CN1090476C - 无菌可滴眼用凝胶制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种无菌可滴的眼用制剂,特别是凝胶制剂,它具有一种包括一种含水液相和一种疏水液相的两相载体液体或凝胶基料。
Description
本发明涉及一种尤其可用作人造泪液和用于处理“干眼”的无菌可滴眼用凝胶制剂以及这种凝胶制剂的制备方法。
很久以来,人们就知道可以用例如含有基于聚乙烯醇(PVOH)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、纤维素衍生物或者葡萄糖的成膜剂的含水制剂作为天然泪液的代用品以及用于处理“干眼”。例如在Sucker,Fuchs und Speiser的“药物工艺(Pharmazeutische Technologie)”(1978)中,可以找到一篇综述。这里涉及只含有一种液泪,典型的是其它组份的一种含水液相的体系。只要有水难溶或水不溶性组份,它们即作为细分散状固体悬浮在含水相中。
半合成制剂例如基于纤维素衍生物或者葡萄糖制剂的制备方法是非常昂贵的,因为很难得到不含不溶性组份的制剂。为了避免由此得到的溶液因机械效果而受刺激,必须花费很高的费用。另外,这种制剂很难消毒,因为很难或者根本不能通过过滤去除病菌,也不能进行高压蒸煮而不影响质量。纤维素衍生物高压蒸煮时还会造成不可逆的粘度降低。葡萄糖高压蒸煮则导致部分分解。
聚乙烯醇也只有在以非常纯的皂化形式使用时才能通过加热消毒,否则就会引起PVOH组份的解聚。由于PVOH和PVP仅有很低的浓缩作用,必须使用很高含量的该组份,才能达到合适的粘度。这会造成眼用制剂中物质负担很重,例如用PVOH时含量超过10%。
例如由DE 3440352和DE 4303818以及US 5252318已知,聚丙烯酸及其衍生物例如Carbopol940(B.F.Goodrich公司)可以用作无菌可滴眼用凝胶的凝胶基料。在本申请的优先权日后,US5441732公开了两种特殊凝胶组份的组合物,其中一种随热而另一种随pH变化而凝结。作为热敏性凝结聚合物已经描述了各种不同的纤维素衍生物,作为随pH变化而凝结的聚合物可以提到聚丙烯酸酯,特别是交联的聚丙烯酸酯。凝胶的形成似乎也可以在眼睛中(通过pH变化)进行。该混合聚合物应该与有机油一起使用,许多活性物质可以溶解在其中。这里未提到维生素A。
在相容性、无刺激性和存放稳定性方面,对眼用制剂提出的要求很高,它应当适合作为成膜剂及润滑剂。尤其是当眼用制剂必须在较长时间使用时,例如对“干眼”通常就是这样,临时的眼睛烧疼就会感觉很明显,因此长期处理是有害的。可以理解,在使用这些制剂时不能偶尔发生视觉干扰、视觉模糊或者其它急性刺激。
在处理“干眼”时,已经证明使用维生素A是有效的,大多以维生素A-棕榈酸酯形式使用。在本申请的优选权日后,市场上已经出售基于Carbopol的可滴凝胶制品,该制品除了维生素A-棕榈酸酯以外还含有其它常见组份。它是一种连续含水液相的单相凝胶,没有液体疏水的第二相。这种产品(在维生素A-组份过量例如40%)的储存寿命约为一年。试验表明,维生素A含量在六个月内降低约20%,因此在过量40%时在一年后仍有保证的最小含量。
天然泪液包括一种含有甘油三酯和磷脂的脂肪类组份。已经试验过(WO94/05298)在合成泪液中加入甘油三酯,但只有在使用一种乳化剂和以眼局部使用的乳化剂形式才有可能。其缺点是,眼中天然泪液所需的其它部分被乳化剂所破坏。
本发明的主要任务是提供一种眼用制剂,尤其是凝胶制剂,它具有明显改进的存放稳定性,特别是含有敏感性物质如维生素A和其衍生物时。
本发明的另一个任务是使这种制剂尤其是在具有高存放稳定性时不具有急性刺激和干扰视觉。
本发明另一个非常重要的任务是使这种制剂在较长时间内可以反复使用,并在每次使用后在眼睛中有较长的停留时间,而不会引起不相容性、眼睛刺激和其它刺激。
本发明基于多种出乎意料的发现。
一方面,出乎意料地发现,当制剂为两种组份即由含水液相和疏水液相构成时,在合成泪液和处理“干眼”用的组合物中维生素A及其衍生物快速分解特别是维生素A-棕榈酸酯明显降低。这里特别优选使制剂包括一种连续含水相,疏水液相以细分散滴形式存在于其中。对此没有简单的解释。最可能的是氧和/或光的作用引起了维生素A的分解,制剂包括一种或两种分开的液相,在此间没有太大的区别。更确切地说,维生素A在疏水相中形成的溶液提高了对空气氧和/或光的敏感性。
也可能在这种制剂中同时加入抗氧化剂如尤其是维生素E及其衍生物特别是维生素E-醋酸盐起了一定作用。无论如何,在本发明中维生素A优选与这种抗氧化剂一起加入。
