концентрации от 0,7 до 2 вес.% в маслянистом носителе, представляющем собой триглицериды жирных кислот с линейными цепями средней длины.
На сегодняшний день соединение азитромицин представляется наилучшим в плане применения данного изобретения.
Благодаря использованию масла в качестве носителя вместо применявшейся до сих пор водной среды удается обеспечить полное растворение активного вещества в нужной концентрации. При этом получают жидкость, которая представляет собой истинный (молекулярный) раствор, если иметь в виду его отличие от суспензии, даже включающей сколь угодно малые взвешенные частицы, но при этом и рас
- 1 008088 твор можно использовать с любой вязкостью. Кроме того, при использовании любого из методов, которые специалисты смогли разработать для растворения макролидов в различных средах, приходится сталкиваться, в частности, при работе с азалидами, с проблемой неустойчивости раствора, которая приобретает решающее значение для композиций, вводимых местно в глаза, и становится тормозом для промышленного производства.
Одно из основных преимуществ использования настоящего раствора заключается в том, что активное начало распределяется равномерно по всей поверхности глаза, тогда как в случае с суспензией контакт частиц активного соединения с глазом оказывается неравномерным. Кроме того, азалиды практически нерастворимы в воде, а также в слезах, в результате чего входящие в их состав твердые частицы легче выводятся из глаза со слезами и, следовательно, время остаточного действия для композиций в виде водных растворов уменьшается.
В дополнение к полному растворению азитромицина в носителе согласно изобретению, особые свойства, отличающие именно маслянистый носитель, способствуют также увеличению времени остаточного действия композиции в глазу. Действительно, на поверхности глаза образуется маслянистая пленка, которая выводится со слезами не так легко, как в случае с композицией на водной основе.
Выполнение композиции согласно изобретению в форме масляных глазных капель имеет и другие достоинства. Так, например, она практически не вызывает нарушений зрения, хотя этого можно было ожидать от композиции, среди прочих преимуществ которой фигурирует большее время остаточного действия благодаря использованию маслянистого носителя. Однако хорошо известно, что другие галеновые препараты, широко используемые для местного применения в офтальмологии, например мази и кремы, часто служат причиной нарушения зрения в течение довольно длительного времени после их нанесения.
Изобретение относится также к способу приготовления вышеописанной фармацевтической композиции, рассчитанной на местное применение в офтальмологии, который отличается тем, что он включает растворение азитромицина в концентрации от 0,7-2 вес.% в маслянистом носителе, причем указанный маслянистый носитель представляет собой, по существу, триглицериды жирных кислот с линейными цепями средней длины. Предпочтительно, способ осуществляют в отсутствие иных компонентов типа тех, которые уже применяются в других случаях для облегчения растворения вещества, и предпочтительно без добавления вспомогательных реагентов типа разнообразных эмульгаторов, сгустителей или консервантов.
В соответствии с дополнительными признаками изобретения, растворение активного соединения в маслянистом носителе осуществляется либо при комнатной температуре, что, как правило, предпочтительнее, хотя бы потому, что таким образом упрощаются условия реализации способа и снижаются соответствующие затраты, либо с нагревом, например при температуре от 30 до 90°С, предпочтительнее от 50 до 80°С, а еще лучше - порядка 70°С, как в конкретном случае с использованием азитромицина в качестве активного соединения. Дело в том, что рекомендуемые согласно изобретению активные соединения оказываются не только практически нерастворимыми в воде, но и термочувствительными, поэтому очень важно работать с ними при такой температуре, когда активное вещество остается устойчивым.
Лучше всего выбирать носитель с относительно небольшой вязкостью, с тем чтобы получить возможность стерилизации раствора в тех же температурных условиях на втором этапе реализации способа, состоящем в необходимой для этой цели фильтрации, причем предпочтительнее делать это в холоде, как и при растворении. Здесь можно как раз проследить одну из основных выгод изобретения, так как стерилизацию раствора можно осуществить достаточно просто и эффективно, например, с помощью фильтровальной мембраны с размерами пор не более 0,2 мкм, а предпочтительнее - в пределах от 0,1 до 0,2 мкм, что было бы невозможным в случае работы с суспензиями.
Сказанное представляет особый интерес в рассматриваемом случае с термочувствительными молекулами, каковой является молекула азитромицина, поскольку содержащие их композиции не поддаются стерилизации традиционными методами, требующими нагрева при высоких температурах, например, в автоклаве. Непригоден здесь и другой метод, часто используемый для стерилизации композиций, содержащих некоторые антибиотики, и состоящий в воздействии гамма-излучением, так как при этом происходит деструкция макролидов.
Как правило, концентрация активного макролида в маслянистом носителе может изменяться, в очень широких пределах, от 0,1 до 2 вес.% от общей массы. Тем не менее, как в этом удалось убедиться на конкретном примере работы с азитромицином, изобретение обладает тем преимуществом, что удается получить устойчивые растворы при сравнительно высоких концентрациях активного соединения, так что по соображениям эффективности обработки следует предпочесть концентрацию в пределах 0,7-2 вес.%, а еще лучше - от 1 до 1,5% вес.% от общей массы.
В соответствии с предпочтительными вариантами осуществления изобретения, маслянистый носитель, используемый в качестве инертного растворителя антибиотика, характеризуется дополнительными признаками, которые можно с успехом применить либо одновременно, либо в любом технологически эффективном сочетании.
- 2 008088
Так, например, в качестве маслянистого носителя можно выбрать жидкое масло растительного происхождения, но только рафинированное и/или гидрогенизованное, с вязкостью при комнатной температуре менее 100 мПа-с (100 сП). Благодаря этому удается удовлетворить не только специфическим требованиям, предъявляемым к глазным каплям в отношении удобства покапельной раздачи, но и требованиям к созданию оптимальных условий для промышленного приготовления.
