CZ300213B6 - Farmaceutická kompozice ve forme ocních kapek, zpusob její prípravy a použití azithromycinu - Google Patents

Abstract

Farmaceutická kompozice ve forme ocních kapek prolécení ocních infekcí lokální aplikací obsahujícíjako terapeuticky úcinnou látku antibiotickou slouceninu ze skupiny azalidu v roztoku v olejovém nosici vybraném ze skupiny triglyceridu mastných kyselin. Výhodne je uvedeným azalidem azithromycin. Pri príprave této farmaceutické kompozice se antibiotická sloucenina ze skupiny azalidu, jakým je azithromycin, uvede do roztoku v olejovém nosici ze skupiny triglyceridu mastných kyselin s stredne dlouhým prímým retezcem. Do rozsahu rešení náleží rovnež použití azithromycinu ve forme báze uvedeného do roztoku v olejovém nosici ze skupiny triglyceridu mastných kyselin pro výrobu ocních kapek pro lécení ocních infekcí lokální aplikací do oka.

Description

Farmaceutická kompozice ve formě očních kapek, způsob její přípravy a použití azíthromycinu

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutické kompozice ve formě očních kapek pro prevenci a léčení očních infekcí lokální, která je vhodná pro lokální aplikaci do oka. Tato kompozice jako hlavní účinnou látku obsahuje antibiotické činidlo ze skupiny azalidů, přičemž jc ve farmaceutické formě očních in kapek. Kromě toho se vynález týká způsobu přípravy této farmaceutické kompozice a použití azíthromycinu pro výrobu očních kapek.

Dosavadní stav techniky 15

O makrolidech jc již dlouho známo, že jsou obzvláště účinnými antibiotiky, které jsou rovněž účinné proti očním infekcím. Jedná se o sloučeniny přírodního nebo více nebo méně syntetického původu, jejichž struktura obsahuje heterocyklus s integrovanou laktonovou funkcí, který je obecné vázán na cukerné skupiny.

Základním příkladem makrolidů je erythromycin, ve kterém heterocyklus s laktonovou funkcí molekuly má již 14 členů. Antibiotické účinnost byla ověřena nejen pro erythromycin jako takový, nýbrž také pro četné sloučeniny, které jsou odvozeny od jeho struktury' a obsahují různé substituenty na základním kruhu erythromycinu. Jako příklady takových derivátů erythromycinu lze uvést darithromycin, roxithromycin. dirithromycin v případě 14 členných kruhů, ale také sloučeniny, jakými jsou například spíramyein nebo josamycin, ve kterých kopulační cyklizace dvou substituentů vede k laktonovéinu kruhu s 16 členy.

Azalidy představují poslední skupinu makrolidů. Tylo sloučeniny jsou odvozené od základní struktury erythromycinu zavedením nitrokruhového atomu dusíku do kruhu s laktonovou funkcí. Hlavním představitelem této podskupiny antibiotiekýeh makrolidů je azithromycin, který' svou chemickou strukturou odpovídá N-methyl-1l-aza-lO-desoxo-IO-dihydroerythromyeinu. V této sloučenině již nejsou hydroxy love skupiny v polohách 11 a 12 erythromycinu substituovány a kruh s laktonovou funkcí se stává 15-členným. Tato sloučenina se obzvláště běžně vyskytuje ve formě d i hydrátu, což nicméně nepředstavuje žádné omezení, přičemž tato sloučenina se může také klasickým způsobem vyskytovat ve formě libovolné biologicky kompatibilní soli, stejně jako v případě ostatních sloučenin této skupiny.

Stejně jako v případě všech sloučenin užívaných v očním lékařství se farmaceutický průmysl

4i) snažil umožnit použití makrolidů v rámci lokální aplikace spíše než v rámci obecné aplikace, přičemž se jedná o aplikaci do oka ve formě očních kapek. Nicméně pokusy v tomto směru narazily na obtíže, které řeší vynález. V tomto směru je možno zejména odkázat na dokument dosavadního stavu techniky tvořený mezinárodní přihláškou WO 00/57 866 (lnsite Vision). Tento dokument uvádí obecné znalosti týkající se vlastností sliznic, nemocí a patogenních činidel z oblasti očního lékařství a aplikačních podmínek antibiotik a podrobně popisuje různé formulace makrolidů, přičemž se hlavně soustřeďuje na azithromycin a jeho podmínky použití. Ve snaze léčit oční nemoci lokálním podáním azalidu vynálezci nedokázali než navrhnout formulovat uvedený azalid ve formě suspenze ve vodě, kc které byl přidán suspendační polymer. Stejnou kritiku je možné směrovat i proti kompozicím ve formě suspenzí erythromycinu, které jsou popsané v evropské patentové přihlášce EP 0 925 789 (Pfizer).

Vynález umožňuje odstranění nedostatků, které rezultují z použití výše uvedených suspcnzních kompozic, zejména pokud jde o podráždění sliznic oka a rohovky. Vynález je rovněž obecně zaměřen na zlepšení podmínek realizace účinku antibiotiekýeh sloučenin skupiny makrolidů v rámci jejich aplikací v očním lékařství. Vynález, takto usiluje o usnadnění penetrace účinné

CZ 300213 Bó látky do rohovky a pojivových tkání oka, o zlepšení retence a doby remanence účinné látky, o zajištění toho. žc při nezbytné koncentraci závislé na podané dávce účinné látky při každém nakapání formulace nezpůsobí podráždění oka, o snížení počtu denních nakapání a zkrácení doby léčení a obecně o lepší vyhovění různým požadavkům lékařské praxe, a to při zachování výhod poskytovaných lokálním podáním. Z tohoto hlediska je rovněž cílem vynálezu zajistit určité pohodlí pacienta, usnadnit podání kompozice a vyvarovat se zhoršeného vidění, ke kterému by mohlo dojít následně po aplikaci topickou cestou. Vynález také usiluje o zlepšení podmínek průmyslové výroby léčiv, zejména pokud jde o náklady spojené s touto výhodou, a prodloužení doby mezi výrobou a použitím formulace.

io

Podstata vynálezu

S ohledem na výše uvedené cíle a ještě další cíle. které budou srozumitelnější z následujícího popisu, vynález navrhuje farmaceutickou kompozici ve formě očních kapek pro léčení očních infekcí lokální aplikaci, jejíž podstata spočívá v tom. žc obsahuje jako terapeuticky účinnou látku antibiotiekou sloučeninu ze skupiny azalidů v roztoku v olejovém nosiči ze skupiny triglyceridů mastných kyselin.