本发明另一个出乎意料的效果是,用含水相和液体疏水相制备组成非常接近于天然泪液且特别是含有相应含量的甘油三酯的制剂时,可以不必同时使用乳化剂。由此可以使本发明的制品形成可滴凝胶制品。与不含凝胶基料的制剂相反,本发明凝胶制剂中的甘油三酯可以长期作为细分散液滴形式存在,它们在凝胶中不含乳化剂时也足够稳定。这样的制剂可以顺利地消毒制备,而且是具有突出的可容性。
本发明的制剂包括凝胶制剂具有与天然泪液基本一致的折射率,另外在眼中也具有长的停留时间。
本发明的制剂似乎可以降低含水眼用凝胶的表面张力,这可以改善在角膜上的分布。也可以使一种悬浮的或在油相溶解的活性物质均匀分布。使放在角膜上的物体例如隐性眼镜或者眼科仪器的前透镜的可润湿性也得到改善。
长期的研究表明,本发明的制剂在市售的5g多层医用细管中不仅在温和的气候条件下(21℃,45%相对湿度),而且在地中海亚热带气候条件下(26℃,60%相对湿度)以及甚至在很热和潮湿的气候条件下(31℃,70%相对湿度)都是非常稳定的,其维生素A含量(如果存在)、pH值、渗透性、粘度和外观几乎没有或者仅有微小的改变。
基本上适合作为本发明两相制品尤其是凝胶的液体疏水组份的是眼科上可以接受的有机油,它们在不添加乳化剂的条件下也可以以滴状分散在水相。实例是脂肪酸衍生物特别是如脂肪酸酯、甘油三酯和邻苯二甲酸酯。目前特别优选的是甘油三酯,特别是主要或者完全由C8-C12脂肪酸构成的均匀或混合的甘油三酯。特别优选如DAB10(1993)所述类型的中等链长的甘油三酯。这里的酸组份是由至少95%正辛酸和正癸酸的混合物以及其余为短链脂肪酸所形成。
这些中等链长的甘油三酯由nucifera L椰子胚乳的无水固体部分的油以半合成方式制备,通过水解所得到的椰子油,分馏得到的脂肪酸,然后重新酯化。
这些中等链长的甘油三酯已被用作化妆品的基料以及药物的辅料和载体,但也被用于高价值的食品。虽然具有优越的性质,但迄今为止,关于这些中等链长的甘油三酯在眼用组合物中的应用和添加范围却所知甚少。
在水相中通常含有0.1-3%(重量),特别是约0.2%(重量)聚丙烯酸作为成胶剂的本发明的制剂特别是凝胶基制剂含有0.5-10%(重量),特别是约1%(重量)这种中等链长的甘油三酯。
本发明凝胶制剂的粘度范围在pH为6-8时优选为2000-6000mPa.s。
本发明的制剂优选含有一种防腐剂特别是如溴棕三甲铵(Cetrimid)、氯苄烷铵或者乙基汞硫代水杨酸钠。另外,优选使这种凝胶制剂中含有至少一种等渗剂(Isotonikum),特别是可以考虑山梨糖醇。
维生素A-组份特别是维生素A-棕榈酸酯的特别优选的含量为每克本发明的制剂500国际单位。维生素A-组份特别优选用少量至少一种抗氧化剂进行稳定,其中特别优选维生素E或维生素E-醋酸盐。
本发明无菌制剂特别是凝胶的制备是用多步骤方法进行。在制备凝胶时以如DE4303818所述得到一种无菌聚丙烯酸悬浮液,即在约120℃和1巴过压下高压蒸煮20分钟。与此同时,制备一种含有防腐剂和等渗剂的含水溶液,其中优选溴棕三甲铵和山梨糖醇。该含水溶液在使用氮作为加压气体(另外必要时也可以直接用高压空气)而通过无菌过滤加到高压蒸煮的聚丙烯酸悬浮液中。接着小心地用无菌的氢氧化钠溶液中和,从而开始形成凝胶。中和结束后,形成的凝胶中不再有游离碱。然后将疏水液体组份优选中等链长的甘油三酯组份在防腐条件下混入无菌凝胶中。搅拌直到完全均匀。这样得到的本发明分散液中的油滴的大小为最大约100μm,其它和在传统的乳液中不添加强乳化剂时所得到的相同。
无菌的凝胶可以按常规方式调制。
另外,可以向得到的无菌凝胶中加入活性物质,特别是维生素A-棕榈酸酯,其方式是,使维生素A-组份和优选存在的很少量的抗氧化剂溶解在中性油中,然后消毒过滤。然后在搅拌条件下将无菌的油液混入凝胶中。
当制剂不含凝胶基料时,以类似的方式加工成例如一种液滴溶液。
本发明使用的成胶剂优选是分子量范围为3-5百万的聚丙烯酸。特别优选市售产品如Carbopol-聚合物酸,例如由Goodrich Chemicals Co.提供。特别优选Carbopol 980NF。在制剂中的浓度优选为约0.2%(重量)。
凝胶形成所需的中和通常用无菌的稀氢氧化钠溶液进行,其中用1-N氢氧化钠溶液是特别有利的。此外,也可以使用其它无机碱以及碱金属碳酸盐或者有机碱如胺特别是三乙胺和二异丙胺。
以这种方式得到的本发明的凝胶的粘度范围在20℃为约2000-6000mpa.s。
本发明常规使用的防腐剂例如溴棕三甲铵、氯苯烷铵或者乙基汞硫代水杨酸钠以常规浓度使用,也就是说,以约0.01%(重量)使用溴棕三甲铵。等渗剂例如多元醇如甘露糖醇、右施糖、甘油、丙二醇或者特别优选的山梨糖醇也以常规浓度使用。山梨糖醇特别优选以约4.85%(重量)的浓度使用。