Кроме того, желательно, чтобы вязкость конечной композиции составляла не менее 10 мПа-с при комнатной температуре, что необходимо, в частности, по соображениям увеличения времени остаточного действия на роговице глаза. На практике предпочтительные значения вязкости будут находиться в пределах от 10 до 50 мПа-с, а лучше - порядка 20-40 мПа-с, по крайней мере, при необходимости максимального упрощения процесса приготовления лекарства. Действительно, в этом случае удается оптимизировать промышленное приготовление благодаря использованию холодной стерилизации раствора макролида в масле без необходимости какого бы то ни было нагрева.
Совершенно очевидно, что сказанное не мешает в отдельных конкретных случаях применения усовершенствовать получаемую фармацевтическую композицию путем добавления к ней какого-либо загустителя, совместимого с условиями введения конечного продукта. Для специалистов в данной области не составит особого труда подыскать на рынке такие загустители, которые можно будет использовать в стерильных условиях с целью увеличения вязкости без деструкции при этом раствора (можно назвать в этой связи, например, цетиловую кислоту, стеариновую кислоту или их производные). Изменяя таким образом вязкость раствора, можно добиться эффекта задержки с увеличением длительности постепенного высвобождения активного начала, не забывая при этом, однако, о необходимости, согласно изобретению, обеспечить возможность его беспрепятственного введения в виде капель.
Остальные преимущества маслянистого носителя, пригодного для целей реализации изобретения, имеют, скорее, химическую природу. Предъявляемым в этом отношении требованиям особенно удовлетворяют жидкие масла, которые получили в английской терминологии название шебшш сйаш 1г1д1уссг1бск. т.е. триглицериды со средней цепью. В соответствии с правилами, установленными Европейской фармакопеей, эти масла добываются из кокосовых орехов и состоят по меньшей мере на 95% из триглицеридов насыщенных жирных кислот, каковыми являются каприловая и каприновая кислоты. Поэтому можно иначе сказать, что они образованы каприловыми/каприновыми триглицеридами или же каприлатом/капринатом триглицерида.
Композиция, получаемая таким образом путем растворения макролида в носителе, образованном триглицеридами со средней длиной цепи, особо пригодна для лечения глазных болезней путем местного применения, так как она, в числе прочих достоинств, позволяет достичь одной из целей изобретения, а именно свести к минимуму опасность раздражения тканей глаза. Мы понимаем здесь под раздражением любые эффекты, проявляющиеся во временном ожоге, пощипывании или слезоточивости, которые могут быть вызваны действием носителя, входящего в состав композиции, или содержащихся в нем соединений. Сказанное приобретает тем большее значение, что при наличии в глазах слез, а значит, при раздражении, повышается скорость удаления композиции антибиотика.
Таким образом, становится совершенно очевидной выгода от использования в рамках изобретения триглицеридов со средней длиной цепи, характерными отличиями которых являются очень четкая химическая определенность и отсутствие примесей, которые могли бы вызвать раздражение при контакте с глазом. Кроме того, учитывая растворимость антибиотических макролидов, используемых в таком маслянистом носителе, композиция согласно изобретению приобретает еще одно преимущество, состоящее в том, что для нее не требуется никаких добавок типа суспендирующих полимеров, благодаря чему существенно снижается риск раздражения тканей глаза. По той же причине маслянистому носителю, образованному триглицеридами со средней цепью, следует отдать безоговорочное предпочтение перед ланолином, который тоже может быть использован для растворения макролидов, однако страдает тем недостатком, что вызывает раздражение глаз.
Итак, в рамках реализации изобретения выявляется выгода от использования указанных свойств триглицеридов со средней цепью, состоящая в том, что облегчается подбор состава композиции, уменьшаются побочные воздействия, которые могли бы возникнуть из-за введения раздражающих добавок, и создается возможность оптимизации приготовления глазных капель в промышленных масштабах.
Согласно изобретению маслянистые носители выбирают, как правило, из жидких масел растительного происхождения, получение которых в промышленных масштабах уже освоено и которые состоят по большей части, а конкретнее минимум на 80% предпочтительнее по меньшей мере на 95%), из триглицеридов жирных кислот. Это чаще всего такие соединения, в которых все три спиртовых группы глицерина этерифицированы кислотными группами жирных кислот, в качестве каковых берут предпочтительно карбоновые кислоты насыщенных углеводородов. Кроме того, маслянистый носитель, используемый в качестве растворителя активного соединения согласно изобретению, выбирают предпочтительно с таким расчетом, чтобы образующие его подобные триглицериды являлись, по существу, производными одной или нескольких кислот углеводородов со средним молекулярным весом, имеющих в конце линейной цепи карбоксильную кислотную группу. Таким образом, предпочтительной оказывается кислотная моле
- 3 008088 кула средней длины. В этой связи следует указать, что она содержит от 5 до 12, а предпочтительнее - от 8 до 10 атомов углерода, что характерно, в частности, для каприловой и каприновой кислот.
Маслянистый носитель, предпочтительно используемый для состава согласно изобретению, отличается исключительно низкой степенью ненасыщенности. Эту величину определяют традиционно через процентное содержание галогена, который может быть присоединен к кратной связи. Процентное содержание присоединяющегося галогена, выраженное через количество молекул йода на 100 г масла, известно под названием йодное число. Маслянистый носитель согласно изобретению характеризуется предпочтительным йодным числом, которое меньше или равно 1. Целесообразно, чтобы маслянистый носитель, предпочтительно используемый для состава согласно изобретению, имел плотность от 0,9 до 1, а предпочтительнее порядка 0,95. В соответствии с другими отличительными признаками изобретения, его показатель преломления должен иметь значение в пределах от 1 до 2, предпочтительнее от 1,3 до 1,5, например порядка 1,45, а плотность - близкой к 1, предпочтительнее в пределах от 0,9 до 1.
