CZ295297A3 - Sterilní kapalný ophthalmologický gelový přípravek a způsob jeho přípravy - Google Patents

Description

Vynález se týká sterilního oftalmického gelu, jež lze aplikovat .ve formě kapek, zejména pro použití jako umělá slzná kapalina a pro léčení „suchých očí, a metody na přípravu takovéhoto preparátu.

Dosavadní stav techniky

Je známo po určitou dobu, že lze použít vodných roztoků preparátů jako náhrady přirozené slzné kapaliny a pro léčení „suchých očí, a to takovými vodnými roztoky preparátů, které např. obsahují materiály vytvářející film na bázi polyvinylalkoholu (PVOH), polyvinylpyrolidonu (PVP), derivátů celulózy nebo dextranu. Přehled o tom lze nalézt např, v knize Sucker, Fuchs a Speiser „Biochemická technologie 1978. Jde obecně o systémy, které mají pouze jednu kapalnou anebo tekutou fázi, typicky o vodný roztok dalších složek. Přitom složky obtížně rozpustné ve vodě anebo složky ve vodě nerozpustné jsou suspendovány jako jemně rozptýlené pevné látky ve vodné fázi.

U semisyntetických preparátů, jako jsou např. preparáty na bázi derivátů celulózy nebo dextranu, je výroba obtížnější protože takové preparáty lze obtížně získat bez nerozpustných složek. Proto je nutno počítat s vysokými náklady na přípravu roztoků z takových preparátů, ktere by nedráždily mechanicky oči. Dále je velmi obtížné takové deriváty sterilizovat neboť z nich lze jen velmi obtížně, pokud vůbec, odstranit choroboplodné zárodky filtrací a nelze je ani * · • · · · • · · · «·«««?

· · · ·

...... ·*· ···· ·. «

- 2 autoklávovat bez ztráty jejich kvality. Deriváty celulózy nelze autoklávovat bez nevratné změny jejich viskozity. Dextranové preparáty se částečně rozkládají během autoklávování.

Rovněž polyvinylalkohol lze sterilizovat zahřátím pouze v případě použití velice Čisté hydrolyzované formy nebot jinak 'se složka PVOH depolymeruje. Jelikož jak PVOH tak i PVP poměrně málo zvyšují viskozitu je nutno použít poměrně vysokých množství těchto složek, aby se docílilo vhodných hodnot. Tím se velice zatíží oftalmický preparát těmito materiály, např. až více než 10 % v případě PVOH.

Je již známo použití polyakrylové kyseliny a jejich derivátů, jako jsou např. Carbopol’ 940 (od B.F. Goodrich Company) jako základu gelu pro sterilní preparáty kapek na bázi oftalmickýeh gelů z patentů DE 34 40 352 a DE 43 03 818 a rovněž z US 5,252,318. V případe patentu US 5,441,732, publikovaném po datu této přihlášky, je zveřejněna kombinace dvou specifických gelových složek, z nichž jedna se uvede do gelové formy tepelně a druhá změnou pH. Jsou popsány různé deriváty celulózy, které slouží jako tepelně reaktivní polymer kdežto polyakryláty, zejména křížově polymerované polyakryláty, jsou popisovány jako polymery gelující v závislosti na hodnotě pH. Zdá se, že je záměrem, aby tvorba gelu proběhla až v oku změnou pH po aplikaci do oka. Je konstatováno, že tyto směsi polymerů se musí použít spolu s organickými oleji v nichž lze rozpustit četné aktivní složky. Vitamin A není zmiňován.

Vzhledem k požadavkům přijatelnosti, nedráždivosti, skladovatelnost.i atd. oftalmické preparáty, jež mají být použity jako přípravky vytvářející film anebo snižující tření, musí vyhovět ·* ♦♦♦»

- 3 náročným normám. Zejména tam, kde oftalmické preparáty se mají používat delší dobu, což např. je běžné v případě léčby „suchých očí, i dočasné dráždění, jako je pálení v oku, je nepříjemné a je škodlivé pro delší léčebné použití. Rozumí se samo sebou, že v případě aplikace takových oftalmických preparátů je nepřijatelné zhoršení vidění, rozmazané vidění anebo jiné akutní dráždění.

