RU2640506C9 - Сложные эфиры для лечения офтальмологических воспалительных заболеваний - Google Patents

Сложные эфиры для лечения офтальмологических воспалительных заболеваний Download PDF

Info

Publication number
RU2640506C9
RU2640506C9 RU2014102996A RU2014102996A RU2640506C9 RU 2640506 C9 RU2640506 C9 RU 2640506C9 RU 2014102996 A RU2014102996 A RU 2014102996A RU 2014102996 A RU2014102996 A RU 2014102996A RU 2640506 C9 RU2640506 C9 RU 2640506C9
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ester
inflammatory
acid
ophthalmic
inflammatory lipoid
Prior art date
Application number
RU2014102996A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2640506C2 (ru
RU2014102996A (ru
Inventor
Аннабелль ГАЛЛУА-БЕРНО
мл. Фрэнк Ф. МОЛОК
Кэрри Л. ДЭВИС
Кэти Осборн ЛОРЕНЦ
Джеймс К. ЯНГ
Кристи Л. КАНАВАН
Фан ЛУ
Original Assignee
Джонсон Энд Джонсон Вижн Кэа, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джонсон Энд Джонсон Вижн Кэа, Инк. filed Critical Джонсон Энд Джонсон Вижн Кэа, Инк.
Publication of RU2014102996A publication Critical patent/RU2014102996A/ru
Publication of RU2640506C2 publication Critical patent/RU2640506C2/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2640506C9 publication Critical patent/RU2640506C9/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/203—Retinoic acids ; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/232—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having three or more double bonds, e.g. etretinate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/25—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids with polyoxyalkylated alcohols, e.g. esters of polyethylene glycol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Eyeglasses (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области офтальмологии и представляет собой офтальмологическую композицию, предназначенную для введения в силиконовую гидрогелевую контактную линзу, для лечения, предотвращения или смягчения синдрома сухого глаза, где композиция содержит сложный эфир противовоспалительного липоидного медиатора в количестве от приблизительно 0,01% до 5,0% по весу в расчете на общую массу композиции, где противовоспалительный липоидный медиатор представляет собой этиловый эфир альфа-линолевой кислоты и пропиленгликоль, где противовоспалительный липоидный медиатор присутствует в форме сложного эфира. Изобретение обеспечивает улучшенное поглощение сложного эфира противовоспалительного липоидного медиатора в силиконовой гидрогелевой контактной линзе. 5 н. и 7 з.п. ф-лы, 13 пр., 12 табл.