下面用两个实施例进一步说明本发明:
实施例1
在一个工艺设备中使由约375kg注射用水和2.000kg聚丙烯酸(Carbopol980 NF)所形成的均匀悬浮液经过一个孔径为约25-40μm的除纤维的过滤器。悬浮液在121℃和1巴过压下边搅拌边高压蒸煮20分钟,接着冷却到室温,用消毒的空气过滤器通风。
在此其间,在一个合适的容器中放入469kg注射用水,接着在搅拌条件下先溶解0.100kg溴棕三甲铵,然后溶解48.510kg山梨糖醇。该溶液在使用氮作高压气体的条件下经由一个孔径为0.2μm的蒸汽消毒的膜过滤器过滤加入到已经高压蒸煮过的聚丙烯酸悬浮液中。接着在必要时多次抽真空,以破坏可能形成的泡沫。
在无菌和搅拌条件下使0.832kg氢氧化钠溶解在约20kg注射用水中。氢氧化钠溶液经由一个蒸汽消毒的膜过滤器过滤到溴棕三甲铵/山梨糖醇/聚丙烯酸悬浮液中,并加入剩余的注射用水。形成的凝胶用一个均化器加工。
然后将中等链长的甘油三酯经由一个孔径为0.2μm的消毒过滤器加入到无菌的凝胶中,搅拌直到完全均匀。测定形成的凝胶的pH值,该值(在20℃)应为6-8。本发明制剂的渗透性范围为260-230mOsm/kg。用这种方式得到的凝胶在无菌条件下被灌入一个5g多层细管中。
实施例2
在9.37g中性油中(Myritol 318)溶解0.6g维生素A-棕榈酸酯和0.03g维生素E-醋酸盐。
该溶液经由一个0.22μm过滤器(Millipore)消毒过滤。
向990g例1所制备的凝胶中添加10g中性油溶液,并用叶片搅拌器搅拌处理。搅拌20分钟后,将得到的产品灌入10g多层细管中。在20%过量条件下,凝胶含量相当于每克制剂500国际单位。
对比例
按照例1制备Carbopol凝胶;其中不用中等链长的甘油三酯。
对比试验
如例2那样使对比例的凝胶含有相应含量的维生素A-棕榈酸酯。
在标准条件下,将该不含甘油三酯组份的维生素A-制剂的试样和例2的相应试样一起存放。总共存放6个月后,不含甘油三酯组份的对比试样的维生素A的含量降低了总共20%。而例2试样的维生素A含量在测量精度内没有变化。
Claims (30)
1.无菌可滴的眼用制剂,其特征在于,包括一种含水液相和一种疏水液相的两相的载体液体或凝胶基料,且不含乳化剂。
2.按照权利要求1所述的制剂,其特征是,该制剂为凝胶制剂。
3.按照权利要求1所述的制剂,其特征是,该制剂包含作为连续相的水相和作为在其中分散的液滴的疏水相。
4.按照权利要求1所述的制剂,其特征是,该含水相含有至少一种形成聚合凝胶的组份,其含量足以使制剂形成凝胶性质。
5.按照权利要求4所述的制剂,其特征是,该形成聚合凝胶的组份是聚丙烯酸或聚丙烯酸衍生物。
6.按照权利要求5所述的制剂,其特征是,该制剂含有0.1-3%重量的聚丙烯酸。
7.按照权利要求6所述的制剂,其特征是,该制剂含有0.2%重量的聚丙烯酸。
8.按照权利要求1所述的制剂,其特征是,该疏水相包括一种眼科可接受的有机油。
9.按照权利要求8所述的制剂,其特征是,该油是不含另外乳化剂但在含水相中可以保持液滴形式的可分散油。
10.按照权利要求8或9所述的制剂,其特征是,该油包括至少一种脂肪酸衍生物、一种甘油三酯和/或一种邻苯二甲酸酯。
11.按照权利要求10所述的制剂,其特征是,该油包括一种甘油三酯。
12.按照权利要求11所述的制剂,其特征是,该甘油三酯是一种中等链长的甘油三酯。
13.按照权利要求12所述的制剂,其特征是,该甘油三酯是一种主要或完全由C8-C12脂肪酸构成的混合甘油三酯。
14.按照权利要求10所述的制剂,其特征是,该制剂含有0.5-10%重量的中等链长的甘油三酯。
15.按照权利要求14所述的制剂,其特征是,该制剂含有1%重量的中等链长的甘油三酯。
16.按照权利要求1所述的制剂,其特征是,该制剂的粘度范围为2000-6000mPa·s。
17.按照权利要求1所述的制剂,其特征是,该制剂的pH值为6-8。
18.按照权利要求1-17中任一项所述的制剂,其特征是,该制剂含有至少一种治疗有效量的眼用活性物质。
19.按照权利要求18所述的制剂,其特征是,该制剂含有一种维生素A组份。
20.按照权利要求19所述的制剂,其特征是,该维生素A组份是维生素A棕榈酸酯。
21.按照权利要求19所述的制剂,其特征是,该制剂还含有抗氧化剂。
22.按照权利要求21所述的制剂,其特征是,该抗氧化剂包括维生素E或维生素E乙酸酯。
23.按照权利要求1所述的制剂,其特征是,该制剂含有一种防腐剂和任选的一种等渗剂。
24.按照权利要求23所述的制剂,其特征是,该防腐剂为溴烷铵、氯苄烷铵或者乙基汞硫代水杨酸钠,并且等渗剂任选地是山梨糖醇。
