RU2172169C2 - Стерильный капельножидкий офтальмологический гель-препарат и способ его производства - Google Patents
Стерильный капельножидкий офтальмологический гель-препарат и способ его производстваInfo
- Publication number
- RU2172169C2 RU2172169C2 RU97117594A RU97117594A RU2172169C2 RU 2172169 C2 RU2172169 C2 RU 2172169C2 RU 97117594 A RU97117594 A RU 97117594A RU 97117594 A RU97117594 A RU 97117594A RU 2172169 C2 RU2172169 C2 RU 2172169C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- preparation
- gel
- phase
- vitamin
- drug according
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 65
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims abstract description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 24
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 claims abstract description 22
- 229940045997 Vitamin A Drugs 0.000 claims abstract description 22
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 claims abstract description 22
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229920001888 polyacrylic acid Polymers 0.000 claims abstract description 19
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 230000002209 hydrophobic Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 8
- -1 for example Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims abstract 2
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 14
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 7
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 7
- 229940057917 Medium chain triglycerides Drugs 0.000 claims description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 5
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-α-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001452 alpha-Tocopherol Acetate Drugs 0.000 claims description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 229960000686 Benzalkonium Chloride Drugs 0.000 claims description 3
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L Thiomersal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229940046009 Vitamin E Drugs 0.000 claims description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 3
- 230000003078 antioxidant Effects 0.000 claims description 3
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 3
- 150000003712 vitamin E derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 3
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N Palmitic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003472 neutralizing Effects 0.000 claims 1
- 125000005457 triglyceride group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 abstract description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 6
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 abstract description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 abstract 1
- 231100000803 sterility Toxicity 0.000 abstract 1
- VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N trans-Retinyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N 0.000 description 12
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 210000001138 Tears Anatomy 0.000 description 7
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 6
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 6
- 235000019172 retinyl palmitate Nutrition 0.000 description 6
- 239000011769 retinyl palmitate Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 229950004578 vitamin A palmitate Drugs 0.000 description 6
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 3
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 3
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004087 Cornea Anatomy 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N Diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 2
- 239000000607 artificial tear Substances 0.000 description 2
- 230000005591 charge neutralization Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 240000007170 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229940100655 Ophthalmic Gel Drugs 0.000 description 1
- 229940067631 Phospholipids Drugs 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic Effects 0.000 description 1
- 229940053200 antiepileptics Fatty acid derivatives Drugs 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogens Species 0.000 description 1
- 201000004569 blindness Diseases 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible Effects 0.000 description 1
- 230000000622 irritating Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 229920001187 thermosetting polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
Abstract
Новый гель-препарат может быть использован в офтальмологии в качестве искусственной слезной жидкости для лечения "сухого глаза". Капельный гелевый препарат имеет вязкость от 2000 до 6000 мПа•с и величину pH 6-8. Он содержит водную непрерывную фазу и жидкую гидрофобную фазу. Последняя состоит из капель, диспергированных в водной фазе, капли не содержат эмульгаторов. Водная фаза содержит не менее одного полимерного гелеобразующего компонента, например, в виде полимеров акриловой кислоты. Предпочтительно она содержится в количестве 0,1-3 вес. %. Гидрофобная фаза содержит приемлемое органическое масло. Предпочтительно масло содержит триглицерид средней длины цепи. Препарат получают путем диспергирования гидрофобной фазы в непрерывной водной фазе, предпочтительно в предварительно подготовленном стерильном гидрогеле. Новый препарат предотвращает механическое раздражение глаза, является стерильным. Он долговечен при хранении, даже когда дополнительно содержит легкоразрушаемые вещества, такие как витамин А и его производные. 2 с. и 13 з. п. ф-лы.
Description
Предметами данного изобретения является капельно-жидкий стерильный офтальмологический гель-препарат, предназначенный, в частности, для использования в качестве искусственной слезной жидкости и для обработки "сухого глаза", а также способ производства такого гель-препарата.
