PT817610E

PT817610E - Preparacao oftalmica de gel esteril aplicavel em gotas e processo para a sua fabricacao

Info

Publication number: PT817610E
Application number: PT96904826T
Authority: PT
Inventors: Gunther Bellmann; Gudrun Claus-Herz; Cornelia Reimer Hevia
Original assignee: Mann Gerhard Chem Pharm Fab
Priority date: 1995-03-28
Filing date: 1996-02-20
Publication date: 2001-11-30
Also published as: DE19511322A1; DE59607005D1; NO974450D0; JPH10508316A; HUP9801243A2; US6610318B1; PL184695B1; JP3860609B2; FI973797A; ES2159354T3; KR19980703301A; KR100384059B1; AU722820B2; NZ328774A; PL324620A1; WO1996029984A1; EP0817610B1; JP4729364B2; JP2005325141A; HK1010941A1

Description

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DESCRICÃO "Preparação oftálmica de gel estéril aplicável em gotas e processo para a sua fabricação" 0 presente invento refere-se a uma preparação oftálmica de gel estéril aplicável em gotas, especialmente para utilização como líquido de lágrima artificial e para o tratamento de "olho seco", assim como a um processo para a fabricação de uma preparação de gel deste género. É conhecida a utilização, como substitutos do líquido da lágrima natural assim como para o tratamento do "olho seco", preparações aquosas que contêm, p.ex., substâncias formadoras de películas à base de poli(álcoo) vinílico) (PVOH), polivinilpirrolidona (PVP), derivados de celulose ou dextrano. Uma visão geral sobre o assunto encontra-se, por exemplo, em Sucker, Fuchs e Speiser, Pharmazeutische Technologie, 1978. Tratam-se em geral de sistemas que apresentam apenas uma fase líquida, tipicamente uma solução aquosa de outros componentes. Se houver componentes pouco solúveis ou insolúveis em água, estes estão suspensos na fase aquosa como sólidos, sob a forma de uma dispersão finíssima.

No caso de preparações semi-sintéticas como, p.ex., à base de derivados de celulose ou à base de dextrano, a fabricação é bastante complicada porque as substâncias deste género são difíceis de obter isentas de partes insolúveis. Portanto, para evitar, na aplicação de soluções preparadas à base destas substâncias, irritações devido a efeitos mecânicos, a fabricação torna-se necessariamente complicada e dispendiosa. Além disso, é difícil esterilizar preparações deste género, dado que é difícil ou impossível libertá-las de germes através de filtração, e também não podem ser processadas em autoclave sem perdas de qualidade. Nos derivados de celulose, o processamento em autoclave provoca uma redução irreversível da viscosidade. No dextrano, o processamento em autoclave provoca uma decomposição parcial.

Também o poli(álcool vinílico) só pode ser esterilizado através de aquecimento no caso de se utilizar uma forma saponificada muito pura, caso contrário dá-se uma despolimerização do componente PVOH. Dado que não apenas o PVOH como também a PVP apresentam apenas um efeito de

86 745 ΕΡ Ο 817 610/ΡΤ espessamento relativamente pequeno, é necessário aplicar quantidades elevadas destes componentes quando se pretende obter viscosidades apropriadas. Isto provoca uma elevada carga de substâncias das preparações oftálmicas, no caso do PVOH, p.ex., eventualmente teores superiores a 10%.

De DE 34 40 352 e DE 43 03 818, assim como também de US 5,252,318, por exemplo, é conhecida a possibilidade de utilizar poli(ácido acrílico) e os seus derivados como, por exemplo, Carbopol® 940 (B.F. Goodrich Company), como base de gel para geles oftálmicos estéreis aplicáveis em gotas. Em US 5,441,732, publicada depois da data de prioridade do presente pedido de patente, está descrita uma combinação de dois componentes de gel especiais, dos quais um gelifica em função do calor, e o outro em função do pH. Como polímero sensível ao calor são descritos diferentes derivados de celulose, enquanto que como polímero que gelifica em função do pH são mencionados poliacrilatos, especialmente poliacrilatos reticulados. Pretende-se, aparentemente, que a formação do gel ocorra no olho (através da alteração do pH). Pretende-se que estas misturas de polímeros sejam aplicadas juntamente com óleos orgânicos nos quais podem ser dissolvidas uma multiplicidade de substâncias activas. Neste caso, a vitamina A não é mencionada. US 5,209,927 refere-se a preparações oftálmicas monofásicas com propriedades reológicas especiais, para aplicação como lágrima artificial com efeito de longa duração.