В соответствии с одним из предпочтительных вариантов осуществления изобретения, активным лечебным веществом является азитромицин в концентрации, равной предпочтительно 0,7-2 вес.%, а еще предпочтительнее - 1-1,5 вес.%. Благодаря маслянистому носителю согласно изобретению удается максимально эффективно растворить азитромицин в указанных концентрациях, что представляет особое преимущество по сравнению с носителями на водной основе. И хотя в данной области известны средства для растворения азитромицина в водных составах, например в смеси лимонной кислоты с солью (как это описано в заявке на европейский патент ЕР 1 075 837 на имя 8ΙΡΙ), авторы данного изобретения обнаружили, что азитромицин оказывается относительно неустойчивым в таких растворах. При использовании же его с маслянистыми растворами растительного происхождения согласно изобретению, напротив, выявились совершенно очевидные преимущества в отношении устойчивости.
В соответствии с одним из частных признаков изобретения, фармацевтическая композиция рассчитана предпочтительно на расфасовку во флаконы, предназначенную для одноразового пользования, содержащую такое количество средства, которого хватает на два закапывания, по одному в каждый глаз. Учитывая устойчивость предлагаемых композиций, нет никакой необходимости во введении в раствор каких-либо добавок, например консервантов.
С другой стороны, в соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретения, фармацевтическая композиция включает в свой состав консервирующее средство, как об этом говорилось выше. Такой раствор оказывается предпочтительным в тех случаях, когда лекарство расфасовывается во флаконы на несколько доз. В качестве консервирующего средства целесообразно выбрать феноксиэтанол, фенилэтиловый спирт, хлорбутанол, какую-либо четвертичную соль аммония или любой другой консервант, пригодный для глазных капель. В последнем случае в процессе приготовления состава такие четвертичные соединения аммония, как хлорид бензалькония, целесообразно добавлять в горячем состоянии, причем их концентрация не должна превышать 0,01 вес.%. Тем же способом вводятся консерванты типа парабена. Речь здесь может идти, в частности, о метил-, и/или пропил-, и/или бутилпарагидроксибензоатах.
В соответствии с предпочтительным способом приготовления согласно изобретению фармацевтическую композицию стерилизуют фильтрацией, предпочтительно на мембране с размером пор в пределах от 0,1 до 0,2 мкм. Эту операцию можно проводить либо в холодном состоянии, точнее при комнатной температуре, либо с незначительным нагревом до температуры порядка 30-40°С, либо до более высокой температуры, но не выше 80°С, например порядка 70°С. Последний вариант может оказаться предпочтительным, в частности, в тех случаях, когда растворение активного соединения в маслянистом носителе тоже производится в горячем состоянии, и тогда появится возможность работы в тех же температурных условиях и на этапе стерилизации. И все же в тех случаях, когда это возможно благодаря определенной вязкости выбранного маслянистого носителя, предпочтительным по соображениям удобства и затрат представляется, как правило, проведение стерилизации путем фильтрации при комнатной температуре. Для указанной операции фильтрации можно использовать самые разнообразные мембраны, например, на основе ацетилцеллюлозы, поливинилиденфторида (ПВДФ), полиэфирсульфона (ПЭС) или политетрафторэтилена (ПТФЭ).
В дополнение к приведенному здесь описанию признаков, преимуществ и результатов реализации изобретения ниже рассматривается ряд примеров приготовления медикамента согласно изобретению, которые ни в коем случае не имеют какого-либо ограничительного характера. Активное начало фигурирует здесь в форме основания, без превращения аминогрупп в соли. Представлены также примеры, демонстрирующие эффективность медикамента согласно изобретению в сравнении с двумя другими лекарствами на основе азитромицина, а также один пример фармакокинетики для глаз применительно к предлагаемым композициям на основе азитромицина при различных концентрациях активного начала.
Пример 1.
Приготавливают глазные капли на основе азитромицина в концентрации 1,5 вес.% со следующим составом на 100 г:
Азитромицин 1,5 г
Триглицериды со средней цепью До 100 г
- 4 008088
Используемый маслянистый носитель соответствует требованиям Европейской фармакопеи к рафинированному жидкому маслу с 95%-ной концентрацией триглицеридов со средней цепью, в которых спиртовые группы полностью этерифицированы карбоновыми кислотами насыщенных углеводородов с линейной цепью средней длины, а именно карпиновой и/или каприловой кислотой.
Триглицериды со средней цепью (ТСЦ) в количестве 99% от их конечной массы нагревают в водяной бане до 70°С. Далее растворяют азитромициновый порошок в триглицеридах с перемешиванием. Поддерживают в течение нескольких минут температуру полученного раствора на уровне 70°С, после чего дают ему остыть до комнатной температуры. Затем доводят вес ТСЦ и перемешивают раствор в течение нескольких минут.
После охлаждения азитромицин остается в растворенном состоянии, а сам полученный раствор имеет прозрачный вид. Далее работают при комнатной температуре. Выполняют фильтрацию в стерильной среде, используя фильтр с размером ячеек 0,2 мкм, образованный полиэфирсульфоновой мембраной. Получают истинный раствор, для которого не требуется, как в случае с составами макролидов в водном носителе, добавления суспендирующих полимеров.
Исследования устойчивости, проведенные при температуре 25°С и влажности 60%, а также при температуре 40°С и влажности 75%, показывают, что полученный раствор остается устойчивым в течение более полугода.
Пример 2.
Приготавливают глазные капли на основе азитромицина в концентрации 1 вес.%, рассчитанные на расфасовку во флаконы на одну дозу.