Известно, что уже с давних пор в качестве заменителей естественной слезной жидкости, а также для обработки "сухого глаза" применяются водные препараты, которые содержат, например, пленкообразующие компоненты на основе поливинилового спирта (PVOH), поливинил-пирролидона (PVP), производные целлюлозы или декстран. Обзор таких препаратов (авторы - Sucker, Fuchs, Speiser) можно найти, например, в "Pharmazeutische Technologie" ("Фармацевтические технологии") за 1978 год. При этом рассматриваются системы, в которых присутствует только одна жидкая фаза - как правило, водный раствор других компонентов. В тех случаях, когда среди этих компонентов имеются труднорастворимые или нерастворимые в воде, их суспендируют в водной фазе в виде мелкой взвеси.
Производство полусинтетических препаратов, например, выполненных на основе производных целлюлозы или декстрана, осложняется тем, что от этих веществ трудно отделить нерастворимые компоненты. Поэтому необходимость предотвращения механического раздражения глаза делает процесс приготовления растворов таких препаратов очень дорогостоящим. Кроме того, такие препараты очень трудно поддаются стерилизации, так как удаление из них микробов путем фильтрации очень затруднительно или невозможно вовсе. Также невозможно автоклавирование этих препаратов без потери их качества. Так, автоклавирование препаратов на основе производных целлюлозы ведет к необратимому уменьшению их вязкости, автоклавирование препаратов на основе декстрана приводит к частичному разложению.
Поливиниловый спирт также можно стерилизовать только путем нагрева при условии использования очень чистой омыленной формы, поскольку в противном случае происходит деполимеризация PVOH-компонента. Поскольку как PVOH-, так и PVP-компоненты обеспечивают относительно небольшое сгущение, доля этих компонентов в препарате для достижения требуемых значений вязкости должна быть большой. Это влечет за собой повышение концентрации офтальмологических препаратов, например в препаратах на основе поливинилового спирта концентрация последнего превышает 10%.
К настоящему моменту из DE 3440352 и DE 4303818, а также из US 5252318 уже известно применение полиакриловой кислоты и ее производных, таких как Карбопол®("Carbopol®" 940 выпускается компанией "B.F. Goodrich Company"), в качестве гелевой основы для капельно-жидких стерильных глазных гелей. В US 5441732, опубликованном уже после даты приоритета настоящей заявки, описывается комбинация двух специальных гелевых компонентов, один из которых желатинизируют тепловым способом, а второй - изменением водородного показателя pH. При этом указывается, что в качестве термореактивного гелевого полимера выступают различные производные целлюлозы, а в качестве полимера, желатинизируемого путем изменения водородного показателя pH упоминаются полиакрилаты, в частности полиакрилаты с поперечными связями. Образование геля в этом случае, по-видимому (вследствие изменения водородного показателя pH), должно происходить в глазу. Эти смеси полимеров должны применяться вместе с органическими маслами, в которых можно растворить множество активных веществ. Витамин A при этом не упоминается.
К офтальмологическим препаратам, используемым в качестве пленкообразующих, а также смазывающих средств, должны предъявляться очень высокие требования в отношении переносимости, отсутствия раздражающего действия и стабильности при хранении. В частности, если офтальмологические препараты предполагается использовать в течение длительного периода времени, что характерно для обработки "сухого глаза", даже временное раздражение типа жжения в глазу является крайне неприятным ощущением, что делает невозможным продолжительное терапевтическое лечение. Само собой разумеется, что при применении таких офтальмологических средств не допускаются ослабление зрения, пелена перед глазами или другие острые раздражения.
При обработке "сухого глаза" показало свою эффективность введение в препараты витамина А, в основном в виде пальмитата витамина А. Так, после даты приоритета настоящей заявки было налажено массовое производство капельных гель-препаратов на основе Карбопола®, содержащих наряду с другими обычными компонентами пальмитат витамина А. В данном случае речь идет об однофазных гелях с одной сплошной водной жидкой фазой, не содержащих никакой другой гидрофобной жидкой фазы. Срок годности таких продуктов при хранении (при более чем 40%-ном начальном избытке витамина А в препарате) составляет около одного года. Как показали экспериментальные исследования, через шесть месяцев содержание витамина А снижается примерно на 20%, так что 40%-ное перенасыщение препарата витамином А гарантирует в течение одного года сохранение его минимального содержания в препарате.