Em relação à compatibilidade, ausência de irritações e estabilidade de armazenagem devem ser cumpridos requisitos muito elevados pelas preparações oftálmicas as quais se pretendem apropriadas como formadoras de películas ou lubrificantes. Particularmente no caso das preparações oftálmicas terem de ser administradas durante períodos prolongados como, p.ex., é regularmente o caso do "olho seco", um ardor temporário nos olhos é sentido como muito incómodo sendo, por isso, pouco propício a um tratamento permanente. É compreensível que na aplicação de medicamentos deste género nem sequer ocasionalmente deva haver perturbações da vista, uma visão turva ou outras irritações agudas.

No tratamento do "olho seco", a administração de vitamina A, na maior parte das vezes sob a forma do palmitato de vitamina A, deu bons resultados. Assim, por exemplo, foram comercializados, depois da data de prioridade do 3 86 745 ΕΡ Ο 817 610/ΡΤ presente invento, preparações de gel aplicáveis em gotas à base de Carbopol contendo palmitato de vitamina A, além de outros componentes usuais. Tratam-se de geles monofásicos com uma fase líquida aquosa contínua sem uma segunda fase líquida hidrófoba. Estes produtos têm (numa sobredosagem de aproximadamente 40% do componente de vitamina A) uma duração de vida de cerca de um ano. Como mostraram ensaios realizados, o teor de vitamina A diminui em seis meses cerca de 20%, ficando desta maneira, com a sobredosagem de 40%, e após um ano o teor mínimo indicado ainda garantido. 0 líquido da lágrima natural compreende, entre outros, um componente tipo gordura contendo triglicéridos e fosfolípidos. Já se tentou (WO 94/05298) utilizar triglicéridos num líquido de lágrima sintética o que, no entanto, só foi possível com a utilização de um emulsionante e sob a forma de uma emulsão para aplicação tópica no olho. Isto tem o inconveniente de as quantidades desejáveis de líquido de lágrima natural ainda existentes serem destruídas pelo emulsionante.

Um problema essencial a resolver pelo invento é o de criar preparações oftálmicas, especialmente preparações de gel, apresentando uma capacidade de armazenagem substancialmente melhorada, sobretudo no caso de conterem substâncias sensíveis como, por exemplo, vitamina A e seus derivados.

Um problema essencial a resolver pelo invento é o de preparar as preparações deste género de modo a que, especialmente com uma capacidade de armazenagem aumentada, não provoquem irritações agudas ou perturbações da visão.

Um outro problema fundamental a resolver pelo invento é o de preparar as preparações deste género de modo a que tornem possível mesmo uma aplicação repetida durante um longo período e uma permanência maior no olho após cada aplicação individual, sem que se dêem incompatibilidades, irritações dos olhos e outras irritações. O invento assenta em várias observações inesperadas.

Por um lado verificou-se, inesperadamente, que a relativamente rápida decomposição da vitamina A e dos seus derivados, particularmente do palmitato

86 745 ΕΡ Ο 817 610/ΡΤ de vitamina A, pode ser substancialmente reduzida num líquido de lágrima sintética e em preparações para tratamento do "olho seco", se a preparação for realizada com dois componentes, com uma fase líquida aquosa e uma fase líquida hidrófoba. Neste caso prefere-se particularmente que a preparação compreenda uma fase contínua aquosa em que exista uma fase líquida hidrófoba de óleo sob a forma de gotículas de dispersão finíssima. Para este fenómeno não há nenhuma explicação fácil. Mais provavelmente a acção do oxigénio e/ou da luz seriam responsáveis pela decomposição da vitamina A, e em relação a ambos não deverá constituir nenhuma diferença essencial se a preparação contém uma ou duas fases líquidas separadas. Antes de mais seria de esperar, em caso de uma dissolução do componente de vitamina A na fase hidrófoba, uma sensibilidade aumentada em relação ao oxigénio do ar e/ou à luz.

