SI9620048A - Sterilni očesni gelni pripravek, uporaben v obliki kapljic, in postopek za njegovo pripravo - Google Patents

Abstract

Predloženi izum se nanaša na sterilni očesni pripravek, uporaben v obliki kapljic, zlasti gelni pripravek, ki vsebuje dvofazno nosilno tekočino oz. gelno osnovo, ki obsega eno tekočo vodno fazo in eno tekočo hidrofobno fazo.ŕ

Description

DR. GERHARD MANN CHEM.-PHARM. FABRIK GMBH

Sterilni očesni gelni pripravek, uporaben v obliki kapljic, in postopek za njegovo pripravo

Predloženi izum se nanaša na sterilni očesni gelni pripravek, uporaben v obliki kapljic, posebno za uporabo kot umetna solzna tekočina in za zdravljenje suhih oči, kot tudi na postopek za pripravo takega gelnega pripravka.

Že dolgo je znano, da se kot nadomestki za naravne solzne tekočine kot tudi za zdravljenje suhih oči uporabljajo pripravki, ki vsebujejo npr. sredstva za tvorbo filma na osnovi polivinilalkohola (PVOH), polivinilpirolidona (PVP), celuloznih derivatov ali dekstrana. Pregled le-teh se nahaja npr. v: Sucker, Fuchs in Speiser, Pharmazeutische Technologie, 1978. Pri tem gre na splošno za sisteme, ki imajo samo eno tekočo fazo, značilno vodno raztopino nadaljnjih komponent. Kadar so prisotne komponente, ki so težko topne v vodi ali celo netopne, so le-te suspendirane kot trdne snovi v fino porazdeljeni obliki v vodni fazi.

Pri polsintetičnih pripravkih, kot npr. takih na osnovi derivatov celuloze ali dekstrana, je priprava bolj težavna, ker je take snovi težko pridobiti brez netopnih komponent. Da bi se pri uporabi raztopin, pripravljenih iz takih pripravkov, izognili draženju zaradi mehanskih učinkov, so potrebni zelo veliki stroški. Nadalje je take pripravke zelo težko sterilizirati, ker se dajo le zelo težko filtrirati ali pa sploh ne, da se odstranijo klice, prav tako pa se jih ne da avtoklavirati, ne da bi prišlo do poslabšanja kvalitete. Pri celuloznih derivatih vodi avtoklaviranje do ireverzibilnega zmanjšanja viskoznosti. Pri dekstranu vodi avtoklaviranje do delnega razpada.

Tudi polivinilalkohol se da sterilizirati s segrevanjem le takrat, kadar se uporabi zelo čista umiljena oblika, ker se sicer depolimerizira PVOH-komponenta. Ker dajeta tako PVOH kot tudi PVP le relativno majhen zgoščevalni učinek, je potrebno uporabiti velike deleže teh komponent, da so dosežene primerne viskoznosti. To vodi do zelo velike obremenitve očesnih pripravkov s takimi snovmi, pri PVOH npr. do vsebnosti preko 10 %.

Iz DE 34 40 352 in DE 43 03 818 kot tudi iz US 5,252,318 je npr. že znana uporaba poliakrilne kisline in njenih derivatov, kot je npr. Carbopol® 940 (B.F. Goodrich Company), kot gelne osnove za sterilne očesne gele, uporabne v obliki kapljic. V US 5,441,732 - objavljeno po prioritetnem datumu predložene prijave - je opisana kombinacija dveh posebnih gelnih komponent, od katerih je geliranje ene odvisno od toplote in druge od pH. Kot toplotno občutljivi gelni polimeri so opisani različni celulozni derivati, medtem ko so kot polimeri, ki se gelirajo odvisno od pH, omenjeni poliakrilati, zlasti premreženi poliakrilati. Očitno poteka tvorba gela (s spremembo pH) v očeh. Te polimerne zmesi je potrebno uporabiti skupaj z organskimi olji, v katerih se topijo številne učinkovine. Vitamin A pri tem ni omenjen.

