SK281594B6 - Sterilný oftalmický gélový preparát aplikovateľný v kvapkách a spôsob jeho prípravy - Google Patents

Abstract

Sterilný oftalmologický kvapkový preparát, najmä gélový preparát, obsahuje dvojfázovú nosnú kvapalinu alebo gélový základ obsahujúci kvapalnú vodnú a kvapalnú hydrofóbnu fázu.ŕ

Description

Vynález sa týka sterilného oftalmologického gélu, ktorý je možné aplikovať vo forme kvapiek, najmä na použitie ako umelá slzná kvapalina a na liečenie „suchých oči“, a metódy na prípravu takéhoto preparátu.

Doterajší stav techniky

Vie sa už určitý čas, že je možné použiť vodné roztoky preparátov ako náhrady prirodzenej slznej kvapaliny a na liečenie „suchých oči“, a to takými vodnými roztokmi preparátov, ktoré napr. obsahujú materiály vytvárajúce film na báze polyvinylalkoholu (PVOH), polyvinylpryrolidonu (PVP), derivátov celulózy alebo dextránu. Prehľad o tom je možné nájsť napr. v knihe Sucker, Fuchs a Speiser „Biochemická technológia“ 1978. Ide všeobecne o systémy, ktoré majú len jednu kvapalnú alebo tekutú fázu, typicky o vodný roztok ďalších zložiek. Pritom zložky ťažko rozpustné vo vode alebo zložky vo vode nerozpustné sú suspendované ako jemne rozptýlené pevné látky vo vodnej fáze.

Pri semisyntetických preparátoch, ako sú napr. preparáty na báze derivátov celulózky alebo dextránu, je výroba ťažšia, pretože také preparáty je ťažko možné získať bez nerozpustných zložiek. Preto je nutné počítať s vysokými nákladmi na prípravu roztokov z takých preparátov, ktoré by mechanicky nedráždili oči. Ďalej, veľmi ťažké je také deriváty sterilizovať, lebo z nich je len veľmi ťažko možné, ak vôbec, odstrániť choroboplodné zárodky filtráciou a nie je možné ani ich autoklávovať bez straty ich kvality. Deriváty celulózy nie je možné autoklávovať bez nezvratnej zmeny ich viskozity. Dextránové preparáty sa čiastočne rozkladajú počas autoklávovania.

Tak isto je možné polyvinylalkohol sterilizovať zahriatím len v prípade použitia veľmi čistej hydrolyzovanej formy, lebo ináč sa zložka PVOH depolyméruje. Keďže ako PVOH, tak aj PVP pomerne málo zvyšujú viskozitu, je nutné použiť pomerne vysoké množstvo týchto zložiek, aby sa docielili vhodné hodnoty. Tým sa oftalmologický preparát veľmi zaťaží týmito materiálmi, napr. až viac ako 10 % v prípade PVOH.

Už je známe použitie polyakrylovej kyseliny a jej derivátov, ako sú napr. Carbopol^R 940 (od B. F. Goodrich Company) ako základ gélu pre sterilné preparáty kvapiek na báze oftalmologických gélov z patentov DE 34 40 3 - 52 a DE 43 03 818 a tak isto z US 5,252,318. V prípade patentu US 5,441,732, publikovanom po dátume tejto prihlášky, je zverejnená kombinácia dvoch špecifických gélových zložiek, z ktorých sa jedna uvedie do gélovej formy tepelne a druhá zmenou pH. Sú opísané rôzne deriváty celulózy, ktoré slúžia ako tepelno-reaktívny polymér, kým polyakryláty, najmä krížovo polymerované polyakryláty, sú opisované ako polyméry gélujúce v závislosti od hodnoty pH po aplikácii do oka. Konštatuje sa, že tieto zmesi polymérov sa musia použiť spolu s organickými olejmi, v ktorých je možné rozpustiť početné aktívne zložky. O vitamíne A zmienky niet.

V patente US 5,209,927 je uvedený tekutý oftalmologický prípravok unikátnych Teologických a mastiacich vlastností, skladajúci sa okrem iného z polyaniónových polymérov na dlhodobé použitie ako umelé slzy. Tiež je tu uvedený spôsob liečenia zahŕňajúci topické použitie prípravku na liečenie suchých oči, cudzích telies, spálenia, atď.

S ohľadom na požiadavky prijateľnosti, nedráždivosti, skladovateľnosti atď., oftalmologické preparáty, ktoré majú byť použité ako prípravky vytvárajúce film alebo znižujúce trenie, musia vyhovieť náročným normám. Najmä tam, kde oftalmologické preparáty sa majú používať dlhši čas, čo je napr. bežné v prípade liečby „suchých očí“, i dočasné dráždenie, ako je pálenie v oku, je nepríjemné a je škodlivé pre dlhšie liečebné použitie. Samo sebou sa rozumie, že v prípade aplikácie takých oftalmologických preparátov je neprijateľné zhoršenie videnia, rozmazané videnie alebo iné akútne dráždenie.

