FI119045B - Steriili tiputettava oftalmologinen geelivalmiste ja menetelmä sen valmistamiseksi - Google Patents

Description

119045

Steriili tiputettava oftalmologinen geelivalmiste ja menetelmä sen valmistamiseksi -Sterilt dropbart oftalmiskt gelpreparat och förfarande för dess framställning

Esillä oleva keksintö kohdistuu steriiliin tiputettavaan oftalmologiseen geelivalmistee-5 seen, erityisesti käytettäväksi keinotekoisena kyynelnesteenä "kuivien silmien" käsittelemiseksi, sekä menetelmään tällaisen geelipreparaatin valmistamiseksi.

On jo kauan ollut tunnettua käyttää vesipitoisia valmisteita, jotka esimerkiksi sisältävät kalvonmuodostajia, jotka pohjautuvat poiyvinyylialkoholiin (PVOH), polyvinyylipyr-10 rolidoniin (PVP), selluloosajohdannaisiin tai dekstraaniin, luonnollisen kyynelnesteen korvaamiseen sekä "kuvien silmien" käsittelemiseen. Yhteenveto löytyy esimerkiksi teoksesta Sucker, Fuchs und Speiser, Pharmazeutische Technologie, 1978. Tässä on kauttaaltaan kysymys järjestelmästä, joka sisältää ainoastaan nestemäisen faasin, tyypillisesti lisäkomponenttien vesiliuoksen. Mikäli läsnä on vaikeasti tai ei lainkaan 15 veteen liukenevia komponentteja, niin ne on suspendoitu kiinteänä aineena hienoksi jaetussa muodossa vesifaasiin.

Puolisynteettisten valmisteiden, esimerkiksi sellaisten, jotka pohjautuvat selluloosajohdannaisiin tai dekstraaniin, valmistus on siitä syystä melko työlästä, koska tällaiset 20 aineet on vaikea saada täysin vapaina liukenemattomista ainesosista. Näistä valmis- .. tettujen liuosten käytössä esiintyvien ärsytysten välttämiseksi mekaanisten vaikutus- • · ten johdosta, on siis suoritettava erittäin suuri panostus. Tämän lisäksi voidaan tällai- • · · !;* * set valmisteet steriloida vain vaikeasti, koska suodattamalla niistä voidaan erittäin • · ; vaikeasti tai ei lainkaan erottaa kiteytymisydin ja niitä ei myöskään ilman laadun me- • · · I, ** 25 netystä voida autoklavoida. Selluioosajohdannaisilla autoklavointi johtaa palautumat- • · tomaan viskositeetin alenemiseen. Dekstraanien kohdalla autoklavointi johtaa osittai- • · · '·* * seen hajoamiseen.

• · • · · *;]·* Myös polyvinyylialkoholeja voidaan steriloida kuumentamalla ainoastaan silloin, kun *·;·: 30 käytetään erittäin puhdasta saippuoitua muotoa, sillä muuten PVOH-komponentti de- polymerisoituu. Koska sekä PVOH että myös PVP osoittaa suhteellisen vähäistä sakeu- tumistaipumusta, on näitä komponentteja käytettävä suuri osuus, jos halutaan saa- .v. vuttaa sopiva viskositeetti. Tämä johtaa oftalmologisen valmisteen suureen ainekuor- • · · ,···, mitukseen, PVOH:n kohdalla esimerkiksi joissakin tapauksissa pitoisuuteen yli 10 %.

• φ • · · 119045 2

Esimerkiksi julkaisuista DE 34 40 352 ja DE 43 03 818, kuten myös US 5,252,318, on jo tunnettua käyttää polyakryylihappoa ja sen johdannaisia, kuten esimerkiksi Car-bopol(R) 940 (B.F. Goodrich Company) geelipohjana steriileille tiputettaville silmägee-leille. US-julkaisussa 5,441,732, joka on tullut julkiseksi esillä olevan hakemuksen etu-5 oikeuspäivän jälkeen, on kuvattu kahden tietyn geelikomponentin yhdistelmä, joista toinen on lämmöstä riippuvainen ja toinen on pH-arvosta riippuvainen. Lämpöherkki-nä geelipolymeereinä kuvataan erilaisia selluloosa-johdannaisia, kun taas pH-arvosta riippuvaisina geeliytyvinä polymeereinä mainitaan polyakrylaatti, erityisesti sillastettu polyakrylaatti. Geelinmuodostuksen on ilmeisesti (pH-muutoksen johdosta) tapahdut-10 tava silmässä. Näitä polymeeriseoksia on käytettävä yhdessä orgaanisten öljyjen kanssa, joihin joukko vaikuttavia aineita liukenee. Vitamiini A:ta ei kuitenkaan mainita.