25.权利要求1-24中任一项所述制剂的制备方法,其特征是,使一种疏水液相均匀地分散在连续的含水相中。
26.权利要求25所述的方法,其特征是,该疏水相是中等链长的甘油三酯组分。
27.权利要求25所述的方法,其特征是,该含水相是无菌水凝胶。
28.权利要求27所述的方法,其特征是,该无菌水凝胶是通过包含加入聚丙烯酸组分,与一种合适的碱溶液反应以中和羧酸基的步骤而制成的。
29.按照权利要求28所述的方法,其特征是,所述的碱是氢氧化钠溶液。
30.按照权利要求25所述的方法,其特征是,其还包括下列步骤:在无菌条件下向无菌制剂添加活性物质并均匀混合。
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Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10218760A (ja) * | 1997-02-04 | 1998-08-18 | Nobel Igaku Kenkyusho:Kk | ドライアイ治療用の微量油添加目薬 |
DE19938668B4 (de) * | 1999-08-14 | 2006-01-26 | Bausch & Lomb Inc. | Tränenersatzmittel |
AUPQ228199A0 (en) | 1999-08-18 | 1999-09-09 | Sly, Anthony William | Ophthalmic fluid |
DE50100416D1 (de) * | 2000-01-20 | 2003-08-28 | Mann Gerhard Chem Pharm Fab | Diclofenamid suspensionsgel |
DE10132876A1 (de) * | 2001-07-06 | 2003-01-30 | Medproject Pharma Entwicklungs | Zweiphasige, tropfbare Hydrogele zur Anwendung am Auge |
FR2835748B1 (fr) * | 2002-02-14 | 2007-06-15 | Veyron Et Froment Lab | Composition ophtalmique sous forme d'emulsion |
DE102005035986B4 (de) * | 2005-07-28 | 2009-10-15 | Bausch & Lomb Incorporated | Steriles tropfbares mehrphasiges emulgatorfreies ophthalmisches Präparat |
CN1883469B (zh) * | 2006-05-26 | 2011-07-20 | 武汉远大制药集团有限公司 | 一种含有维生素a和维生素e的眼用微乳及其制备方法 |
DE102006049091A1 (de) * | 2006-10-18 | 2008-04-24 | Dr. Gerhard Mann Chem.-Pharm. Fabrik Gmbh | Emulgatorfreies ophthalmisches Präparat enthaltend Pflanzenöl |
GB2445539A (en) * | 2006-12-29 | 2008-07-16 | Ardana Bioscience Ltd | Bigel composition |
CN101028240B (zh) * | 2007-03-29 | 2010-06-09 | 中国科学院上海药物研究所 | 眼用微乳/亚微乳原位凝胶制剂及其制备方法 |
FR2916636B1 (fr) | 2007-05-29 | 2009-09-04 | Octalia Technologies | Vehicule sous forme d'une emulsion huile-dans-eau notamment destine a une utilisation ophtalmique ou dermocosmetique |
US20120294898A1 (en) * | 2011-05-19 | 2012-11-22 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Injectable dbm for soft tissue repair |
US8865685B2 (en) | 2011-06-30 | 2014-10-21 | Johnson & Johnson Vision Care, Inc. | Esters for treatment of ocular inflammatory conditions |