Bylo prokázáno, že na léčení „suchých očí je účinný vitamin A, obecně ve formě palmitanu. Kapkové preparáty gelu na bázi Carbopolu, obsahující vedle jiných obvyklých složek i palmitan vitaminu A, se staly komerčně dostupnými {po datu přihlášky tohoto vynálezu).Jde o jednofázové gely se souvislou kapalnou fází bez jakékoliv druhé hydrofobní kapalné fáze. Tyto produkty jsou skladovatelné zhruba rok jestliže obsah vitaminu A je v nich vyšší než 40 %. Bylo pokusně ukázáno, že obsah vitaminu A klesá zhruba o 20 % během šesti měsíců takže jestliže se použije ve 40 %ním přebytku jeho minimální obsah je zaručen i po jednom roce.

PříiOdní slzná kapalina má mimo jiné i tukovou složku obsahující triglyceridy a fosfolipidy. Byla již vyzkoušena (WO 94/05298) možnost použití triglyceridů v syntetických slzných kapalinách, což však bylo možné jen tehdy jestliže byl přidán emulgátor a výsledný preparát měl formu emulze pro topickou aplikaci do oka. To má tu nevýhodu, že zbytky přirozené slzné kapaliny, jejichž přítomnost v oku je žádoucí, jsou zničeny emulgátorem.

Podstata vynálezu

Významným cílem tohoto vynálezu je poskytnout oftalmické preparáty, zejména gelové preparáty, které mají zlepšenou * · · ·

- 4 skladovatelnost, zejména tehdy jestliže obsahují vitamin A a jeho deriváty.

Dalším důležitým cílem tohoto vynálezu je poskytnout takové preparáty, které nezpůsobují akutní dráždění očí a zhoršení vidění, zejména tehdy, jestliže jsou vyvinuty tak, aby měly prodlouženou skladovatelnost.

Dalším důležitým cílem tohoto vynálezu je poskytnout takové preparáty, jichž lze použít opakovaně po delší dobu a/nebo které zůstávají v oku déle po každé jednotlivé aplikaci a přitom se dobře snášejí, vyhovují očím a nezpůsobují jejich dráždění a podobné problémy.

Tento vynález je založen na různých překvapujících zjištěních.

Na straně jedné bylo překvapující zjištění, že relativně rychlý rozklad vitaminu A a jeho derivátů, zejména palmitanu vitaminu A, v umělých slzných kapalinách a v preparátech na léčení „suchých očí lze dramaticky snížit, jestliže preparát je dvousložkový systém ε jednou kapalnou vodnou fází a s jednou kapalnou hydrofobní fází. Zejména je nutno dát přednost tomu,aby preparát měl souvislou vodnou fází v níž je kapalná olejová fáze přítomna ve formě velmi jemně rozptýlených kapének. Tento fakt není snadno vysvětlitelný. Pravděpodobně kyslík a/nebo světlo jsou odpovědny za rozklad vitaminu A a z tohoto hlediska by nemělo hrát roli jestliže má preparát jednu nebo dvě oddělené vodné fáze. Spíše by bylo možné očekávat zvýšenou citlivost na kyslík a/nebo světlo u roztoku vitaminu A v hydrofobní fázi

- 5 Je možné, že současné použití antioxidantů, zejména vitaminu E a jeho derivátů a specificky octanu vitaminu E má vliv na tyto preparáty. V každém případě se doporučuje použít takových antioxidantů s vitaminem A u preparátů podle vynálezu.