Они имеют следующий состав на 100 г:
Азитромицин 1 г
Триглицериды со средней цепью До 100 г
Действуя так же, как описано в примере 1, приготавливают азитромициновые глазные капли в носителе из триглицеридов со средней цепью, с той разницей, что концентрация азитромицин составляет 1 вес.% от общей массы композиции. Полученный раствор стерилизуют фильтрацией, как в примере 1. При доле триглицеридов со средней цепью, принятой для данного примера, лекарство имеет вязкость, равную 30 мПа-с (30 сП при 20°С). Его плотность составляет 0,95. Показатель преломления равен 1,45. Это значение очень близко к типичному для слез, которое у здоровых людей составляет 1,33. Благодаря этому сводится к минимуму риск нарушения зрения в результате закапывания лекарства.
Пример 3.
Приготавливают глазные капли на основе азитромицина с концентрацией 1 вес.%, содержащие консервирующее средство. Эти капли, рассчитанные на расфасовку во флаконы на несколько доз, имеет следующий весовой состав на 100 г:
Азитромицин 1,5 г
Хлорид бензалькония 0,01 г
Триглицериды со средней цепью До 100 г
Триглицериды со средней цепью (ТСЦ) в количестве 99% от их конечной массы, нагревают в водяной бане до 70°С. Далее растворяют азитромициновый порошок вместе с хлоридом бензалькония в ТСЦ с перемешиванием. Поддерживают в течение нескольких минут температуру полученного раствора на уровне 70°С, после чего дают ему остыть до комнатной температуры. Затем доводят вес ТСЦ и перемешивают раствор в течение нескольких минут. Далее выполняют фильтрацию в стерильной среде, используя фильтр высокопроизводительного типа с размером ячеек 0,2 мкм, образованный полиэфирсульфоновой мембраной.
Пример 4.
Приготавливают глазные капли на основе азитромицина в концентрации 0,5 вес.%, рассчитанные на расфасовку во флаконы на одну дозу, действуя так же, как описано в примере 1.
Они имеют следующий состав на 100 г:
Азитромицин 0,5 г
Триглицериды со средней цепью До 100 г
Для целей сравнения приготавливают также водную композицию азитромицина в концентрации 1 вес.% путем его растворения с помощью соляной кислоты. Значение рН раствора доводят до 7,1 с использованием тригидроксиметиламинометана.
Раствор хранят в месте, защищенном от действия света, при температуре 40°С и влажности 75%. Отбирают из раствора пробы с различными временными интервалами и подвергают их анализу посредством ВЭЖХ с целью прослеживания деструкции азитромицина с течением времени. Что касается водного раствора, то уже примерно через 4 недели начинают наблюдать деструкцию молекулы, которая затем ускоряется, достигая размеров, при которых через 2 месяца разрушенными оказываются порядка 80% соединения.
- 5 008088
Если же говорить о композиции согласно изобретению, то, напротив, азитромицин в тех же условиях остается устойчивым по истечении 6 месяцев хранения. Раствор сохраняет при этом прозрачный вид.
Пример 5.
Приготавливают глазные капли на основе азитромицина с концентрацией 0,5 вес.%, содержащие консервирующее средство. Эти капли, рассчитанные на расфасовку во флаконы на несколько доз, имеет следующий весовой состав на 100 г:
Азитромицин 0,5 г
Хлорид бензалькония 0,01 г
Триглицериды со средней цепью До 100 г
Триглицериды со средней цепью (ТСЦ) в количестве 99% от их конечной массы, нагревают в водяной бане до 70°С. Далее растворяют азитромициновый порошок вместе с хлоридом бензалькония в ТСЦ с перемешиванием. Поддерживают в течение нескольких минут температуру полученного раствора на уровне 70°С, после чего дают ему остыть до комнатной температуры. Затем доводят вес ТСЦ и перемешивают раствор в течение нескольких минут. Далее выполняют фильтрацию в стерильной среде, используя фильтр высокопроизводительного типа с размером ячеек 0,2 мкм, образованный полиэфирсульфоновой мембраной.
Пример 6.
Действуя так же, как и в предшествующих примерах, приготавливают глазные капли на основе рокситромицина в концентрации 0,5 вес.%. В состав композиции входит консервирующее средство, так как она рассчитана на расфасовку во флаконы на несколько доз.
Рокситромицин 0,5 г
Хлорид бензалькония 0,01 г
Триглицериды со средней цепью До 100 г
Пример 7.
Приготавливают глазные капли на основе кларитромицина с концентрацией 0,5 вес.%, рассчитанные на расфасовку во флаконы на несколько доз.
Они имеют следующий состав на 100 г:
Кларитромицин 0,5г
Хлорбутанол 0,5г
Триглицериды со средней цепью До100 г
Триглицериды со средней цепью (ТСЦ) в количестве 99% от их конечной массы, нагревают в водяной бане до 70°С. Далее растворяют кларитромициновый порошок в ТСЦ с перемешиванием. Поддерживают в течение нескольких минут температуру полученного раствора на уровне 70°С, после чего дают ему остыть до температуры 40°С. Затем добавляют хлорбутанол, продолжая перемешивание до полного охлаждения. Затем доводят вес ТСЦ и перемешивают раствор в течение нескольких минут. Далее выполняют фильтрацию в стерильной среде, используя полиэфирсульфоновую фильтрующую мембрану с размером ячеек 0,2 мкм.
Пример 8.
Действуя так же, как и в предшествующих примерах, приготавливают глазные капли на основе эритромицина с концентрацией 0,5 вес.%. Поскольку они рассчитаны на расфасовку во флаконы на одну дозу, консервант не добавляют.
Пример 9.
Приготавливают глазные капли на основе эритромицина с концентрацией 0,5 вес.%, имеющие следующий состав на 100 г:
Эритромицин 0,5г
Хлорбутанол 0,5г
Триглицериды со средней цепью До100 г
Действуют так же, как и в предшествующих примерах. Получаемый раствор имеет прозрачный вид. Его вязкость при комнатной температуре составляет порядка 30 мПа-с. Лекарство выпускается в продажу во флаконах на одну дозу и подлежит местному применению путем покапельного введения в глаза.