Glede prenesljivosti, nedražljivosti in stabilnosti shranjevanja so potrebne zelo velike zahteve za očesne pripravke, ki naj bi bili primerni kot sredstva za tvorbo filma oz. mazivna sredstva. Posebno kadar je potrebno dajati očesne pripravke daljše časovno obdobje, kar je reden primer npr. pri suhih očeh, je začasen pekoč občutek v očeh zelo moteč, tako da je trajno zdravljenje škodljivo. Samoumevno je, da pri uporabi takih sredstev ne sme priti niti slučajno do motenj vida, do nejasnega vida ali drugih akutnih iritacij.

Pri zdravljenju suhih oči se je obneslo dajanje vitamina A, najbolj v obliki vitamin A-palmitata. Tako so po prioritetnem datumu predložene prijave na tržišču dosegljivi gelni pripravki, uporabni v obliki kapljic, na osnovi karbopola, ki vsebujejo vitamin A-palmitat poleg drugih običajnih sestavin. Gre za enofazne gele z eno kontinuimo vodno tekočo fazo brez tekoče hidrofobne druge faze. Ti produkti imajo (pri prekomernem doziranju vitamin A-komponente za pribl. 40 %) rok trajanja pribl. 1 leto. Vsebnost vitamina A pade, kot je razvidno iz poskusov, v 6 mesecih za pribl. 20 %, tako da je pri 40 % predoziranju po 1 letu še vedno prisotna označena najmanjša vsebnost.

Naravne solzne tekočine obsegajo med drugim maščobno komponento, ki vsebuje trigliceride in fosfolipide. Poskušali so že (WO 94/05298) v sintetični solzni tekočini uporabiti trigliceride, vendar je bilo to možno le ob uporabi emulgatorjev in v obliki emulzije za lokalno aplikacijo v oko. Le-to ima pomanjkljivost, da želene deleže ostale naravne solzne tekočine v očesu uniči delež emulgatorja.

Bistvena naloga predloženega izuma je, da zagotovimo očesne pripravke, posebno gelne pripravke, ki imajo znatno izboljšano obstojnost za skladiščenje, posebno kadar vsebujejo občutljive snovi, kot so vitamin A in njegovi derivati.

Nadaljnja bistvena naloga izuma je, da zagotovimo takšne pripravke, ki posebno pri povečani sposobnosti skladiščenja ne povzročijo akutnih iritacij in motenj vida.

Nadaljnja zelo bistvena naloga predloženega izuma je, da damo na razpolago take pripravke, ki omogočajo ponovno uporabo po daljšem časovnem obdobju, in podaljšano zadrževanje v očeh po vsaki posamezni uporabi, ne da bi prišlo do neprenesljivosti, draženja oči in drugih iritacij.

Predloženi izum temelji na več presenetljivih ugotovitvah.

Po eni strani smo presenetljivo ugotovili, da lahko relativno hiter razpad vitamina A in njegovih derivatov, zlasti vitamin A-palmitata v umetnih solznih tekočinah in sestavkih za zdravljenje suhih oči, bistveno zmanjšamo, če izdelamo pripravek iz dveh komponent, z eno tekočo vodno in eno tekočo hidrofobno fazo. Posebno je pri tem prednostno, da pripravek obsega kontinuirno vodno fazo, v kateri je hidrofobna tekoča oljna faza v obliki fino porazdeljenih kapljic. Za to ni enostavne razlage. Za razpad vitamina A je verjetno odgovoren vpliv kisika in/ali svetlobe in glede na oba ne bi smelo biti bistvene razlike, če pripravek obsega eno ali dve ločeni tekoči fazi. Prej bi pričakovali povečano občutljivost za kisik in/ali svetlobo v raztopini komponente vitamina A v hidrofobni fazi.

Možno je, da ima pri takih pripravkih vlogo istočasna uporaba antioksidantov, zlasti vitamina E in njegovih derivatov, posebno vitamin E-acetata. V vsakem primeru uporabimo v pripravkih v smislu izuma vitamin A, prednostno skupaj s takimi antioksidanti.