Vc výhodném provedení této farmaceutické kompozice podle předmětného vy nálezu je uvedený nosič tvořen triglyceridy karboxy lových kyselin se středně dlouhým, přímým, nasyceným uhlovodíkovým řetězcem, kterými jsou triglyceridy mastných kyselin, jejichž molekula obsahuje 5 až 12 uhlíkových atomů, výhodně 8 až 10 uhlíkových atomů, jakými jsou kyselina kapry lovů a/nebo kyselina kapr i nová. Podle předmětného vynálezu jc rovněž výhodné, jestliže uvedený olejový nosič má viskozitu alespoň 10 mPa.s a nejvýše 100 mPa.s při teplotě místnosti, přičemž uvedená viskozita sc zejména pohybuje v rozmezí od 10 do 50 mPa.s a zejména v rozmezí od 20 do 40 mPa.s, a uvedený olejový nosič má hustotu blízkou 1, zejména hustotu v rozmezí od 0,9 do 1. Podle předmětného vynálezu je rovněž výhodné, jestliže uvedený olejový nosič má index lomu v rozmezí od 1 do 2, výhodně v rozmezí od 1,3 do 1.5, zejména rovný asi 1,45.

Podle dalšího výhodného provedení podle předmětného vynálezu je tato farmaceutická kompotu zice obsažena v jednodávkových zásobnících.

Podle dalšího výhodného provedení podle předmětného vy nálezu je uvedenou terapeuticky účinnou látkou azithromycin v koncentraci výhodně 0.7 až 2 % hmotnostní, výhodně v koncentraci 1 až 1,5 % hmotnostního.

Λ 5

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží způsob přípravy farmaceutické kompozice ve formě očních kapek pro léčení očních infekcí lokální aplikací, jehož podstata spočívá v toin, že se antibiotická sloučenina ze skupiny azalidů, jakým je azithromycin, uvede do roztoku v olejovém nosiči ze skupiny triglyceridů mastných kyselin se středně dlouhým přímým řetězcem.

Ve výhodném provedení tohoto postupu se uvedená farmaceutická kompozice sterilizuje filtrací přes filtrační membránu s velikostí pórů nejvýše rovnou 0,2 μηι, výhodně při teplotě místnosti, případně za mírného zahřívání na teplotu nižší než 80 °C.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že jako terapeuticky účinnou látku obsahuje azithromycin v roztoku v olejovém nosiči ze skupiny zahrnující triglyceridy mastných kyselin se středně dlouhým, přímým, nasyceným uhlovodíkovým řetězcem, zejména takových kyselin jako jsou kyselina kaprylová a/nebo kyselina kaprinová, v koncentraci v rozmezí od 1 do 1,5 % hmotnostního, vztaženo na celkovou hrnot5íi nost kompozice.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití azithromycinu ve formě báze uvedeného do roztoku v olejovém nosiči ze skupiny triglyceridů mastných kyselin pro výrobu očních kapek pro léčení očních infekcí lokální aplikací do oka.

CZ 300213 Bó

Vynález se obzvláště výhodně aplikuje na azithromycin. Tálo posledně uvedená sloučenina se v současné době jeví v rámci vynálezu jako nejlepší. V důsledku toho všechny aspekty vynálezu, které budou přesněji specifikovány v dalším popisu, budou, pokud nebude uvedeno jinak, pova5 žovány za aspekty, kterým z průmyslového hlediska nejlépe vyhovuje azithromycin. případně sloučenina typu azalidů.

Použiti olejového nosiče namísto vodného prostředí, které bylo až dosud navrhováno, umožňuje úplné rozpuštění účinné látky v aplikačních koncentracích. Získá se kapalina, která je pravým ío roztokem, což jí odlišuje od suspenze, která obsahuje, i když mnohdy velmi malé. suspendované částice, a tento roztok může mít velmi proměnlivou viskozitu. Kromě toho. ať již bude použita jakákoliv z technik přicházejících v úvahu pro uvedení do roztoku makrolidů v různých prostředích. naráží se zde v případě azalidů na problémy nestability roztoku, které představují kritický faktor zejména v případě kompozic určených k použití v rámci lokální aplikace do oka a které ís ro v n ěž b rzd í p r ú m v s I o v é vy už i t í za přij ate I n ýc li pod m i n ek.

Jednou ze základních výhod použití pravého roztoku je skutečnost, že se účinná látka aplikuje homogenním způsobem na celý povrch oka, zatímco v případě suspenzí jc styk částic účinné látky sokem nepravidelný. Kromě toho jsou azalidy téměř nerozpustné ve vodě stejně tak jako v slzách a jejich pevné částice jsou snadněji odstranitelné z oka slzami, důsledkem čehož je zkrácená doba remanence kompozic nacházejících se ve formě vodných suspenzí.

Vedle výhody úplného rozpuštění azalidů v nosiči podle vynálezu přispívají rovněž charakteristiky, které jsou vlastní olejovému charakteru nosiče, k prodloužení doby remanence kompozice

2? v oku. Ve skutečnosti se zde vytvoří na povrchu oka olejový film. který jc mnohem obtížněji odstranitelný slzami než je tomu v případě uvedených vodných kompozic.

Formulování kompozice podle vy nálezu ve formě olejových očních kapek má ještě další výhody. Zejména zde nedochází téměř kžádnému zhoršení vidění, což je v rozporu stíní, co by se .tu očekávalo od kompozice, která má jinak výhodu prodloužené doby remanence v důsledku obsahu olejového nosiče. Je totiž například známo, že ostatní galenické formy běžně používané pro místní aplikaci v očním lékařství, jakými jsou například pomády a krémy, způsobují zhoršené vidění ještě relativně dlouho po podání.