Na straně druhé je překvapujícím zjištěním podle vynálezu 1-ze připravit preparáty s vodnou a kapalnou hydrofobní fází, které svým složením se velmi blíží složení přirozené slzné kapaliny a které zejména mají odpovídající obsah triglyceridú aniž je nutno použít emulgátorů. To je možné protože podle vynálezu tyto preparáty mají formu gelových kapek. Na rozdíl od toho v preparátech bez gelového základu lze podle vynálezu použít triglyceridy ve formě velmi jemně rozptýlených kapének rovněž po delší dobu, přičemž kapénky jsou v gelu stálé i bez přítomnosti jakéhokoliv emulgátoru. Je možné připravit tyto deriváty sterilní bez jakýchkoliv komplikací přičemž preparáty nedráždí a dokonale se snášejí.

Preparáty podle vynálezu včetně gelových preparátů mají index lomu téměř úplně stejný jako přirozená slzná kapalina. Proto mají delší trvanlivost a účinek v oku.

Zdá se, že preparáty podle vynálezu snižují povrchové napětí vodného očního gelu což vede k zlepšenému rozložení na rohovce. Rovněž jakákoliv účinná složka suspendovaná anebo rozpuštěná v olejové fázi je rovnoměrněji rozložena. Je zlepšena i zvlhčitelnost předmětů vkládaných na rohovku, jako jsou kontaktní čočky anebo čelní čočky oftalmických pomůcek.

Dlouhodobé studie ukazují, že preparáty podle vynálezu jsou mimořádně stálé v 5 g balení v běžně používaném obchodním balení v • · • · » · polyfoliích, a to nejen v podmínkách mírného klimatu (29' C,45 % relativní vlhkosti),ale i v podmínkách středozemního/subtropického podnebí (26' C, 60 % relativní vlhkosti) a dokonce i v podmínkách velmi tvrdého a vlhkého podnebí (31 C, 70 % relativní vlhkosti) a nevykazují skoro žádné změny v obsahu vitaminu A (pokud je obsažen), hodnotě pH, osmolalitě, viskozítě a vzhledu.

V zásadě tyto oftalmicky přijatelné organické oleje jsou vhodné jako kapalná hydrofobni složka dvoufázových preparátů podle tohoto vynálezu, zejména gelů, které mohou být dispergovány jako kapénky ve vodné fázi v nepřítomnosti emulgátorů. Jako příklad mohou sloužit deriváty mastných kyselin, zejména estery mastných kyselin, triglyceridy a estery kyseliny ftalové. Přednost je dávána zejména triglyceridům, zvláště homogenním anebo směsným triglyceridům vytvořeným většinou anebo zcela z Cf C_; mastných kyselin. Přednost je dávána zejména triglyceridům o střední délce řetězce typu definovaného v „Deutsches Arzneibuch (DAB) 10 (1993). Kyselinová složka těchto triglyceridů je směs nejméně 95 % n-oktan kyseliny a n-dekan kyseliny, zbytek je tvořen mastnými kyselinami o kratší délce řetězce.

Takovéto triglyceridy o střední délce řetězce jsou připraveny semisynteticky z oleje získaného z pevné složky endospermu Cocos nucífera L. hydrolýzou kokosového oleje připraveného z endospermu, frakcionací. takto získaných mastných kyselin a reesterif ikací kyselin,

Takovéto triglyceridy o střední délce řetězce jsou již používány jako výchozí látky v kosmetice, jako adjuvanty a nosiče léčiv a rovněž v některých potravinách. Velmi málo je však známo o jejich o • · 0 *· * 0 0 0 » t • ··* » · « ♦ · · · « « * · * · · • · * * ····*·· * * ·

- 7 potenciálním využití a omezení tohoto využití v oftalmických preparátech, i když je velmi dobře známo, že takovéto triglyceridy o střední délce řetězce mají výhodné vlastnosti.

Preparáty podle vynálezu, zejména preparáty na gelové bázi, s typickým obsahem mezi 0,1 a 3 % hmot., zejména s obsahem asi 0,2% hmot. polyakrylové kyseliny jakožto gelotvorného činidla ve vodné fázi, obsahují typicky mezi 0,5 a 10 % hmot., zejména asi 1 % hmot. takovýchto triglyceridů o střední délce řetězce.