Para preparações deste género tem, possivelmente, influência a utilização simultânea de antioxidantes como, por exemplo, vitamina E e os seus derivados, especialmente acetato de vitamina E. Em todo o caso utiliza-se a vitamina A nas preparações de acordo com o invento, de preferência, juntamente com antioxidantes deste género.

Um outro efeito inesperado do invento é o de este tornar possível a fabricação de preparações com uma fase aquosa e uma fase líquida hidrófoba que se aproximam muito da composição do líquido da lágrima natural e contêm, especialmente, um teor de triglicéridos adequado sem que seja necessário aplicar simultaneamente emulsionantes. Isto torna-se possível concebendo, de acordo com o invento, as preparações deste género na forma de preparações de gel aplicáveis em gotas. Ao contrário das preparações sem base de gel, os triglicéridos podem ser incorporados nas preparações de gel de acordo com o invento, mesmo para longos períodos de armazenagem, sob a forma de gotículas de dispersão finíssima, que se mantêm suficientemente estáveis sem que o gel contenha emulsionantes. As preparações deste género podem ser fabricadas sem problemas de forma estéril e têm uma compatibilidade excelente.

As preparações de acordo com o invento, inclusive as preparações de gel, apresentam um índice de refracção amplamente idêntico ao do líquido da lágrima natural e apresentam, além disso, uma longa permanência no olho.

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As preparações de acordo com o invento diminuem, aparentemente, a tensão superficial do gel oftálmico aquoso, o que melhora a sua distribuição na córnea. Além disso, uma substância activa suspensa ou dissolvida na fase do óleo pode ser distribuída de forma mais homogénea. A humectabilidade de objectos aplicados sobre a córnea como, p.ex., lentes de contacto ou as lentes frontais de aparelhos oftalmológicos, é melhorada.

Estudos de longa duração mostram que as preparações de acordo com o invento em bisnagas de polyfoil de 5 g de tipo comercial, são muito estáveis não apenas sob as condições de um clima moderado (21 °C, 45% rF), mas também sob as condições de um clima mediterrânico-subtropical (26°C, 60% rF), assim como mesmo sob condições climatéricas muito quentes e húmidas (31 °C, 70 rF), apresentando quase nenhumas ou apenas muito pequenas, alterações no seu teor de vitamina A (se previsto), valor de pH, osmolalidade, viscosidade e aspecto.

Como componente líquido hidrófobo das preparações bifásicas, especialmente geles, de acordo com o invento, são apropriados, em princípio, óleos orgânicos oftalmologicamente aceitáveis capazes de ser dispersos sob a forma de gotículas na fase aquosa sem adição de emulsionantes. São exemplos os derivados de ácidos gordos como, particularmente, ésteres de ácidos gordos, triglicéridos e ésteres de ácido ftálico. Actualmente preferem-se sobretudo os triglicéridos, particularmente triglicéridos homogéneos ou mistos formados preponderantemente ou na sua totalidade, a partir de ácidos gordos C8-C12. Preferem-se especialmente triglicéridos de cadeia média do género descrito em DAB 10 (1993). O componente ácido destes triglicéridos consiste numa mistura com uma percentagem, de pelo menos 95% de ácido n-octanóico e ácido n-decanóico; o restante é formado por ácidos gordos de cadeia mais curta.

Os triglicéridos de cadeia média deste género são obtidos por via semi-sintética, a partir do óleo da parte sólida e seca do endosperma de Cocos nucifera L., hidrolisando o óleo de coco obtido, fraccionando os ácidos gordos obtidos e esterificando-os novamente.

Os triglicéridos de cadeia média deste género já têm sido utilizados como matéria-prima para produtos cosméticos e como substâncias auxiliares e de

86 745 ΕΡ Ο 817 610/ΡΤ 6 suporte para produtos farmacêuticos, mas também para produtos alimentares de elevado valor nutritivo. Sobre as possibilidades e a gama de utilizações dos triglicéridos de cadeia média deste género em preparações oftálmicas sabe-se, até à data, muito pouco apesar das suas características vantajosas.