Nadaljnji presenetljiv učinek izuma je, da omogoča pripravo pripravkov z eno vodno in eno tekočo hidrofobno fazo, ki se zelo približajo sestavi naravne solzne tekočine in zlasti vsebujejo ustrezno vsebnost trigliceridov, ne da bi bilo potrebno istočasno uporabiti emulgatorje. To je možno zato, ker so taki pripravki v smislu izuma oblikovani kot gelni pripravki, uporabni v obliki kapljic. Nasprotno kot v pripravkih brez gelne osnove so trigliceridi prisotni v gelnih pripravkih v smislu izuma tudi po dolgem času skladiščenja v obliki fino porazdeljenih kapljic, ki so dovolj stabilne tudi brez emulgatorja v gelu. Taki pripravki se dajo pripraviti brez težav, tako da so sterilni in odlično prenesljivi.

Pripravki v smislu izuma, vključno gelni pripravki, imajo lomni količnik, ki je skoraj popolnoma enak tistemu pri naravni solzni tekočini. Poleg tega imajo dolgo trajanje zadrževanja v očeh.

Pripravki v smislu izuma očitno zmanjšujejo površinsko napetost vodnega očesnega gela, kar vodi do izboljšanja porazdelitve na roženici. Prav tako lahko suspendirano oz. v oljni fazi raztopljeno učinkovino bolj enakomerno porazdelimo. Omočljivost objektov, ki jih damo na roženico, kot so npr. kontaktne leče ali sprednje leče oftalmoloških priprav, je izboljšana.

Dolgotrajne študije kažejo, da pripravki v smislu izuma v tržno običajnih 5 g polifolijskih kanilah niso stabilni le v razmerah zmerne klime (21 °C, 45 % relativna vlaga), ampak tudi v razmerah mediteransko subtropske klime (26 °C, 60 % relativne vlage), kot tudi pri zelo vročih in vlažnih klimatskih razmerah (31 °C, 70 % relativna vlaga), in komaj ali le neznatno pride do sprememb vsebnosti vitamina A (kjer je predviden), pH vrednosti, osmolalitete, viskoznosti in videza.

Načelno so primerna kot tekoče hidrofobne komponente dvofaznih pripravkov v smislu izuma, zlasti gelov, takšna očesno sprejemljiva organska olja, ki se dajo dispergirati brez dodatka emulgatorja v obliki kapljic v vodni fazi. Primeri za to so derivati maščobnih kislin, zlasti estri maščobnih kislin, trigliceridi in estri ftalne kisline. Posebno prednostni so sedaj trigliceridi, posebno homogeni oz. mešani trigliceridi, pretežno ali popolnoma tvorjeni iz C₈-C₁₂-maščobnih kislin. Posebno prednostni so srednjeverižni trigliceridi vrste, opisane v DAB 10 (1993). Pri tem gre pri kislinski komponenti za zmes z deležem najmanj 95 % n-oktanske kisline in n-dekanske kisline; ostanek tvorijo kratkoverižne maščobne kisline.

Take srednjeverižne trigliceride pripravimo na polsintetičen način iz olja trdnega in suhega dela endosperme Cocos nucifera L., tako da pridobljeno kokosovo olje hidroliziramo, dobljene maščobne kisline frakcioniramo in nato ponovno zaestrimo.

Taki srednjeverižni trigliceridi se že uporabljajo kot osnovne snovi v kozmetiki in kot adjuvansi in nosilci za zdravila, pa tudi za kakovostna živila. O možnostih uporabe in širine uporabe takih srednjeverižnih trigliceridov v očesnih sestavkih pa je bilo kljub njihovim prednostnim lastnostim do sedaj zelo malo znanega.

Pripravki v smislu izuma, zlasti na gelni osnovi, z značilno vsebnostjo poliakrilne kisline med 0,1 in 3 mas.%, zlasti pribl. 0,2 mas.%, kot sredstva, ki tvori gel v vodni fazi, vsebujejo značilno med 0,5 in 10 mas.%, zlasti pribl. 1 mas.% takega srednjeverižnega triglicerida.

Gelni pripravki v smislu izuma imajo prednostno viskoznost v območju od pribl. 2000 do 6000 mPa.s pri pH vrednosti 6-8.