Gelové preparáty podle vynálezu mají přednostně viskozitu v rozsahu asi 2 000 až 6 000 mPa při pH hodnotě mezi 6 a 8.

Přípravky podle tohoto vynálezu obsahují přednostně konzervační činidlo, zejména centrimid, benzalkoniumchlorid nebo thiomersal. Dále se dává přednost tomu, aby takovéto gelové preparáty obsahovaly alespoň jedno izotonické činidlo pro což je zvláště vhodný sorbitol.

Přednostní obsah složky vitaminu A, zejména palmitanu vitaminu A, je řádově 500 mezinárodních jednotek na gram preparátu podle vynálezu. Vitamin A je přednostně stabilizován malým množstvím alespoň jednoho antioxidantů pro což se zejména hodí vitamin E a octan vitaminu E.

Výroba sterilního preparátu podle vynálezu, zejména gelu, je mnohastupňový proces. Pří přípravě gelu se přednostně vychází ze sterilní suspenze kyseliny polyakrylové získané postupem popsaným v DE 43 03 818, tj.autoklávováním při asi 120' C, přetlaku 1 bar po dobu 20 min. Současně se připraví vodný roztok obsahující konzervační činidlo a isotonický roztok, tj . přednostně centrimid a sorbitol.

·* ···*

Tento vodný roztok se přidá k autoklávované suspenzi polyakrylové kyseliny sterilní filtrací s použitím dusíku anebo jednoduše stlačeného vzduchu k docílení přetlaku. Následně se provede opatrná neutralizace přídavkem sterilního roztoku hydroxidu sodného, který iniciuje tvorbu gelu. Po zneutralizování není již přítomna volná báze ve vznikajícím gelu. Hydrofobní kapalná složka, tj. přednostně složka obsahující triglyceridy o střední délce řetězce, se pak zapracuje do gelu za antiseptických podmínek. Míchá se do úplné homogenizace. V disperzi podle vynálezu je velikost takto získaných kapének oleje maximálně okolo 100 μπι a je jinak toho druhu, který se získá v konvenční emulzi bez přídavku silných emulgátorů.

Sterilní gel lze nyní zpracovat do lékové formy obvyklým způsobem.

Jinak lze přidat aktivní činidlo, jímž je zejména palmitan vitaminu A, do takto připraveného sterilního gelu, a to tím způsobem, že složka vitaminu A a mnohem menší množství antioxidantů, který je s výhodou rovněž přítomen, se rozpustí v neutrálním oleji a následně se provede sterilní filtrace. Sterilní roztok oleje se za míchání zapracuje do gelu.

Jestliže se připravuje preparát, který není na bázi gelu, např. roztok kapek, použije se srovnatelného postupu.

Gelotvorná činidla použitá podle vynálezu, jsou přednostně polyakrylové kyseliny o molekulové hmotnosti řádově asi 3 až 5 milionů. Zejména je dávána přednost obchodním produktům jako jsou polymerní kyseliny Carbopol* od B. F. Goodrich Chemicals Co. Zejména je dávána přednost preparátu Carbopol 980 NF'¹. V preparátu je • · 0 0 0 0 *** 0· 0 0 0 » φ • *»* ♦ * 0 0 « * * * * ·»♦»· ’ · · · 0 0 **···· 0000000 |_{V Β}

- 9 koncentrace asi 0,32 % hmot.

Neutralizace nezbytná pro vytvoření gelu je prováděna jako obvykle s použitím sterilního zředěného roztoku hydroxidu sodného, s výhodou zejména 1 N roztokem hydroxidu sodného. Lze však použít i jiných anorganických bází nebo alkalických uhličitanů nebo organických bází, jako aminů, zejména triethylaminu anebo diisopropylaminu.

Získané gely mají viskozitu v rozmezí asi 2 000 až 6 000 mPa při

20' C.