Description

СМЕЖНЫЕ ЗАЯВКИ
Данная заявка истребует приоритет для патентной заявки США № 13/495052, поданной 13 июня 2012 года, и предварительной заявки на патент США № 61/503158, поданной 30 июня 2011 года.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к офтальмологическим продуктам, содержащим этерифицированные антивоспалительные липоидные медиаторы, предназначенные для ослабления сухости глаз или для лечения воспалительных офтальмологических заболеваний. Предоставляется офтальмическая композиция, которая содержит этерифицированный антивоспалительный липоидный медиатор. Далее предоставляются стерильные препараты, растворы, гели, мази и/или полоски для применения на глазу и/или контактная линза, которые содержат этерифицированный антивоспалительный липоидный медиатор.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Известно, что для здоровья глаза необходима достаточная его увлажненность. Слезная жидкость питает окулярные ткани и защищает поверхность глаза от инородных тел. Изменения окулярной поверхности в результате нарушения качества или количества слезной жидкости (вызванное либо сниженным выделением слезной жидкости, либо повышенным испарением слезной пленки) могут привести к развитию синдрома сухого глаза и другим воспалительным офтальмологическим заболеваниям. Обычными симптомами синдрома сухого глаза и других воспалительных офтальмологических заболеваний являются сухость, жжение, зуд, саднение, боль, ощущение присутствия песчинок/соринок, усталость глаз и чувствительность к свету. Как правило, с течением дня эти симптомы становятся сильнее. Другие симптомы могут включать в себя боль, красноту, ощущение стянутости, давление в области за глазом, а также ощущение попадания в глаз какого-то предмета. Из-за разнообразия симптомов пациенты, страдающие симптомом сухого глаза и другими воспалительными офтальмологическими заболеваниями, часто жалуются на раздражение и дискомфорт в глазу.
Если синдром сухого глаза и другие воспалительные офтальмологические заболевания не лечить, это может привести к осложнениям, которые могут вызвать повреждение глаза, в результате чего может развиться нарушение зрения или (редко) потеря зрения. Когда симптомы становятся тяжелыми, они нарушают качество жизни человека, страдающего синдромом сухого глаза.
Окулярная поверхность в нормальном состоянии покрыта слезной пленкой - прозрачной жидкостью, которая покрывает внешние ткани глаза. Слезная пленка состоит из трех слоев; самый верхний слой слезной пленки - липоидный слой - покрывает водный слой слезной пленки, за которым следует третий слой - слизеобразующий слой. Любое нарушение в любом из этих трех слоев, особенно повреждение липоидного слоя, делает слезную пленку нестабильной, что приводит к развитию симптомов сухого глаза и других воспалительных офтальмологических заболеваний.
В настоящее время методы частичного снятия симптомов синдрома сухого глаза заключаются во введении искусственной слезной жидкости на окулярную поверхность. Однако такую искусственную слезную жидкость необходимо вводить каждые несколько часов, и ее применение дает лишь временное и неполное облегчение симптомов синдрома сухого глаза. Таким образом, существует необходимость в композициях и методах для лечения разнообразных расстройств и заболеваний глаза, в том числе, но не ограничиваясь синдромом сухого глаза и другими воспалительными офтальмологическими заболеваниями.
Было замечено, что употребление в пищу темного мяса рыбы, содержащего диетические жирные кислоты Омега-3, ассоциируется со сниженной вероятностью развития симптомов синдрома сухого глаза. Жирные кислоты Омега-3 и Омега-6 известны как «жизненно-важные» вещества, поскольку являются необходимыми для здоровья человека. Такие жирные кислоты, однако, не синтезируются человеческим организмом; вместо этого жирные кислоты могут поступать в организм человека путем употребления в пищу либо с едой, либо в виде пищевых добавок. Пероральный прием жирных кислот Омега-3, тем не менее, вызывает потенциальные побочные эффекты, такие как влияние на время свертывания крови, повышение уровня холестерина (ЛПНП), является высококалорийной пищей, оставляет рыбное послевкусие, а также вызывает расстройства пищеварительного тракта. Благодаря своему потенциалу в улучшении симптомов синдрома сухого глаза и других воспалительных офтальмологических заболеваний, работа над жирными кислотами Омега-3 в части местного применения на окулярной поверхности демонстрирует многообещающие результаты (С. Рашид и соавторы «Местное применение жирных кислот Омега-3 и Омега-6 для лечения синдрома сухого глаза» Arch Opthalmol. 2008; 126(2):219-225). Использование рецептур, содержащих жирные кислоты, для местного применения при лечении синдрома сухого глаза обеспечит большую гибкость в лечении, в том числе уменьшение побочных эффектов, с которыми может столкнуться пациент при пероральном приеме жирных кислот.
Жирная кислота Омега-3, содержащая жиры, такие как масла растительного происхождения, использовалась для изготовления нераздражающих офтальмологических композиций (например, публикация US 2010/0305045 (Abbott Medical Optics, Inc.)). Гидрогелевые контактные линзы могут содержать полимерную матрицу и гидрофобную успокаивающую добавку, распределенную в полимерной матрице, причем гидрофобная успокаивающая добавка может включать в себя моноглицерид, диглицерид, триглицерид, гликолипид, глицерогликолипид, сфинголипид, сфингогликолипид, фосфолипид, жирную кислоту, жирный спирт, гидрокарбонат с длиной цепочки C12-C28, минеральное масло, силиконовое масло или их смесь (публикация US 2010/0140114 (Ciba Vision Corporation)). Офтальмологические линзы предоставлялись с антитоксинными добавками, которые являются моноэфирами и/или диэфирами многоатомного алифатического спирта и жирной кислоты, содержащей от восьми до восемнадцати атомов углерода, а упомянутый моноэфир имеет по меньшей мере одну гидроксильную группу, связанную с радикалом алифатического спирта (патент США № 5472703). Ресольвины и протектины используются для содействия лечению патологий, связанных с ангиогенезом и окулярной неоваскуляризацией, в особенности связанных с ретролентальной фиброплазией (например, публикация US 20100105773 (Children’s Medical Center Corp.)). Липоксины также используются для лечения патологий, связанных с окулярной неоваскуляризацией (например, публикация US 20100105772 (Серхан и соавторы)).
Следовательно, остается необходимость в технологии усовершенствованных окулярных продуктов, которые облегчают/ослабляют симптомы синдрома сухого глаза и других воспалительных офтальмологических заболеваний.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет офтальмологическую композицию для лечения офтальмологических заболеваний, причем композиция содержит сложный эфир или амид противовоспалительного липоидного медиатора, который является продуктом реакции противовоспалительного липоидного медиатора и одноатомного спирта или амида. Как правило, большая часть противовоспалительного липоидного медиатора присутствует в форме сложного эфира. Это в противоположность противовоспалительным липоидным медиаторам, присутствующим в форме кислот. В одном или более вариантах осуществления композиция по существу свободна от жирных кислот. Такой этерифицированный противовоспалительный липоидный медиатор может быть диспергируемым и/или растворимым или эмульгируемым в водной системе доставки.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет стерильный препарат, раствор, гель, мазь, эмульсию или полоску для применения на глазу или контактную линзу, содержащие этерифицированный противовоспалительный липоидный медиатор.
В дальнейшем варианте осуществления настоящее изобретение представляет метод лечения, предотвращения или смягчения воспалительных офтальмологических заболеваний и/или синдрома сухого глаза у пациента, который в этом нуждается, который состоит в доставке к окулярной поверхности такого пациента терапевтически эффективного количества композиции, содержащей противовоспалительный липоидный медиатор.
Эти и другие варианты осуществления настоящего изобретения станут очевидными из следующего описания предпочтительных в настоящее время вариантов осуществления. Подробное описание является только иллюстративным по отношению к изобретению и не ограничивает границы объема изобретения, которые определяются формулой и эквивалентами изобретения. Вариации и модификации изобретения могут осуществляться без отклонения от сущности и объема инновационного содержания настоящего описания.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Предоставляются процессы создания и применения офтальмологических продуктов, содержащих этерифицированные противовоспалительные липоидные медиаторы, причем большая часть противовоспалительного липоидного медиатора присутствует в форме сложного эфира. Было обнаружено, что использование этерифицированных противовоспалительных липоидных медиаторов, когда большая часть противовоспалительного липоидного медиатора присутствует в форме сложного эфира, приводит к тому, что офтальмологический продукт сильно улучшает изначальный комфорт при контакте с или при введении на окулярную поверхность. Офтальмологические продукты включают в себя, не ограничиваясь ими, препараты, растворы, гели, мази, эмульсии, полоски, офтальмологические приборы и т. п., которые могут применяться на окулярной поверхности, в том числе на глазу.
В том, что касается терминов, используемых в настоящем описании, предоставляются следующие определения.
Ссылка на «противовоспалительный липоидный медиатор» включает в себя такие молекулы, которые влияют (непосредственно или косвенно) на торможение синтеза цитокина эпителиальными или иммунными клетками, на торможение синтеза активных форм кислорода эпителиальными или иммунными клетками, на контроль и/или торможение рекрутинга белых кровяных клеток (сокращение инфильтрата лейкоцитов) и/или на прекращение воспалительного процесса (способствуя поглощению отмерших клеток). Подходящие противовоспалительные липоидные медиаторы, как правило, являются структурами, основанными на кислотах, чьи карбоксильные группы гидрокарбонатной цепочки могут быть этерифицированы. Большая часть противовоспалительного липоидного медиатора присутствует в форме сложного эфира. Противовоспалительные липоидные медиаторы могут реагировать с гидроксильными группами различных желаемых структур. Гидроксильные группы доставляются одноатомными спиртами, которые могут обеспечивать терапевтические положительные эффекты для глаза, в том числе осмопротекцию, в сочетании с этерифицированными противовоспалительными липоидными медиаторами.
Используемый в настоящем документе термин «приблизительно» означает диапазон ±5% числа, к которому применяется. Например, фраза «приблизительно 10» будет включать как 9,5, так и 10,5.
Используемые в настоящем документе термины, использованные в единственном числе, включают также их значения во множественном числе.
Используемый в настоящем документе термин «офтальмологическая композиция» относится к соединению или смеси, подходящей для применения на глазу или окулярной поверхности. Офтальмологические композиции включают препараты, растворы, гели, мази, эмульсии, полоски и т. п.
Используемый в настоящем документе термин «стерильный препарат» включает любое соединение или смесь, предназначенную для непосредственного применения в любой части организма млекопитающего, в том числе имплантацию, инъекцию, введение капельным способом, в виде геля или ванночек и т. п., причем препарат по существу свободен от нежелательных инородных материалов непосредственно перед применением. Методы, обеспечивающие стерильность, включают применение асептической упаковки и стерилизацию радиоактивным облучением, температурой, комбинацией облучения и температурного воздействия и т. п.
Используемый в настоящем документе термин «пациент» подразумевает людей и позвоночных животных.
Используемый в настоящем документе термин «агент» включает любое соединение, композицию, эффективность которых проверяется в способах, описанных в настоящем патенте.
Используемый в настоящем документе термин «окулярная поверхность» включает в себя влажный поверхностный и железистый эпителий роговицы, конъюнктивы, слезных желез, дополнительных слезных желез, носослезного канала и мейбомиевых желез, и их апикальных и базальных матриц, точки и смежных или связанных структур, в том числе век, связанных как функциональная система как продолжением эпителия, по иннервации, так и эндокринной и иммунной системами.
Используемый в настоящем документе термин «контактная линза» относится к структуре, которая может быть помещена на роговицу глаза пациента. Контактная линза может обеспечивать корректирующий, косметический, терапевтический положительный эффект, в том числе заживление ран, доставку лекарств и нутрицевтиков, диагностическую оценку или контроль или блокирование УФ и видимого света или сокращение влияния слепящего света или комбинацию перечисленных эффектов. Контактная линза может быть выполнена из любого подходящего материала, известного в данной области техники, и может быть мягкой линзой, твердой линзой или гибридной линзой.
Используемый в настоящем документе термин «силиконовая гидрогелевая контактная линза» относится к контактной линзе, изготовленной из полимера, содержащего повторяющиеся участки, содержащие силикон, и повторяющиеся гидрофильные участки.
Используемый в настоящем документе термин «гидрогель», «гидрогелевый материал» относится к гидратированной поперечно сшитой полимерной системе, которая содержит воду в сбалансированном состоянии. Гидрогели, как правило, содержат по меньшей мере приблизительно 15% по весу воды, а в некоторых вариантах осуществления по меньшей мере приблизительно 20% по весу воды в сбалансированном состоянии.
Стандартные гидрогели изготовлены из мономерных смесей, преимущественно содержащих гидрофильные мономеры, такие как 2-гидроксиэтилметакрилат (HEMA), N-винилпирролидон” (NVP) или виниловый спирт. Патенты США № 4495313, 4889664, и 5039459 описывают изготовление традиционных гидрогелей.
Используемый в настоящем документе термин «силиконовый гидрогель» относится к гидрогелю, полученному сополимеризацией по меньшей мере одного содержащего силикон мономера, макромера, предполимера с по меньшей мере одним гидрофильным компонентом. Примерами силиконовых гидрогелей являются балафилькон, аквафилькон, лотрафилькон, комфилькон, галифилькон, сенофилькон, нарафилькон, фалькон II 3, асмофилькон A, а также силиконовые гидрогели, описанные в US № 5998498, международной заявке № 03/22321, US № 6087415, US № 5760100, US № 5776999, US № 5789461, US № 5849811, US № 5965631, US № 7553880, международной заявке № 2008/061992, заявке США № 2010/048847. Эти патенты, также как и все другие патенты, указанные в этом пункте, настоящим включены в полном объеме путем ссылки.
Твердые контактные линзы изготавливаются из полимеров, которые включают в себя, не ограничиваясь ими, полимеры поли(метил)метакрилата, силиконовых акрилатов, флюороакрилатов, флюороэфиров, полиацетиленов и полиимидов, причем изготовление представительных примеров может быть найдено в JP № 200010055, JP № 6123860 и патенте США № 4330383. Интраокулярные линзы настоящего изобретения могут быть изготовлены с применением известных материалов. Например, такие линзы могут быть сделаны из твердого материала, в том числе, без ограничений, из полиметилметакрилата, полистирола, поликарбоната или подобных, а также их комбинаций. К тому же могут использоваться гибкие материалы, в том числе, без ограничений, гидрогели, силиконовые материалы, акриловые материалы, флюорокарбоновые материалы и тому подобные, а также их комбинации. Характерные интраокулярные линзы описаны в Международной заявке № 0026698, Международной заявке № 0022460, Международной заявке № 9929750, Международной заявке № 9927978, Международной заявке № 0022459 и в JP № 2000107277. Все ссылки, упомянутые в этой заявке, включены в нее в полном объеме путем ссылки.
Терапевтически эффективное количество противовоспалительного липоидного медиатора - это количество, достаточное для обеспечения клинически распознаваемого положительного изменения в патологии болезни или заболевания, которое подвергается лечению. Терапевтически эффективное количество включает в себя количества, достаточные для лечения, снижения, частичного снятия, улучшения, смягчения, устранения или предотвращения одного или более симптомов офтальмологических заболеваний, которые пытаются вылечить или которых пытаются избежать или вылечить.
Специалист в данной области техники способен с легкостью определить, что такое терапевтически эффективное количество или эффективное количество.
Используемый в настоящем документе термин «воспалительное офтальмологическое заболевание» включает в себя синдромы сухого глаза, также называемые сухим кератоконъюнктивитом. Синдром сухого глаза является многофакторным заболеванием слезной и окулярной поверхности, которое вызывает симптомы дискомфорта, визуального нарушения и нестабильности слезной пленки с потенциальным повреждением окулярной поверхности. Он сопровождается повышенной осмолярностью слезной пленки и воспалением окулярной поверхности. Синдром сухого глаза (ССГ) определяется как патология слезной пленки, которая вызывается недостатком слезной жидкости и/или чрезмерным испарением слезной жидкости, что приводит к повреждению окулярной поверхности и симптомам окулярного дискомфорта. Существуют две основные формы синдрома сухого глаза: формы дефицита слезной жидкости (включая синдром Шегрена и дефицит слезной жидкости, отличный от синдрома Шегрена) и испарительные формы. Слезная пленка обычно покрывает переднюю часть глаза, а именно роговую оболочку и конъюнктиву. Слезная пленка постоянно подвергается воздействию множества внешних факторов, в том числе колебаниям температуры окружающей среды, движению воздуха и влажности, которые могут ускорить или замедлить ее испарение. В особенности низкая влажность при значительном движении воздуха увеличивает скорость испарения слезной жидкости, как об этом часто сообщают субъекты, находящиеся в засушливом климате. Действительно, даже люди с нормальной скоростью секреции слезной жидкости могут испытывать симптомы синдрома сухого глаза, когда находятся в условиях сухой окружающей среды, например в самолетах и на рабочих местах с сухим микроклиматом.
Синдром сухого глаза также может быть определен как заболевание, сопровождающееся снижением или изменением в качестве слезной жидкости независимо от наличия или отсутствия патологических изменений роговицы или конъюнктивы. Это включает в себя состояния сухого глаза, которые встречаются у пациентов с гиполакримией, алакремией, ксерофталмией, а также диабетом, ВИЧ/СПИД, и т. д. как состояние сухого глаза после хирургии катаракты; как состояние сухого глаза, связанное с аллергией конъюнктивы; как состояние сухого глаза, связанное с длительным ношением контактной линзы; а также как возрастной синдром сухого глаза. Синдром сухого глаза также может включать в себя состояния, встречающиеся у пациентов, больных гиполакримией, усиленной длительной работой с видеодисплеем, сухостью комнатного воздуха, обусловленной кондиционированием воздуха, и т. п. Термин «воспалительное офтальмологическое заболевание» также может относиться, не ограничиваясь ими, к сухому кератоконъюнктивиту, возрастному синдрому сухого глаза, синдрому Стивенса-Джонсона, синдрому Шегрена, глазному рубцевому пемфигоиду, блефариту, повреждению роговицы, инфекции, синдрому Райли-Дея, врожденной алакремии, нарушению питания или дефициту (в том числе витаминов), фармакологическим побочным эффектам, стрессу глаз, разрушению желез и тканей, воздействию окружающей среды (например, смеси тумана и дыма, дыма, чрезмерно сухого воздуха, содержанию в воздухе частиц), аутоиммунным и другим заболеваниям, иммунодефициту и коматозным пациентам, которые не в состоянии моргать.
Используемый в настоящем документе термин «сидром сухого глаза, связанный с ношением контактной линзы» («ССГСНКЛ») - нарушение, которое сопровождается по меньшей мере одним объективным клиническим симптомом и по меньшей мере одним субъективным симптомом. Клинические симптомы выбирают из (a) времени разрушения слезной пленки («ВРСП») менее 10 секунд по меньшей мере в одном глазу; (b) баллов окрашивания флюоресцеином ≥3 по шкале 0-15 по меньшей мере в одном глазу; (c) баллов окрашивания лиссаминовым зеленым ≥3 по шкале 0-18 по меньшей мере в одном глазу; или (d) «ненормальной» степенью мениска слезной жидкости по меньшей мере в одном глазу. Субъективные симптомы определяются путем обратной связи пациента и включают в себя (a) ≥ приблизительно 2-часовую разницу между средним дневным временем ношения контактной линзы и средним дневным комфортным временем ношения контактной линзы и (b) оценкой частых или постоянных ощущений сухости, жжения, саднения или дискомфорта во время ношения линзы. Признак ССГСНКЛ включает в себя как чрезмерное испарение слезной жидкости, так и дефицит водной слезной жидкости, отличный от синдрома Шегрена. Чрезмерное испарение слезной жидкости - это нарушение, сопровождаемое ВРСП в течение приблизительно 10 секунд или менее по меньшей мере в одном глазу, а также прокрашиванием конъюнктивы или роговицы приблизительно в 3 балла или более по шкале NEI. Мениск слезной жидкости, отличный от синдрома Шегрена водной слезной жидкости, - это нарушение, сопровождаемое «ненормальной» степенью по меньшей мере в одном глазу или «ненормальной» степенью мениска слезной жидкости по меньшей мере в одном глазу, а также прокрашиванием конъюнктивы или роговицы приблизительно в 3 балла или более по шкале NEI.