В состав естественной слезной жидкости, кроме прочего, входят жирные компоненты, содержащие триглицериды и фосфолипиды. Уже были проведены исследования по применению триглицеридов в синтетической слезной жидкости, что, однако, оказалось возможным только с добавлением эмульгатора и в форме эмульсии для местного нанесения на глаз. Недостатком такого подхода является то, что желательное остаточное количество естественной слезной жидкости глаза разрушается эмульгирующим компонентом синтетической слезной жидкости.
Важной задачей данного изобретения является создание офтальмологических препаратов, в частности гель-препаратов, отличающихся значительно увеличенной долговечностью при хранении, особенно если эти препараты содержат легкоразрушаемые вещества, такие как витамин А и его производные.
Следующей важной задачей настоящего изобретения является создание таких препаратов, которые не вызывают острых раздражений и нарушений зрения, особенно если предусмотрена возможность длительного хранения таких препаратов.
И еще одна задача очень большой важности заключается в создании таких препаратов, которые могут повторно применяться в течение продолжительного периода времени и/или обеспечивают длительное воздействие на глаз после каждого отдельного применения, не вызывая при этом непереносимости препарата, раздражения глаза и других неудобств.
В основе изобретения лежат несколько неожиданных открытий.
С одной стороны, неожиданно было установлено, что в искусственных слезных жидкостях и препаратах для обработки "сухого глаза" относительно быстрое разрушение витамина А и его производных, в частности пальмитата витамина А, может быть радикально замедлено в том случае, когда препарат является двухкомпонентным и состоит из жидкой водной фазы и жидкой гидрофобной фазы. При этом особенно предпочтительно, если препарат представляет собой сплошную жидкую водную фазу, в которой жидкая гидрофобная фаза распределена в виде мелких капель. Простого объяснения этому эффекту не найдено. Наиболее вероятными факторами разрушения витамина А являются воздействие кислорода и/или света, и, что касается этих двух факторов, совершенно безразлично, состоит ли препарат из одной жидкой фазы или двух отдельных фаз. Более того, если компонент на основе витамина А растворен в гидрофобной жидкой фазе, то представляется логичным, что витамин А является более восприимчивым к воздействию кислорода из воздуха и/или света.
Возможно, некоторое влияние на такие препараты оказывает одновременная добавка антиокислителей, таких как витамин E и его производные, в частности ацетат витамина Е. В любом случае, в предложенных настоящим изобретением препаратах витамин А предпочтительно применяется вместе с такими антиокислителями.
Следующий неожиданный эффект изобретения состоит в том, что оно позволяет изготавливать препараты с водной и гидрофобной жидкими фазами, которые по своему составу очень близко подходят к естественным слезным жидкостям и, в частности, соответствуют им по содержанию триглицеридов, не требуя при этом применения эмульгаторов. Это возможно благодаря тому, что такие предложенные препараты выполнены в форме капельно-жидких гель-препаратов. В отличие от препаратов, выполненных не на гелевой основе, триглицериды в предложенных гель-препаратах также могут находиться в виде мелких капель длительное время, причем эти капли достаточно стабильно сохраняются без введения в гель эмульгаторов. Подобные препараты без проблем могут производиться стерильными и обладают отличной переносимостью.
Предложенные в изобретении препараты, включая гель-препараты, характеризуются показателем преломления, практически совпадающим с показателем преломления естественной слезной жидкости, и, кроме того, оказывают на глаз длительное действие.