Kun otetaan huomioon siedettävyys, ärsyttämättömyys ja varastointistabiilisuus, asetetaan oftalmologisille valmisteille, joiden pitäisi soveltua kalvon muodostajiksi tai voi-15 teluaineiksi, erittäin korkeat vaatimukset. Erityisesti, jos oftalmologisia valmisteita on käytettävä pidempiä ajanjaksoja, mikä on erittäin yleistä "kuivien silmien" kohdalla, koetaan jo ylimenevä silmien kirvelykin erittäin häiritsevänä, ja ei näin ollen sovi pitkäaikaiseen käsittelyyn. Näin ollen tällaisten aineiden käytössä ei ymmärrettäväsi edes ajoittain saa esiintyä näköhäiriöitä, epäselvää näköä tai muita akuutteja ärsytyk-20 siä.

·· · "Kuivan silmän" käsittelyssä on vitamiinin A käyttö, pääasiassa vitamiini A-palmitHnin • i « * muodossa, edullista. Näin tarjotaan esimerkiksi kaupallisesti, esillä olevan hakemuk- • · i, " sen etuoikeuspäivän jälkeen, tiputettavaa geelivalmistetta Carbopol-pohjalta, joka • · · I. ·* 25 muiden tavanomaisten ainesosien lisäksi sisältää vitamiini A-palmitaattia. Kysymyk- • · :.t" sessä on yksifaasinen geeli, jossa on jatkuva vesipitoinen nestefaasi, ilman juoksevaa • · hydrofobista toista faasia. Tällä tuotteella on (vitamiini A-komponentin yliannostuksella esimerkiksi 40 %) noin vuoden elinikä. Vitamiini A-pitoisuus alenee, kuten kokeet *·ν ovat osoittaneet, kuuden kuukauden aikana noin 20 %, jolloin 40 % yliannostuksella '···' 30 toteutuu vielä esitetty minimipitoisuus.

• · • · · • · · • · · ·

Luonnollinen kyynelneste sisältää mm. rasvamaisen komponentin, joka sisältää tri-glyseridiä ja fosfolipidiä. On jo kokeiltu (WO 94/05298) lisätä synteettiseen kyynelnes- • · · .···. teeseen triglyseridiä, joka kuitenkin oli mahdollista ainoastaan käyttämällä emulgaat- φ · ··· 119045 3 toria ja emulsion muodossa silmän tooppista antamista varten. Tällä on se varjopuoli, että emulgointiosa tuhoaa silmän muun luonnollisen kyynelnesteen toivotut osuudet.

Keksinnön oleellisena tarkoituksena on aikaansaada oftalmologinen valmiste, erityises-5 ti geelivalmiste, jolla on huomattavasti parantunut varastointikestävyys, erityisesti sen sisältäessä herkkiä yhdisteitä, kuten vitamiini Aita ja sen johdannaisia.

Keksinnön lisätarkoituksena on aikaansaada tällaisia valmisteita, jotka, erityisesti kohonneella varastointikestävyydellä, eivät aiheuta akuutteja ärsytyksiä tai näköhäiriöitä.

10

Keksinnön eräs erittäin oleellinen lisätehtävä on aikaansaada sellaisia valmisteita, jotka mahdollistavat toistuvan käytön pitkän ajan kuluessa ja pidennetyn vaikutuksen silmissä jokaisen yksittäisen käytön jälkeen ilman, että aiheutetaan sietokyvyttömyyt-tä, silmien ärsytystä tai muita ärsytyksiä.

15

Keksintö perustuu useampaan yllättävään toteamukseen.