Při přípravě farmaceutické kompozice podle předmětného vynálezu se antibiotická sloučenina uvede do roztoku v olejovém nosiči, výhodně v nepřítomnosti dalších složek, jako například složek, o kterých je známo, že se jinak používají pro podpoření uvedení produktu do roztoku, a rovněž výhodně bez přídavku sekundárních činidel, jakými jsou například cmulgaění činidla, zahušt ovadla nebo různé konzervační přísady.

-to

Ve výhodném provedení se rozpuštění účinné látky v olejovém nosiči provádí buď při teplotě místnosti, eož je obecně výhodné, i když jenom z hlediska jednoduchosti podmínek provádění uvedeného způsobu a /hlediska omezení nákladů, nebo za mírného zahřívání, zejména při teplotě mezi 30 a 90 °C a výhodně při teplotě asi 50 až 80 °C nebo obzvláště při teplotě blízké

70 °C, a to zejména v případě, kdy je účinnou látkou azithromycin. Ve skutečnosti jsou účinné látky, jejichž použití se v rámci vynálezu předpokládá, nejen téměř nerozpustné ve vodě, nýbrž také choulostivé na teplo a je tedy důležité pracovat při teplotě, při které účinná látka zůstane stabilní.

Nejěastěji se zvolí nosič s poměrně nízkou viskozitou, aby bylo rovněž možné provést sterilizaci roztoku za stejných teplotních podmínek v průběhu druhého stupně způsobu spočívajícího v provedení sterilizace filtrací, a výhodně /a chladu stejně jako při rozpouštění. Zde je patrná jedna z podstatných předností vynálezu spočívající vtom, že roztok může být sterilizován jednoduchým a účinným způsobem průchodem skrze filtrační membránu mající rozměry pórů nejvýše

- .5 CZ 300213 B6 rovné 0.2 mikrometru a výhodné rozměry póru mezi 0.1 a 0.2 mikrometru, což by nebylo možné v případe suspenzí.

To je obzvláště výhodné v případě tepelně citlivých molekul, jakými jsou azalidy. protože s kompozice, ve kterých jsou obsaženy, nemohou být sterilizovány klasickými postupy, při kterých se kompozice zahřívají na zvýšené teploty, například v auloklávu. Stejné tak vystavení účinkům záření gama, kterc představuje další metodu běžně používanou pro sterilizaci kompozic obsahujících některá antibiotika, způsobu degradaci azalidů a je tedy výhodné se vy varovat takového způsobu sterilizace, io

Obecně se koncentrace účinné látky v olejovém nosiči může pohybovat v poměrně širokém rozmezí podle specifické účinné látky od OJ do 2 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice. Nicméně, jak bylo ověřeno ve specifickém případě azithromvcinu. vede vynález výhodně ke stabilním roztokům při poměrně vysokých koncentracích účinné látky, což je zase i? výhodné z důvodů účinné látky s koncentracemi účinné látky v rozmezí od 0.7 a 2% hmotnostních, zejména mezi asi I a 1,5 % hmotnostního, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.

V rámci výhodných provedení vynálezu odpovídá olejový nosič použitý jako rozpouštědlo antibiotieky účinné látky kromě toho jednomu nebo několik dále uvedeným druhotným znakům, které mohou být výhodně realizovány současně nebo v libovolné technické provozní kombinaci.

Takto je olejovým nosičem výhodně mazací olej rostlinného původu, avšak rafinovaný nebo/a hydrogenovaný, mající viskozitu při teplotě místnosti nižší než 100 mPa.s. Tím se splní nejen podmínky kladené na oční kapky, pokud se jedná o snadnost aplikace po kapkách, nýbrž také obzvláště výhodným průmyslovým výrobním podmínkám.

Kromě toho je žádoucí, aby viskozita finální kompozice byla při teplotě místnosti alespoň mPa.s, zejména vzhledem k setrvání na rohovce oka. Při praktické realizaci vynálezu se výhodné viskozity pohybují mezi 10 a 50 mPa.s, zejména mezi asi 20 a 40 mPa.s. zejména

5i) / hlediska zjednodušení výroby léčiva. Ve skutečnosti sc průmyslová výroba léčiva provádí za použití průchodu roztoku makro lidu sterilizujícím filtrem za chladu a tedy bez jakéhokoliv zahřívání.

Je zřejmé, že tato opatření nebrání tomu, žc by v rámci některých specifických aplikací bylo užitečné doplnit získanou farmaceutickou kompozici přidáním zahuštovacího činidla kompati55 bilního s aplikačními podmínkami finální kompozice. Odborník vdaném oboru bude schopen najít zahušťovadla, která budou za sterilních podmínek schopná zvýšit viskozitu kompozice, aniž bv přitom došlo k rozrušení roztoku (lze uvést například kyselinu palmilovou, kyselinu stearovou nebo jejich deriváty). Zpožďovacího účinku v rámci postupného a prolongovaného uvolňování účinné látky se dosáhne modifikováním viskozity roztoku, přičemž však je třeba mít na zřeteli, že kompozice podle vynálezu musí být snadno aplikována ve formě kapek.

Další výhodné znaky olejového nosiče použitelného v rámci vynálezu jsou spíše chemického charakteru. Odpovídající požadavky jsou obzvláště dobře splněny při použití olejů jako mazivové složky, které se běžně nazývají triglyceridy se středně dlouhým řetězcem (anglicky: „medium

4? ehain triglycerides“). Podle normy uvedené v evropském lékopisu, jsou tyto oleje extrahovány z kokosových ořechů a jsou v podstatě tvořeny alespoň z 95 % triglyceridy nasycených mastných kyselin, kterými jsou kyselina kaprylová a kyselina kaprinová. Alternativně se o nich říká, že jsou tvořeny kaprylát/kaprinát-triglyceridy.

Kompozice takto získaná rozpuštěním azalidu v nosiči tvořeném triglyceridy se středně dlouhým řetězcem je obzvláště vhodná pro oflalmické léčení lokální aplikací, poněvadž mezi jiným splňuje jeden z cílů vynálezu, kterým je zajistit, aby kompozice vykazovala minimální riziko podráždění očních tkání. Pod pojmem podráždění se zde rozumí přechodné pálení, svědční a pláč, přičemž toto podráždění by mohlo být způsobeno nosičem použitým ve formulaci nebo

-4CZ 300213 B6 sloučeninami, které jsou s ním sdružené. To je tím důležitější, že přítomnost slz v očích způsobená podrážděním zvyšuje rychlost eliminace antibiotické kombinace.