Предложенные в изобретении препараты, по-видимому, уменьшают силы поверхностного натяжения водных глазных гелей, что способствует их лучшему распределению по роговице. При этом также достигается более равномерное распределение суспендированных или растворенных в масляной (гидрофобной) фазе активных веществ. Улучшается смачиваемость накладываемых на роговицу глаза предметов, таких как контактные линзы или фронтальные линзы офтальмологических приборов.
Результаты продолжительных исследований показывают, что предложенные в изобретении препараты, расфасованные по 5 г в стандартные тюбики, не только в условиях умеренного климата (температура 21oC, относительная влажность 45%), но и в условиях средиземноморского субтропического климата (температура 26oC, относительная влажность 60%) и даже в очень жарких и влажных климатических условиях (температура 31oC, относительная влажность 70%) являются очень стабильными, оставаясь практически без изменений или с незначительными изменениями содержания витамина А (если он предусмотрен в составе), водородного показателя pH, осмотичности, вязкости и внешнего вида.
В основном, в качестве жидких гидрофобных компонентов, входящих в состав предложенных в изобретении двухфазных препаратов, в особенности - гелей, подходят такие приемлемые для применения в офтальмологии органические масла, которые можно диспергировать в водной фазе в виде капель без добавления эмульгаторов. Примерами этих масел являются такие производные жирных кислот, как сложный эфир жирной кислоты, триглицериды и сложный эфир фталевой кислоты. В настоящее время особенно предпочтительным гидрофобным компонентом являются триглицериды, в особенности - гомогенные или смешанные триглицериды, составленные преимущественно или полностью из жирных кислот класса C8 - C12. Наиболее предпочтительны в этом смысле среднецепные триглицериды типа описываемых в "Deutsches Arzneibuch" DAB 10 ("Немецкая книга лекарственных средств") за 1993 год. При этом кислотный компонент таких триглицеридов представлен в виде смеси n-октановой кислоты и n-декановой кислот, составляющей по крайней мере 95%, а остаток составляют жирные короткоцепные кислоты.
Такие среднецепные триглицериды получаются полусинтетическим способом из масла твердой и сухой части эндосперма Cocos nucifera L. путем гидролиза кокосового масла, получаемого из этого эндосперма, разложения его на фракции с выделением жирных кислот и их повторной этерификации.
Такие среднецепные триглицериды уже используются в качестве основ в косметике, в качестве присадок и наполнителей в фармацевтике, а также для производства высококачественных пищевых продуктов. Несмотря на известные достоинства таких среднецепных триглицеридов, о потенциальных возможностях и масштабах их использования в офтальмологических препаратах на сегодняшний день известно очень мало.
Предложенные в изобретении препараты, выполненные, в частности, на гелевой основе, содержащие, в общем случае, от 0,1 до 3,0%, а в частности - примерно 0,2% по массе полиакриловой кислоты, играющей роль гелеобразователя в водной фазе, содержат такие среднецепные триглицериды в количестве обычно от 0,5 до 10%, а в частности - около 1% по массе.
Предложенные в изобретении гель-препараты предпочтительно имеют вязкость примерно в пределах 2000 - 6000 мПа•с при значении водородного показателя pH, равном 6 - 8.
Предложенные в изобретении препараты предпочтительно содержат консерванты, в частности, такие как цетримид, хлористый бензальконий или тиомерсал. Кроме того, предпочтительным является введение в состав препарата по крайней мере одного изотоника, для чего наиболее подходит сорбитол.
Содержание компонента на основе витамина А, в частности пальмитата витамина А, в наиболее предпочтительном варианте изобретения составляет примерно от 500 международных единиц на грамм препарата. Также предпочтительно для стабилизации компонента на основе витамина А наличие в составе препарата по крайней мере одного антиокислителя, для чего наиболее подходят витамин Е и ацетат витамина E.