Ensinnäkin on yllättäen osoittautunut, että vitamiini A:n tai sen johdannaisten, erityisesti vitamiini A-palmitaatin, suhteellisen nopeaa hajoamista keinotekoisessa kyynel-20 nesteessä ja koostumuksissa "kuivan silmän" käsittelyssä voidaan oleellisesti pienen- .. tää, jos preparaatti muodostetaan kaksikomponenttiseksi, jossa on juokseva vesipitoi- • nen ja juokseva hydrofobinen faasi. Erityisesti suositellaan tällöin, että preparaatti • · · * käsittää jatkuvan vesipitoisen faasin, jossa hydrofobinen juokseva öljyfaasi on läsnä • \m " erittäin hienojakoisten pisaroiden muodossa. Tähän ei löydy mitään yksinkertaista • · t ·’ 25 selitystä. Vitamiini A:n hajoamisesta vastaa todennäköisemmin hapen ja/tai valon • · • " vaikutus ja kummankaan kohdalla ei liene mitään oleellista eroa, jos valmiste käsittää * · *·* * yhden tai kaksi erillistä nestemäistä faasia. Pikemminkin olisi vitamiini A-komponentin liuottamisella hydrofobiseen faasiin voitu odottaa suurempaa herkkyyttä ilman happea • · \v ja/tai valoa kohtaan.

C: 30 • :*; Mahdollisesti tällaisissa valmisteissa vaikuttaa antioksidanttien, kuten erityisesti vita- • · * · :***: miini E:n ja sen johdannaisten, erityisesti vitamiini E-asetaatin, samanaikainen käyttö.

t · ·

Joka tapauksessa vitamiini A:ta käytetään keksinnön mukaisessa valmisteessa suosi- • · · 'M' tellusti yhdessä tällaisten antioksidanttien kanssa.

• · • · 119045 4

Keksinnön toinen yllättävä vaikutus on, että se mahdollista valmisteiden valmistuksen, jossa on vesipitoinen ja juokseva hydrofobinen faasi, joka tulee erittäin lähelle luonnollisen kyynelnesteen koostumusta ja erityisesti sisältää vastaavan pitoisuuden tri-glyseridejä ilman, että samanaikaisesti olisi käytettävä emulgaattoreita. Tämä on siten 5 mahdollista, että keksinnön mukaan tällaisia valmisteita on annettava tiputettavina geelivalmisteina. Päinvastoin kuin valmisteet ilman geelipohjaa, esiintyvät triglyseridit keksinnön mukaisissa geelivalmisteissa pitkiäkin varastointiaikoja hienosti jakautuneiden pisaroiden muodossa, jotka myös ilman emulgaattoripitoisuutta ovat geelissä riittävän stabiileja. Tällaisia valmisteita voidaan ilman ongelmia valmistaa stenilisti ja ne 10 ovat erittäin hyvin siedettäviä.

Keksinnön mukaisilla valmisteilla, mukaan lukien geelivalmisteilla, on luonnollisiin kyynelnesteisiin verrattuna suurelta osin yhtäpitävä laskentaindeksi ja ne osoittavat siksi pitkää viipymisaikaa silmissä.

15

Keksinnön mukaiset valmisteet vähentävät ilmeisesti vesipitoisen silmägeelin pintajännitystä, mikä johtaa parempaan jakautumiseen sarveiskalvolla. Suspendoitu tai Öljyfaasiin liuennut vaikuttava aine voidaan myös jakaa tasaisemmin. Sarveiskalvolle pantujen esineiden, kuten esimerkiksi kontaktilinssien tai oftalmologlsten laitteiden 20 etulinssien, kostuvuus sarveiskalvolla paranee.

• · ** Pitkäaikaiset tutkimukset osoittavat, että keksinnön mukaiset valmisteet tavanomaisis- *·» • *·* * sa kaupallisissa 5g-polyfoil-kanyyliputkissa, eivät ainoastaan kohtuullisen ilmaston olo- · • " suhteissa (21°C, 45 % suhteellinen kosteus), vaan myös välimeri-subtrooppisen ilmas- · · ί ·* 25 ton olosuhteissa (26°C, 60 % suhteellinen kosteus) sekä myös erittäin kuumissa ja ! ** kosteissa ilmastollisissa olosuhteissa (31°C, 70 % suhteellinen kosteus) ovat erittäin · · v : stabiileja ja osoittavat erittäin vähän tai eivät minkäänlaisia muutoksia vitamiini A-pi- toisuuden (mikäli läsnä), pH-arvon, osmolaliteetin, viskositeetin ja ulkonäön suhteen.