US11596599B2 (en) | 2012-05-03 | 2023-03-07 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
US9827191B2 (en) | 2012-05-03 | 2017-11-28 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
CA2871745C (en) | 2012-05-03 | 2023-01-24 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport |
KR102140989B1 (ko) | 2012-05-03 | 2020-08-04 | 칼라 파마슈티컬스, 인크. | 개선된 점막 수송을 나타내는 제약 나노입자 |
EP3231417B1 (de) * | 2016-04-15 | 2018-12-05 | Dr. Gerhard Mann Chem.-Pharm. Fabrik GmbH | Lagerungsstabile, ophthalmische zusammensetzung |
EP3412276A3 (de) * | 2017-06-09 | 2019-07-17 | Omnivision GmbH | Zusammensetzung zur behandlung des trockenen auges |
TW201916892A (zh) * | 2017-07-26 | 2019-05-01 | 一般財團法人阪大微生物病研究會 | 經無菌化之黏稠性基劑之製造方法及醫藥製劑之製造方法 |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE6466T1 (de) * | 1979-10-26 | 1984-03-15 | Smith And Nephew Associated Companies P.L.C. | Autoklavierbare emulsionen. |
JPS57171912A (en) * | 1981-04-14 | 1982-10-22 | Sumitomo Chem Co Ltd | Cream |
US4421748A (en) | 1982-07-13 | 1983-12-20 | Trager Seymour F | Artificial tear aid |
DE3440352A1 (de) * | 1984-11-05 | 1986-05-07 | Dr. Thilo & Co GmbH, 8029 Sauerlach | Dry-eye-packung |
JPS61130215A (ja) * | 1984-11-28 | 1986-06-18 | Santen Pharmaceut Co Ltd | フルオロメトロンの水溶化方法 |
JPS61249918A (ja) * | 1985-04-26 | 1986-11-07 | Yutaka Mizushima | 点眼剤 |
WO1988000824A1 (en) | 1986-07-28 | 1988-02-11 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced retention on mucosal tissue |
US5032392A (en) * | 1986-09-04 | 1991-07-16 | Vision Pharmaceuticals | Aqueous ophthalmic solutions for the treatment of dryness and/or irritation of human or animal eyes |
US4966773A (en) * | 1986-11-25 | 1990-10-30 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical ophthalmic compositions containing microfine retinoid particles |
US4914088A (en) | 1987-04-02 | 1990-04-03 | Thomas Glonek | Dry eye treatment solution and method |