Можно предусмотреть вариант, в соответствии с которым (как для этого примера, так и для предшествующих) можно изменять вязкость, получая значения, например, до 100 мПа-с, посредством добавления к раствору специального загустителя, смешивающегося с ТСЦ.
Вполне реально получить и еще более высокие значения вязкости, однако в данном случае мы предпочитаем сохранить текучесть, достаточную для того, чтобы раствор можно было использовать в качестве глазных капель и чтобы не создавалось препятствий для формирования этих капель.
Пример 10.
Глазные капли, приготовленные в соответствии с примером 2, подвергают фармакокинетическому
- 6 008088 тесту на предмет исследования биологической эффективности медикамента при лечении глазных болезней. Дозы лекарства вводили в конъюнктиву, в роговицу и в слезы из глаз кроликов, сравнивая их действие с действием двух других препаратов на основе азитромицина. В течение 6 дней после введения однократной начальной дозы измеряют несколько раз в сутки содержание азитромицина.
Таким способом тестируют три состава. Первый используется для перорального введения дозы азитромицина с концентрацией 20 мг/кг в виде всасываемой таблетки. Второй используется для местного введения дозы водной суспензии азитромицина с концентрацией 1 вес.% путем нанесения одной капли суспензии на поверхность глаза кролика. Третий используется для подобного же введения маслянистого раствора, приготовленного в соответствии с примером 2.
Результаты теста по конъюнктиве показывают, что первый состав, то есть пероральная доза азитромицина, не дает возможности получить концентрацию азитромицина в конъюнктиве более 0,1 мкг/г, тогда как использование двух других составов позволяет получить через сутки после введения довольно значительные содержания, достигающие 0,55 мкг/г для водного состава и 0,60 мкг/г для маслянистого состава согласно изобретению. Преимущество этого последнего состава объясняется, главным образом, более длительным сохранением минимального среднего содержания азитромицина. Действительно, его величина сохраняется равной 0,25 мкг/г (минимальное значение для уничтожения микробов) всего лишь в течение одного дня для лекарственной формы в виде водной суспензии, тогда как при использовании маслянистого раствора (глазных капель согласно изобретению) она остается на уровне более 0,25 мкг/г в течение 3 суток.
Что касается роговицы, то пероральную дозу удается обнаружить лишь по истечении 72 ч, а величины 0,25 мкг/г ее содержание достигает через 6 суток. Применение водной суспензии позволяет получить содержание порядка 3 мкг/г через день после закапывания, после чего оно уменьшается, достигая по истечении шести дней значения 0,6 мкг/г. Маслянистый же раствор демонстрирует гораздо более высокие качества: концентрация азитромицина достигает 3,8 мкг/г через сутки после закапывания и спустя шесть суток остается на уровне более 1 мкг/г.
Наряду с тем обстоятельством, что азитромицин демонстрирует очень четкий роговичный тропизм, состав глазных капель, приготовленный в соответствии с примером 2, особо пригоден для оптимального введения активного соединения в эту область глаза. В случае с роговицей местное введение азитромицина оказывается более эффективным в смысле быстрой подачи активного соединения к месту его действия.
Что касается тестов для слез, то содержание в них азитромицина остается значащим в микробиологическом отношении через день после закапывания. Его содержание составляет 1,9 мкг/г для водной суспензии и 2,0 мкг/г для маслянистого раствора. При использовании пероральной дозы его содержание недостаточно, и в этом случае наличие азитромицина обнаружить не удается.
Пример 11.
Составы, приготовленные в соответствии с примерами 1 и 4, подвергают фармакокинетическому анализу применительно к глазам человека.
Эти тесты состоят в нанесении одной капли глазного наружного средства на поверхность глаза пациентов в один или несколько заданных моментов с последующим отбором слез из обработанных глаз с различными временными интервалами.
Взятые пробы анализируют посредством ВЭЖХ в сочетании с масс-спектрометрией с целью определения содержания в них азитромицина. Полученные результаты соответствуют концентрации азитромицина в слезах для каждой операции отбора. Для получения нужного лечебного действия проверяют, удается ли получить концентрацию азитромицина в слезах, равную по меньшей мере 0,5 мкг/г. Это значение соответствует минимальной ингибирующей концентрации, описываемой применительно к азитромицину как минимально необходимая для получения эффективности лечения глазных болезней в отношении всех чувствительных возбудителей. Поэтому концентрация азитромицина и время остаточного действия композиции должны быть достаточно большими, находясь между собой в определенной связи, чтобы в подлежащие лечению ткани глаз была выдана доза антибиотика, равная минимальной ингибирующей концентрации или превышающая ее.
Лакримальная кинетика после введения одной капли глазного наружного средства
Для каждого состава выполняют измерение концентрации азитромицина в слезах через 0,5, 1, 2, 4, 8 и 24 ч после нанесения капли на поверхность глаза.
При использовании глазных капель с содержанием азитромицина, равным 0,5%, его концентрация в слезах оказывается менее 0,85 мкг/г, что соответствует минимальному уровню применительно к методу количественного определения, причем это относится ко всем отборам, включая те, которые были сделаны очень рано, в течение часа после введения лекарства.
Что касается глазных капель с содержанием азитромицина, равным 1,5%, то здесь получают следующие значения его концентрации в слезах:
- 7 008088
Время в часах | [Азитромицин] / слезы в мкг/г |
0,5 | 8,85 |
1 | 4,53 |
2 | 2,45 |
4 | 1,68 |
8 | 0,87 |
24 | 0,91 |
Здесь можно отметить, что азитромицин обнаруживается в слезах с концентрацией, значительно превышающей 0,5 мкг/г, через сутки после введения однократной дозы глазных капель с содержанием 1,5%.