Способ производства предложенного в изобретении стерильного препарата, в частности - гель-препарата, состоит из нескольких этапов. Предпочтительно для приготовления геля получают суспензию стерильной полиакриловой кислоты, как описано в DE 4300818, т.е. обработкой в автоклаве при температуре примерно 120oC и избыточном давлении 1 бар (0,1 МПа) в течение 20 минут. Одновременно с этим приготавливают водный раствор, содержащий консервант и изотоник, т. е. предпочтительно цетримид и сорбитол. Этот водный раствор смешивают с полученной в автоклаве суспензией полиакриловой кислоты путем фильтрации до стерильного состояния с использованием в качестве поддавливающего газа азота или - в более простом варианте - сжатого воздуха. Затем, путем осторожного введения стерильного раствора едкого натра выполняется нейтрализация смеси, при этом начинается образование геля. По окончании нейтрализации в составе образующегося геля больше не остается непрореагировавшего основания. Затем в антисептических условиях в стерильный гель вводят гидрофобный жидкий компонент, т.е. предпочтительно среднецепной триглицерид. Этот гидрофобный жидкий компонент перемешивают до получения полностью однородной дисперсии. Величина полученных при этом масляных капель в дисперсии согласно изобретению составляет максимум 100 мкм и соответствует размерам капель в обычной эмульсии, получаемой без добавки сильных эмульгаторов.
После выполнения этих этапов стерильный гель можно расфасовывать обычным способом.
В другом варианте в полученный таким образом стерильный гель добавляют активное вещество, например пальмитат витамина А. Для этого компонент на основе витамина А, а также предпочтительно гораздо меньшее количество антиокислителя растворяют в нейтральном масле, которое затем фильтруют до стерильного состояния. После этого масляный раствор, перемешивая, соединяют с гелем.
Похожий способ используют, если препарат должен быть приготовлен без использования гелевой основы, например в виде капельного раствора.
Используемыми в соответствии с изобретением гелеобразователями являются предпочтительно полиакриловые кислоты с молекулярным весом, составляющим примерно 3 - 5 миллионов. Особое предпочтение отдается известным продуктам, таким как полимерные кислоты Carbopol® (производства компании "B.F. Goodrich Chemicals Co."). Наиболее предпочтителен Carbopol 980 ®. Концентрация гелеобразователей в препаратах предпочтительно составляет около 0,2% по массе.
Нейтрализацию, необходимую для образования геля, обычно проводят с использованием стерильного разбавленного раствора едкого натра, при этом наибольший эффект приносит использование 1-N-едкого натра. Вместе с тем, возможно использование и других неорганических оснований, щелочных карбонатов или органических оснований, таких как амины, в частности триэтиламин и диизопропиламин.
Полученные таким способом гели обладают вязкостью в пределах 2000 - 6000 мПа•с при температуре 20oC.
Применяемый согласно изобретению консервант обычного типа, такой как цетримид, хлористый бензальконий или тиомерсал, содержится в обычной концентрации. Например, для цетримида эта концентрация составляет примерно 0,01% по массе. Изотоники, например такие многофункциональные спирты, как маннитол, декстроза, глицерин, пропиленгликоль или сорбитол (последний особенно предпочтителен), используются в своих обычных концентрациях. Использование сорбитола дает наибольший эффект при его концентрации около 4,85% по массе.
Сущность изобретения более подробно поясняется ниже на двух примерах.
Пример 1
В специальное устройство через волокнистый фильтр с размером ячеек 25 - 40 мкм вводят однородную суспензию, содержащую около 375 кг воды, предназначенной для впрыскивания, и 2000 кг полиакриловой кислоты (Carbopol 980 ®). Эту суспензию автоклавируют с перемешиванием в течение 20 минут в условиях температуры 121oC и избыточного давления 1 бар (0,1 МПа), после чего остужают до комнатной температуры при свободной вентиляции через стерилизованный воздушный фильтр.
В специальное устройство через волокнистый фильтр с размером ячеек 25 - 40 мкм вводят однородную суспензию, содержащую около 375 кг воды, предназначенной для впрыскивания, и 2000 кг полиакриловой кислоты (Carbopol 980 ®). Эту суспензию автоклавируют с перемешиванием в течение 20 минут в условиях температуры 121oC и избыточного давления 1 бар (0,1 МПа), после чего остужают до комнатной температуры при свободной вентиляции через стерилизованный воздушный фильтр.