Jeví se tedy jako velmi výhodné použít v ráme! vynálezu triglyceridy se středně dlouhým řetězcem. které mají tu vlastnost, že jsou chemicky velmi dobře definované a že nejsou sdružené s druhotnými produkty, které by mohly způsobit podráždění při styku sokem. Kromě toho vzhledem k rozpustnosti antibiotických azalidů použitých v uvedeném olejovém nosiči spočívá výhoda kompozice podle vynálezu v tom. že nevyžaduje přídavek přísad, jakými jsou například su spěn dač ní polymery, což významnou měrou snižuje riziko podráždění očních tkání. Ze stej není ho důvodu je olejové rozpouštědlo tvořené triglyceridy se středně dlouhým řetězcem v rámci vynálezu výhodnější než lano lín, který rovněž rozpouští makro lidy, avšak jehož nevýhoda spočívá v tom, že dráždí oči,

Z uvedených charakteristik triglyceridů se středně dlouhým řetězcem vyplývá v případě před15 metného vynálezu lepší kontrola složení formulace, omezení vedlejších účinků, které by mohly být způsobeny dráždivými přísadami, jakož i lepší kontrola průmyslové výroby očních kapek.

V rámci obecnějšího provedení podle předmětného vynálezu je možno olejovou nosičovou látku zvolit ze skupiny zahrnující mazací oleje rostlinného původu, které jsou průmyslově k dispozici a

2o které jsou v podstatě tvořeny, zejména alespoň z 80 % (výhodně vyplývá z 95 %) triglyceridy mastných kyselin. Výhodně se jedna o sloučeniny, ve kterých jsou tři alkoholové funkce esterifikovány funkcemi mastných kyselin, přičemž mastnými kyselinami jsou výhodně karboxylove kyseliny odvozené od nasycených uhlovodíků. Kromě toho se olejový nosič použitý jako rozpouštědlo účinné látky podle vynálezu výhodně zvolí tak, aby triglyceridy, které nosič tvoří, byly v podstatě odvozeny od jedné nebo několika uhlovodíkových kyselin se střední molekulovou hmotností majících karboxylovou funkci na konci lineárního řetězce. Molekula kyseliny má tedy výhodně střední délku. Z tohoto hlediska obsahuje zejména 5 až 12 uhlíkových atomů, výhodné 8 až 10 uhlíkových atomů, což je zejména případ kyseliny kapry love a kyseliny kaprinové.

3o Olejová nosičova látka, použitá ve formulaci podle předmětného vynálezu, má velmi nízkou míru nenasycenosti. Tuto míru nenasyeenosti oleje je možno stanovit klasickým způsobem stanovením množství halogenu, který se může vázat na násobné vazby. Množství vázaného halogenu, vyjádřené v poetu molekul jodu na 100 g oleje, je znátno jako jodové číslo. Takto má olejový nosič podle vynálezu výhodně jodové číslo nižší nebo rovné 1. Olejový nosič použitý výhodně ve formulaci podle předmětného vynálezu má jinak hustotu výhodně se pohybující mezi 0,9 a l a výhodně hustotu blízkou 0.95. Podle dalších znaků vynálezu je jeho index lomu roven 1 až 2, přičemž výhodně se tento index lomu pohybuje mezi 1,3 a 1,5 a zejména je roven asi 1,45 a jeho hustota se výhodně blíží 1 a zejména se pohybuje mezi 0,9 a 1.

V rámci výhodného provedení je terapeuticky účinnou látkou azithromycin v koncentraci výhodně se pohybující mezi 0,7 a 2% hmotnostní, výhodně mezi 1 a 1,5% hmotnostního. Olejový nosič podle vynálezu umožňuje při těchto koncentracích dokonale rozpustit azithromycin, eož je obzvláště výhodné v porovnáni s vodnými nosiči. Ve skutečnosti, když byl azithromycin rozpuštěn klasickým způsobem ve vodných kompozicích, jakou je například směs kyseliny citrónové a fyziologického roztoku (jak je to navrženo v evropské patentové přihlášce EP 1075 837 společnosti SIFI), bylo přihlašovatelem zjištěno, že v takových typech roztoku je azithromycin poměrně málo stabilní. Výhodně je naopak azithromycin velmi stabilní ve formě roztoků v olejích rostlinného původu podle vynálezu.

V rámci výhodného provedení vynálezu je farmaceutická kompozice výhodně určena k plnění do jcdnodávkových zásobníků. Tím se rozumí, že je možné zásobník po prvním použití zneškodnit, přičemž tento zásobník obsahuje množství účinné látky použitelné pro dve vkapání, jedno pro jedno oko a druhé pro druhé oko. Vzhledem ke stabilitě kompozic podle vynálezu je výhodné nepřidávat k roztoku žádnou přísadu a zejména nepřidávat žádnou konzervační přísadu.

- 5 CZ 300213 B6

Nicméně v rámci jiného provedení obsahuje farmaceutická kompozice konzervační činidlo, jak bylo uvedeno výše. Tento roztok je obecně výhodný v případech, kdy je produkt obsažen ve vícedávkových zásobnících. Konzervačním činidlem je výhodně fcnoxyethanol, fenylethylalkohol, chlorbutanol, kvartemí amonná sůl nebo libovolné jiné konzervační činidlo vhodné pro oční kapky. V tomto posledně uvedeném případě se při přípravě formulace kvarterní amonné sloučeniny, jako například benzalkoniumchlorid. výhodně vpraví za tepla a jejich koncentrace není výhodně vyšší než 0,01 % hmotnosti. Stejným způsobem se vpraví konzervační činidla typu parabenů. Jedná se zejména o methyl- a/nebo propyl- a/uebo buty Iparahydroxybenzoáty.

io Ve výhodném provedení podle vynálezu se farmaceutická kompozice sterilizuje filtrací, výhodně přes porézní membránu s porézností mezi 0,1 a 0,2 mikrometru. Tato sterilizace může být provedena za chladu, přesněji při teplotě místnosti, nebo za mírného zahřívání na teplotu asi 30 až 40 °C nebo také na vyšší teplotu, která je však vždy nižší než 80 °C, například na teplotu asi 70 °C. Tento posledně uvedený roztok bude výhodný zejména v případě, kdy se rozpouštění tš účinné látky v olejovém nosiči provádí za tepla, neboť za stejných podmínek se bude moci provést sterilizace roztoku. Nicméně v případě, že to viskozita olejového nosiče dovoluje, jeví se jako obecné výhodné provést sterilizaci filtrací při teplotě místnosti z důvodů jednoduchosti a provozních nákladů. K provedení tohoto filtračního postupu mohou být použity různé typy membrán, jako například membrány na bázi acetátu celulózy, polyvinylidenlluoridu (PVDF).

io polyethersulfonu (PES) a polytetrafluorethylenu (PTFE).