As preparações de acordo com o invento, especialmente à base de geles, com teores típicos entre 0,1 e 3% em peso, particularmente cerca de 0,2% em peso, de poliíácido acrílico) como formador de gel na fase aquosa, contêm tipicamente entre 0,5 e 10% em peso, particularmente cerca de 1% em peso, de triglicéridos de cadeia média deste género.

As preparações de gel de acordo com o invento apresentam, de preferência, uma viscosidade na gama de cerca de 2000-6000 mPa-s a um valor de pH 6-8.

As preparações de acordo com o invento contêm, de preferência, um conservante tal como, especialmente, cetrimida, cloreto de benzalcónio ou tiomersal. Além disso prevê-se com vantagem que as preparações de gel deste género contenham, pelo menos, um agente isotónico, sendo particularmente apropriado o sorbitol. O teor particularmente preferido de um componente de vitamina A, especialmente palmitato de vitamina A, é da ordem de 500 unidades internacionais por grama de preparação de acordo com o invento. Prefere-se particularmente estabilizar o componente de vitamina A com um teor reduzido de, pelo menos, um antioxidante, preferindo-se especialmente vitamina E ou acetato de vitamina E. A fabricação da preparação estéril de acordo com o invento, sobretudo dos geles, é realizada num processo de várias etapas. Na fabricação do gel é obtida, de preferência, uma suspensão estéril de poli(ácido acrílico), de maneira descrita na DE 43 03 818, a saber, através de processamento em autoclave a cerca de 120°C, a uma sobrepressão de 1 bar e com uma duração de 20 minutos. Simultaneamente é preparada uma solução aquosa contendo o conservante e o isotónico, isto é, de preferência cetrimida e sorbitol. Esta solução aquosa é adicionada através de um filtro, utilizando azoto como gás de pressão ou em alternativa, eventualmente, sendo mais simples, ar comprimido, 7 86 745 ΕΡ Ο 817 610/ΡΤ sob condições estéreis, à suspensão de poli ácido acrílico) processada em autoclave. A seguir neutraliza-se cuidadosamente com hidróxido de sódio estéril, o que provoca a formação do gel. Acabada a neutralização já não existe nenhuma base livre no gel formado. No gel estéril é então incorporado o componente líquido hidrófobo, isto é, de preferência, o componente de triglicérido de cadeia média, sob condições anti-sépticas. Agita-se até à homogeneização completa. O tamanho das gotículas de óleo criadas desta maneira na dispersão de acordo com o invento é, no máximo, de 100 μπη sendo, de resto, do género que pode ser obtido numa emulsão convencional sem adição de emulsionantes fortes. O gel estéril pode agora ser confeccionado da maneira habitual.

Em alternativa adiciona-se ao gel estéril fabricado desta maneira, uma substância activa como, especialmente, palmitato de vitamina A, dissolvendo o componente de vitamina A e a quantidade preferencialmente existente, muito mais pequena, do antioxidante, num óleo neutro, filtrando a seguir esta solução sob condições estéreis. A seguir, a solução estéril do óleo é incorporada no gel sob agitação.

Trabalha-se de maneira comparável quando se pretende fabricar uma preparação sem base de gel, a saber, por exemplo uma solução aplicável em gotas.

Os formadores de gel utilizados de acordo com o invento são, de preferência, poli(ácidos acrílicos) com um peso molecular na gama de cerca de 3-5 milhões. Preferem-se especialmente produtos de tipo comercial como, por exemplo, ácido polimérico Carbopol®, como os comercializados por B.F. Goodrich Chemicals Co. Prefere-se particularmente o Carbopol 980 NF®. A concentração na preparação é, de preferência, de cerca de aproximadamente 0,2% em peso. A neutralização necessária para a formação do gel é realizada habitualmente com hidróxido de sódio diluída estéril, sendo particularmente conveniente hidróxido de sódio 1 N. Mas, além disso, podem também ser utilizadas outras bases inorgânicas ou carbonatos alcalinos ou então bases

86 745 ΕΡ Ο 817 610/ΡΤ por exemplo, aminas, sobretudo trietilamina e orgânicas como, di-isopropilamina.