Используемый в настоящем документе термин «воспаление придаточных структур» включает в себя воспаление любой области или части глаза или глазной системы, включая, но не ограничиваясь веками, слезными железами и мышцами глазного яблока.
Используемый в настоящем документе термин «осмопротекция» означает поддерживать офтальмологическую осмолярность в пределах нормального физиологического диапазона (предпочтительно 270-320 мОсм/кг, в среднем около 290 мОсм/кг) и/или защищать эпителиальную ткань от воздействия гипертонических условий, где единица «мОсм/кг» является милли-осмол на килограмм. Осмопротектанты - добавки, которые обеспечивают осмопротекцию, как правило не заряжены, могут удерживаться внутри окулярной клетки, имеют сравнительно малый молекулярный вес и иным образом конкурируют с клеточным метаболизмом. Осмопротектанты защищают от гипертонуса ниже глазной поверхности и обеспечивают увлажнение поверхности эпителия. Осмопротектанты включают, без ограничения, глицерол, инозитол, сорбитол, ксилитол и эритритол.
Используемый в настоящем документе термин «ненасыщенная жирная кислота» относится к жирной кислоте, содержащей по меньшей мере одну двойную или тройную связь. Для жирных кислот в этом классе используют греческий алфавит для определения расположения двойных связей. «Альфа» углерод - это углерод, расположенный ближе всего к карбоксильной группе, а «омега» углерод является последним углеродом в цепи. Например, линолевая кислота и гамма-линоленовая кислота (LA и GLA соответственно) - это жирные кислоты Омега-6, так как они имеют двойные связи за шесть углеродных атомов от омега углерода. Альфа-линоленовая кислота является жирной кислотой Омега-3, поскольку она имеет двойную связь за три атома углерода от омега углерода.
Используемый в настоящем документе термин «жирная кислота Омега-3» обозначает жирные кислоты, имеющие двойные связи за три атома углерода от омега углерода. Например, жирная кислота Омега-3 включает, но не ограничивается ею, альфа-линоленовую кислоту (ALA). Другие жирные кислоты Омега-3 включают производные ALA. «Производная» ALA - это жирная кислота, которая получена с помощью химической модификации, выполняемой на альфа-линоленовой кислоте, например ферменте, или создается путем органического синтеза. Примеры жирных кислот Омега-3, которые являются производными ALA, включают, но не ограничиваются ими, эйкозапентаеновую кислоту (EPA), докозагексаеновую кислоту (DHA) и тому подобное. «Жирная кислота Омега-3» может содержать одну или более жирную кислоту Омега-3.
Используемый в настоящем документе термин «жирная кислота Омега-6» относится к одной или более жирным кислотам, которые имеют двойную связь за 6 атомов углерода от их омега углерода. Например, жирная кислота Омега-6 включает в себя, но не ограничивается ею, линолевую кислоту (LA). Другие жирные кислоты Омега-6 включают в себя производные линоленовой кислоты. «Производная» линолевой кислоты - это жирная кислота, которая получена с помощью химической модификации, выполняемой на линолевой кислоте. Примеры жирных кислот Омега-6, которые являются производными линолевой кислоты включают, не ограничиваясь ими, гамма-линоленовую кислоту (GLA), дигомогаммалиноленовую кислоту (DGLA) и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит по меньшей мере одну невоспалительную жирную кислоту Омега-6. Невоспалительная жирная кислота Омега-6 - это жирная кислота Омега-6, которая не способствует или не вызывает воспаления. В некоторых вариантах осуществления воспаление находится в глазу или влияет на окулярную поверхность. Специалист в данной области может определить, вызывает ли или способствует ли жирная кислота воспалению. Если жирная кислота вызывает или способствует воспалению, жирная кислота может быть исключена из композиции.
Используемый в настоящем документе термин «линолевая кислота» относится к 9,12-октадекандиеновой кислоте, которая имеет сокращенное обозначение 18:2(n-6), которое является числом атомов углерода: число двойных связей (положение). Во всем описании линолевую кислоту называют либо линолевой кислотой, либо «LA».
Используемый в настоящем документе термин «арахидоновая кислота» относится к 5, 8, 11, 14 эйкозатетраеновой кислоте, которая имеет сокращенное обозначение 20:4(n-6) и молекулярный вес 304,5. Во всем описании арахидоновую кислоту называют либо арахидоновой кислотой, либо «AA». Следует отметить, что арахидоновая кислота может вызвать провоспалительные простагландины. Следует также отметить, что арахидоновая кислота может быть вовлечена в ферментационные процессы, которые образуют противовоспалительные липоидные медиаторы, такие как липоксины и эндоканнабиноид, который является анандамидом (арахидоноилэтаноламином).
Используемый в настоящем документе термин «альфа-линоленовая кислота» относится к 9, 12, 15 октадекатриеновой кислоте, которая имеет сокращенное обозначение 18:3(n-3) и молекулярный вес 278,4. Во всем описании альфа-линоленовую кислоту называют либо альфа-линоленовой кислотой, либо «ALA».
Используемый в настоящем документе термин «гамма-линоленовая кислота» относится к 9, 6, 12 октадекатриеновой кислоте, которая имеет сокращенное обозначение 18:3(n-6) и молекулярный вес 278,4. Во всем описании гамма-линоленовую кислоту называют либо гамма-линоленовой кислотой, либо «GLA».
Используемый в настоящем документе термин «дигомогамма-линоленовая кислота» относится к 8, 11, 14 эйкозатриеновой кислоте, которая имеет сокращенное обозначение 20:3(n-6) и молекулярный вес 306,5. Во всем описании эйкозатриеновую кислоту называют либо эйкозатриеновой кислотой, либо «DGLA».
Используемый в настоящем документе термин «эйкозапентаеновая кислота» относится к 5,8,11,14,17-эйкозапентаеновой кислоте, которая имеет сокращенное обозначение 20:5(n-3) и молекулярный вес 302,5. Во всем описании эйкозапентаеновую кислоту называют либо эйкозапентаеновой кислотой, либо «EPA».
Используемый в настоящем документе термин «докозагексаеновая кислота» относится к 4,7,10,13,16,19 докозагексаеновой кислоте, которая имеет сокращенное обозначение 22:6(n-3) и молекулярный вес 328,6. Во всем описании докозагексаеновую кислоту называют либо докозагексаеновой кислотой, либо «DHA».
Используемый в настоящем документе термин «сложный эфир» относится к любому полученному путем реакции оксокислоты (органической кислоты, которая содержит кислород) с гидроксильным соединением, таким как спирт. Сложные эфиры обычно получают из органической кислоты, в которой по меньшей мере одну гидроксильную (-ОН) группа заменили на -О-алкил (алкокси) группу. Чаще всего сложные эфиры получают конденсацией карбоновой кислоты со спиртом. В одном или нескольких вариантах осуществления сложные эфиры согласно настоящему изобретению могут быть естественными или могут быть образованы в ходе реакции жирной кислоты со спиртом.
Используемый в настоящем документе термин «амидоэфир» относится к любому химическому соединению, полученному путем реакции оксокислоты с амином. Один или более вариантов осуществления предусматривает, что реакция жирной кислоты с амином дает амидоэфир. Ссылка на «форму сложного эфира» может включать в себя амидоэфир в дополнение к традиционному сложному эфиру. Ссылка на «продукт реакции» означает полученный сложный эфир или амидоэфир, образованный взаимодействием кислоты со спиртом или амином, независимо от того, является ли сложный эфир или амидоэфир природным или синтезированным. Синтезированный сложный эфир или амидоэфир могут быть получены различными способами этерификации, известными специалисту в данной области.
Используемый в настоящем документе термин «восковый эфир» относится к сложному эфиру жирной кислоты и длинноцепочечного спирта. Восковые эфиры включают, без ограничения, пчелиный воск и карнаубский воск. Пчелиный воск состоит из типов молекул от C40 до C46. Карнаубский воск состоит из жирных кислот от C16 до C20, этерифицированных с длинноцепочечными спиртами от C30 до C34, для предоставления типов молекул от C46 до C54.
Используемый в настоящем документе термин «спирт» относится к любому органическому соединению, содержащему по меньшей мере одну гидроксильную функциональную группу (-ОН), связанную с атомом углерода, который обычно связан с другими атомами углерода и водорода; это включает, не ограничиваясь ими, ациклические спирты; циклические спирты; первичный, вторичный и третичный спирты; одноатомные спирты. Спирты включают в себя одноатомные спирты, которые представляют собой спирты, содержащие одну гидроксильную функциональную группу. Одноатомные спирты включают любое соединение, имеющее формулу CH3-(CH2)z-OH, где z принимает значение от 0 до 5, а в некоторых вариантах осуществления от 0 до 2. Одноатомные спирты могут в особенности включать в себя этанол CH3-CH2-OH.
Используемый в настоящем документе термин «ресольвин» является агентом, образуемой в результате взаимодействия между полиненасыщенной жирной кислотой Омега-3, такой как эйкозапентаеновая кислота (EPA) или докозагексаеновая кислота (DHA), циклооксигеназа-II (СОХ-2), и анальгетиком, таким как аспирин. Ресольвины серии E являются производными от EPA, в то время как ресольвины серии D являются производными от DHA. Примерные ресольвины включают в себя ресольвин E1 (RvE1), ресольвин E2 (RvE2), ресольвин D1 (RvD1), ресольвин D2 (RvD2), ресольвин D3 (RvD3), ресольвин D4 (RvD4) и их комбинации.
Используемый в настоящем документе термин «протектин» или «нейропротектин» является агентом, более конкретно - докозаноидом (который является сигнальной молекулой, полученной оксигенацией 22-углеродных незаменимых жирных кислот, в частности DHA), который является производным от полиненасыщенной жирной кислоты докозагексаеновой кислоты (DHA). «Протектин» или «нейропротектин» проявляет сильную противовоспалительную и антиапоптозную биологическую активность при наномолярных концентрациях в различных экспериментальных моделях заболеваний мозга и сетчатки. Примерный протектин включает в себя протектин D1 (PD1).
Используемый в настоящем документе термин «липоксин» относится к серии противовоспалительных липидных медиаторов, которые синтезируются 5-липоксигеназным путем. Липоксины недолговечны, эндогенно производимые, неклассические тетраенсодержащие эйкозаноиды, появление которых в воспалении свидетельствует о прекращении воспалительного процесса. Липоксины также производят ферментативно из арахидоновой кислоты, жирной кислоты Омега-6. Примерные липоксины включают в себя липоксин A4 (LXA), липоксин B4 (LXB4) и их комбинации.
Используемый в настоящем документе термин «простагландин» относится к одному из ряда гормоноподобных веществ, которые участвуют в широком диапазоне функций организма, таких как сокращение и расслабление гладкой мускулатуры, расширение и сужение кровеносных сосудов, контроль кровяного давления и модуляция воспаления. Простагландины являются производными от жирных кислот Омега-3 и Омега-6. Существует три основных типа простагландинов: простагландин Е1 (PGE1) и простагландин E3 (PGE3), которые имеют противовоспалительные свойства, а также простагландин Е2 (PGE2), который способствует воспалению. PGE1, получаемый из дигомо-гамма-линоленовой кислоты, является мощным сосудорасширяющим средством, которое повышает периферическое кровообращение, ингибирует агрегацию тромбоцитов и имеет много других биологических эффектов, таких как бронходилатация и смягчение воспаления. PGE1 важен для секреции слезных и слюнных желез и функции Т-клеток. PGE2, получаемый из арахидоновой кислоты, высвобождается из стенок кровеносных сосудов в ответ на инфекцию или воспаление и действует на мозг, вызывая лихорадку; PGE2 также широко используется в качестве окситоцического агента. PGE3 образуется путем циклооксигеназного (СОХ) метаболизма эйкозапентаеновой кислоты. Известно, что PGE3 понижает внутриглазное давление.
Используемый в настоящем документе термин «ретиноевая кислота» относится к метаболиту витамина А (ретинола), который опосредует функции витамина А, необходимого для роста и развития. Ретиноевая кислота имеет сильные противовоспалительные свойства в дополнение к своей функции в качестве себостатика. (см. Г. Плевиг и соавторы, Архив дерматологических исследований, том 270, № 1, 89-94). Ретиноевые кислоты могут включать в себя, без ограничения, 13-цис-ретиноевую кислоту.
Используемый в настоящем документе термин «эндоканнабиноид» относится к классу органических соединений, обнаруженных производимыми в организме, которые активируют каннабиноидные рецепторы. Эндогенные каннабиноиды («эндоканнабиноиды»), присутствуя в тканях в повышенных концентрациях, обеспечивают противовоспалительное и обезболивающее действие. Эндоканнабиноиды служат в качестве межклеточных липидных посыльных, сигнальных молекул, которые высвобождаются из одной клетки и активируют каннабиноидные рецепторы, присутствующие в других близлежащих клетках; они используют ретроградное сигнализирование. Эндоканнабиноиды являются липофильными молекулами, которые малорастворимы в воде. Эндоканнабиноиды могут включать в себя, не ограничиваясь, анандамид (арахидоноилэтаноламин) и 2-арахидоноилглицерол.
Используемый в настоящем документе термин «фосфолипид» относится к любому из различных фосфорсодержащих липидов, которые состоят в основном из жирных кислот, фосфатной группы и простой органической молекулы, такой как холин. Предпочтительно фосфолипиды содержат остатки одной или нескольких жирных кислот, которые являются жирными кислотами Омега-3, а также, по желанию, жирными кислотами Омега-6. Фосфолипиды амфипатичны по природе, т. е. полярный конец фосфолипида растворим в воде (гидрофильный) и водных растворах, в то время как конец с жирной кислотой растворим в жирах (гидрофобный). В водной среде фосфолипиды в совокупности образуют двухслойную структуру (липидный бислой) с гидрофобными концами в середине и гидрофильными концами, подверженными водной среде. Такие липидные бислои являются структурной основой клеточных мембран.
Используемый в настоящем документе термин «метаболит» относится к соединению, которое является продуктом метаболизма. Метаболит образован как часть естественного биохимического процесса деградации и ликвидации соединений.
Используемый в настоящем документе термин «метаболически стабильный аналог» относится к соединению, которое является структурным производным исходного соединения (иногда отличающимся от исходного соединения одним элементом), или представляет собой соединение с аналогичными свойствами, которыми обладает исходное соединение. Аналог нелегко разрушается и, таким образом, является метаболически стабильным.
Используемый в настоящем документе термин «инфильтрация CD11b+» включает увеличение CD11b+ клеток, присутствующих в центре и на периферии роговицы, после индукции сухого глаза.
Используемый в настоящем документе термин «выражение IL-1α или TNF-α» включает в себя измерение РНК транскрипты IL-1α и TNF-α с помощью количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени.
Используемый в настоящем документе термин «воспалительные цитокины» включает, без ограничения, IL-1α и TNF-α.
Обращаясь к деталям раскрытия, предоставляются процессы создания и применения офтальмологических продуктов, содержащих этерифицированные противовоспалительные липоидные медиаторы, причем большая часть противовоспалительного липоидного медиатора присутствует в форме сложного эфира. В одном или более вариантах осуществления композиции по существу не содержат жирных кислот. То есть в таких вариантах осуществления офтальмологические продукты содержат 10% по массе или менее (или 8%, или 6% или 5%, или 4%, или 3%, или 2%, или даже 1%) кислотной формы противовоспалительного липоидного медиатора. В дополнительном варианте осуществления офтальмологические продукты содержат 1% по весу или менее (или 0,8%, или 0,6%, или 0,5%, или 0,4%, или 0,3%, или 0,2%, или даже 0,1%, или 0,05%, или 0,025%, или 0,01%) кислотной формы противовоспалительного липоидного медиатора. Этерифицированные противовоспалительные липоидные медиаторы представляют собой сложные эфиры кислотного противовоспалительного липоидного медиатора. Сложные эфиры могут образовываться в результате реакции противовоспалительного липоидного медиатора и по меньшей мере одного из веществ: одноатомного спирта или амина. Другие варианты осуществления позволяют образовывать сложный эфир из амина. Желательные противовоспалительные липоидные медиаторы включают жирные кислоты Омега-3 и/или Омега-6, ресольвины или метаболически стабильные аналоги, протектины или метаболически стабильные аналоги, липоксины или метаболически стабильные аналоги, простагландины или метаболически стабильные аналоги, ретиновые кислоты, эндоканнабиноиды и фосфолипиды. Воспаление является компонентом синдрома сухого глаза. Существует необходимость в доставке активных кандидатов, известных свойством смягчения воспаления, в формах, которые не связаны с первоначальным дискомфортом (острый офтальмологический дискомфорт) при введении в глаз, обеспечивая при этом долгосрочные положительные эффекты для глаз.
Один или более вариантов осуществления предусматривают, что сложный эфир предоставляется в терапевтически эффективном количестве. То есть сложный эфир присутствует в количестве, достаточном, чтобы обеспечить благоприятное воздействие на окулярную область, включая, но не ограничиваясь окулярной поверхностью, задней частью глаза, формированием и стабильностью слезной жидкости. Терапевтически эффективное количество сложного эфира может обеспечить соответствующее количество противовоспалительного липоидного медиатора, которое придает благоприятное влияние в окулярной среде.
В свободных составах жирных кислот (например, эмульсии альфа-линоленовой кислоты) из предшествующего уровня техники (например, композиции, раскрытые в заявке на публикацию патента США 20070265341 (Дана и соавторы)), был обнаружен дискомфорт после закапывания в глаз. Изменение концентрации поверхностно-активных веществ (в основном, Tween-80, от 2,5% до 0,25%) или использование дополнительного(ых) поверхностно-активного(ых) вещества(в) (например, амфотерного монатерого поверхностно-активного вещества) не привело к повышению комфорта после закапывания. Настоящее изобретение стремится избежать или устранить проблему дискомфорта, делая незаменимые жирные кислоты неионными, т. е. с использованием этерифицированного аналога молекулы.
Противовоспалительные липоидные медиаторы, такие как полиненасыщенные жирные кислоты, ресольвины или метаболически стабильные аналоги, протектины или метаболически стабильные аналоги, липоксины или метаболически стабильные аналоги, простагландины или метаболически стабильные аналоги, ретиноевые кислоты, эндоканнабиноиды и фосфолипиды являются желательными ингредиентами офтальмологических продуктов для использования в лечении таких глазных заболеваний, как воспаление, синдром сухого глаза и/или симптомов сухости и дисфункции мейбомиевой железы. Было обнаружено, что использование этерифицированных противовоспалительных липоидных медиаторов, когда большая часть противовоспалительного липоидного медиатора присутствует в форме сложного эфира, приводит к тому, что офтальмологический продукт сильно улучшает изначальный комфорт при контакте с или при введении на окулярную поверхность. Как правило, этерифицированный противовоспалительный липоидный медиатор является продуктом реакции кислотного противовоспалительного липоидного медиатора со спиртом или амином.
Такие этерифицированные противовоспалительные липоидные медиаторы могут быть также полезны в увлажняющих каплях, в некоторых случаях неконсервированных, или могут быть связаны с контактной линзой, например, силиконовой гидрогелевой контактной линзой, при этом линза может быть обработана смесью этерифицированного противовоспалительного липоидного медиатора. Этерифицированные противовоспалительные липоидные медиаторы могут быть включены в контактную линзу с использованием различных способов, например, включение может произойти во время извлечения линзы или процесса гидратации или их комбинации.
Такая характеристика не предлагается в предыдущих применениях жирных кислот и/или масел жирных кислот. Этерифицированные противовоспалительные липоидные медиаторы могут быть объединены с водной системой доставки желаемых офтальмологических композиций.
Этерифицированные противовоспалительные липоидные медиаторы, когда большая часть противовоспалительного липоидного медиатора присутствует в виде сложного эфира, имеют преимущество воздействия на воспалительный компонент болезни сухого глаза (который прекращает заболевание сухого глаза) и, менее вероятно, вызывают первоначальный дискомфорт в широком диапазоне концентраций. При контакте с и при поглощении клетками глазной поверхности и без намерения ограничиваться теорией полагают, что этерифицированные противовоспалительные липоидные медиаторы, такие как этерифицированные полиненасыщенные жирные кислоты, этерифицированные ресольвины или метаболически стабильный аналог, этерифицированные протектины или метаболически стабильный аналог, этерифицированные липоксины или метаболически стабильный аналог, этерифицированные простагландины или метаболически стабильный аналог, этерифицированные ретиноевые кислоты, эндоканнабиноиды и фосфолипиды, подвергаются гидролизу и возвращаются в свое кислотное состояние противовоспалительного липоидного медиатора вместе со спиртом, который был использован при формировании сложного эфира.
Обращаясь к сложным эфирам полиненасыщенных жирных кислот, таких как жирные кислоты Омега-3 и Омега-6, реакция карбоновых кислот и спиртов или ацетатов будет производить сложные эфиры. В общих чертах следующие производные жирных кислот, такие как сложные эфиры (Ia) и другие функциональные группы, такие как амиды (Ib), являются желательными для их стабильности и улучшенного начального комфорта глаз:
CH3-CH2-CH=CH-(CH2-CH=CH)n-(CH2)x-CO-O-R
Figure 00000001
(Ia)
CH3-CH2-CH=CH-(CH2-CH=CH)n-(CH2)x-CO-NH-R
Figure 00000001
(Ib)
Ожидается, что такие производные затем будут преобразованы обратно в их изначальную структуру жирных кислот (II):
CH3-CH2-CH=CH-(CH2-CH=CH)n-(CH2)x-кислота{-CO-OH}
Figure 00000001
(II)
После попадания в офтальмологическую среду и/или включения в липоидный слой или клеточную мембрану липоидный бислой проводит стабилизацию слезной пленки и/или производит противовоспалительный эффект.
Диапазоны n, x и R могут попадать в следующие диапазоны: n: 2-5; x: 2-7; R: офтальмологически совместимая уходящая группа, включая, но не ограничиваясь ими:
-(CH2)yCH3,где y=0,1 или выше. В некоторых вариантах осуществления y находится в диапазоне между от 0 до 5 или даже в диапазоне от 0 до 3, при этом у=1 является предпочтительным.
В частности, без ограничения, этерифицированный противовоспалительный липоидный медиатор включает этерифицированную жирную кислоту Омега-3, в которой жирная кислота выбрана из группы, состоящей из: альфа-линоленовой кислоты, стеаридоновой кислоты, эйкозатетраеновой кислоты, эйкозапентаеновой кислоты, докогексаеновой кислоты, докозапентаеновой кислоты (DPA), тетракозапентаеновой кислоты и тетракозагексаеновой кислоты (низиновая кислота), производных, метаболитов и их смеси. После этерификации большая часть этерифицированного противовоспалительного липоидного медиатора присутствует в виде сложного эфира жирной кислоты Омега-3.
А именно этерифицированные жирные кислоты Омега-3 могут быть выбраны из следующих неограничивающих примеров: этиловый линоленат (эфир альфа-линоленовой кислоты (ALA-EE); эфир этила стеаридоновой кислоты и эфир пропила пропиловой кислоты; эфир этила эйкозатетраеновой кислоты и эфир пропила эйкозатетраеновой кислоты; эфир этила эйкозапентаеновой кислоты и эфир пропила эйкозапентаеновой кислоты; и эфир этила докогексаеновой кислоты и эфир пропила докогексаеновой кислоты.
Противовоспалительный липоидный медиатор подвергают реакции с одноатомным спиртом или амином для получения требуемой эфирной формы противовоспалительного липоидного медиатора. Одноатомные спирты, содержащие одну гидроксильную функциональную группу. Подходящие одноатомные спирты включают до пяти атомов углерода. В одном варианте осуществления одноатомные спирты имеют формулу CH3-(CH2)z-OH, где z принимает значение от 0 до 5. В другом варианте осуществления одноатомные спирты выбирают из метанола и этанола. В другом варианте осуществления одноатомный спирт представляет собой этанол.
Подходящие амины включают первичные и вторичные амины, имеющие до 6 атомов углерода. Амины могут быть линейными, разветвленными или циклическими. В одном варианте осуществления подходящие амины включают амины, имеющие формулу CH3-(CH2)z-NH2, где z принимает значение от 0 до 5, а предпочтительно 0 или 1.
Противовоспалительный липоидный медиатор и одноатомный спирт подвергают реакции в условиях образования сложного эфира. Подходящие катализаторы известны в данной области и включают в себя кислоты, основания, карбодиимид и тому подобное. Реакции этерификации и амидирования могут происходить при комнатной температуре (обычно в диапазоне приблизительно 19-25°С) без особой необходимости поднимать ее выше и давлении окружающей среды. Температура может быть доведена до более высоких диапазонов (приблизительно от 25°C до 80°C), чтобы ускорить время до завершения реакции.
Следует отметить, что этерифицированный противовоспалительный липоидный медиатор не принимает форму встречающихся в природе масел, включая подсолнечное масло, кунжутное масло, касторовое масло, льняное масло и тому подобное. Кроме того, следует отметить, что этерифицированные противовоспалительные липоидные медиаторы настоящего изобретения не являются восковыми эфирами, поскольку они образуются из спиртов, имеющих короткие углеродные цепочки (шесть или менее атомов углерода, а в некоторых вариантах осуществления - три или менее атомов углерода).
Смеси могут включать сложные эфиры жирных кислот Омега-3 и Омега-6 в требуемых соотношениях. В одном или нескольких вариантах осуществления желательно создание композиции, которая при гидролизе сложного эфира обеспечивает баланс жирной кислоты Омега-3 к: жирной кислоте Омега-6 на глазу приблизительно 1:1. В других вариантах осуществления желательно создание офтальмологических композиций, которые имеют соотношение жирной кислоты Омега-3 к: жирной кислоте Омега-6 при гидролизе в диапазоне приблизительно 10: к приблизительно 1 до не менее приблизительно 1: к приблизительно 1 и от приблизительно 5:1 до приблизительно 1:1, от приблизительно 4:1 до приблизительно 1:1, от приблизительно 3:1 до приблизительно 1:1, от приблизительно 2:1 до приблизительно 1:1, приблизительно 1:1, приблизительно 2:1, приблизительно 3:1, приблизительно 4:1, приблизительно 5:1, приблизительно 6:1, приблизительно 7:1, приблизительно 8:1, приблизительно 9:1 или приблизительно 10:1. Соотношение основывается на общем количестве каждого класса жирных кислот Омега.
Смешивание офтальмологических композиций может быть сделано в асептических условиях или в условиях окружающей среды с последующей стерилизацией. Температура может изменяться в широких пределах, и реакции могут быть выполнены в условиях температуры и давления окружающей среды.
В дополнение к полезности этерифицированных противовоспалительных липоидных медиаторов в качестве ингредиентов офтальмологических композиций, в том числе увлажняющих капель, многоцелевых растворов, растворов для очистки и хранения и в самих контактных линзах, такие материалы также являются кандидатами для включения их в упаковочный раствор линз. Линзы могут быть упакованы в этерифицированные противовоспалительные липоидные медиаторы в виде препаратов и/или эмульсий или могут быть гидратированы в таких материалах, как растворенные в соответствующем(их) растворителе(ях) с последующим уравновешиванием линзы в упаковочном растворе.
Другие офтальмологические композиции включают в себя растворы ухода за линзами, такие как многоцелевые растворы, препараты, гели, мази, эмульсии и офтальмологические продукты, такие как ленты, вставки или точечные заглушки или любой продукт, контактирующий с окулярной поверхностью.
В одном варианте осуществления этерифицированные противовоспалительные липоидные медиаторы предоставляются в водной системе доставки. Водные системы доставки являются системами на водной основе, которые могут вводиться по капле прямо в глаз, или могут быть использованы для кондиционирования, хранения или очистки офтальмологических устройств, которые размещаются в окулярной среде. Примеры водных систем доставки могут включать в себя одно или несколько из следующих: упаковочные растворы, растворы для хранения, растворы для очистки и ухода, многофункциональные растворы, растворы кондиционирования и глазные капли. Водные системы доставки также могут включать известные компоненты, такие как один или более эмульгаторов, хелатирующих добавок или стабилизаторов, поверхностно-активных веществ, смачивающих добавок, антиоксидантов, добавок, регулирующих тоничность, консервантов, добавок-осмопротекторов и их комбинации и тому подобное.
Упаковочным раствором может быть любой водный раствор, который в том числе используется для хранения контактных линз. Этерифицированные противовоспалительные липоидные медиаторы диспергируют в упаковочном растворе. К стандартным растворам относят, среди прочих, физиологические растворы, иные буферные растворы и деионизированную воду. Предпочтительным водным раствором является физиологический раствор, содержащий соли, включая, без ограничений, хлорид натрия, борат натрия, фосфат натрия, гидрофосфат натрия, дигидрофосфат натрия или соответствующие аналогичные соли калия. Эти ингредиенты обычно сочетаются таким образом, чтобы получались буферные растворы, содержащие кислоту и сопряженное основание, так что добавление кислот или оснований приводит лишь к относительно небольшому изменению величины pH. В состав буферных растворов дополнительно могут входить 2-(N-морфолино)этансульфоновая кислота (MES), гидроксид натрия, 2,2-бис(гидроксиметил)-2,2',2''-нитрилотриэтанол, n-трис(гидроксиметил)метил-2-аминоэтансульфоновая кислота, лимонная кислота, цитрат натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, уксусная кислота, ацетат натрия и пр., а также сочетания перечисленных выше веществ. Предпочтительно, чтобы раствор представлял собой боратный или фосфатный буферный физиологический раствор.
Для формирования упаковочного раствора, по меньшей мере, одно поверхностно-активное вещество или эмульгатор вместе с любыми дополнительными ингредиентами в сочетании с раствором на водной основе перемешивают и растворяют или диспергируют. рН раствора предпочтительно доводят до приблизительно от 6,2 до приблизительно 7,5. Линза, хранимая в упаковочной растворе по изобретению, погружается в раствор, а раствор и линза помещаются в пакет, в котором линза должна храниться. Альтернативно раствор может быть помещен в пакет, а линза затем помещена в раствор. Как правило, пакет затем герметизируют любым удобным способом, например путем термосварки, и подвергают соответствующей процедуре стерилизации.
Поверхностно-активные вещества, пригодные для использования в настоящем изобретении, могут иметь любую подходящую молекулярную массу, предпочтительно от приблизительно 200 до приблизительно 1000000, более предпочтительно от приблизительно 1000 до приблизительно 18000. Полезные поверхностно-активные вещества имеют гидрофильно-липофильный баланс («HLB») от приблизительно 10 до приблизительно 30, предпочтительно от приблизительно 15 до приблизительно 25, более предпочтительно от приблизительно 15 до приблизительно 23.
Любое из известных поверхностно-активных веществ, удовлетворяющих установленным вышеупомянутым критериям, может быть использовано при условии, что поверхностно-активное вещество совместимо с точки зрения растворимости в растворе, с которым она используется. Таким образом, подходящие поверхностно-активные вещества включают, без ограничения, катионные, ионные, неионные поверхностно-активные вещества и их комбинации. Тем не менее, использование упаковочного раствора для линзы, содержащего катионные и ионные поверхностно-активные вещества, может вызвать раздражение глаз. Таким образом, предпочтительно, чтобы поверхностно-активное вещество представляло собой неионное поверхностно-активное вещество.
Подходящие неионные поверхностно-активные вещества включают, без ограничения, полиэтиленгликолевые эфиры жирных кислот, такие как полисорбат 20, 60 или 80, доступны как поверхностно-активные вещества Tween®, алканоламиды, оксиды аминов, этоксилированные спирты и кислоты и поверхностно-активные вещества, имеющие одну или более поли(оксиалкилен) цепи, такие как полоксаминовые поверхностно-активные вещества (поверхностно-активное вещество, которое удаляет липиды и посторонние предметы окружающей среды от линз; полиалкоксилированные блок-полимеры этилендиамина) или поверхностно-активное вещество полоксамер (любой из серии неионных поверхностно-активных веществ полиоксипропилен-полиоксиэтилен типа сополимера, используемый в качестве поверхностно-активных веществ, эмульгаторов, стабилизаторов и пищевых добавок) и тому подобное и их комбинации. Предпочтительно, чтобы поверхностно-активное вещество представляло собой поверхностно-активное вещество полисорбат или полоксамер. Поверхностно-активные вещества полоксамеры коммерчески доступны под названием PLURONIC200, которые являются полиоксиэтиленами - полиоксипропиленовыми неионными поверхностно-активными веществами, имеющими концы полиоксиэтильных гидрофильных групп, которые составляют приблизительно от 10 до приблизительно 80 процентов по весу молекулы. Хотя любое из поверхностно-активных веществ PLURONIC® является предпочтительным поверхностно-активным веществом, особенно предпочтительным для использования в настоящем изобретении является PLURONIC® 127, который составляет приблизительно 70 процентов по весу окиси этилена и имеет молекулярную массу от приблизительно 12000 до приблизительно 150000.
Поверхностно-активное вещество можно комбинировать с любым известным активным компонентом и компонентом носителем, пригодным для упаковочного раствора для линзы или для увлажняющих капель. Подходящие активные ингредиенты для упаковочных растворов для линз включают, без ограничения, антибактериальные агенты, противовысыхающие агенты, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, декстран и агенты, регулирующие тоничность, и тому подобное и их комбинации.
Подходящие смачивающие агенты вместе с усилителями вязкости включают, без ограничения: метил глюцет-20 (продается под торговым названием, например, Glucam E20), карбоксиметилцеллюлозу, декстран 70, желатин, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, PEG, пропиленгликоль, поливиниловый спирт (ПВС), поливинилпирролидон (ПВП), карбомер, полиметилвиниловый эфир малеинового ангидрида, гиалуроновую кислоту, ксантановую камедь и полиакриловую кислоту.
Подходящие антиоксиданты, используемые в данном изобретении, включают, без ограничения, экранированные фенолы, катехины, токоферолы, каротиноиды, гиалуроновую кислоту, лютеин или любые виды, которые могут собирать свободные радикалы. Антиоксиданты представляют собой молекулярные частицы, которые ингибируют окислительное повреждение других химических веществ через окислительно-восстановительные химические реакции. Эти реакции обычно переносят электроны для части молекулы к молекуле окислителя. Они могут включать в себя свободные радикалы, которые могут вызвать цепную реакцию. Проще говоря, антиоксиданты - это восстановители. Примеры антиоксидантов включают, без ограничения: витамин Е, витамин С, бета-каротин (который преобразуется в витамин А) и пероксидазу и другие добавки, которые могут препятствовать образованию свободных радикалов, например, хеланты, ЭДТА, диэтилентриаминовую пентауксусную кислоту (DTPA), N, N-бис[карбоксиметил]глицин (NTA) и тому подобное.
В некоторых вариантах осуществления витамин Е добавляют к раствору, содержащему этерифицированный противовоспалительный липоидный медиатор.
В другом варианте осуществления композицию по настоящему изобретению вводят в офтальмологическое устройство, такое как контактные линзы, или, более конкретно, силиконовые гидрогелевые контактные линзы. В этом варианте осуществления этерифицированные противовоспалительные липоидные медиаторы, в которых большая часть противовоспалительного липоидного медиатора присутствует в виде сложного эфира, могут быть включены в линзу несколькими способами, включая, но не ограничиваясь включением в реакционную смесь, из которой полимеризуется линза, контактирование линзы с раствором, содержащим этерифицированные противовоспалительные липоидные медиаторы до, во время или после упаковки. Например, этерифицированные противовоспалительные липоидные медиаторы могут быть включены в раствор для экстракции, гидратации или хранения при изготовлении линзы, либо могут быть включены в раствор, который контактирует с контактной линзой пользователя. В одном варианте линза набухает под воздействием раствора, что позволяет усилить поглощение этерифицированных противовоспалительных липоидных медиаторов. В вариантах осуществления, где этерифицированный противовоспалительный липоидный медиатор включается в реакционную смесь, этерифицированный противовоспалительный липидный медиатор может быть добавлен к реакционной смеси в качестве отдельного компонента или может быть предварительно подвергнут взаимодействию со спиртовой группой на, по меньшей мере, одного из компонентов, вступающих в реакцию.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает офтальмологические композиции, содержащие по меньшей мере одну этерифицированную жирную кислоту Омега-3. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает офтальмологические композиции, содержащие по меньшей мере одну этерифицированную жирную кислоту Омега-6. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает офтальмологические композиции, содержащие по меньшей мере одну этерифицированную кислоту Омега-6 и по меньшей мере одну этерифицированную кислоту Омега-3.
Преимуществом настоящего изобретения является то, что этерифицированные противовоспалительные липоидные медиаторы гидролитически стабильны при нейтральном рН и не гидролизуют при хранении в офтальмологической композиции и стерильных препаратах с нейтральным рН в соответствии с настоящим изобретением. Это означает, что офтальмологические растворы и стерильные препараты не вызывают жжения, когда их закапывают в глаза. При контакте с клеточной мембраной и/или транспортировке в клетки окулярной поверхности и без намерения ограничиваться теорией полагают, что этерифицированные противовоспалительные липоидные медиаторы, такие как этерифицированные полиненасыщенные жирные кислоты, этерифицированные ресольвины или метаболически стабильный аналог, этерифицированные протектины или метаболически стабильный аналог, этерифицированные липоксины или метаболически стабильный аналог, этерифицированные простагландины или метаболически стабильный аналог, этерифицированные ретиноевые кислоты, эндоканнабиноиды и фосфолипиды, подвергаются гидролизу и возвращаются в свое кислотное состояние противовоспалительного липоидного медиатора вместе со спиртом, который был использован при формировании сложного эфира.
Количество этерифицированного противовоспалительного липоидного медиатора может быть сформулировано в виде процента от общей массы композиции или в виде процента от раствора, используемого на стадии обработки, такой как стадия гидратации линзы (часть процесса изготовления линзы, который может привести к включению материала в устройство). Процент этерифицированного противовоспалительного липоидного медиатора может быть определен с помощью любого способа, но может, например, быть определен делением веса противовоспалительного липоидного медиатора на общую массу офтальмологической композиции или устройства. Процент любого компонента офтальмологической композиции может быть определен аналогичным образом.
Количество этерифицированного противовоспалительного липоидного медиатора, который может присутствовать в офтальмологических композициях или устройствах по настоящему изобретению, включает от 0,025% по массе до 5,0% по массе на основе всех компонентов офтальмологической композиции. Когда офтальмологическая композиция представляет собой увлажняющие капли, этерифицированный противовоспалительный липоидный медиатор присутствует в количестве от приблизительно 0,025% по массе до 0,5% по массе на основе всех компонентов композиции, а содержание кислоты не может быть больше, чем 0,1% по массе (или 0,075 или 0,05, или 0,025, или даже 0,01% по массе). Когда офтальмологическая композиция введена в контактную линзу, этерифицированный противовоспалительный липоидный медиатор присутствует в количестве от приблизительно 0,025% по массе до 0,5% по массе на основе всех компонентов композиции, а содержание кислоты не может быть больше, чем 1% по массе (или 0,75, или 0,5, или 0,25, или даже 0,1% по массе).
В некоторых вариантах осуществления изобретение направлено на местное применение композиции, содержащей этерифицированный противовоспалительный липоидный медиатор (например, этерифицированную ALA) в качестве эффективной терапевтической стратегии для уменьшения воспаления окулярной поверхности. Как обсуждалось здесь, воспаление окулярной поверхности может наблюдаться, например, как синдром сухого глаза и других воспалительных офтальмологических заболеваний, в том числе, но не ограничиваясь этим, как заболеваниями переднего сегмента/фронта глаза, так и заболеваниями задней части глаза (например, дисфункция мейбомиевой железы, блефарит, атопический кератоконъюктивит, синдром сухого глаза, связанный с ношением контактных линз, синдром Шегрена, увеит, дегенерации желтого пятна, а также широкий спектр других заболеваний).
В другом варианте осуществления изобретение направлено на местное применение композиции, содержащей этерифицированный противовоспалительный липоидный медиатор (например, этерифицированную ALA) в качестве эффективной стратегии для улучшения функции слезной пленки или стабильности слезной пленки. Без намерения ограничиваться теорией полагают, что этерифицированный противовоспалительный липоидный медиатор улучшает взаимодействие между линзой и слезной пленкой и/или веками.
Настоящее изобретение также можно вводить пациенту, в отношении которого было установлено, что он нуждается в композиции, описанной в настоящем документе. Пациент может нуждаться в такой композиции, если было установлено, что он страдает от или имеет заболевание синдрома сухого глаза или одно из других воспалительных офтальмологических заболеваний, указанных выше. Специалисту в данной области известно, как установить, что пациент нуждается в лечении синдрома сухого глаза.
Настоящее изобретение также может быть введено пациенту для смягчения по меньшей мере одного признака и/или симптома синдрома сухого глаза или для обеспечения осмопротекции пациента, который в таковой нуждается.
Без намерения ограничиваться теорией считается, что, когда композиция противовоспалительного липоидного медиатора загружается в контактные линзы для доставки в глаз во время ношения контактных линз, в силу своих противовоспалительных свойств и положительного эффекта, оказываемого на слезную пленку, противовоспалительный липоидный медиатор может оставаться на глазу с помощью контактных линз достаточно долго, чтобы эффективно подаваться на глаз, чтобы обеспечить облегчение пациентам, страдающим от синдрома сухого глаза или других воспалительных офтальмологических заболеваний.