· » · · « · 30 Periaatteessa soveltuvat nestemäisiksi hydrofobisiksi komponenteiksi keksinnön mu- • ;*; kaisessa kaksifaasisessa valmisteessa, erityisesti geeleissä, sellaiset oftalmologisesti ··· · • “' · hyväksyttävät orgaaniset öljyt, jotka ilman emulaattorin lisäystä ovat dispergoitavis- • · · sa pisaran muotoisesti vesifaasiin. Esimerkkeinä ovat rasvahappojohdannaiset, kuten erityisesti rasvahappoesterit, triglyseridit ja ftaalihappoesterit. Erityisen suositeltavia • * • · • · « 119045 5 ovat nykyään triglyseridit, erityisesti pääasiassa tai täysin Q-C^-rasvahapoista muodostuneet homogeeniset tai sekatriglyseridit Erityisesti suositellaan sellaisia keskiket-juisia triglyseridejä, joita on kuvattu teoksessa DAB 10 (1993). Tällöin on happo-osuuksien kohdalla kysymys seoksesta, jossa on vähintään 95 % osuus n-oktaani-5 happoa ja n-dekaanihappoa; loppu muodostuu lyhytketjuisista rasvahapoista.

Tällaiset keskiketjuiset triglyseridit valmistetaan semisynteettistä tietä Cocos nucife-ra L. endospermin kiinteän ja kuivan osan öljystä, jolloin saatu kookosöljy hydrolysoidaan, saatu rasvahappo fraktioidaan ja näin edelleen esteröidään.

10 Tällaisia keskiketjuisia triglyseridejä käytetään perusaineena kosmetiikassa sekä apuaineina ja kantaja-aineina farmaseuttisissa valmisteissa, mutta myös korkea-arvoisina ravintoainevalmisteina. Tällaisten keskiketjuisten triglyseridien käyttömahdollisuudet ja käyttölaajuudet oftalmologisissa seoksissa niiden edullisista ominaisuuksista huoli-15 matta ovat vähemmän tunnettuja.

Keksinnön mukaiset valmisteet, erityisesti geelipohjaiset, jotka tyypillisesti sisältävät välillä 0,1 ja 3 paino-%, erityisesti noin 0,2 paino-%, polyakryylihappoa geelinmuo-dostajana vesifaasissa, sisältävät tyypillisesti välillä 0,5 ja 10 paino-%, erityisesti noin 20 1 paino-%, tällaisia keskiketjuisia triglyseridejä.

• · • ·

Keksinnön mukaisilla geelivalmisteilla on suositellusti viskositeetti alueella noin 2000 - • * · [·' * 6000 mPas pH-arvossa 6-8.

• · • · · M · • · · ·* 25 Keksinnön mukaiset valmisteet sisältävät suositellusti säilöntäainetta, erityisesti setri- • · \ ” midia, bentsalkoniumkloridia tai tiomersaalia. Lisäksi on edullista, että tällaiset geeli- • * · *·* * valmisteet sisältävät vähintään yhden isotonikumin, jolloin erityisesti sorbitoli tulee kysymykseen.

• · • · * • * · • · • · · 30 Vitamiini A-komponentin, erityisesti vitamiini A-palmitaatin, erityisen suositeltavat pi-: toisuudet ovat alueella 500 kansainvälistä yksikköä keksinnön mukaisen valmisteen ·· φ grammaa kohti. Vitamiini A-komponentti stabiloidaan erityisen suositellusti pienellä määrällä ainakin yhtä antioksidanttia, jolloin vitamiini E tai vitamiini E-asetaatti on • · · erityisen suositeltava.

• · t·· 119045 6

Keksinnön mukaisen steriilin valmisteen, erityisesti geelin, valmistaminen tapahtuu useampivaiheisessa prosessissa. Geelin valmistuksessa saadaan edullisesti steriili po-lyakryylihapposuspensio, kuten DE 43 03 818 kuvaa, siis autoklavoimalla noin 120°C:ssa, 1 bar ylipaineessa ja 20 minuutin aikana. Rinnan tämän kanssa valmiste-5 taan vesiliuos, joka sisältää säilöntäainetta ja isotonikumia, siis edullisesti setrimidiä ja sorbitolia. Tätä vesipitoista liuosta lisättiin suodattaen käyttämällä typpeä painekaasu-na, joissakin tapauksissa mahdollisesti myös yksinkertaisemmin paineilmalla, autokla-voituun polyakryylihapposuspensioon. Lopuksi neutraloitiin varovaisesti steriilillä natri-umhydroksidilla, joka aikaansaa geelinmuodostuksen. Neutraloinnin päätyttyä ei muo-10 dostuneessa geelissä enää ole vapaata emästä. Steriiliin geeliin työstetään tämän jälkeen hydrofobinen juokseva komponentti, siis edullisesti keskiketjuinen triglyseridi-komponentti, antiseptisissä olosuhteissa. Sekoitetaan täydelliseen homogenointiin.