Os geles de acordo com o invento obtidos desta maneira apresentam viscosidades na gama de cerca de 2000-6000 mPa-s aos 20°C. O conservante utilizado habitualmente de acordo com o invento como, por exemplo, cetrimida, cloreto de benzalcónio ou tiomersal, é aplicado na concentração usual, isto é, no caso do cetrimida, cerca de 0,01 % em peso. Os agentes isotónicos, isto é, por exemplo, poliálcoois, como manitol, dextrose, glicerol, propilenoglicol ou, o particularmente preferido sorbitol, são aplicados nas concentrações usuais. No caso do sorbitol aplica-se, com particular vantagem, uma concentração de cerca de 4,85% em peso. A seguir, o invento é pormenorizado melhor através de dois exemplos: Exemplo 1

Numa instalação de processamento é introduzida uma suspensão homogénea de cerca de 375 kg de água para injecção com 2,000 kg de poli(ácido acrílico) (Carbopol 980 NF®) através de um filtro de retenção de fibras com um diâmetro de poros de cerca de 25-40 μιτι. A suspensão é processada durante 20 minutos em autoclave, sob agitação a 121°C e uma sobrepressão de 1 bar e, a seguir, é arrefecida à temperatura ambiente, enquanto é arejada através do filtro de ar esterilizado.

Entretanto são colocados num recipiente de preparação apropriado, cerca de 469 kg de água para injecção e nesta são dissolvidos sob agitação, primeiro 0,100 kg de cetrimida, a seguir 48,510 kg de sorbitol. Esta solução é adicionada à suspensão de poli(ácido acrílico) já processada em autoclave, através de um filtro de membrana esterilizado com vapor, com um diâmetro de poros de 0,2 μιτι, utilizando azoto como gás de pressão. Para eliminar espuma eventualmente criada, é evacuado por fim eventualmente várias vezes.

Sob condições estéreis e sob agitação, são dissolvidos 0,832 kg de hidróxido de sódio em cerca de 20 kg de água para injecção. A hidróxido de sódio é adicionado à suspensão de cetrimida/ sorbitol/ poliíácido acrílico) através de filtração por um filtro de membrana esterilizado com vapor, sendo a

86 745 ΕΡ Ο 817 610/ΡΤ 9 seguir ainda adicionada a quantidade restante de água para injecção. O gel formado é agitado com um homogeneizador.

No gel estéril são incorporados, a seguir, triglicéridos de cadeia média através de um filtro estéril com um diâmetro de poros de 0,2 pm, agitando até homogeneização completa. Determina-se o valor de pH do gel formado, o qual deve encontrar-se a 6-8 (a 20°C). A osmolalidade da preparação de acordo com o invento encontra-se numa gama de 260-320 mOsm/kg. O gel obtido desta maneira é inserido sob condições assépticas, em bisnagas de polyfoi! de 5 g.

Exemplo 2

Em 9,37 g de óleo neutro (Myritol 318®) são dissolvidos 0,6 g de palmitato de vitamina A e 0,03 de acetato de vitamina E. A solução é filtrada sob condições estéreis através de um filtro de 0,22 μιτι (Millipore®). A 990 g de gel preparado de acordo com o exemplo 1, são adicionados 10 g da solução de óleo neutro e incorporados por agitação com o agitador de pás. Após 20 minutos de agitação, o produto acabado é inserido em bisnagas de polyfoil de 10 g. O gel corresponde a um teor de 500 unidades internacionais de vitamina A por grama de preparação, com um excesso de 20%.

Exemplo comparativo

Um gel de Carbopoi é preparado de acordo com o exemplo 1; o componente de triglicérido de cadeia média, no entanto, é omitido.

Ensaio comparativo

Como no exemplo 2, o gel é provido, de acordo como o exemplo comparativo, com o respectivo teor de palmitato de vitamina A.