Эпителиальный конструктивный способ
Была разработана модель, позволяющая прогнозировать острый офтальмологический дискомфорт, возникающий в результате действия увлажняющих капель на основе жирных кислот. Модель использует конструкцию ткани эпителия роговицы (например, конструкцию эпителия роговицы человека, которую производит компания «SkinEthic»). Эта конструкция ткани образована полнослойной тканью эпителия роговицы, воспроизведенной в лабораторных условиях, в соответствии с которыми клетки эпителия роговицы человека культивировали на границе раздела водной и воздушной сред в среде определенного химического состава, в результате чего образовывалась ткань эпителия роговицы, лишенная рогового слоя и гистологически напоминающая слизистую оболочку глаза человека (Нгуйен и соавторы, «Трехмерная конструкция эпителия роговицы человека для токсикологии в лабораторных условиях» В: Альтернативные токсикологические способы. Бока Ратон, Ф.Л., CRC Press под ред. Катц С.А. и Салем Х, 2003 г. Глава 14: стр. 147-159). Ткань имеет толщину приблизительно 70 микрон и продемонстрировала способность экспрессировать соответственные маркеры полностью дифференцированной ткани эпителия роговицы (Нгуйен и соавторы, 2003 г.).
Конструкция была далее характеризована, причем дозозависимые эффекты обычного офтальмологического консерванта бензалкония хлорида (BAK) были оценены в пересчете на влияние на жизнеспособность клетки, и в пересчете на выброс воспалительных цитокинов/активацию воспалительных клеток. Было продемонстрировано, что ответ жизнеспособности клетки в модели был сопоставим с известным in vivo воздействием BAK в пределах диапазона концентраций, который оценивался. Предельное значение цитокина (количественное выражение выделения Il-1 альфа в среду выращивания живой ткани) позволило точно определять влияние офтальмологического консерванта на активацию клетки ввиду того, что оно позволило отделить нецитоксические концентрации BAK (0,001 и 0,01%).
Затем была проведена оценка дозозависимых эффектов этерифицированного противовоспалительного липоидного медиатора в конструкции, в соответствии с чем 30 микролитров увлажняющих капель местно наносили на ткань на 8 и 24 часа и количественно оценивали жизнеспособность клетки наряду с комплектом выбранных потенциальных биомаркеров в среде выращивания живой ткани. Предельные значения in vitro были исследованы на предмет взаимосвязи с эффектами in vivo (комфорт при введении малыми каплями) для того, чтобы выявить показатели AOD и определить (острую офтальмологическую) модель прогноза комфорта.
Было определено, что 8-часовой инкубационный период наиболее соответствует цели оптимального соотношения между эффектами in vitro и in vivo. Используя условие 8-часового воздействия, было получено хорошее соотношение между in vivo эффектом комфорта при введении малыми каплями, который измерялся непосредственно при введении по шкале от 0 до 50, где 50 - балл наибольшего комфорта с оценкой комфорта «Отлично», приблизительно 42 - оценка комфорта «Хорошо», приблизительно 33 - оценка комфорта «более, чем удовлетворительно» (т. е. выше среднего), приблизительно 26 - оценка комфорта «удовлетворительно» (т. е. средне), приблизительно 18 - оценка комфорта «менее чем удовлетворительно» (т. е. ниже среднего), приблизительно 8 - оценка комфорта «плохо» и 0 - балл наименьшего комфорта с оценкой комфорта «очень плохо» и следующими предельными значениями in vitro.
В таблице 1 показана жизнеспособность клетки, оцененная с использованием испытания MTT.
Таблица 1
Средний балл комфорта Жизнеспособность клетки (контроль % ФБР)
45±7 105±2
41±9 99±6
27±14 65±6
5±7 7±1
В таблице 2 показано выделение Il-1 альфа в среду выращивания живой ткани.
Таблица 2
Средний балл комфорта Il-1 Среднее (реакция % ФБР)
45±7 443±20
41±9 709±37
27±14 1276±109
5±7 3374±283
В таблице 3 показано выделение Il-1 Ra в среду выращивания живой ткани.
Таблица 3
Средний балл комфорта Среднее Il-1 Ra (реакция % ФБР)
45±7 123±3
41±9 235±6
27±14 386±25
5±7 917±22
Желаемый результат эффекта in vitro определялся на основе соотношений in vitro-in vivo. Нежелательный балл комфорта соответствовал баллу, равному или ниже 25, который переводился в предельное значение нежелательной жизнеспособности клетки in vitro, равное 60% или ниже, на единицу соответствий in vivo-in vitro. Наиболее желательный балл комфорта был 35 или выше, который переводился в значение жизнеспособности клетки 80% или выше, на единицу соответствий in vivo-in vitro.
Модель была далее подтверждена посредством демонстрации того, что этиловый эфир альфа-линоленовой кислоты, который показал себя полезным для эффекта in vitro в модели, также показал себя полезным на глазу (т. е. отсутствие острого офтальмологического дискомфорта).
Изобретение теперь описывается со ссылкой на следующие примеры. Прежде чем перейти к описанию нескольких примерных вариантов осуществления настоящего изобретения, следует понять, что настоящее изобретение не ограничивается деталями конструкции или этапами процесса, изложенными в следующем описании. Настоящее изобретение допускает другие варианты осуществления и может быть осуществлено или осуществляется различными способами.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Композиции для местного применения были сформированы путем добавления этилового линолената (этилового эфира альфа-линоленовой кислоты (ALA-EE)), этерифицированного противовоспалительного липоидного медиатора (AILM), имеющего формулу:
Figure 00000002
в упаковочный раствор/водную систему доставки, содержащей поверхностно-активные вещества/эмульгаторы, смачивающие добавки, а также хеланты и антиоксидант(ы) с последующим перемешиванием при высокой скорости разбиения для предоставления эмульсии, подходящей для местного применения. В таблице 4 собраны ингредиенты композиций.
Таблица 4
Пример 1A Пример 1B Пример 1C Пример 1D
Модифицированный упаковочный растворa (вес.%) 99,3 94,8 94,8 94,9
Глюкам E20 (вес.%) 0,25 2,5 2,5 2,5
Твин-80 (вес.%) 0,25 2,5 2,5 2,5
ALA-EE (вес.%) 0,20 0,20 0,20 0,10
Витамин E (вес.%) 0,03 0,03 0,03 0,03
a 0,4 вес.% борной кислоты, 0,2 вес.% бората натрия, 0,5 вес.% хлорида натрия, 0,01 вес.% диэтилентриаминпентауксусной кислоты (DTPA)
Пример 2
Образец для сравнения
Композиции для местного применения были сформированы путем добавления альфа-линоленовой кислоты (ALA) к упаковочному раствору/водной системе доставки, содержащей различные поверхностно-активные вещества/эмульгаторы, смачивающую добавку, а также хелант и антиоксидант(ы) с последующим перемешиванием при высокой скорости разбиения для предоставления эмульсии, подходящей для местного применения. В таблице 5 охарактеризованы ингредиенты композиций.
Таблица 5
Пример 2a Пример 2b Пример 2c Пример 2d
Модифицированный упаковочный растворa (вес.%) 99,3 99,4 94,8 94,9
Глюкам E20 (вес.%) 0,25 0,25 2,5 2,5
Твин-80 (вес.%) 0,25 0,25 2,5 2,5
ALA (вес.%) 0,20 0,10 0,20 0,10
Витамин E (вес.%) 0,03 0,03 0,03 0,03
a 0,4 вес.% борной кислоты, 0,2 вес.% бората натрия, 0,5 вес.% хлорида натрия, 0,01 вес.% диэтилентриаминпентауксусной кислоты (DTPA)
Пример 3
ИСПЫТАНИЕ
Композиции примеров 1A и 1B и сравнительного примера 2A были испытаны in vitro следующим образом. Трансэпителиальная проницаемость модели in vitro (тест ТЕР) использовалась для оценки утечки флуоресцеина (или повышенной трансэпителиальной проницаемости) со свободной кислотой по сравнению с формой сложного эфира альфа-линоленовой кислоты. Результаты, представленные в таблице 6, показывают, что этиловый эфир ALA при высокой концентрации (0,2%) ведет себя аналогично несущей среде (упаковочному раствору, содержащему Твин и Глюка) с точки зрения влияния на трансэпителиальную проницаемость, в то время как жирные кислоты ALA демонстрируют значительное увеличение утечки флуоресцеина при той же концентрации, по отношению к контролю, что согласуется с клиническим наблюдением дискомфорта после закапывания. Это говорит о том, что форма сложного эфира жирной кислоты Омега-3 будет иметь улучшенный профиль переносимости после закапывания по сравнению с использованием свободной кислоты при использовании концентраций, таких как 0,2%.
Таблица 6
Утечка флуоресцеина (единицы измерения флуоресцеина)
Буферный сбалансированный солевой раствор Хенкса 936±280
Упаковочный раствор 847±373
Несущая среда 0,25% TWc и Glcmd 572±514
Пример 2a 14004±5544
Пример 1A 545±462
Пример 1B 720±531
c - TW - Твин-80
d - Glcm - Глюкам E20
Пример 4A
ИСПЫТАНИЕ
Композиции примеров 1C, 1D и сравнительных примеров 2C, 2D были испытаны in vitro следующим образом. Модель ткани эпителия роговицы, состоящая из испытательной системы множественных предельных значений, в которой жизнеспособность клеток оценивали в дополнение к измерению биомаркеров или специфических цитокинов, которые ранее были показаны (см. таблицы 1-3 с соответствующими корреляционными кривыми) коррелирует in vivo с данными субъективного дискомфорта (при закапывании). Результаты для 8-часового воздействия представлены в таблице 7A, которая показывает, что этиллиноленат (ALA-EE) имел в 10 раз меньшее влияние на предельное значение in vitro (после 8-часового воздействия), чем линоленовая кислота (ALA), что говорит о том, что ALA-EE может использоваться в концентрации до 0,2% или выше, не вызывая изначального дискомфорта после закапывания.
Таблица 7A
Жизнеспособность клеток (контроль % ФБР) Форма AILM Концентрация кислоты/сложного эфира
Носитель 105±2 Нет данных Нет данных
Пример 1C 70±8 Сложный эфир 0,2 вес.%
Пример 1D 81±1 Сложный эфир 0,1 вес.%
Пример 2C Сравнение 7±1 кислый 0,2 вес.%
Пример 2D Сравнение 65±6 кислый 0,1 вес.%
Пример 4B
ИСПЫТАНИЕ
Композиции примера 1C (ALA-EE 0,2%) и Сравнительного примера 2C (ALA 0,2%) испытывали in vitro, используя 0,1 см2 конструкции ткани эпителия роговицы человека SkinEthic и точку времени экспозиции 24 часа. Результаты показаны в таблице 7B ниже.
В целом, данные in vitro примеров 3, 4А и 4В показывают, что сложноэфирная форма жирной кислоты Омега-3 гораздо реже вызывают изначальный дискомфорт после закапывания по сравнению со свободной кислотой, и что ее использование будет предлагать преимущество использования более высокой концентрации (для эффективности) без какого-либо риска вызвать эффект изначального дискомфорта.
Таблица 7B
Жизнеспособность клетки
(контроль % ФБР)		 II-1 альфа (пг/мл) Форма AILM Концентрация кислоты/сложного эфира
Носитель 75,75±7,17 152,75±20,15 Нет данных Нет данных
Пример 2C Сравнительный 3,73±1,38 809,25±240,77 Кислый 0,2 вес.%
Пример 1C 87,00±7,63 112,48±0,04 Сложный эфир 0,2 вес.%
ФБР 100,00±5,98 31,63±4,00 Нет данных Нет данных
Пример 5
Предварительные недиспергирующие клинические исследования были проведены для дальнейшей оценки использования композиций, содержащих жирную кислоту Омега-3. Сложноэфирную форму жирной кислоты Омега-3 в концентрации 0,05 вес.% закапывали трем субъектам с «синдромом сухого глаза, вызванным ношением линзы» (каждый субъект имел по меньшей мере один признак и один симптом синдрома сухого глаза, вызванного ношением линзы), не испытывающим острого офтальмологического дискомфорта и не имеющим физиологических обнаружений. Аналогично эфирную форму жирной кислоты Омега-3 в концентрации 0,2% по массе закапывали четырем субъектам с «синдромом сухого глаза, вызванным ношением линзы», не испытывающим острого офтальмологического дискомфорта и не имеющим физиологических отклонений.
Пример 6
Материал эфирной формы Омега-3 (в частности, этиловый эфир альфа-линоленовой кислоты (ALA-EE) или этил линоленат) загружали в контактную линзу для его медленной доставки на глаз при ношении контактных линз. В силу своих противовоспалительных свойств и пользы, которую он может обеспечить для слезной пленки, жирная кислота Омега-3 (сложный эфир) может находиться на глазу с помощью контактной линзы достаточно долго, чтобы быть эффективно доставляемой на глаз для того, чтобы обеспечивать облегчение у лиц, страдающих от синдрома сухого глаза или других воспалительных состояний. Заболевания, на которые оказывает воздействие этот материал, включают как заболевания переднего сегмента/фронта глаза, так и заболевания задней части глаза, в результате чего медленная доставка из жирной кислоты Омега-3 (сложного эфира) может обеспечить защиту против таких болезней, как дегенерация желтого пятна, или может задержать начало заболевания в силу антиоксидантных и противовоспалительных свойств материалов.
Считается, что использование эфирной формы жирной кислоты Омега-3, полученной в результате реакции с одноатомным спиртом, обеспечивает преимущество улучшения биологической доступности и позволяет проводить выделение кислотной формы на глазу в присутствии эстеразы окулярной ткани. В следующих примерах материал эфирной формы Омега-3 представлял собой этиловый эфир линоленовой кислоты или этиловый линоленат.
ALA-EE растворяли в изопропаноле (IPA) при концентрации 0,05 или 0,5%. Силикон-гидрогелевые контактные линзы (сенофилькон, имеющийся в продаже под названием ACUVUE® OASYS® в составе линз HYDRACLEAR®Plus) затем замачивали в IPA, содержащем ALA-EE, в течение промежутка времени до 1 часа при комнатной температуре, с последующим замачиванием в IPA/упаковочном растворе, содержащем ALA-EE (70% IPA/30% упаковочный раствор), в течение промежутка времени до 1 часа и полосканием в упаковочном растворе и упаковкой линз в упаковочный раствор. Поглощение ALA-EE контактными линзами количественно оценивалось методом газовой хроматографии. Количественно значимая форма свободной кислоты не была связана с линзами, что показывает, что ALA-EE не гидролизирует в форму свободной кислоты при этих условиях (таблица 8).
Поглощение ALA-EE составило 54 и 611 микрограмм на линзу при применении 0,05 и 0,5% раствора ALA-EE в IPA соответственно (таблица 6).
Таблица 8
% ALA-EE в растворе IPA ALA-EE (мкг/линзу) ALA (мкг/линзу)
Пример 6A 0,05 53,7±3,8 BDL*
Пример 6B 0,5 610,6±6,6 BDL*
*BDL: ниже предела обнаружения
Пример 7
Образец для сравнения
Сравнительные силикон-гидрогелевые контактные линзы, которые включали альфа-линоленовую кислоту (ALA), а не сложный эфир, получали в соответствии с тем же протоколом, как в примере 6. Поглощение ALA контактными линзами составило 23 и 300 мкг на линзу, при использовании 0,05% и 0,5% раствора ALA в IPA соответственно (см. таблицу 9).
Таблица 9
% ALA в растворе IPA ALA (мкг/линзу)
Пример 7A 0,05 22,9±1,6
Пример 7B 0,5 299,0±16,5
Пример 8
ИСПЫТАНИЕ
Оценка линз ALA и ALA-EE из примеров 6 и 7 в реконструированной конструкции эпителия роговицы человека показала благоприятное взаимодействие с тканью окулярной поверхности после 24-часовой экспозиции с точки зрения отсутствия влияния на жизнеспособность клеток. Жизнеспособность клеток не снижалась по сравнению с отрицательным контролем при фосфатном буферном растворе (ФБР) (таблица 10).
Таблица 10
Жизнеспособность клетки
(контроль % ФБР)
Пример 6B 105±2
Пример 7B 95±7
Контроль (без лечения) 110±1
ФБР контроль 24 часа 100±9
В примерах 4А и 4В показано, что сложноэфирная форма жирной кислоты Омега-3 (этил-линоленат) позволяет использовать более высокую концентрацию материала в эмульсии увлажняющих капель, не вызывая изначальный дискомфорт.
В этом примере было показано, что эфирная форма жирной кислоты Омега-3 (этил-линоленат) может быть загружена в более высоких количествах, чем в форме свободной кислоты с использованием той же концентрации сырья. Линзы, включающие в себя такие высокие количества сложноэфирной формы жирной кислоты Омега-3, не вызывали каких-либо потерь жизнеспособности клеток, что свидетельствует о приемлемой офтальмологической переносимости продукта.
Другие методы включения этилового линолената включали использование гидратации пропиленгликолем (ALA-EE растворяли в пропиленгликоле вместо IPA для гидратации/замачивания линз), и было подтверждено, что не наблюдалось никаких существенных изменений в параметрах линзы.
Пример 9
Этиловый эфир альфа-линоленовой кислоты (ALA-EE) растворяли в пропиленгликоле (PG) в концентрациях 0,05 и 0,5%, а силиконовые гидрогелевые линзы (линзы из нарафилькона B (ACUVUE® TrueEye®)) гидратировали или замачивали в растворе пропиленгликоля, содержащем ALA-EE, в течение одного часа при комнатной температуре с последующей промывкой в деионизированной воде и повторной упаковкой линз в упаковочный раствор. Линзы были упаковывали в боратный буферный упаковочный раствор с 50 частями на миллион метилцеллюлозы и обрабатывали в автоклаве при
121°С в течение приблизительно 19 минут.ALA-EE количественно оценивали методом газовой хроматографии.
В этих условиях и при использовании подложки из нарафилькона В поглощения ALA-EE составили 91 и 721 микрограмм на линзу при применении 0,05 и 0,5% раствора ALA-EE, соответственно, в PG, соответственно (таблица 11). Обнаруживаемый гидролиз сложного эфира до кислоты в этих условиях не наблюдался.
Figure 00000003
*BDL: ниже предела обнаружения
При таких условиях не было изменений в составе воды или диаметре линзы.
Пример 10
ИСПЫТАНИЕ
Выделение ALA-EE из выбранных в примере 9 линз оценивали как in vitro, так и in vivo (исследование на кроликах). Выделение in vitro 1 мл 2,5% Твин-80 в упаковочный раствор показало, что 50% ALA-EE выделилось из линзы в соответствии с примером 9А в течение 3 дней.
В качестве исследования in vivo было проведено исследование на животных для оценки переносимости офтальмологического продукта и, в частности, для оценки скорости выделения in vivo. Выделение in vivo в глаза кроликов показало сравнительно медленное выделение ALA-EE с течением времени. По отношению к линзе в соответствии с примером 9В 43% ALA-EE выделилось в течение первых 12 часов, со скоростью в среднем 3 мкг в час после первого часа. В течение одного дня приблизительно от 40 до 50 микрограмм выделялось из линзы из нарафилькона В.
Примеры 11-12
ALA-EE растворяли в пропиленгликоле (PG) в концентрациях 0,05 и 0,1%, а силиконовые гидрогелевые линзы (линзы из нарафилькона B (ACUVUE® TrueEye®)) вымачивали при температуре окружающей среды в растворах PG-ALA-EE (200 линз на литр раствора) в постоянном перемешивании в течение 1 часа. Линзы дважды промывали водой при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Линзы упаковывали в боратный буферный упаковочный раствор с 50 частями на миллион метилцеллюлозы и обрабатывали в автоклаве при 121°С в течение приблизительно 19 минут.
Линзы носили в течение 8-12 часов 7-8 пациентами-людьми. Дискомфорт не наблюдался, а также не были отмечены негативные события или клинически значимое окрашивание роговицы или отложение на роговице. Смачиваемость была равномерной при распределении. У некоторых пациентов на контрольном обследовании замечена легко прослеживаемая неравномерная смачиваемость.
Все ношеные линзы собрали. Остаточные уровни ALA-EE извлекали с помощью метиленхлорида и количественно оценивали с помощью газовой хроматографии. Линзы, которые контактировали с 0,05% ALA-EE, выделили в среднем 27 мкг, а линзы, которые контактировали с 0,1% ALA-EE, выделили в среднем 51 мкг за время ношения соответственно. Это соответствовало скорости выделения 3,7 и 6,4 мкг/час, при условии, линейной скорости высвобождения.
Пример 13
При использовании данных животных, полученных в модели сухого глаза мыши для увлажняющих капель, содержащих жирную кислоту, оценено, что 4 капли в дневной дозе 0,2% ALA увлажняющих капель приравниваются к кумулятивной дозе 40 мкг, примененной на поверхности глаза, принимая во внимание предположение, что одна капля составляет 50 мкл, и что 90% такой капли теряется и только 10% изначально сохраняется на глазу (из-за изначальной потери при применении капли/изначальном дренаже).
Считается, что сложный эфир или амиды противовоспалительного липоидного медиатора, раскрытого в настоящей заявке, имеют сходные концентрации доставки к глазной среде, что и жирные кислоты. Таким образом, подобный диапазон количества ALA-EE предоставляется для глазной поверхности при использовании контактных линз, нагруженных 90 микрограммами ALA-EE. С учетом более высокого времени удерживания на глазу при использовании линзы такие выделяемые количества ALA-EE таким образом могут обеспечить лучшую эффективность, чем при использовании увлажняющих капель.
Ссылка в данном описании на «один вариант осуществления», «определенные варианты осуществления», «один или более вариантов осуществления», «другой вариант осуществления» или «вариант осуществления» означает, что конкретный признак, структура, материал или характеристика, описанные в связи с вариантом осуществления, входит в по меньшей мере один из вариантов осуществления изобретения. Таким образом, появление фраз, таких как «в одном или нескольких вариантах осуществления», «в некоторых вариантах осуществления», «в одном варианте осуществления» или «в одном из вариантов осуществления» в различных местах по всему данному описанию не обязательно относится к тому же варианту осуществления изобретения. Более того, конкретные особенности, структуры, материалы или характеристики могут быть скомбинированы любым подходящим способом в одном или более вариантах осуществления.
Хотя изобретение было описано со ссылкой на конкретные варианты осуществления, следует понимать, что эти варианты осуществления являются просто иллюстрациями принципов и применений настоящего изобретения. Специалистам в данной области будет понятно, что способ и аппарат настоящего изобретения допускают различные модификации и варианты без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения. Таким образом, предполагается, что настоящее изобретение охватывает все такие модификации и изменения, подпадающие под пункты прилагаемой формулы изобретения и их эквиваленты.