Удовлетворительные результаты были также получены для капель с концентрацией азитромицина, равной 1%, причем значение концентрации в пределах от 1 до 1,5% оказывается достаточным для введения терапевтически эффективной дозы человеку.
Лакримальная кинетика после ряда повторных введений глазных капель
Данное исследование состоит в определении содержания азитромицина в слезах, как и в предыдущем случае, но после введения нескольких капель лекарства через равномерные интервалы времени.
В этом случае содержание азитромицина в глазных каплях равно 1,5%. Первую каплю вводят в момент 0, а каждую последующую в следующие моменты времени: через 12, 24, 48 и 72 ч. Отборы слез осуществляют через 72, 96, 120 и 144 ч после первого введения лекарства.
Получают следующие значения концентрации азитромицина:
Время в часах | [Азитромицин] / слезы в мкг/г |
72 | 2,53* |
96 | 2,98 |
120 | 5,61 |
144 | 2,14 |
* Это значение получено перед введением капли через 72 ч.
После пяти введений подряд 1,5%-ного азитромицинового раствора по примеру 1, растянутых на 3 суток (72 ч), сохраняется высокая концентрация азитромицина в слезах даже по прошествии 6 суток (144 ч) после первого введения.
Из приведенного выше описания с очевидностью следует, в частности благодаря рассмотренным детальным примерам, что изобретение позволяет достичь поставленных целей способом, который оказывается для специалистов в данной области неожиданным. Так, например, из приведенных выше результатов недвусмысленно явствует, что при использовании ограниченного количества закапываний композиции согласно изобретению, содержащей 1 или 1,5% азитромицина, удается получить значения его концентрации в слезах существенно превышающие минимальную ингибирующую концентрацию в течение относительно длительного периода, и что в силу наблюдаемых у человека фармакокинетических профилей она становится особо пригодной для лечения бактериальных глазных инфекций с выбором порядка применения, состоящего во введении небольшого количества доз.
Тот факт, что для достижения длительного проникновения терапевтически эффективной дозы антибиотика в ткани глаза необходимо лишь незначительное число закапываний, дает множество преимуществ, в частности, преимущество удобства лечения и уменьшения риска развития у пациента сенсибилизации по отношению к одному из компонентов композиции. Другими словами, чем короче продолжительность лечения, тем больше уменьшается риск реагирования/раздражения глаза. Местное применение обладает тем достоинством, что оно оказывается потенциально эффективным на противомикробном уровне сразу после введения дозы, в отличие от перорального приема. Кроме того, маслянистый состав позволяет получить значения содержания в слезах, конъюнктиве и роговице, превышающие те, которые получают при использовании водных суспензий.
Наряду с указанными преимуществами в плане антибиотической эффективности при лечении глазных болезней следует упомянуть те, которые связаны, скорее, с физической формой раствора и являются следствием отличия от известных суспензий или условий приготовления, в частности, в плане удобства стерилизации. Можно также отметить, что изобретение пригодно для использования активных соединений семейства макролидов в форме оснований, а не форме солей, что было бы неизбежным в случае с водным раствором, к которому надо было бы тогда добавлять буферы для регулирования рН.
И, наконец, использование триглицеридов жирных кислот согласно изобретению дает особую вы
- 8 008088 году в случае местного применения на тканях глаза, поскольку при этом удается получить значительное время остаточного действия на поверхности глаза, сохраняя в то же время на минимальном уровне риск реакции с воспалением, благодаря четко определенному химическому составу триглицеридов жирных кислот и их высокой способности к растворению всего активного соединения, без необходимости при этом вводить какие-либо дополнительные соединения.
Claims (9)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция для лечения глазных инфекций при местном применении, отличающаяся тем, что она имеет форму глазных капель, содержащих в качестве терапевтически активного соединения азитромицин, растворенный в концентрации от 0,7 до 2 вес.% в маслянистом носителе, представляющем собой триглицериды жирных кислот с линейными цепями средней длины.
- 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанный носитель представляет собой, по существу, триглицериды жирных кислот, углеродные цепи которых содержат от 5 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 8 до 10 атомов углерода, как, например, каприловой и/или каприновой кислот.
- 3. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-2, отличающаяся тем, что указанный маслянистый носитель имеет вязкость от 10 до 100 мПа-с при комнатной температуре, предпочтительно от 10 до 50 мПа-с, более предпочтительно от 20 до 40 мПа-с, и плотность, близкую к 1, предпочтительней в пределах от 0,9 до 1.
- 4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что указанный маслянистый носитель имеет показатель преломления в пределах от 1 до 2, предпочтительней от 1,3 до 1,5, а более предпочтительно порядка 1,45.
- 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что азитромицин содержится в ней в концентрации предпочтительно 1-1,5 вес.%.
- 6. Способ приготовления фармацевтической композиции глазных капель для местного применения в офтальмологии по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что он включает растворение азитромицина в концентрации 0,7-2 вес.% в маслянистом носителе, причем указанный маслянистый носитель представляет собой, по существу, триглицериды жирных кислот с линейными цепями средней длины.
- 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что указанную фармацевтическую композицию стерилизуют фильтрованием через фильтровальную мембрану с размером пор не больше 0,2 мкм, предпочтительно при комнатной температуре, а при необходимости с подогреванием до температуры не более 80°С.
- 8. Фармацевтическая композиция в форме глазных капель для лечения глазных инфекций при местном применении, отличающаяся тем, что она содержит в качестве фармацевтически активного соединения азитромицин, растворенный в концентрации от 1 до 1,5 вес.% от общей массы в маслянистом носителе, причем указанный маслянистый носитель представляет собой, по существу, триглицериды жирных кислот с линейными цепями средней длины, в частности каприловой и/или каприновой кислоты.