US4866049A (en) | 1987-08-10 | 1989-09-12 | Spectra Pharmaceutical Services, Inc. | Ophthalmic compositionn and method of using same |
LU87416A1 (fr) * | 1988-12-29 | 1990-07-10 | Cird | Microgranules charges en une substance active,constitues essentiellement d'un triglyceride d'acides gras satures et leur utilisation par voie topique dans le domaine therapeutique |
AU614465B2 (en) | 1989-04-05 | 1991-08-29 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Medicinal emulsions |
ES2084722T3 (es) | 1990-05-29 | 1996-05-16 | Boston Ocular Res | Composicion para tratamiento del ojo seco. |
US5252318A (en) | 1990-06-15 | 1993-10-12 | Allergan, Inc. | Reversible gelation compositions and methods of use |
IL98747A0 (en) * | 1991-07-05 | 1992-07-15 | Yissum Res Dev Co | Ophthalmic compositions |
FR2679135B1 (fr) * | 1991-07-18 | 1995-05-19 | Europhta Sa Laboratoire | Nouvelles compositions ophtalmiques a adhesivite amelioree et leurs procedes de preparation. |
JP3072340B2 (ja) * | 1991-10-21 | 2000-07-31 | ポーラ化成工業株式会社 | 水性目薬及びその製造法 |
FR2690846B1 (fr) | 1992-05-05 | 1995-07-07 | Aiache Jean Marc | Forme galenique pour administration oculaire et procede de preparation. |
US5496811A (en) | 1992-08-28 | 1996-03-05 | Pharmos Corp. | Submicron emulsions as ocular drug delivery vehicles |
AU673885B2 (en) * | 1992-12-29 | 1996-11-28 | Insite Vision Incorporated | Bioerodible controlled delivery system |
US5624962A (en) | 1993-04-16 | 1997-04-29 | Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. | Aqueous drug composition having property of reversible thermosetting gelation |
JP3438264B2 (ja) * | 1993-07-07 | 2003-08-18 | ライオン株式会社 | 安定なビタミンa類可溶化水性点眼剤の調製方法 |
US5744155A (en) * | 1993-08-13 | 1998-04-28 | Friedman; Doron | Bioadhesive emulsion preparations for enhanced drug delivery |
-
1995
- 1995-03-28 DE DE19511322A patent/DE19511322C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1996
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-
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