Claims (14)

1. Офтальмологическая композиция, предназначенная для введения в силиконовую гидрогелевую контактную линзу, для лечения, предотвращения или смягчения синдрома сухого глаза, где композиция содержит:
сложный эфир противовоспалительного липоидного медиатора в количестве от приблизительно 0,01% до 5,0% по весу в расчете на общую массу композиции, где противовоспалительный липоидный медиатор представляет собой этиловый эфир альфа-линолевой кислоты; и пропиленгликоль;
где противовоспалительный липоидный медиатор присутствует в форме сложного эфира.
2. Офтальмологическая композиция по п. 1, в которой сложный эфир присутствует в терапевтически эффективном количестве.
3. Офтальмологическая композиция по п. 1, которая свободна от жирных кислот.
4. Офтальмологическая композиция по п. 1, которая дополнительно содержит 10% по весу или менее кислотной формы противовоспалительного липоидного медиатора.
5. Офтальмологическая композиция по п. 4, которая дополнительно содержит 5% по весу или менее кислотной формы противовоспалительного липоидного медиатора.
6. Офтальмологическая композиция по п. 5, которая дополнительно содержит 1% по весу или менее кислотной формы противовоспалительного липоидного медиатора.
7. Офтальмологическая композиция по п. 1, в которой сложный эфир присутствует в количестве в диапазоне от приблизительно 0,025% до 0,5% по весу в расчете на общую массу композиции.
8. Способ профилактики воспалительных офтальмологических заболеваний, синдрома сухого глаза или обоих из них у пациента, нуждающегося в этом, который включает размещение силиконовой гидрогелевой контактной линзы на окулярной поверхности и доставку терапевтически эффективного количества сложного эфира противовоспалительного липоидного медиатора, где указанная контактная линза была пропитана или гидратирована композицией по п. 1.
9. Способ по п. 8, в котором концентрация сложного эфира противовоспалительного липоидного медиатора в композиции находится в диапазоне от 0,025% по весу до 5,0% по весу.
10. Способ облегчения симптомов синдрома сухого глаза, включающий размещение силиконовой гидрогелевой контактной линзы на окулярной поверхности по меньшей мере одного глаза пациента, страдающего от указанных симптомов, и доставку терапевтически эффективного количества сложного эфира противовоспалительного липоидного медиатора, где указанная контактная линза была пропитана или гидратирована композицией по п. 1.
11. Способ смягчения симптомов синдрома сухого глаза, включающий размещение силиконовой гидрогелевой контактной линзы на окулярной поверхности по меньшей мере одного глаза пациента, страдающего от указанных симптомов, и доставку терапевтически эффективного количества сложного эфира противовоспалительного липоидного медиатора, где указанная контактная линза была пропитана или гидратирована композицией по п. 1.
12. Способ лечения офтальмологического заболевания, включающий доставку из силиконовой гидрогелевой контактной линзы, пропитанной или гидратированной композицией по п. 1, терапевтически эффективного количества сложного эфира противовоспалительного липоидного медиатора, по меньшей мере, в один глаз, нуждающийся в терапии синдрома сухого глаза, дисфункции мейбомиевой железы, блефарита, атопического кератоконъюнктивита, синдрома сухого глаза, связанного с ношением контактной линзы, синдрома Шегрена, увеита, дегенерации желтого пятна и их комбинаций.
RU2014102996A 2011-06-30 2012-06-19 Сложные эфиры для лечения офтальмологических воспалительных заболеваний RU2640506C9 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161503158P 2011-06-30 2011-06-30
US61/503,158 2011-06-30
US13/495,049 2012-06-13
US13/495,049 US10383839B2 (en) 2011-06-30 2012-06-13 Esters for treatment of ocular inflammatory conditions
PCT/US2012/043078 WO2013003113A1 (en) 2011-06-30 2012-06-19 Esters for treatment of ocular inflammatory conditions