- 9. Применение азитромицина в форме основания, растворенного в концентрации от 0,7 до 2 вес.% в маслянистом носителе, содержащем триглицериды жирных кислот с линейными цепями средней длины, для получения глазных капель, применимых для лечения глазных инфекций при местном введении в глаза.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0105114A FR2823441B1 (fr) | 2001-04-12 | 2001-04-12 | Composition pharmaceutique a base de macrolides pour application locale en ophtalmologie et son procede de preparation |
PCT/FR2002/001263 WO2002083178A1 (fr) | 2001-04-12 | 2002-04-11 | Composition pharmaceutique a base de macrolides pour application locale en ophtalmologie |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200301108A1 EA200301108A1 (ru) | 2004-04-29 |
EA008088B1 true EA008088B1 (ru) | 2007-02-27 |
Family
ID=8862340
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200301108A EA008088B1 (ru) | 2001-04-12 | 2002-04-11 | Фармацевтическая композиция в форме глазных капель на основе азитромицина, способ ее приготовления и применение азитромицина для получения глазных капель |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7064109B2 (ru) |
EP (1) | EP1377316B1 (ru) |
JP (2) | JP4558275B2 (ru) |
KR (1) | KR100835002B1 (ru) |
CN (1) | CN1496270B (ru) |
AR (1) | AR034033A1 (ru) |
AT (1) | ATE397460T1 (ru) |
BR (1) | BRPI0208367B8 (ru) |
CA (1) | CA2443728C (ru) |
CY (1) | CY1108302T1 (ru) |
CZ (1) | CZ300213B6 (ru) |
DE (1) | DE60226962D1 (ru) |
DK (1) | DK1377316T3 (ru) |
EA (1) | EA008088B1 (ru) |
EG (1) | EG23169A (ru) |
ES (1) | ES2307754T3 (ru) |
FR (1) | FR2823441B1 (ru) |
HK (1) | HK1065708A1 (ru) |
HR (1) | HRP20030907B1 (ru) |
HU (1) | HU230459B1 (ru) |
MA (1) | MA27005A1 (ru) |
MX (1) | MXPA03009349A (ru) |
OA (1) | OA12462A (ru) |
PA (1) | PA8543401A1 (ru) |
PE (1) | PE20021082A1 (ru) |
PL (1) | PL204403B1 (ru) |
PT (1) | PT1377316E (ru) |
SI (1) | SI1377316T1 (ru) |
TN (1) | TNSN03091A1 (ru) |
WO (1) | WO2002083178A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200307718B (ru) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE412400T1 (de) * | 2004-11-09 | 2008-11-15 | Novagali Pharma Sa | Öl-in-wasser-emulsion mit niedriger konzentration des kationischen mittels und positivem zetapotential |
FR2884716B1 (fr) * | 2005-04-22 | 2009-08-21 | Thea Sa Lab | Utilisation de l'azithromycine pour la fabrication d'un medicament destine au traitement des infections oculaires |
JPWO2007074904A1 (ja) * | 2005-12-28 | 2009-06-04 | わかもと製薬株式会社 | 水性医薬組成物 |
CA2679448A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Aciex, Inc. | Methods and compositions for normalizing meibomian gland secretions |
US20100158821A1 (en) * | 2008-12-22 | 2010-06-24 | Eastman Chemical Company | Antimicrobial agents, compositions and products containing the same, and methods of using the compositions and products |
CN101780105B (zh) * | 2009-01-20 | 2011-09-28 | 沈阳兴齐制药有限公司 | 小牛血去蛋白提取物的滴眼液 |
EP2228058A1 (en) | 2009-03-04 | 2010-09-15 | Novagali Pharma S.A. | Anionic oil-in-water emulsion containing prostaglandins and uses thereof |
US8106111B2 (en) * | 2009-05-15 | 2012-01-31 | Eastman Chemical Company | Antimicrobial effect of cycloaliphatic diol antimicrobial agents in coating compositions |
EP2394636B1 (en) * | 2010-05-28 | 2014-03-19 | Novagali Pharma S.A. | Method for treating retinal conditions using an intraocular tamponade |
EP2389939A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-11-30 | Novagali Pharma S.A. | Use of prostaglandins F2alpha and analogues for the healing of corneal and conjunctival lesions |
US9044508B2 (en) * | 2013-03-15 | 2015-06-02 | Insite Vision Corporation | Concentrated aqueous azalide formulations |
CA3029281A1 (en) * | 2016-06-29 | 2018-01-04 | Otonomy, Inc. | Triglyceride otic formulations and uses thereof |
DK3266446T3 (en) * | 2016-07-07 | 2019-02-11 | Salvat Lab Sa | Eye preparation comprising castor oil and medium chain triglyceride |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1152644A (en) * | 1966-07-01 | 1969-05-21 | Abbott Lab | Stable Solutions of Erythromycin Free Base |
EP0925789A1 (en) * | 1997-12-02 | 1999-06-30 | Pfizer Products Inc. | Topical azithromycin compositions for the treatment of ocular infections |
WO2000057866A2 (en) * | 1999-03-31 | 2000-10-05 | Insite Vision Incorporated | Use of azalide antibiotics for the topical treatment or prevention of ocular infections |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6468328A (en) * | 1987-09-09 | 1989-03-14 | Suntory Ltd | Anticorneoulcerative |
JP2563336B2 (ja) * | 1987-06-01 | 1996-12-11 | エーザイ株式会社 | 角膜透過促進点眼剤 |
FR2746035B1 (fr) * | 1996-03-15 | 1998-06-12 | Microparticules de gel composite susceptibles d'etre utilisees comme vecteur(s) de principe(s) actif(s), l'un de leurs procedes de preparation et leurs applications | |
JP2000159659A (ja) * | 1998-11-30 | 2000-06-13 | Kazuo Tsubota | 眼科用人工涙液 |
-
2001
- 2001-04-12 FR FR0105114A patent/FR2823441B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-04-09 PA PA20028543401A patent/PA8543401A1/es unknown
- 2002-04-10 AR ARP020101319A patent/AR034033A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-10 EG EG20020380A patent/EG23169A/xx active