Amostras desta preparação de vitamina A sem componente de triglicérido são armazenadas juntamente com amostras correspondentes de acordo com o exemplo 2, sob condições padrão. Ao fim de em total de 6 meses de armazenagem, o teor de vitamina A nas amostras comparativas sem componente de triglicérido diminuiu, no total, em 20%. 10 86 745 ΕΡ Ο 817 610/ΡΤ

Nas amostras de acordo com o exemplo 2, o teor de vitamina A fica, nos limites da precisão de medição, inalterado.

Lisboa, ZL AGQ. 2001

Por Dr. GERHARD MANN chem.-pharm. Fabrik GmbH

Eng.° ANTÓNIO JOÃO DA CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. |nd. j Rua das Flores, 74-4.° 1 <200-195 LISBOA j

Claims

86 745 ΕΡ Ο 817 610/ΡΤ 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Preparação oftálmica estéril aplicável em gotas, especialmente uma preparação na forma de gel, caracterizada por a preparação conter um líquido de suporte ou base de gel bifásicos, respectivamente, compreendendo uma fase líquida aquosa e uma fase líquida hidrófoba, e por estar isenta de emulsionantes.
2. Preparação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a preparação conter a fase aquosa sob a forma de fase contínua e a fase hidrófoba sob a forma de gotículas dispersas na mesma.
3. Preparação de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por a fase aquosa conter, pelo menos um componente polimérico formador de gel, especialmente um p o l i (á c i d o acrílico) ou um derivado polimérico de ácido acrílico, numa quantidade suficiente para proporcionar as propriedades de gel da preparação.
4. Preparação de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por a preparação conter entre 0,1 e 3% em peso, particularmente cerca de 0,2% em peso de poli(ácido acrílico).
5. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, caracterizada por a fase hidrófoba compreender um óleo orgânico oftalmologicamente aceitável, especialmente um óleo dispersável que fica sob a forma de gotículas na fase aquosa, sem adição de emulsionantes.
6. Preparação de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por o óleo compreender, pelo menos um derivado de ácido gordo, um triglicérido e/ou um éster de ácido itálico.
7. Preparação de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por o óleo compreender um triglicérido, especialmente um triglicérido de cadeia média, e sendo particularmente preferido um triglicérido misto formado preponderantemente, ou na sua totalidade, por ácidos gordos C8-C12.

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8. Preparação de acordo com uma das reivindicações 6-7, caracterizada por a preparação conter entre 0,5 e 10% em peso, particularmente cerca de 1 % em peso de triglicéridos de cadeia média.
9. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por a preparação apresentar uma viscosidade na gama de cerca de 2000-6000 mPa-s.
10. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por a preparação apresentar um valor de pH 6-8. 1. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por a preparação conter, pelo menos, uma substância activa oftálmica numa quantidade terapeuticamente eficaz.
12. Preparação de acordo com a reivindicação 11, caracterizada por a preparação conter um componente de vitamina A, especialmente palmitato de vitamina A, sendo particularmente preferido em combinação com um antioxidante como vitamina E ou acetato de vitamina E.
13. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por a preparação conter um conservante e, eventualmente, um agente isotónico.
14. Preparação de acordo com a reivindicação 13, caracterizada por o conservante ser cetrimida, cloreto de benzalcónio ou tiomersal e, se for o caso, o agente isotónico ser sorbitol.
15. Processo para a fabricação de uma preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-14, caracterizado por se dispersar homogeneamente uma fase líquida hidrófoba, especialmente um componente de triglicérido de cadeia média, numa fase contínua aquosa, particularmente num hidrogel estéril preparado previamente.
16. Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por se utilizar um componente de poli(ácido acrílico) que é transformado através de 86 745 ΕΡ Ο 817 610/ΡΤ 3/3 neutralização dos grupos carboxílicos com uma base apropriada, especialmente hidróxido de sódio, para formar o gel.
17. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por se adicionar a substância activa à preparação estéril sob condições assépticas, formando ambos uma mistura homogénea. Lisboa, 22. AGO. 2001 Por Dr. GERHARD MANN chem.-pharm. Fabrik GmbH - O AGENTE OFICIAL - u ADJUNTO

tng.° ANTÔNIO JOÃO DA CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. Ind. Rua das Flores, 74-4.° 1200-195 LISBOA