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017142720A Division RU2707961C2 (ru) 2011-06-30 2012-06-19 Сложные эфиры для лечения офтальмологических воспалительных заболеваний

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2014102996A RU2014102996A (ru) 2015-08-10
RU2640506C2 RU2640506C2 (ru) 2018-01-09
RU2640506C9 true RU2640506C9 (ru) 2018-05-11

Family

ID=47391255

Family Applications (8)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017142720A RU2707961C2 (ru) 2011-06-30 2012-06-19 Сложные эфиры для лечения офтальмологических воспалительных заболеваний
RU2014102996A RU2640506C9 (ru) 2011-06-30 2012-06-19 Сложные эфиры для лечения офтальмологических воспалительных заболеваний
RU2017110540A RU2673230C1 (ru) 2011-06-30 2012-06-19 Сложные эфиры для лечения офтальмологических воспалительных заболеваний
RU2017125922A RU2747953C2 (ru) 2011-06-30 2012-06-19 Сложные эфиры для лечения офтальмологических воспалительных заболеваний
RU2014102958A RU2627438C2 (ru) 2011-06-30 2012-06-19 Сложные эфиры для лечения офтальмологических воспалительных заболеваний
RU2018133283A RU2018133283A (ru) 2011-06-30 2018-09-20 Сложные эфиры для лечения офтальмологических воспалительных заболеваний
RU2018136873A RU2018136873A (ru) 2011-06-30 2018-10-19 Сложные эфиры для лечения офтальмологических воспалительных заболеваний
RU2019137026A RU2019137026A (ru) 2011-06-30 2019-11-19 Сложные эфиры для лечения офтальмологических воспалительных заболеваний

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017142720A RU2707961C2 (ru) 2011-06-30 2012-06-19 Сложные эфиры для лечения офтальмологических воспалительных заболеваний

Family Applications After (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017110540A RU2673230C1 (ru) 2011-06-30 2012-06-19 Сложные эфиры для лечения офтальмологических воспалительных заболеваний
RU2017125922A RU2747953C2 (ru) 2011-06-30 2012-06-19 Сложные эфиры для лечения офтальмологических воспалительных заболеваний
RU2014102958A RU2627438C2 (ru) 2011-06-30 2012-06-19 Сложные эфиры для лечения офтальмологических воспалительных заболеваний
RU2018133283A RU2018133283A (ru) 2011-06-30 2018-09-20 Сложные эфиры для лечения офтальмологических воспалительных заболеваний
RU2018136873A RU2018136873A (ru) 2011-06-30 2018-10-19 Сложные эфиры для лечения офтальмологических воспалительных заболеваний
RU2019137026A RU2019137026A (ru) 2011-06-30 2019-11-19 Сложные эфиры для лечения офтальмологических воспалительных заболеваний

Country Status (14)

Country Link
US (7) US8865685B2 (ru)
EP (3) EP2726061B1 (ru)
JP (4) JP6352177B2 (ru)
KR (4) KR102203310B1 (ru)
CN (5) CN107260716A (ru)
AR (2) AR086824A1 (ru)
AU (10) AU2012275760B2 (ru)
BR (2) BR112013033941A2 (ru)
CA (2) CA2840155C (ru)
ES (1) ES2743174T3 (ru)
PL (1) PL3556346T3 (ru)
RU (8) RU2707961C2 (ru)
TW (4) TW201818920A (ru)
WO (2) WO2013003114A1 (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2858496T3 (da) 2012-05-10 2023-07-24 Solutex Na Llc Olier med anti-inflammatorisk aktivitet, som indeholder naturlige specialiserede pro-afhjælpningsmediatorer og deres forløbere
MA41912A (fr) * 2015-04-07 2018-02-13 Hyalblue S R L Esters de glycosaminoglycane, procédés pour leur préparation et leur utilisation dans des formulations à usage ophtalmique
CN108348468A (zh) * 2015-08-11 2018-07-31 Eyesiu医疗股份有限公司 具有生物活性亲脂性化合物的聚乙二醇化脂质纳米粒
US10653703B2 (en) 2015-09-03 2020-05-19 Solutex Na Llc Compositions comprising omega-3 fatty acids, 17-HDHA and 18-HEPE and methods of using same
US11129862B2 (en) 2017-08-30 2021-09-28 Johnson & Johnson Consumer Inc. Ophthalmic compositions
CN108096181A (zh) * 2018-02-05 2018-06-01 西安医学院 Dha、epa在制备治疗干眼症的口服药物的应用
NO345574B1 (en) 2018-06-19 2021-04-26 Epax Norway As Composition for treatment of dry eye disease and meibomianitis
US11077150B2 (en) * 2018-10-09 2021-08-03 Massoumeh Kharazmi Methods and compositions for treatment of eye conditions
EP3946308A4 (en) * 2019-04-04 2022-12-14 Board of Supervisors of Louisiana State University and Agricultural and Mechanical College VERY LONG CHAIN POLYUNSATURATED FATTY ACIDS, HYDROXYLATED ELOVANOID DERIVATIVES AND METHODS OF USING THEIR
CN110947088A (zh) * 2019-12-06 2020-04-03 广州新济薇娜生物科技有限公司 护眼组合贴片及其制备方法
TW202220706A (zh) * 2020-08-10 2022-06-01 愛爾蘭商博士倫愛爾蘭有限公司 包裝溶液
US12012238B2 (en) 2021-05-26 2024-06-18 Bausch + Lomb Ireland Limited Packaging solutions
WO2023049791A1 (en) * 2021-09-22 2023-03-30 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Delivery systems for bioactive lipids

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5032392A (en) * 1986-09-04 1991-07-16 Vision Pharmaceuticals Aqueous ophthalmic solutions for the treatment of dryness and/or irritation of human or animal eyes
RU2172169C2 (ru) * 1995-03-28 2001-08-20 Др. Герхард Манн Хем.-фарм.Фабрик ГмбХ Стерильный капельножидкий офтальмологический гель-препарат и способ его производства
US20020137793A1 (en) * 1999-12-22 2002-09-26 Klimko Peter G. 6-Keto prostaglandin F1alpha and analogs for treating dry eye
US6645978B1 (en) * 1999-11-09 2003-11-11 Alcon, Inc. Lipoxin A4 and its analogs for the treatment of dry eye
WO2008058274A2 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Children's Medical Center Corporation Use of resolvins and docosatrienes and analogues thereof for the treatment of angiogenesis and ocular neovascularization
RU2336851C1 (ru) * 2007-06-21 2008-10-27 Эрнест Витальевич Бойко Мягкая контактная линза
WO2010106571A2 (en) * 2009-03-19 2010-09-23 Medivis S.R.L. Ophthalmic compositions based on polyunsaturated omega-3 and omega-6 fatty acids