/a účelem dalšího ilustrování znaků předmětného vynálezu, jakož i jeho výhod a výsledků bude dále uvedeno několik příkladů přípravy léčiva podle vynálezu, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí

2? patentových nároků a obsahem popisné částí. Účinná látka je ve formě báze. jejíž aminové funkce nejsou převedeny do formy soli. V příkladové části jsou rovněž uvedeny srovnávací příklady, ve kterých je srovnána účinnost léčiva podle vynálezu s účinností dvou jiných léčiv na bázi azithromycinu, jakož i příklad oční farmakokinetiky pro kompozice na bázi azithromycinu podle vynálezu s různými koncentracemi účinné látky.

Příklady provedení vynálezu

Příklad I

5

V rámci tohoto příkladu se připrav oční kapky s koncentrací azithromycinu 1.5 % hmotnosti ve formě ccntezimální formulace:

azithromycin 1.5 g triglyeeridy se středním řetězcem q.s.p. 100 g.

Použitý olejový nosič odpovídá definici evropského lékopisu pro rafinovaný mazací olej obsahující 95 % triglyeeridů se středním řetězcem, ve kterých jsou alkoholové funkce glyeerolu zcela esterifikovány karboxylovými kyselinami odvozenými od nasycených uhlovodíků, které mají přímý, středně dlouhý řetězec, tj. v podstatě kyselinou kaprovou nebo/a kyselinou kapry lovou.

Množství triglyeeridů se středním řetězcem (TCM) odpovídající 99 % jejich finálního obsahu v kompozici se zahřeje na vodní lázni na teplotu 70 °C. V takto zahřátých triglyceridech sc za míchání rozpustí prášek azithromycinu. Získaná směs se potom udržuje na teplotě 70 °C po dobu několika minut, načež se získaný roztok ponechá vychladnout až na teplotu místnosti. Potom se

5o hmotnost směsi upraví přídavkem TCM a získaná směs se míchá po dobu několika minut.

Po ochlazení roztoku zůstane azithromycin v roztoku a získaný roztok je jasný a čirý. Tento roztok se potom podrobí sterilizaěnímu zpracování, které sc provede filtrací, l ato sterilizace se provede při teplotě místnosti. Filtrace se provádí ve sterilním prostředí, přičemž se použije filtr

-6CZ 300213 B6 s velikostí otvorů 0,2 mikrometru, který je tvořen pravým roztokem, který nevyžaduje přídavek suspendačních polymerů, jako je tomu případě formulaci makrolidů ve vodném nosiči.

Slabil itní studie provedené při teplotě 25 °C a relativní vlhkosti 60 % a při teplotě 40 ^UC a relativní vlhkosti 75 % ukazují, že získaný roztok zůstává stabilní v průběhu času po dobu delší než 6 měsíců.

Příklad 2 ίο V rámci tohoto příkladu se připraví oční kapky obsahující azithromycin v koncentraci I % hmotnosti a určené pro plnění dojednodávkových zásobníků.

Uvedené oční kapky mají následující centezimální složení:

azithromyein 1 g triglyceridy se středním řetězcem q.s.p. 100 g.

Postupuje se stejně jako v příkladu I pro přípravu očních kapek s obsahem azithromycinu v nosiči tvořeném triglyceridy se středním řetězcem s výjimkou spočívající v tom, že koncentrace azithromycinu činí 1 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice. Získaný roztok se sterilizuje filtrací stejně jako v příkladu 1. Pro frakci triglyceridů se středním řetězcem použitou v tomto příkladu má výsledný roztok viskozitu 30 mPa.s při teplotě 20 °C. Hustota roztoku činí 0,95. Index lomu tohoto roztoku je roven 1,45. Tato hodnota je velmi blízká hodnotě indexu lomu slz, která u zdravého dospělého jedince činí 1,33. Z toho vyplývá, že při vkapání uvedeného roztoku do oka je riziko zhoršení vidění minimální.

Příklad 3

V rámci tohoto příkladu se připraví oční kapky obsahující 1 % hmotnosti azithromycinu a konzervační činidlo. Tyto oční kapky jsou určeny pro plnění do vícedávkových zásobníků a mají

5o následující složení vyjádřené ve hmotnosti jednotlivých složek na 100 g kompozice:

azithromyein 1 g bcnzalkoniumchlorid 0,01 g triglyceridy se středním řetězcem q.s.p. 100 g.

Množství triglyceridů TCM odpovídající 99 % jejich finálního obsahu v kompozici se zahřeje na vodní lázni na teplotu 70 °C. Prášky azithromycinu a benzalkoniumehloridu se za míchání rozpustí v zahřátých TCM. Získaná směs se potom udržuje na teplotě 70 °C po dobu několika minut, načež se ochladí až na teplotu místnosti. Hmotnost kompozice se nastaví přidáním TCM a opětovně získaná směs se míchá po dobu několika minut. Roztok se potom /filtruje ve sterilním

4i) prostředí přes vysokoprůtokový filtr s otvory' 0.2 mikrometru tvořený pólyethersulfoliovou membránou.

Příklad 4

4s V rámci tohoto příkladu se připraví oční kapky obsahující 0,5 % hmotnosti azithromycinu a určené pro plnění do jednodávkových zásobníků, přičemž se postupuje způsobem popsaným v příkladu I.

Formulace má následující centizimáhií složení:

azithromyein 0,5 g triglyceridy se středním řetězcem q.s.p. 100 g.