Konzervační Činidlo obecně používané podle tohoto vynálezu, jako je centrimid, benzalkoniumchlorid nebo thiomersal, se použije v obvyklé koncentraci, tj. zhruba 0,01 % hmot. v případě centrimidu. Izotonická činidla, tj. vícemocné alkoholy jako je manitol, dextrosa, glycerol, propylenglykol nebo zejména sorbitol, se rovněž použijí v obvyklých koncentracích. V případě sorbitolu se s výhodou použije koncentrace zhruba 4,85 % hmot.

Vynález bude nyní dále vysvětlen na dvou příkladech.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Homogenní suspenze 2 000 kg polyakrylové kyseliny (Carbopoi 980

NF) v zhruba 375 kg vody {pro injekce) se zavede přes filtr odstraňující vlákna o velikosti pórů zhruba 25 až 40 μπι do výrobní aparatury. Tato suspenze se pak za míchání autoklávuje při 121 C a • · ··· ·

- 10 přetlaku 1 bar po 20 min a pak se zchladí na teplotu místnosti a tlak se vyrovná na tlak ovzduší přes sterilizovaný vzduchový filtr.

Mezitím se připraví zhruba 964 kg vody (pro injekce) ve vhodné nádobě a v ní se za míchání rozpustí nejprve 0,100 kg centrimidu a pak 48,510 kg sorbitolu. Tento roztok se pak přidá k autoklávováné suspenzi kyseliny polyakrylové přes membránový filtr sterilizovaný parou o velikosti pórů 0,2 pm s použitím přetlaku dusíku. Pak se aparatura evakuuje jednou nebo vícekrát, aby se odstranila jakákoliv pěna jež mohla vzniknout.

Pak se 0,832 kg hydroxidu sodného rozpustí ve zhruba 20 kg vody {pro injekce) za míchání ve sterilních podmínkách. Hydroxid sodný se přidá přes membránový filtr sterilizovaný parou k suspenzi centrimidsorbitol-kyselina polyakrylová a pak se dodá zbývající množství vody (pro injekce). Takto vzniklý gel se zpracuje v homogenizátoru.

Do sterilního gelu se pak zapracují triglyceridy o střední délce řetězce, které se přidají přes sterilní filtr o velikosti pórů 0,2 ,um a míchá se dokud se nedocílí úplné homogenizace. Stanoví se pH vzniklého gelu jež má být 6 až 8 při 20^l’C. Osmolalita preparátu podle vynálezu je v rozmezí 260 až 320 mOsm/kg. Takto vzniklý gel se naplňuje do 5 g nádobek z polyfolie za aseptických podmínek.

·» ···

- 11 Příklad 2

0,6 g palmitanu vitaminu A a 0,03 g octanu vitaminu E se rozpustí v 9,37 g neutrálního oleje (Myritol 318’j .

Roztok se zfiltruje přes 0,22 μτη filtr (Milliporej , aby byl sterilní, g roztoku neutrálního oleje se přidá k 990 g gelu připraveného dle příkladu 1 a zapracuje se do gelu pomocí vrtulkového míchadla. Po 20 min míchání je hotový produkt plněn do 10 g nádobek z polyfolie. Gel odpovídá obsahu 500 mezinárodních jednotek vitaminu A na gram preparátu v 20 %ním přebytku.

Srovnávací příklad

Připraví se gel Carbopol podle příkladu 1, ale nepřidá se složka triglyceridů o střední délce řetězce.

Srovnávací test

Stejně jako v případě příkladu 2 se připraví gel podle srovnávacího příkladu s odpovídajícím obsahem palmitanu vitaminu A.

Vzorky tohoto preparátu s vitaminem A bez triglyceridové složky se skladují s odpovídajícími vzorky připravenými dle příkladu 2 za standardních podmínek. Po skladování po dobu šesti měsíců klesá obsah vitaminu A ve srovnávacích vzorcích bez složky triglyceridů o celkem ·» ····

- 12 20 %. Ve vzorcích připravených podle příkladu 2 zůstává vitaminu A nezměněn v mezích přesnosti stanovení.