Pripravki v smislu izuma vsebujejo prednostno konzervirno sredstvo, zlasti cetrimid, benzalkonijev klorid ali tiomersal. Nadalje je predndstno, da tak gelni pripravek vsebuje vsaj en izotonik, za kar pride v poštev zlasti sorbitol.

Posebno prednostna vsebnost vitamin A-komponente, zlasti vitamin A-palmitata, je v območju 500 mednarodnih enot na gram pripravka v smislu izuma. Vitamin A-komponenta je posebno prednostno stabilizirana z majhno vsebnostjo najmanj enega antioksidanta, pri čemer je posebno prednosten vitamin E oz. vitamin E-acetat.

Priprava sterilnega pripravka v smislu izuma, zlasti gela, poteka v večstopenjskem postopku. Pri pripravi gela izdelamo prednostno sterilno suspenzijo poliakrilne kisline na način, opisan v DE 43 03 818, z avtoklaviranjem pri pribl. 120 °C, pri tlaku 1 bar in v časovnem obdobju 20 minut. Vzporedno s tem pripravimo vodno raztopino, ki vsebuje konzervirno sredstvo in izotonik, prednostno cetrimid in sorbitol. To vodno raztopino dodamo s sterilnim filtriranjem k avtoklavirani suspenziji poliakrilne kisline, pri čemer uporabimo dušik kot stisnjeni plin; eventualno tudi enostavnejše, stisnjeni zrak. Nato previdno nevtraliziramo s sterilnim natrijevim hidroksidom, kar sproži tvorbo gela. Po končani nevtralizaciji ni v tvorečem gelu nič več proste baze. V sterilni gel uvedemo nato hidrofobno tekočo komponento, prednostno srednjeverižno trigliceridno komponento pri aseptičnih pogojih. Mešamo do popolne homogenizacije. Velikost tako dobljenih oljnih kapljic v disperziji v smislu izuma je največ pribl. 100 μπι, sicer pa je take vrste, kot se pridobi v konvencionalni emulziji brez dodatka močnih emulgatorjev.

Sterilni gel lahko nato izdelamo na običajen način.

Tako pripravljenemu sterilnemu gelu dodamo učinkovino, zlasti vitamin A-palmitat, in sicer tako, da vitamin A-komponento in mnogo manjšo količino antioksidanta, ki je prednostno prisotna, raztopimo v olju, nato pa sterilno filtriramo. Sterilno oljno raztopino nato ob mešanju vnesemo v gel.

Na primerljiv način tudi delamo, če je potrebno pripraviti pripravek brez gelne osnove, npr. raztopino kapljic.

Sredstva za tvorbo gelov, uporabljena v smislu izuma, so prednostno poliakrilne kisline z molekulsko maso v območju od pribl. 3 do 5 milijonov. Posebno prednostni so tržno dosegljivi produkti, kot je Carbopol®-polimerne kisline, dosegljivi pri B.F. Goodrich Chemicals Co. Posebno prednosten je Carbopol 980 NF®. Koncentracije v pripravkih so prednostno v območju pribl. 0,2 mas. %.

Nevtralizacijo, posebno za tvorbo gela, izvedemo navadno s sterilnim razredčenim navtrijevim hidroksidom, pri čemer je posebno prednosten IN natrijev hidroksid. Poleg tega lahko uporabimo tudi druge anorganske baze oz. alkalijske karbonate ali organske baze, kot je amin, zlasti trietilamin in diizopropilamin.

Na ta način pripravljeni geli v smislu izuma imajo viskoznost v območju od pribl. 2000 do 6000 mPa.s pri 20 °C.

Konzervirna sredstva, ki se navadno uporabljajo v smislu izuma, kot npr. cetrimid, benzalkonijev klorid ali tiomersal, uporabimo v običajnih koncentracijah, to je pribl. 0,01 % v primeru cetrimida. Sredstva za izotoničnost, npr. polifunkcionalne alkohole, kot je manitol, dekstroza, glicerol, propilenglikol ali posebno prednostno sorbitol, tudi uporabimo v običajnih koncentracijah. Za sorbitol je posebno prednostna koncentracija pribl. 4,85 mas.%.