-7CZ 300213 B6

Za účelem srovnání se připraví vodná kompozice azithromycinu, obsahující azithromycin v koncentraci l % hmotnosti, rozpuštěním azithromycinu pomocí kyseliny chlorovodíkové. pH roztoku se nastaví na hodnotu 7,1 trishydroxymethylaminomethanem.

Roztok se přechovává za nepřístupu světla při teplotě 40 °C a relativní vlhkosti 75 %. V různých časových intervalech se z roztoku odebírají vzorky a tyto vzorky sc analyzují vysokotlakovou kapalinovou chromatografií s cílem pozoroval rozklad azithromycinu v průběhu času. IJ vodného roztoku lze pozorovat počátek rozkladu molekuly azithromycinu po asi čtyřech týdnech, přičemž tento rozklad se potom zrychluje až dosahuje asi 80% degradované účinné látky po dvou io měsících.

Naopak pokud jde o kompozici podle vynálezu, která byla studována za stejných podmínek, zůstává azithromycin stabilní dokonce po 6 měsících přechovávání při uvedených podmínkách. Roztok zůstane čirý a transparentní.

i? Příklad 5

V rámci tohoto příkladu se připraví oční kapky obsahující 0,5 % hmotnosti azithromycinu a konzervační činidlo. Tyto oční kapky, které jsou určené k plnění do víeedávkovýeh zásobníků, mají následující hmotnostní složení na 100 g:

2« azithromycin 0,5 g benzalkoniumchlorid 0,01 g triglyeeridy se středním řetězcem q.s.p. 100 g.

Množství triglyceridů se středním řetězcem TCM odpovídající 99 % jejich finálního obsahu v kompozici se zahřeje na vodní lázni na teplotu 70 °C. Prášky azithromycinu a benzalkoniumchloridu se za míchání rozpustí v TCM. Směs se potom udržuje ještě několik minut na teplotě 70 °C, načež se ochladí až na teplotu místnosti. Hmotnost formulace se potom nastaví přidáním TCM a získaná směs sc míchá po dobu několika minut. Získaný roztok se potom zfiltruje ve sterilním prostředí přes vysoko průtokový filtr s velikostí otvorů 0,2 mikrometru tvořený póly50 ethersulfonovou membránou.

Příklad 6

Postupuje se stejně jako v předcházejících příkladech, přičemž se připraví oční kapky obsahující

0,5 % hmotnosti roxithromycinu. Připravená kompozice obsahuje konzervační činidlo vzhledem k tomu. že je určena pro plnění do víeedávkovýeh zásobníků, lato kompozice má následující složení;

roxithromycin 0.5 g benzalkoniumchlorid 0,01 g triglyeeridy se středním řetězcem q.s.p. 100 g.

Příklad 7

V rámci tohoto příkladu se připraví oční kapky obsahující cl ar i t hromy cin v koncentraci 0.5 % hmotnosti, které jsou určeny pro plnění do víeedávkovýeh zásobníků.

Připravená kompozice má následující centizimální složení:

clarithromycin 0,5 g benzalkoniumchlorid 0,5 g triglyeeridy se středním řetězcem q.s.p. 100 g.

-8CZ 300213 B6

Množství komerčně dostupných triglyceridu se středním řetězcem (TCM) odpovídající 99 % jejich finálního obsahu v kompozici se zahřeje na teplotu 70 °C na vodní lázni. V lěehto zahřátých triglyeeridcch se středním řetězcem se za míchaní rozpustí prášek clarithromycinu. Směs se potom udržuje na teplotě 70 ^DC ještě po dobu několika minut, naěcž se ochladí až na teplotu

40 °C. K roztoku sc potom přidá chlorbutanol a směs se míchá ještě po dobu několika minut.

Získaný roztok se nakonec zfiltruje přes filtr s velikostí otvorů 0,2 mikrometru tvořený polyethersulfonovou membránou.

Příklad 8 lí)

Postupuje sc stejně jako v předcházejícím příkladu, přičemž se připraví oční kapky obsahující 0,5 % hmotnosti erythromycinu. Tyto oční kapky jsou určeny pro plnění do jednodávkovýeh zásobníků, v důsledku čehož není ke kompozici přidáno konzervační činidlo.

Příklad 9

V rámci tohoto příkladu se připraví oční kapky obsahující 0.5% hmotnosti erythromycinu. přičemž připravená kompozice má následující eentizimální složení:

erythromycin 0,5 g chlorbutanol 0,5 g triglyceridy se středním řetězcem q.s.p. 100 g.

Postupuje se stejně jako v předcházejících příkladech. Získaný roztok je čirý. Jeho viskozita činí asi 30 mPa.s při teplotě místnosti. Kompozice se komerčně využije pro plnění do jednodávko25 vých zásobníků umožňující aplikaci kompozice do oka po kapkách.

V rámci variantních řešení, může být stejně jako v předcházejících příkladech viskozita modifikována na hodnoty dosahující například až 100 mPa.s tím, že sc k roztoku přidá zhutňovadlo mísitelné s TCM.

Jsou dosažitelné i vyšší viskozity, i když se zde upřednostňuje zachování tekutosti roztoku, která jc dostatečná k tomu, aby roztok měl charakter očních kapek a aby tvorbě kapek nebránila příliš vysoká viskozita roztoku.

Příklad 10

Oční kapky připravené způsobem podle příkladu 2 se podrobí farmakokinetickým testům zaměřeným na studium oční biodostupnosti léčiva. Oční kapky se aplikují do spojivky, rohovky a do očních slz králíků, přičemž uvedená kompozice je při tomto testu srovnána se dvěma dalšími ni přípravky na bázi azithromycinu. Hladina azithromycinu se měří několikrát denně po dobu šesti dnů po podání jediné výchozí dávky.

Jsou testovány tři formulace. První se týká orální dávky azithromycinu činící 20 mg/kg a podané polknutím tablety. Druhá formulace se týká oční dávky vodné suspenze azithromycinu obsahující

1 % hmotnosti a podané lokálně vkápnutím jedné kapky suspenze na povrch oka králíka. Třetí formulace se týká olejového roztoku připraveného podle příkladu 2, který je podán stejným způsobem jako uvedená suspenze.