Näin syntyneiden öljypisaroiden suuruus keksinnön mukaisessa dispersiossa on korkeintaan noin 100 pm ja on lisäksi muutoin sen laatuista, jota tavanomaisissa emulsi-15 oissa voidaan aikaansaada ilman voimakkaan emulaattorin lisäystä.

Steriili geeli voidaan viimeistellä tavanomaisella tavalla.

Tässä tapauksessa lisätään vaikuttava aine, kuten erityisesti vitamiini A-palmitaatti 20 näin valmistettuun steriiliin geeliin, ja lisäksi sellaisella tavalla, että vitamiini A-kom- .. ponentti ja suositellusti läsnä oleva huomattavasti pienempi määrä antioksidanttia • · liuotetaan neutraaliöljyyn ja suodatetaan tämän jälkeen steriilisti. Steriili öljyliuos työs- • · · *;* * tetään tämän jälkeen sekoittaen geeliin.

• · • ·· ·· i • · · •a ·’ 25 Vastaavanlaisella tavalla työskennellään, kun valmistetaan ei-geelipohjainen valmiste, • · * ** siis esimerkiksi tiputusliuos.

• · · • · · 9

Keksinnön mukaan käytetty geelinmuodostaja on suositellusti polyakryylihappo, jonka • · :.v molekyylipaino on alueella noin 3 - 5 miljoonaa. Erityisen suositeltavia ovat kaupalliset 30 tuotteet, kuten Carbopol(R)-polymeerihapot, kuten firman B.R. Goodrich Chemicals Co.

* ·*: valmistamat. Erityisen suositeltavia ovat Carbopol 980 NF*R). Pitoisuus valmisteessa on ··· · edullisesti alueella noin 0,2 paino-%.

999 9 • · 9 9 9 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9 999 119045 7

Geelinmuodostuksen välttämätön neutralointi suoritetaan yleensä steriilillä laimennetulla natriumhydroksidilla, jolloin l-N natriumhydroksidi on erityisen edullinen. Tämän lisäksi voidaan käyttää myös muita epäorgaanisia emäksiä tai alkalikarbonaatteja tai myös orgaanisia emäksiä, kuten amiineja, erityisesti trietyyliamiinia ja di-isopropyyli-5 amiinia.

Tällä tavalla saaduilla keksinnön mukaisilla geeleillä viskositeetti on alueella noin 2000 - 6000 mPas 20°C:ssa.

10 Yleisesti keksinnön mukaan käytettyä säilöntäainetta, kuten esimerkiksi setrimidi, bentsalkaniumkloridi tai tiomersaali, käytetään tavanomaisina pitoisuuksina, siis setri-midiä noin 0,01 paino-%. Isotonisointiainetta, siis esimerkiksi useampiarvoinen alkoholi, kuten mannitoli, dekstroosi, glyseriini, propyleeniglykoli tai, erityisen suositellusti sorbitoli, käytetään yleensä alan mukaisilla pitoisuuksilla. Sorbitolia käytetään erityisen 15 edullisesti pitoisuutena noin 4,85 paino-%.

Keksintöä selostetaan seuraavassa kahden esimerkin perusteella:

Esimerkki 1 20 yt Prosessilaitteeseen laitettiin homogeeninen suspensio noin 375 kg vettä injektiotarkoi- • · · tuksiin yhdessä 2000 kg polyakryylihapon (Carbopol 980 NF^) kanssa kuitupidätys- p · · suodattimen kautta, jonka huokoisuuskoko oli noin 25 - 40 pm. Suspensiota autokla- • · · voitiin sekoittaen 121°C:ssa ja 1 bar ylipaineessa 20 minuuttia ja lopuksi jäähdytettiin • · j. * 25 huoneen lämpötilaan, jolloin ilmastettiin steriilin ilmasuodattimen kautta.