Predloženi izum pojasnjujemo z naslednjima dvema primeroma.

PRIMER 1

V procesno napravo uvedemo homogeno suspenzijo iz pribl. 375 kg vode za injekcije in 2,000 kg poliakrilne kisline (Carbopol 980 NF®) skozi vlakneni odstranjevalni filter z velikostjo por pribl. 25-40 μτη. Suspenzijo avtoklaviramo ob mešanju pri 121 °C in tlaku 1 bar 20 minut in nato ohladimo na sobno temperaturo, pri čemer jo prezračimo skozi sterilizirani zračni filter.

Medtem damo v prikladno posodo pribl. 469 kg vode za injekcije in v njej raztopimo ob mešanju najprej 0,100 kg cetrimida, nato pa 48,510 kg sorbitola. To raztopino dodamo skozi membransko filtrirno svečo, sterilizirano s paro, z velikostjo por 0,2 μτη ob uporabi dušika kot stisnjenega plina k avtoklavirani suspenziji poliakrilne kisline. Nato po izbiri večkrat evakuiramo, da razbijemo nastalo peno.

Pri sterilnih pogojih raztopimo 0,832 kg natrijevega hidroksida v pribl. 20 kg vode za injekcije ob mešanju. Natrijev hidroksid filtriramo skozi membransko filtrirno svečo, sterilizirano s paro, v suspenzijo cetrimida/sorbitola/poliakrilne kisline, nato pa dodamo ostalo količino vode za injekcije. Tvorjeni gel obdelamo s homogenizatorjem.

K sterilnemu gelu dodamo nato srednjeverižni triglicerid skozi sterilni filter z velikostjo por 0,2 μτη in mešamo do popolne homogenizacije. Pri nastalem gelu ugotovimo pH vrednost, ki naj bi bila 6-8 (pri 20 °C). Osmolaliteta pripravka v smislu izuma je v območju od 260 do 320 mOsm/kg. Z gelom, tvorjenim na ta način, napolnimo pri aseptičnih pogojih 5 g polifolijske kanile.

PRIMER 2

V 9,37 g nevtralnega olja (Myritol 318®) raztopimo 0,6 g vitamin A-palmitata in 0,03 g vitamin E-acetata.

Raztopino sterilno filtriramo skozi filter 0,22 μτη (Millipore®).

K 990 g gela, pripravljenega v skladu s primerom 1, dodamo 10 g nevtralne oljne raztopine in ob mešanju obdelamo z lopatnim mešalnikom. Po 20 minutah mešanja napolnimo z izgotovljenim produktom 10 g polifolijske cevke. Gel ustreza vsebnosti

500 mednarodnih enot vitamina A na gram pripravka pri 20 % prebitku.

Primerjalni primer

Carbopol-gel pripravimo v skladu s primerom 1, pri tem pa izpustimo srednjeverižno trigliceridno komponento.

Primerjalni preizkus

Kot v primeru 2 dopolnimo gel v skladu s primerjalnim primerom z ustrezno vsebnostjo vitamin A-palmitata.

Vzorce tega vitamin A - pripravka brez trigliceridne komponente shranimo skupaj z ustreznimi vzorci v skladu s primerom 2 pri standardnih pogojih. Po skupno 6 mesecih skladiščenja se je vsebnost vitamina A v primerjalnih vzorcih brez trigliceridne komponente v celoti zmanjšala za 20 %.

Pri vzorcih v skladu s primerom 2 je vsebnost vitamina A znotraj merilne natančnosti.

Za

DR. GERHARD MANN CHEM.-PHARM. FABRIKGMBH:

ΡΛΤΕΝΤΪ4Α PISARNA, D.O.O. LJUBLJANA, ČOPOVA 14

Claims (18)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1. Sterilni očesni pripravek, uporaben v obliki kapljic, posebno gelni pripravek, označen s tem, da vsebuje dvofazno nosilno tekočino oz. gelno osnovo, ki obsega eno tekočo vodno fazo in eno tekočo hidrofobno fazo in je brez emulgatorja.
2. 2. Pripravek po zahtevku 1, označen s tem, da vsebuje vodno fazo kot kontinuimo fazo in hidrofobno fazo kot v njej dispergirane kapljice.
3. 3. Pripravek po zahtevku 1 ali 2, označen s tem, da vsebuje vodna faza najmanj eno polimerno komponento, ki tvori gel, zlasti poliakrilno kislino ali polimerni derivat akrilne kisline v količini, ki zadošča za izoblikovanje gelnih lastnosti pripravka.
4. 4. Pripravek po zahtevku 3, označen s tem, da vsebuje med 0,1 in 3 mas.%, zlasti pribl. 0,2 mas.% poliakrilne kisline.
5. 5. Pripravek po enem od zahtevkov 1-4, označen s tem, da hidrofobna faza obsega očesno sprejemljivo organsko olje, zlasti olje, ki se da dispergirati in ostane dispergirano v obliki kapljic v vodni fazi brez dodatka emulgatorja.
6. 6. Pripravek po zahtevku 5, označen s tem, da olje obsega najmanj en derivat maščobne kisline, triglicerid in/ali ester ftalne kisline.
7. 7. Pripravek po zahtevku 6, označen s tem, da olje obsega triglicerid, zlasti srednjeverižni triglicerid, in posebno prednostno mešani triglicerid, tvorjen pretežno ali popolnoma iz C_g-C₁₂-maščobnih kislin.
8. 8. Pripravek po zahtevku 6 ali 7, označen s tem, da olje obsega srednjeverižni triglicerid.
9. 9. Pripravek po enem od zahtevkov 6-8, označen s tem, da vsebuje med 0,5 in 10 mas.%, zlasti pribl. 1 mas.% srednjeverižnega triglicerida.
10. 10. Pripravek po enem od prejšnjih zahtevkov, označen s tem, da ima viskoznost v območju od pribl. 2000 do 6000 mPa.s.
11. 11. Pripravek po enem od prejšnjih zahtevkov, označen s tem, da ima pH-vrednost

    6-8.
12. 12. Pripravek po enem od prejšnjih zahtevkov, označen s tem, da vsebuje najmanj eno očesno učinkovino v terapevtsko učinkoviti količini.
13. 13. Pripravek po zahtevku 12, označen s tem, da vsebuje vitamin A-komponento, zlasti vitamin A-palmitat posebno prednostno v kombinaciji z antioksidantom, kot je vitamin E ali vitamin E-acetat.
14. 14. Pripravek po enem od prejšnjih zahtevkov, označen s tem, da vsebuje konzervirno sredstvo in po izbiri izotonik.
15. 15. Pripravek po zahtevku 14, označen s tem, da je konzervirno sredstvo cetrimid, benzalkonijev klorid ali tiomersal in je po izbiri izotonik sorbitol.
16. 16. Postopek za pripravo pripravka po enem od zahtevkov 1-15, označen s tem, da tekočo hidrofobno fazo, zlasti srednjeverižno trigliceridno komponento, homogeno dispergiramo v kontinuirni vodni fazi, zlasti v predhodno pripravljenem sterilnem hidrogelu.
17. 17. Postopek po zahtevku 16, označen s tem, da uporabimo komponento poliakrilno kislino, ki jo presnovimo z nevtralizacijo karboksilne skupine s prikladno bazo, zlasti natrijevim hidroksidom, tako da se tvori gel.
18. 18. Postopek po zahtevku 17, označen s tem, da dodamo sterilnemu pripravku učinkovino pri aseptičnih pogojih in jo homogeno vmešamo.

    Za

    DR. GERHARD MANN CHEM.-PHARM. FABRIK GMBH:

    PATENTNA PISARNA, D.O.O,

    LJUBLJANA, ČOPOVA 14

    26042-X-97/Lž

    POVZETEK

    Sterilni očesni gelni pripravek, uporaben v obliki kapljic, in postopek za njegovo pripravo

    Predloženi izum se nanaša na sterilni očesni pripravek, uporaben v obliki kapljic, zlasti gelni pripravek, ki vsebuje dvofazno nosilno tekočino oz. gelno osnovo, ki obsega eno tekočo vodno fazo in eno tekočo hidrofobno fazo.