Výsledky pro spojivku ukazují, že první formulace, tj. orální dávka azithromycinu, neumožňuje dosáhnout vyšší spojivkovc koncentrace azithromycinu než 0,1 gg/g, zatímco dvě ostatní formulace vedou k významným hladinám, které 24 hodin po podání činí 0,55 pig/g v případe vodné formulace a 0,60 Lig/g v případě olejové formulace podle vynálezu. Výhodnost posledně uvedené formulace spočívá zejména v prodloužení přítomnosti průměrné minimální hladiny azithro-9CZ 300213 Bó myči nu. Tato hladina vc skutečnosti činí 0,25 pg/g (minimální hladina potřebná pro likvidaci zárodků) pouze jeden den v případě formulace ve formě vodné suspenze, zatímco v případě olejového roztoku (oční kapky připravené podle příkladu 2) zůstává hladina vyšší než 0,25 pg/g po dobu tří dnů.

Pokud jde o rohovku, je přítomnost účinné látky detekovatelná až po 72 hodinách a dosáhne hodnoty 0,25 pg/g až po šesti dnech. Vodná suspenze vede k hladině asi 3 pg/g den po v kapán i a tato hladina se snižuje až dosáhne hodnoty 0.6 pg/g šest dní po vkapání. V tomto ohledu se olejový roztok ukázal být lepší; koncentrace azithromycinu dosahuje 3.8 pg/g 24 hodin po io vkapání a zůstává vyšší než I pg/g i po šesti dnech.

Kromě toho. že azithromycin vykazuje výrazný rohovkový tropismus, je formulace očních kapek připravená podle přikladu 2 obzvláště vhodná pro optimální dodávku účinné látky do léto oční zóny. V případě rohovky se ukazuje top ické použití azithromycinu účinnější pro rychlou dodávku účinné látky na místo účinku.

Pokud jde o testy týkající se slz., jsou hladiny azithromycinu ještě mikrobiologicky významné jeden den po vkapání. Hladiny účinné látky v slzách činí 1,9 pg/g pro vodnou suspenzi a 2,0 pg/g pro olejový roztok. Tato hladina jc nedostatečná v případě orální dávky, kdy v tomto případě

2(i nebyla přítomnost azithromycinu vůbec detekována.

Příklad 11

Formulace připravené podle příkladů 1 až 4 byly podrobeny oční farmakokinetieké studii u člověka.

Tyto testy spočívají v tom, že se na oční povrch pacienta kápne jedna kapka testovaných očních kapek v určitý okamžik nebo v několika určitých okamžicích, načež se v různých časových intervalech odeberou vzorky slz z ošetřených očí.

5<>

Odebrané vzorky se analyzují vysokotlakou kapalinovou chromatografií spřaženou s hmotnostním spektrometrem s cílem stanovit obsah azithromycinu v odebraných vzorcích slz. Takto získané výsledky odpovídají koncentraci azithromycinu v slzách v každém /okamžiků odebrání vzorku. Aby se dosáhlo požadovaného terapeutického účinku, ověří se, zda koncentrace azithro55 mycinu v slzách je alespoň rovná 0.5 pg/g. Tato hodnota odpovídá minimální inhibiční koncentraci popsané pro azithromycin, která představuje minimální koncentraci nezbytnou pro dosažení terapeutické účinnosti v oblasti oka pro množinu zárodků citlivých na azithromycin. Takto musí být koncentrace azithromycinu a doba remanence kompozice vc vzájemné relaci dostatečně vysoké, aby byla do cílových očních tkání dodána dávka antibiotika, která je vyšší nebo rovna •io uvedené minimální inhibiční koncentraci (C1M).

Lakrymální kinetika po podání jedné kapky očních kapek

Pro každou koncentraci se měří lakrymální koncentrace azithromycinu v časových intervalech 0,5. I, 2, 4. 8 a 24 hodin po podání jedné kapky formulace na povrch oka.

V případe očních kapek obsahujících 0.5 % azithromycinu jc koncentrace azithromycinu v slzách nižší než 0,85 pg/g, což je hodnota odpovídající prahové kvant ifikační hodnotě metody stanovení, což platí pro všechny odebrané vzorky, včetně vzorků odebraných velmi brzo. tj. jednu hodinu po podání.

51)

Pokud jde o oční kapky obsahující 1.5 % hmotnosti azithromycinu, získají se koncentrace, které jsou uvedeny v následující tabulce:

- 10 CZ 300213 B6

Doba <h)	[Azithromycin] / slzy (Bg/g)
0,5	8,85
1	4,53
2	2,45
4	1,68
8	0,87
24	0.91

Z uvedené tabulky je zřejmé, že se azithromycin nachází v slzách v koncentraci, která je výrazné vyšší než 0.5 Bg/g. ještě 24 hodin po podání jediné kapky očních kapek obsahujících 1.5% azithromycinu.

Uspokojivé výsledky lze rovněž pozorovat pro oční kapky obsahující 1 % hmotnosti azithromycinu. přičemž koncentrace azithromycinu asi 1 až 1,5 % hmotnosti se takto jeví jako vhodné pro dodání terapeuticky účinné dávky u člověka.

io Lakrymální kinetiká po opakovaném podávání očních kapek l ato studie spočívá v tom. že se azithromycin stanovuje v slzách jako v předcházejícím případě, avšak po podání několik kapek očních kapek v pravidelných časových intervalech.

Použitou formulací je formulace obsahující 1.5 % hmotnosti azithromycinu. První kapka formul? táce se podá v čase 0 a potom každá další kapka v následujících časových intervalech: 12 hodin.

hodin. 48 hodin a 72 hodin. Odběry vzorku slz se odeberou v intervalech: 72 hodin, 96 hodin, 120 hodin a 144 hodin po prvním podání.

Získají se koncentrace azithromycinu uvedené v následující tabulce:

Doba (h)	[Azithromycin] / Slzy (gg/g)
72	2.53*
96	2,98
120	5.61
144	2,14

*) hodnota získaná před podáním kapky v čase 72 hodin po podání první kapky

Po pěti následných aplikacích 1,5% roztoku azithromycinu podle příkladu 1 provedených v rozpětí 3 dnu (tj. 72 hodin) lze pozorovat vysokou koncentrací azithromycinu v slzách ještě 6 dnů (tj. 144 hodin) po prvním podání.