Family Cites Families (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3577446A (en) 1968-09-09 1971-05-04 American Home Prod Phosphatidylalkanolamine derivatives
US4330383A (en) 1978-07-18 1982-05-18 Polymer Technology Corporation Dimensionally stable oxygen permeable hard contact lens material and method of manufacture
ES484553A1 (es) 1978-10-05 1980-05-16 Hoechst Ag Un metodo para preparar 4-fenil-1,3-benzodiazepinas
US4495313A (en) 1981-04-30 1985-01-22 Mia Lens Production A/S Preparation of hydrogel for soft contact lens with water displaceable boric acid ester
JPS60110855A (ja) 1983-11-17 1985-06-17 Toshiba Corp 装飾部品の製造方法
JPS6123860A (ja) 1984-07-12 1986-02-01 Yamaha Motor Co Ltd 多気筒エンジンの給気装置
DE3704825A1 (de) 1987-02-16 1988-08-25 Froelich Juergen Prostaglandin e1-derivate als pharmazeutische wirkstoffe und diese verbindungen enthaltende arzneimittel insbesondere zur transkutanen anwendung
GB8819110D0 (en) 1988-08-11 1988-09-14 Norsk Hydro As Antihypertensive drug & method for production
US4889664A (en) 1988-11-25 1989-12-26 Vistakon, Inc. Method of forming shaped hydrogel articles including contact lenses
US5039459A (en) 1988-11-25 1991-08-13 Johnson & Johnson Vision Products, Inc. Method of forming shaped hydrogel articles including contact lenses
US4915974A (en) 1989-02-17 1990-04-10 Nabisco Brands, Inc. Polyvinyl oleate as a fat replacement
SE9101642D0 (sv) 1991-05-30 1991-05-30 Kabi Pharmacia Ab Phospholipids
JPH06123860A (ja) 1992-10-09 1994-05-06 Tokyo Keikaku:Kk 酸素透過性ハードコンタクトレンズ
US5472703A (en) 1993-03-02 1995-12-05 Johnson & Johnson Vision Products, Inc. Ophthalmic lens with anti-toxin agent
US5337888A (en) * 1993-09-01 1994-08-16 Morrison Robert J Contact lens case
US5460802A (en) * 1994-07-18 1995-10-24 Minnesota Mining And Manufacturing Company Oral disinfectant for companion animals
US7468398B2 (en) 1994-09-06 2008-12-23 Ciba Vision Corporation Extended wear ophthalmic lens
US5760100B1 (en) 1994-09-06 2000-11-14 Ciba Vision Corp Extended wear ophthalmic lens
DE19511322C2 (de) 1995-03-28 1999-09-02 Mann Gerhard Chem Pharm Fab Sterile Augengele mit einem Gehalt an mittelkettigen Triglyceriden und Verfahren zu deren Herstellung
TW585882B (en) 1995-04-04 2004-05-01 Novartis Ag A method of using a contact lens as an extended wear lens and a method of screening an ophthalmic lens for utility as an extended-wear lens
KR100438477B1 (ko) 1997-12-02 2004-07-03 호야 헬쓰케어 가부시키가이샤 안내 렌즈 및 일체형 안내 렌즈의 제조 방법
FR2772033A1 (fr) 1997-12-05 1999-06-04 Essilor Int Procede de fabrication d'un materiau polymere transparent resistant au depot de proteines, materiau obtenu par ce procede, lentilles de contact et implants intraoculaires faits de ce materiau
CA2320807C (en) 1998-02-11 2011-01-18 Research Triangle Pharmaceuticals Method and composition for treatment of inflammatory conditions
US7052131B2 (en) 2001-09-10 2006-05-30 J&J Vision Care, Inc. Biomedical devices containing internal wetting agents
US5998498A (en) 1998-03-02 1999-12-07 Johnson & Johnson Vision Products, Inc. Soft contact lenses
US6087415A (en) 1998-06-11 2000-07-11 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Biomedical devices with hydrophilic coatings
JP2000010055A (ja) 1998-06-19 2000-01-14 Seed Co Ltd 親水性眼用レンズ及びその製造方法
JP3824791B2 (ja) 1998-10-01 2006-09-20 株式会社ニデック 眼内レンズの製造方法
EA005114B1 (ru) 1998-10-13 2004-10-28 Фармация Гронинген Бв Полисилоксаны для изготовления внутриглазной линзы и способы изготовления внутриглазной линзы
SE9803481D0 (sv) 1998-10-13 1998-10-13 Pharmacia & Upjohn Ab Photocurable siloxane polymers
US6291519B1 (en) * 1998-10-14 2001-09-18 Novartis Ag Method of preventing damage to eye tissue
BR9914904A (pt) 1998-10-29 2001-08-07 Allergan Sales Inc Lentes intraoculares feitas com composições poliméricas
US7297214B2 (en) * 1999-09-03 2007-11-20 Kiyohito Ishida Free cutting alloy
JP4434397B2 (ja) * 1999-12-28 2010-03-17 株式会社シード 軟質眼用レンズ
IL134240A0 (en) 2000-01-27 2001-04-30 Senyorina Ltd Inositol derivatives and their pharmaceutical use
GB0016045D0 (en) 2000-06-29 2000-08-23 Laxdale Limited Therapeutic combinations of fatty acids
US6506412B2 (en) 2000-11-29 2003-01-14 Sciencebased Health Treatment of dry eye syndrome
US6531432B2 (en) 2000-12-07 2003-03-11 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Contact lens packaging solutions
EP1414794B1 (en) 2001-05-30 2008-06-11 Yeda Research And Development Co., Ltd. Allylmercaptocaptopril compounds and uses thereof
CA2718374C (en) * 2001-12-12 2013-05-07 Martek Biosciences Corporation Extraction and winterization of lipids from oilseed and microbial sources
AU2003238240A1 (en) 2002-06-17 2003-12-31 Resolvyx Pharmaceuticals ANALOGUES OF LIPID MEDIATORS DERIVED FROM OMEGA-3 PUFAs AND METHODS OF USE
KR20050013238A (ko) 2002-07-02 2005-02-03 와카모토 세이야꾸 가부시끼가이샤 각결막 상피세포 장해치료약 또는 예방약
US20050124699A1 (en) * 2002-07-02 2005-06-09 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Drugs for treating or preventing disorders of corneal and/or conjunctival epithelial cells
WO2004006801A2 (en) 2002-07-17 2004-01-22 Biosyntrx, Inc. Treatment for dry eye syndrome
US20060251685A1 (en) 2003-03-18 2006-11-09 Zhi-Jian Yu Stable ophthalmic oil-in-water emulsions with Omega-3 fatty acids for alleviating dry eye
US20060111318A1 (en) 2003-04-18 2006-05-25 Advanced Medicine Research Institute Agent for treating eye diseases
CA2467410A1 (en) 2003-05-27 2004-11-27 Synphora Ab Method for treatment of glaucoma and ocular hypertension with prostaglandin analgoues without melanogenic side-effect
FR2857770B1 (fr) * 2003-07-18 2005-10-21 Valois Sas Indicateur de doses ameliore pour dispositif de distribution de produit fluide.
US20050103466A1 (en) 2003-11-19 2005-05-19 Landry Kenneth D. Refrigerator-oven
US20050220742A1 (en) 2004-03-31 2005-10-06 Breen Ed V Compositions and methods for maintaining eyelid hygiene
MX2007000208A (es) * 2004-07-01 2007-08-07 Schepens Eye Res Inst Composiciones y metodos para tratar trastornos y condiciones del ojo.
US20070265341A1 (en) 2004-07-01 2007-11-15 The Schepens Eye Research Institute Inc. Compositions and methods for treating eye disorders and conditions
US7553860B2 (en) 2006-06-14 2009-06-30 Allergan, Inc. Substituted gamma lactams as therapeutic agents
US20070293410A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-20 Surowiak Richard J Contact lens and method for preventing contact lens intolerance
GB0623299D0 (en) 2006-11-22 2007-01-03 Sauflon Cl Ltd Contact lens
WO2008070129A2 (en) 2006-12-05 2008-06-12 Resolvyx Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of inflammatory disease
EP2187900B1 (en) 2007-08-16 2016-11-09 The Schepens Eye Research Institute, Inc. Therapeutic compositions for treatment of inflammation of ocular and adnexal tissues
TWI419719B (zh) 2007-08-31 2013-12-21 Novartis Ag 隱形眼鏡產物
CA2702475A1 (en) * 2007-10-12 2009-04-23 Resolvyx Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of ophthalmic conditions
US7884141B2 (en) 2007-11-14 2011-02-08 Bausch & Lomb Incorporated Biomedical devices
CA2704018C (en) * 2007-12-20 2016-01-19 Novartis Ag Method for making contact lenses
US20100105772A1 (en) 2008-04-25 2010-04-29 Serhan Charles N Use of novel lipid mediators to inhibit angiogenesis
US8722739B2 (en) * 2008-10-29 2014-05-13 Novaer Holdings, Inc. Amino acid salts of prostaglandins
TWI506333B (zh) 2008-12-05 2015-11-01 Novartis Ag 用以傳遞疏水性舒適劑之眼用裝置及其製造方法
PH12019500030A1 (en) 2009-03-09 2020-02-10 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising a fatty acid oil mixture and a surfactant, and methods and uses thereof
US9480645B2 (en) 2009-06-02 2016-11-01 Abbott Medical Optics Inc. Omega-3 oil containing ophthalmic emulsions
JP6123860B2 (ja) 2015-09-17 2017-05-10 王子ホールディングス株式会社 ベルト型使い捨ておむつ
JP2017195808A (ja) * 2016-04-27 2017-11-02 三菱ケミカル株式会社 カンゾウ属植物の育成方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5032392A (en) * 1986-09-04 1991-07-16 Vision Pharmaceuticals Aqueous ophthalmic solutions for the treatment of dryness and/or irritation of human or animal eyes
RU2172169C2 (ru) * 1995-03-28 2001-08-20 Др. Герхард Манн Хем.-фарм.Фабрик ГмбХ Стерильный капельножидкий офтальмологический гель-препарат и способ его производства
US6645978B1 (en) * 1999-11-09 2003-11-11 Alcon, Inc. Lipoxin A4 and its analogs for the treatment of dry eye
US20020137793A1 (en) * 1999-12-22 2002-09-26 Klimko Peter G. 6-Keto prostaglandin F1alpha and analogs for treating dry eye
WO2008058274A2 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Children's Medical Center Corporation Use of resolvins and docosatrienes and analogues thereof for the treatment of angiogenesis and ocular neovascularization
RU2336851C1 (ru) * 2007-06-21 2008-10-27 Эрнест Витальевич Бойко Мягкая контактная линза
WO2010106571A2 (en) * 2009-03-19 2010-09-23 Medivis S.R.L. Ophthalmic compositions based on polyunsaturated omega-3 and omega-6 fatty acids

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Saadia Rashid et al. Topical Omega-3 and Omega-6 fatty Acids for Treatment of Dry Eye. Arch Ophtalmol. 2008; 126(2): 219-225. Yoichi Mikawa et al. Ocular ctivity of Topically Administered Anandamide in the Rabbit. Jpn J Ophthalmol 41, 217-220, 1997. Sharon Fekrat et al. The effect of oral 13-cis-retinoic acid on retinal redetachment after surgical repair in eyes with proliferative vitreoretinopathy. Ophthalmology. 1995 Mar; 102(3): 412-8. *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2017204838B9 (en) 2021-09-09
US20130005691A1 (en) 2013-01-03
CA2840155A1 (en) 2013-01-03
TW201315464A (zh) 2013-04-16
CN107260716A (zh) 2017-10-20
BR112013034054A2 (pt) 2017-02-07
JP2018065792A (ja) 2018-04-26
RU2017142720A3 (ru) 2019-06-07
US10588887B2 (en) 2020-03-17
JP2014518261A (ja) 2014-07-28
TW201818920A (zh) 2018-06-01
WO2013003113A1 (en) 2013-01-03
KR102022838B1 (ko) 2019-09-20
US20140364400A1 (en) 2014-12-11
PL3556346T3 (pl) 2022-01-31
US10383839B2 (en) 2019-08-20
US20200206178A1 (en) 2020-07-02
RU2640506C2 (ru) 2018-01-09
KR102203310B1 (ko) 2021-01-15
JP6352177B2 (ja) 2018-07-04
JP2014518262A (ja) 2014-07-28
BR112013033941A2 (pt) 2017-02-14
US11311510B2 (en) 2022-04-26
RU2707961C2 (ru) 2019-12-03
TW201315465A (zh) 2013-04-16
RU2627438C2 (ru) 2017-08-08
RU2017125922A3 (ru) 2019-01-31
AU2022228206A1 (en) 2022-10-06
AU2019203920A1 (en) 2019-06-20
WO2013003114A1 (en) 2013-01-03
JP6675361B2 (ja) 2020-04-01
TWI713867B (zh) 2020-12-21
US11096919B2 (en) 2021-08-24
US8865685B2 (en) 2014-10-21
EP3556346A1 (en) 2019-10-23
AU2017204759B2 (en) 2019-03-07
CN108272783B (zh) 2020-11-17
AU2012275759A1 (en) 2014-01-23
EP2726061A1 (en) 2014-05-07
EP2726061B1 (en) 2017-02-22
CN103813783A (zh) 2014-05-21
WO2013003114A8 (en) 2013-07-25
RU2017125922A (ru) 2019-01-31
KR20190108650A (ko) 2019-09-24
TWI633883B (zh) 2018-09-01
AU2019204333A1 (en) 2019-07-11
RU2747953C2 (ru) 2021-05-17
EP2726058A1 (en) 2014-05-07
US20130005805A1 (en) 2013-01-03
AU2020204211A1 (en) 2020-07-16
AU2020281097A1 (en) 2021-01-07
AU2022202729A1 (en) 2022-05-19
RU2014102958A (ru) 2015-08-10
US20190328698A1 (en) 2019-10-31
AU2017204759A1 (en) 2017-07-27
RU2014102996A (ru) 2015-08-10
AR086824A1 (es) 2014-01-22
RU2019137026A (ru) 2021-05-19
US20200222357A1 (en) 2020-07-16
RU2018136873A (ru) 2020-04-20
TWI587857B (zh) 2017-06-21
RU2673230C1 (ru) 2018-11-23
CN108969471A (zh) 2018-12-11
AU2012275760A1 (en) 2014-01-23
EP2726058B1 (en) 2019-06-19
KR102023326B1 (ko) 2019-11-04
CA2840155C (en) 2021-09-14
JP2019178150A (ja) 2019-10-17
AR086825A1 (es) 2014-01-22
AU2012275760B2 (en) 2017-08-03
EP3556346B1 (en) 2021-10-13
CA2840152A1 (en) 2013-01-03
CA2840152C (en) 2021-06-08
TW201906596A (zh) 2019-02-16
KR20140146037A (ko) 2014-12-24
RU2018136873A3 (ru) 2020-04-20
RU2018133283A (ru) 2020-03-20
KR20140048947A (ko) 2014-04-24
ES2743174T3 (es) 2020-02-18
AU2019203920B2 (en) 2020-05-14
RU2018133283A3 (ru) 2020-03-20
KR20190108648A (ko) 2019-09-24
RU2017142720A (ru) 2019-06-07
AU2017204838A1 (en) 2017-08-03
CN103796635A (zh) 2014-05-14
JP6282586B2 (ja) 2018-02-21
AU2019204333A8 (en) 2019-08-22
CN108272783A (zh) 2018-07-13
AU2017204838B2 (en) 2019-03-21
US20210379005A1 (en) 2021-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2640506C9 (ru) Сложные эфиры для лечения офтальмологических воспалительных заболеваний

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Reissue of patent specification