Параллельно с этим примерно 469 кг воды, предназначенной для впрыскивания, размещают в соответствующей емкости, далее в этой воде путем перемешивания растворяют сначала 0,100 кг цетримида, а затем 48,510 кг сорбитола. Этот раствор добавляют в уже автоклавированную суспензию полиакриловой кислоты, применяя при этом стерилизованный паром мембранный фильтр патронного типа с размером ячеек 0,2 мкм, а также используя азот в качестве поддавливающего газа. Затем с целью удаления возникающей при этом пены в упомянутом устройстве несколько раз создается разрежение.
В стерильных условиях в примерно 20 кг воды, предназначенной для впрыскивания, перемешивая, растворяют 0,832 кг едкого натра. Растворенный едкий натр путем фильтрования через стерилизованный паром мембранный фильтр патронного типа добавляют в суспензию полиакриловой кислоты с цетримидом и сорбитолом, после чего в эту суспензию добавляют остаток воды, предназначенной для впрыскивания. Образующийся при этом гель размешивают циркуляционным способом до однородного состояния.
Затем в стерильный гель после фильтрации через стерильный фильтр с размером ячеек 0,2 мкм добавляют среднецепные триглицериды, размешивая до получения полностью однородного состояния. Далее измеряют значение водородного показателя pH полученного таким образом геля, которое при температуре 20oC должно составлять 6 - 8. Осмотичность препарата согласно изобретению должна находиться в пределах 260 - 320 мОсм/кг. Затем этот гель в стерильных условиях расфасовывают по 5 г в тюбики.
Пример 2
В 9,37 г нейтрального масла (Myritol ®) растворяют 0,6 г пальмитата витамина А и 0,03 г ацетата витамина E.
В 9,37 г нейтрального масла (Myritol ®) растворяют 0,6 г пальмитата витамина А и 0,03 г ацетата витамина E.
Этот раствор отфильтровывают до стерильного состояния с помощью фильтра (Millipore®) с размером ячеек 0,22 мкм.
К 990 г геля, изготовленного в соответствии с описанием примера 1, добавляют 10 г упомянутого нейтрального масляного раствора и перемешивают с применением лопастной мешалки. После 20-минутного перемешивания готовый продукт расфасовывают по 10 г в тюбики. В одном грамме этого геля содержится 500 международных единиц витамина А, при этом содержание витамина А характеризуется 20%-ным избытком.
Противопоставляемый пример
Гель из карбопола изготавливают способом, описанным в примере 1, но без добавления компонента среднецепного триглицерида.
Гель из карбопола изготавливают способом, описанным в примере 1, но без добавления компонента среднецепного триглицерида.
Сравнительное испытание
Как и в примере 2, гель, полученный в противопоставляемом примере, насыщают пальмитатом витамина А в той же концентрации.
Как и в примере 2, гель, полученный в противопоставляемом примере, насыщают пальмитатом витамина А в той же концентрации.
Образцы препарата с витамином А, полученного без добавления компонента триглицерида, а также соответствующие образцы препарата, полученного в примере 2, хранились в стандартных условиях. По истечении в общей сложности шести месяцев хранения содержание витамина А в образцах препарата, полученного в противопоставляемом примере, без применения компонента триглицерида, уменьшилось в общей сложности на 20%. В образцах препарата, полученного в примере 2, содержание витамина А осталось неизменным в пределах точности измерений.
Claims (15)
1. Офтальмологический капельный гелевый препарат, в частности, соответствующий гелевому препарату, имеющий вязкость в пределах приблизительно от 2000 до 6000 мПа•с и величину pH порядка 6 - 8, содержащий жидкую водную фазу как непрерывную фазу и жидкую гидрофобную фазу, состоящую из капель, диспергированных в указанной водной фазе и не содержащих эмульгаторов.