Předcházející popisná část názorně vysvětluje, zejména pomocí bezprostředně předcházejících detailních příkladů provedení vynálezu, že vynález je realizován způsobem, který nemohl být odborníkem v daném oboru předvídán pro dosažení cílů, které si přihlašovatel stanovil. Zejména z předcházejících výsledků jasně vyplývá, že omezený počet vkapáiií kompozice obsahující 1 nebo 1.5 % hmotnosti azithromycinu podle vynálezu umožňuje dosáhnout lakrymálních koncentrací. které jsou výrazně vyšší než minimální inhibiční koncentrace, po relativně dlouhou časovou periodu a že v důsledku u člověka dosažených farmakokinetických profilů je uvedená kompozice podle vynálezu obzvláště vhodná pro léčení bakteriálních očních infekcí v režimu podání tvoře55 ném nízkým počtem dávek.

Skutečnost, zeje pro dosažení prolongované dodávky terapeuticky účinné dávky antibiotika do očních tkání zapotřebí pouze malý počet vkapání, nabízí četné výhody, zejména pohodlí pacienta při léčení a omezení rizika, že by se u pacienta mohla vyvinout senzibilizace na některou ze složek kompozice. Jinými slovy, čímž je kratší doba léčení a čímž menší je počet vkapání, tím většího omezení rizika podráždění oka se dosáhne. Topické podání má výhodu spočívající v lom, ze je potenciálně účinné v antimikrobiální úrovni, a to na rozdíl od použití orální formy. Kromě

CZ. 300213 B6 toho olejová formulace umožňuje dosáhnout lakrymální, spojivkové a rohovkové koncentrace, které jsou vyšší než koncentrace dosažitelné pomocí vodných suspenzí.

Tylo výhody antibiotické účinnosti při léčení očních nemocí se sdružují s výhodami, které jsou 5 spíše spojeny s fyzikální formou roztoku odlišnou od známých suspenzí nebo s výrobními podmínkami, zejména pokud jde o snadnou sterilizaci. Kromě toho je třeba uvést, že vynález umožňuje použití účinných sloučenin skupiny ntakrolidú ve formě bází a nikoliv ve formě solí, což není možné v případě vodného roztoku, ke kterému by bylo potřeba přidat pufry pro nastavení hodnoty pH, io

Konečně použití triglyceridů mastných kyselin podle vynálezu je obzvláště výhodné v rámci lokální aplikace na oční tkáně, neboť umožňuje dosáhnout významné doby remanence na povrchu oka při udržení minimálního rizika zánětlivc reakce vzhledem k dobře definovanému chemickému složení triglyceridů mastných kyselin a jejich schopnosti rozpustil soubor účinných látek bez potřeby přidání dodatečných činidel.

Claims (10)

1. 20 PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutická kompozice ve formě očních kapek pro léčení očních infekcí lokální aplikací, vyznačující se tím, že obsahuje jako terapeuticky účinnou látku antibiotickou slou25 ceninu ze skupiny azalidů v roztoku v olejovém nosiči ze skupiny triglyceridů mastných kyselin,
2. 2. Farmaceutická kompozice podle nároku I, vyznačující se tím. že uvedený nosič je tvořen triglyceridy karboxylovýeh kyselin se středně dlouhým, přímým, nasyceným uhlovodíkovým řetězcem, kterými jsou triglyceridy mastných kyselin, jejichž molekula obsahuje 5 až

   50 12 uhlíkových atomů, výhodně 8 až 10 uhlíkových atomů, jakými jsou kyselina kaprylová a/nebo kyselina kaprinová.
3. 3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že uvedený olejový nosič má viskozitu alespoň IQ mPa.s a nejvýše 100 mPa.s při teplotě místnosti.

   35 přičemž uvedená viskozita se zejména pohy buje v rozmezí od 10 do 50 mPa.s a zejména v rozmezí od 20 do 40 mPa.s. a uvedený olejový nosič má hustotu blízkou 1, zejména hustotu v rozmezí od 0.9 do l.
4. 4. Farmaceutická kompozice podle některého z předchozích nároků 1 až 3, vyznačující

   40 se tím. že uvedený olejový nosič má index lomu v rozmezí od 1 do 2, výhodně v rozmezí od

   1.3 do 1,5, zejména rovný asi 1,45.
5. 5. Farmaceutická kompozice podle některého z předchozích nároků 1 až 4, vyznačující se t í m, že je obsažena v jednodávkových zásobnících.
6. 6. Farmaceutická kompozice podle některého z předchozích nároků I až 5, vyznačující se tím, že uvedenou terapeuticky účinnou látkou je azithromyein v koncentraci výhodně 0,
7. 7 až 2 % hmotnostní, výhodně v koncentraci 1 až 1,5 % hmotnostního.

   5o 7. Způsob přípravy farmaceutické kompozice ve formě očních kapek pro léčení očních infekcí lokální aplikací, vyznačující se tím, že sc antibiotieká sloučenina ze skupiny azalidů. jakým je azithromyein, uvede do roztoku v olejovém nosiči ze skupiny triglyceridů mastných kyselin se středně dlouhým přímým řetězcem.

   C7. 300213 B6
8. 8, Způsob podle nároku 7. vyznačující se tím, že se uvedená farmaceutická kompozice sterilizuje filtrací přes filtrační membránu s velikostí pórů nejvýše rovnou 0,2 μηι, výhodně při teplotě místnosti, případně za mírného zahřívání na teplotu nižší než 80 °C,

   5
9. 9, Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako terapeuticky účinnou látku obsahuje azithromycin v roztoku v olejovém nosiči ze skupiny zahrnující triglyccridy mastných kyselin sc středně dlouhým, přímým, nasyceným uhlovodíkovým řetězcem, zejména takových kyselin jako jsou kyselina kaprylová a/nebo kyselina kaprinová, v koncentraci v rozmezí od I do 1,5 % hmotnostního, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.
10. 10. Použití azilhromyeinu ve formě báze uvedeného do roztoku v olejovém nosiči ze skupiny triglyceridú mastných kyselin pro výrobu očních kapek pro léčení očních infekcí lokální aplikací do oka.