• «· a • · * • · · * * Tällä välin laitettiin sopivaan lisäyssäiliöön noin 469 kg vettä injektiotarkoituskiin ja . . siihen liuotettiin sekoittaen ensiksi 0,100 kg setrimidiä, lopuksi 48,150 kg sorbitolia.

• · · Tämä liuos lisättiin höyryllä steriloidun membraanisuodatinlaitteen läpi, jonka huokos- • · *·;·' 30 koko on 0,2 pm, käyttämällä typpeä painekaasuna jo autoklavoituun polyakryylihap- • · ·.· · po-suspensioon. Lopuksi evakuoitiin mahdollisesti useamman kerran muodostuneen vaahdon hävittämiseksi.

• · • · · • · · * · ··* • · • · «·· 119045 8

Steriileissä olosuhteissa liuotettiin 0,832 kg natriumhydroksidia noin 20 kg:aan injektiota rkoituksiin tarkoitettua vettä sekoittaen. Natriumlipeä lisättiin suodattamalla höyryllä steriloidun membraanisuodatinlaitteen läpi setrimidi/sorbitoli/polyakryylihappo-suspensioon, minkä jälkeen lisättiin vielä i njektiota rkoitu ksi i n tarkoitettu veden loppu-5 määrä. Muodostunut geeli sekoitettiin homogenisaattorilla.

Steriiliin geeliin työstettiin sitten keskikesistä triglyseridiä steriilisuodattimen läpi, jonka huokoskoko oli 0,2 pm, jolloin sekoitettiin täydelliseen homogenisointiin asti. Määrättiin muodostuneen geelin pH-arvo, jonka tulee olla 6 - 8 (lämpötilassa 20°C).

10 Keksinnön mukaisen valmisteen osmoliteetti oli alueella 260 - 320 mOsm/kg. Tällä tavalla saatu geeli täytettiin aseptisissa olosuhteissa 5h-polyfoil-kanyyliputkiin.

Esimerkki 2 15 9,37 g neutraaliöljyyn (Myritol 318(R)) liuotettiin 0,6 g vitamiini A-palmitaattia ja 0,03 vitamiini E-asetaattia.

Liuos suodatettiin 0,22 pm suodattimessa (Millipore(R)).

20 990 g geeliin, valmistettu esimerkin 1 mukaisella tavalla, lisättiin 10 g neutraaliöljyliu- osta ja työstettiin sekoittamalla siipisekoittajalla. 20 minuutin sekoituksen jälkeen li- • · sättiin valmis tuote 10 g polyfoil-putkiin. Geeli vastasi pitoisuutta 500 kansainvälistä • · · [;* * yksikköä vitamiini A:ta valmisteen grammaa kohti, 20-prosenttisella ylimäärällä.

• · • · · t • · · : V 25 Vertailuesimerkki t · i · • * * • · · * Valmistettiin Carbopol-geeli esimerkin 1 mukaisesti; tällöin jätettiin kuitenkin keskiket- juinen triglyseridikomponentti pois.

• · • · · • ♦ · • · 30 Vertailukoe • · • · · • · · ··· ·

Kuten esimerkissä 2, lisättiin vertailuesimerkin mukaiseen geeliin vastaava määrä vi- • · tamiini A-palmitaattia.

• · · • · · • ··* • ♦ • ♦ ♦ *· 119045 9 Tämän vitamiini A-valmisteen ilman triglyseridikomponenttia näytteitä varastoitiin standardiolosuhteissa yhdessä vastaavien esimerkin 2 mukaisten näytteiden kanssa. Yhteensä 6 kuukauden varastointiajan jälkeen on vitamiini A-pitoisuus vertailunäyt-teissä ilman triglyseridikomponenttia vähentynyt yhteensä 20 %. Esimerkin 2 mukai-5 sissa näytteissä vitamiini A-pitoisuus oli mittaustarkkuuden puitteissa muuttumaton.

·· ♦ · • *♦ ·«* • · · • · · • · • · • ·· ·· · • · · • φ • · • · • · • · · « ·♦· • « * « · · ♦ · • · · • ♦ · • · • · · • m • · ·«· • ♦ • · · • · · «M · • · · • · • · • · * • · • · · • · · • ·

IM

• · • ·

Ml

Claims (18)

1. Steriili tiputettava oftalmologinen valmiste, erityisesti geelivalmiste, tunnettu siitä, että valmiste sisältää kaksifaasisen, juoksevan vesifaasin ja juoksevan hydrofobi- 5 sen faasin käsittävän kantajanesteen tai geelipohjan ja on vapaa emulaattoreista.