Claims (17)

1.Sterilní oftalmický kapkový preparát, zejména odpovídající gelový preparát, vyznačující se dvoj fázovou nosnou kapalinou anebo gelovým základem s obsahem kapalné vodné fáze a kapalné hydrofobní fáze, který je prostý emulgátorů.

2. Preparát podle nároku lvyznačující se tím, že preparát obsahuje vodnou fázi jako spojitou fázi a hydrofobní fázi jako kapénky v ní dispergované.

3. Preparát podle nároku 1 až 2 vyznačující se t í m, že vodná fáze obsahuje nejméně jednu polymerní gelotvornou složku, zejména polyakrylovou kyselinu anebo derivát kyseliny polyakrylové v množství dostačujícím pro to, aby preparát měl vlastnosti gelu.

4. Preparát podle nároku 3vyznačující se tím, že preparát obsahuje mezi 0,1 a 3 % hmot., zejména asi 0,2 % hmot. polyakrylové kyseliny.

5. Preparát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 vyznaču jící se t í m, že hydrofobní fáze obsahuje oftalmický přijatelný organický olej, zejména olej, který lze dispergovat a který zůstává dispergovaný jako kapénky ve vodné fázi bez přídavku dalšího emulgátoru.

6. Preparát podle nároku Bvyznačující se tím, že olej obsahuje nejméně jeden derivát mastné kyseliny, jeden ester triglyceridu a/nebo ester kyseliny ftálové.

» *··· _ ’ - - ’ · · · » ···»·*» 0* 0

- 14

7. Preparát podle nároku 6vyznačující se tím, že olej obsahuje triglycerid, zejména triglycerid o střední délce řetězce a s výhodou zejména směsnou triglyceridovou složku v podstatné míře anebo úplně tvořenou mastnými kyselinami o C,. - C_K .

8. Preparát podle nároků 6 nebo 7vyznačující se t í m, že olej obsahuje triglycerid o střední délce řetězce.

9. Preparát podle kteréhokoliv z nároků 6až8vyznačuj í c í se t í m, že preparát obsahuje mezi 0,5 a 10 % hmot., zejména asi 1 % hmot. triglyceridů o střední délce řetězce.

10. Preparát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 v y z n a č ující se tím,že preparát má viskozitu v rozsahu asi 2 000 až 6 000 mPa.

11. Preparát podle kteréhokoliv z nároků i až 10 v y z n a č u jící se t í m,že preparát má hodnotu pH 6 až 8.

12. Preparát podle kteréhokoliv z nároků lažllvyznaču jící se t í m, že preparát obsahuje nejméně jednu oftalmícky působící složku v terapeuticky účinném množství,

13. Preparát podle nároku 12 vyznačuj ící se tím že preparát obsahuje složku vitaminu A, zejména palmitan vitaminu A, a že specificky je dávána přednost jeho kombinaci s antioxidačním činidlem, jako je vitamin E nebo octan vitaminu E.

14. Preparát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 1.3 v y z n a č u jící se ti m,že preparát obsahuje konzervační činidlo a ·*»

- 15 případně izotonické činidlo.

15.Preparát podle nároku 14 vyznačující se tím, že konzervační činidlo je centrimid, benzylakoniumchlorid anebo thiomersal, a že izotonické činidlo je případně sorbitol.

» 1G. Metoda na výrobu přípravku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 vyznačující se tím, že hydrofobní fáze, zejména složka triglyceridú o střední délce řetězce, je homogenně dispergována ve spojité vodní fázi, zejména v dříve připraveném sterilním hydrogelu.

17. Metoda podle nároku 16 vyznačující se tím, že je použita složka polyakrylové kyseliny, která se ponechá zreagovat s vhodnou bází, zejména s hydroxidem sodným, aby se vytvořil gel neutralizací skupin karboxylových kyselin.

18. Metoda podle nároku 17 vyznačující se t i in, že aktivní činidlo se přidává za aseptických podmínek ke sterilnímu přípravku a je homogenně vmícháno do přípravku.