- 2002-04-11 PT PT02732804T patent/PT1377316E/pt unknown
- 2002-04-11 PE PE2002000306A patent/PE20021082A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-11 SI SI200230723T patent/SI1377316T1/sl unknown
- 2002-04-11 CZ CZ20032771A patent/CZ300213B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-04-11 HU HU0303864A patent/HU230459B1/hu unknown
- 2002-04-11 JP JP2002580979A patent/JP4558275B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-11 WO PCT/FR2002/001263 patent/WO2002083178A1/fr active IP Right Grant
- 2002-04-11 KR KR1020037012372A patent/KR100835002B1/ko active IP Right Grant
- 2002-04-11 PL PL363538A patent/PL204403B1/pl unknown
- 2002-04-11 EA EA200301108A patent/EA008088B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-11 DE DE60226962T patent/DE60226962D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-11 CN CN02806447XA patent/CN1496270B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-11 CA CA2443728A patent/CA2443728C/fr not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-11 AT AT02732804T patent/ATE397460T1/de active
- 2002-04-11 TN TNPCT/FR2002/001263A patent/TNSN03091A1/fr unknown
- 2002-04-11 ES ES02732804T patent/ES2307754T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-11 OA OA1200300246A patent/OA12462A/fr unknown
- 2002-04-11 US US10/474,811 patent/US7064109B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-11 EP EP02732804A patent/EP1377316B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-11 MX MXPA03009349A patent/MXPA03009349A/es active IP Right Grant
- 2002-04-11 BR BRPI0208367A patent/BRPI0208367B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-11 DK DK02732804T patent/DK1377316T3/da active
-
2003
- 2003-09-26 MA MA27325A patent/MA27005A1/fr unknown
- 2003-10-02 ZA ZA200307718A patent/ZA200307718B/en unknown
- 2003-11-10 HR HR20030907A patent/HRP20030907B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-11-01 HK HK04108553.8A patent/HK1065708A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-08-28 CY CY20081100927T patent/CY1108302T1/el unknown
-
2009
- 2009-10-08 JP JP2009234250A patent/JP5170780B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1152644A (en) * | 1966-07-01 | 1969-05-21 | Abbott Lab | Stable Solutions of Erythromycin Free Base |
EP0925789A1 (en) * | 1997-12-02 | 1999-06-30 | Pfizer Products Inc. | Topical azithromycin compositions for the treatment of ocular infections |
WO2000057866A2 (en) * | 1999-03-31 | 2000-10-05 | Insite Vision Incorporated | Use of azalide antibiotics for the topical treatment or prevention of ocular infections |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
ARTHUR H.KIBBE: "Handbook of pharmaceutical excipients, 3rd edition", ALPHA, WASHINGTON, XP002187260, page 329-page 331 * |
ARTHUR H.KIBBE: "Handbook of pharmaceutical excipients, 3rd edition", ALPHA, WASHINGTON, XP002187261, page 362-page 364 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5170780B2 (ja) | 眼科における局所用のマクロライド系医薬品組成物 | |
US5888493A (en) | Ophthalmic aqueous gel formulation and related methods | |
DE60020351T2 (de) | Azalid-antibiotika zur topischen behandlung oder vorbeugung okulärer infektionen | |
DE69907664T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von wässrigen Formulierungen für ophthalmische Verwendung | |
US5516808A (en) | Topical cellulose pharmaceutical formulation | |
US20170182071A1 (en) | Tetracycline topical formulations, preparation and uses thereof in treating an ocular condition | |
EP4248971A2 (en) | Compositions and methods of using nintedanib for treating ocular diseases with abnormal neovascularization | |
BRPI0720434A2 (pt) | Gel útil para liberação de fármacos oftálmicos | |
HU210610A9 (en) | Preservative system forophthalmic formulations | |
ES2221127T3 (es) | Uso de acitromicina en el tratamiento topico de infecciones oculares. | |
US5164405A (en) | Nicardipine pharmaceutical composition for parenteral administration | |
KR100508229B1 (ko) | 고체 입자 형성용 조성물 | |
CA2974657C (en) | Injectable pharmaceutical composition comprising dexamethasone sodium phosphate | |
CN105566100A (zh) | 一种苯乙烯酸类化合物,包含其的组合物及其应用 | |
Karcioglu et al. | Pharmacokinetics of azithromycin in trachoma patients: serum and tear levels | |
JP2008536908A (ja) | 目の感染症の治療薬の製造のためのアジスロマイシンの利用 | |
CN115624520B (zh) | 一种地奥司明乳膏剂和应用 | |
RU2146924C1 (ru) | Средство, стимулирующее процессы заживления гнойных ран | |
KR20230136579A (ko) | 안구건조증 치료를 위한 레코플라본 함유 점안 조성물 및 이의 제조방법 | |
CA3091413A1 (en) | Triazole-containing macrolides and ophthalmic uses therefor | |
BR112020018377A2 (pt) | Métodos de uso e composições farmacêuticas de um inibidor de syk seletivo | |
TWI426929B (zh) | 持續性釋放之含抗生素醫藥組合物、製備法及其應用 | |
Jabir | Investigation the Factors Affecting on Gatifloxacin Eye Drop Stability | |
Shah | Studies on drug-loaded Cellulose Acetate and Cellulose Acetate Butyrate based films as ocular inserts | |
WO1992012717A1 (en) | A composition containing a tetracycline and use for inhibiting angiogenesis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
MK4A | Patent expired |
Designated state(s): RU |