2. Препарат по п. 1, отличающийся тем, что водная фаза содержит, по меньшей мере, один полимерный гелеобразующий компонент, главным образом, в виде полиакриловой кислоты или полимера производного акриловой кислоты в количестве, достаточном для обеспечения способности к гелеобразованию.
3. Препарат по п.2, отличающийся тем, что препарат содержит полиакриловую кислоту в количестве от 0,1 до 3 вес.% предпочтительно приблизительно 0,2 вес.%.
4. Препарат по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что гидрофобная фаза содержит офтальмологически приемлемое органическое масло, особенно масло, которое может быть диспергировано и поддерживаться в диспергированном состоянии в виде капель в водной среде без добавки эмульгатора.
5. Препарат по п. 4, отличающийся тем, что масло содержит, по меньшей мере, одну производную жирной кислоты, один триглицерид и/или один сложный эфир фталевой кислоты.
6. Препарат по п.5, отличающийся тем, что масло содержит триглицерид, особенно триглицерид средней цепи, и особенно предпочтительно смешанный состав триглецирида, в основном или полностью сформированный жирными кислотами C8 - C12.
7. Препарат по п.4 или 6, отличающийся тем, что масло содержит триглицерид средней цепи.
8. Препарат по любому из пп.5-7, отличающийся тем, что препарат содержит триглицериды средней цепи в количестве от 0,5 до 10 вес.%, предпочтительно 1 вес.%.
9. Препарат по любому из пп.5-8, отличающийся тем, что препарат содержит, по меньшей мере, один офтальмологически активный агент в терапевтически эффективном количестве.
10. Препарат по п.9, отличающийся тем, что препарат включает компонент, содержащий витамин А, в частности эфир пальмитиновой кислоты, и особенно предпочтительно в комбинации с антиоксидантом, таким как витамин Е или ацетат витамина Е.
11. Препарат по любому пп.1-10, отличающийся тем, что препарат содержит консервирующий агент, в частности изотонирующий агент.
12. Препарат по п.11, отличающийся тем, что консервирующий агент представляет собой центримид, бензалкониумхлорид или тиомерсал, а изотонирующий агент, в данном случае, сорбитол.
13. Способ производства препарата по любому из пп.1-12, отличающийся тем, что гидрофобная фаза, особенно компонент триглицерида средней цепи, равномерно диспергируется в непрерывной водной фазе, особенно в предварительно подготовленном стерильном гидрогеле.
14. Способ по п.13, отличающийся тем, что в нем используется составляющая полиакриловой кислоты, которая реагирует с подходящим основанием, в частности с раствором едкого натра, для образования геля путем нейтрализации карбоксильных групп кислот.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что активное вещество добавляется в стерильный препарат в асептических условиях и равномерно смешивается с препаратом.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19511322.5 | 1995-03-28 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU97117594A RU97117594A (ru) | 1999-08-10 |
RU2172169C2 true RU2172169C2 (ru) | 2001-08-20 |
Family
ID=
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008136707A1 (ru) * | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Lev Davidovich Rasnetsov | Офтальмологический гель и способ его приготовления |
RU2495661C2 (ru) * | 2007-03-30 | 2013-10-20 | Сифи С.П.А. | Фармацевтические составы (рецептуры) на основе неполярных и полярных липидов для офтальмологического применения |
RU2527331C1 (ru) * | 2013-06-14 | 2014-08-27 | Александр Николаевич Пищуров | Концентрированная гидрогелевая микрокапсульная композиция и перевязочное средство из нее |