1 1 9045

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen valmiste, tunnettu siitä, että valmiste sisältää vesifaasin jatkuvana faasina ja hydrofobisen faasin siihen dispergoituneina pisaroina.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen valmiste, tunnettu siitä, että vesifaasi sisäl tää ainakin polymeeriä muodostavan komponentin, erityisesti polyakryylihapon tai polymeerisen akryylihappojohdannaisen määränä, joka riittää valmisteen geeliominai-suuksien kehittämiseksi.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen valmiste, tunnettu siitä, että valmiste sisältää välillä 0,1 ja 3 paino-%, erityisesti noin 0,2 paino-%, polyakryylihappoa.

5. Jonkin patenttivaatimuksen 1 - 4 mukainen valmiste, tunnettu siitä, että hydrofobinen faasi käsittää oftalmologisesti hyväksyttävän, orgaanisen öljyn, erityisesti il- 20 man emulgaattorilisäystä pisaran muotoisen vesifaasiin jäävän dispergoituvan öljyn. • · • ·

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen valmiste, tunnettu siitä, että öljy käsittää vähin- • · · * tään rasvahappojohdannaisen, triglyseridin ja/tai ftaalihappoesterin. • ♦ • ♦♦ ·· · • · ♦ ;t ·1 2 3 25

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen valmiste, tunnettu siitä, että öljy käsittää tri- • · : " glyseridin, erityisesti keski-ketjuisen triglyseridin ja erityisen suositellusti pääasiassa ’·1 : tai kokonaan Q-Cn-rasvahaposta muodostuneen seka-triglyseridin. • ·

8. Patenttivaatimuksen 6 tai 7 mukainen valmiste, tunnettu siitä, että öljy on keski- «·· 30 ketjuinen triglyseridi. ♦ • · • · 1 • · · ·1« 1

9. Jonkin patenttivaatimuksen 6 - 8 mukainen valmiste, tunnettu siitä, että valmiste * · · . v, sisältää välillä 0,5 ja 10 paino-%, erityisesti 1 paino-%, keskiketjuista triglyseridiä. · · • · · · • · 2 • · 3 119045

10. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen valmiste, tunnettu siitä, että valmisteen viskositeetti on alueella noin 2000 - 6000 mPas.

11. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen valmiste, tunnettu siitä, 5 että preparaatin pH-arvo on 6 - 8.

12. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen valmiste, tunnettu siitä, että valmiste sisältää vähintään yhtä oftalmologisesti vaikuttavaa ainetta terapeuttisesti tehokkaana määränä. 10

13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen valmiste, tunnettu siitä, että valmiste sisältää vitamiini A-komponenttia, erityisesti vitamiini A-palmitaattia, erityisen suositellusti yhdistettynä antioksidantin, kuten vitamiinin E tai vitamiini E-asetaatin, kanssa.

14. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen valmiste, tunnettu siitä, että valmiste sisältää säilöntäainetta ja mahdollisesti isotonikumia.

15. Patenttivaatimuksen 14 mukainen valmiste, tunnettu siitä, että säilöntäaine on setrimidi, bentsalkoniumkloridi tai tiomersaali ja mahdollisesti isotonikumi on sorbitoli. 20 ..

16. Menetelmä valmistaa jonkin patenttivaatimuksen 1 -15 mukaista valmistetta, • ♦ tunnettu siitä, että juokseva hydrofobinen faasi, erityisesti keskiketjuinen trigly- • · · [[ 1 seridikomponentti, dispergoidaan homogeenisesti jatkuvaan vesifaasiin, erityisesti • · " edeltäpäin valmistettuun steriiliin hydrogeeliin. • · · · 25 • ·

17. Patenttivaatimuksen 16 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään • · · polyakryylihappokomponenttia, joka karboksyyliryhmän neutraloinnilla sopivalla emäksellä, erityisesti natriumhydroksidilla, saatetaan geelin muodostukseen. • · · * · · • · *···1 30

18. Patenttivaatimuksen 17 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että steriiliin vai- : misteeseen lisätään vaikuttava aine aseptisissa olosuhteissa ja sekoitetaan homo- geeniseksi. • f· · • · « • · · • 9 ♦ 1· • · • 1 • M 12 1 1 9045