RU2627438C2 (ru) * | 2011-06-30 | 2017-08-08 | Джонсон Энд Джонсон Вижн Кэа, Инк. | Сложные эфиры для лечения офтальмологических воспалительных заболеваний |
RU2726192C2 (ru) * | 2015-04-07 | 2020-07-09 | Иальблю С.Р.Л. | Сложные эфиры гликозаминогликана, способы их получения и их применение в композициях офтальмического назначения |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1986, ч.1, с.218. * |
Cited By (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2495661C2 (ru) * | 2007-03-30 | 2013-10-20 | Сифи С.П.А. | Фармацевтические составы (рецептуры) на основе неполярных и полярных липидов для офтальмологического применения |
WO2008136707A1 (ru) * | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Lev Davidovich Rasnetsov | Офтальмологический гель и способ его приготовления |
EA018202B1 (ru) * | 2007-05-03 | 2013-06-28 | Лев Давидович РАСНЕЦОВ | Офтальмологический гель и способ его приготовления |
US10588887B2 (en) | 2011-06-30 | 2020-03-17 | Johnson & Johnson Vision Care, Inc. | Esters for treatment of ocular inflammatory conditions |
RU2627438C2 (ru) * | 2011-06-30 | 2017-08-08 | Джонсон Энд Джонсон Вижн Кэа, Инк. | Сложные эфиры для лечения офтальмологических воспалительных заболеваний |
RU2640506C2 (ru) * | 2011-06-30 | 2018-01-09 | Джонсон Энд Джонсон Вижн Кэа, Инк. | Сложные эфиры для лечения офтальмологических воспалительных заболеваний |
RU2640506C9 (ru) * | 2011-06-30 | 2018-05-11 | Джонсон Энд Джонсон Вижн Кэа, Инк. | Сложные эфиры для лечения офтальмологических воспалительных заболеваний |
US10383839B2 (en) | 2011-06-30 | 2019-08-20 | Johnson & Johnson Vision Care, Inc. | Esters for treatment of ocular inflammatory conditions |
RU2707961C2 (ru) * | 2011-06-30 | 2019-12-03 | Джонсон Энд Джонсон Вижн Кэа, Инк. | Сложные эфиры для лечения офтальмологических воспалительных заболеваний |
RU2747953C2 (ru) * | 2011-06-30 | 2021-05-17 | Джонсон Энд Джонсон Вижн Кэа, Инк. | Сложные эфиры для лечения офтальмологических воспалительных заболеваний |
US11096919B2 (en) | 2011-06-30 | 2021-08-24 | Johnson & Johnson Vision Care, Inc. | Esters for treatment of ocular inflammatory conditions |
US11311510B2 (en) | 2011-06-30 | 2022-04-26 | Johnson & Johnson Vision Care, Inc. | Esters for treatment of ocular inflammatory conditions |
RU2527331C1 (ru) * | 2013-06-14 | 2014-08-27 | Александр Николаевич Пищуров | Концентрированная гидрогелевая микрокапсульная композиция и перевязочное средство из нее |
RU2726192C2 (ru) * | 2015-04-07 | 2020-07-09 | Иальблю С.Р.Л. | Сложные эфиры гликозаминогликана, способы их получения и их применение в композициях офтальмического назначения |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4729364B2 (ja) | 滴剤として使用可能な無菌性点眼用ゲル製剤とその製造法 | |
CA2213836C (en) | Sterile ophthalmological gel preparation applicable in drops and process for producing it | |
CN113577024B (zh) | 一种眼用组合物及其制备方法和应用 | |
ES2539792T5 (es) | Vehículo en forma de una emulsión aceite-en-agua destinado principalmente a una utilización oftálmica o dermocosmética | |
RU2414887C2 (ru) | Стерильный многофазный капельный глазной препарат | |
RU2172169C2 (ru) | Стерильный капельножидкий офтальмологический гель-препарат и способ его производства | |
US11679078B1 (en) | Ophthalmic formulations and related methods | |
KR100579500B1 (ko) | 글리코겐을 포함하는 안용액 | |
KR20160096376A (ko) | 히알루론산, 미네랄 오일 및 계면활성제를 포함하는 안과용 조성물 | |
WO2012090170A1 (en) | Products for ophtalmic use | |
US12005139B2 (en) | Ophthalmic formulations and related methods | |
MXPA97007322A (en) | Preparation of sterile oftalmic gel for application in drops and process for produci | |
MXPA00009197A (en) | Ophthalmic solution comprising glycogen |