Preukázalo sa, že na liečenie „suchých oči“ je účinný vitamín A, všeobecne vo forme palmitanu. Kvapkové preparáty gélu na báze Carbopolu, obsahujúce vedľa iných obvyklých zložiek i palmitan vitamínu A, sa stali komerčne dostupnými (po dátume prihlášky tohto vynálezu). Ide o jednofázové gély zo súvislou kvapalnou fázou bez akejkoľvek druhej hydrofóbnej kvapalnej fázy. Tieto produkty sú skladovateľné zhruba rok, ak obsah vitamínu A je v nich vyšší ako 40 %. Pokusne sa ukázalo, že obsah vitamínu A klesá zhruba o 20 % počas šiestich mesiacov, takže ak sa použije v 40 %-nom nadbytku, jeho minimálny obsah je zaručený aj po jednom roku.

Prírodná slzná kvapalina má okrem iných aj tukovú zložku obsahujúcu triglyceridy a fosfolipidy. Už bola vyskúšaná (WO 90/05298) možnosť použitia triglyceridov v syntetických slzných kvapalinách, čo však bolo možné len vtedy, ak sa pridal emulgátor a výsledný preparát mal formu emulzie na topickú aplikáciu do oka. To má tú nevýhodu, že zvyšky prirodzenej slznej kvapaliny, ktorých prítomnosť je v oku žiaduca, sú zničené emulgátorom.

Podstata vynálezu

Významným cieľom tohto vynálezu je poskytnúť oftalmologické preparáty, najmä gélové preparáty, ktoré majú zlepšenú skladovateľnosť, najmä vtedy, ak obsahujú vitamín A a jeho deriváty.

Ďalším dôležitým cieľom tohto vynálezu je poskytnúť také preparáty, ktoré nespôsobujú akútne dráždenie očí a zhoršenie videnia, najmä vtedy, ak sú vyvinuté tak, aby mali predĺženú skladovateľnosť.

Tento vynález je založený na rôznych prekvapujúcich zisteniach.

Na jednej strane bolo prekvapujúce zistenie, že relatívne rýchly rozklad vitamínu A a jeho derivátov, najmä palmitanu vitamínu A, v umelých slzných kvapalinách a v preparáte na liečenie „suchých očí“ je možné dramaticky znížiť, ak preparát je dvojzložkový systém s jednou kvapalnou vodnou fázou a s jednou fázou kvapalnohydrofóbnou. Je dôležité najmä dať prednosť tomu, aby preparát mal súvislú vodnú fázu, v ktorej je kvapalná olejová fáza prítomná vo forme veľmi jemne rozptýlených kvapôčiek. Tento fakt je nie ľahko vysvetliteľný. Pravdepodobne kyslík a/alebo svetlo sú zodpovedné za rozklad vitamínu A a z tohto hľadiska by nemalo byť dôležité, ak má preparát jednu alebo dve oddelené vodné fázy. Skôr by sa dala očakávať zvýšená citlivosť na kyslík a/alebo svetlo v prípade roztoku vitamínu A v hydrofóbnej fáze.

Je možné, že súčasné použitie antioxidantov, najmä vitamínu E a jeho derivátov a špecificky octanu vitamínu E, má vplyv na tieto preparáty. V každom prípade sa odporúča použiť také antioxidanty s vitamínom A v prípade preparátov podľa vynálezu.

Na druhej strane, prekvapením je zistenie podľa vynálezu, že je možné pripraviť preparáty s vodnou a kvapalnou hydrofóbnou fázou, ktorá sa veľmi približuje svojim zložením k zloženiu prirodzenej slznej kvapaliny a hlavne ktoré majú zodpovedajúci obsah triglyceridov bez toho, žeby sa nutne použili emulgátory. To je možné, pretože tieto preparáty podľa vynálezu majú formu gélových kvapiek. Na rozdiel od toho v preparátoch bez gélového základu je podľa vynálezu možné použiť triglyceridy vo forme veľmi jemných kvapôčiek taktiež počas dlhšieho času, pričom kvapôčky sú v géle stále aj bez prítomnosti akéhokoľvek emulgátora. Je možné pripraviť tieto deriváty sterilné, bez akýchkoľvek komplikácií, pričom preparáty nedráždia a dokonale sa znášajú.

Preparáty podľa vynálezu vrátane gélových preparátov majú index lomu takmer úplne rovnaký ako prirodzená slzná kvapalina. Preto majú dlhšiu trvanlivosť a účinok v oku.

Zdá sa, že preparáty podľa vynálezu znižujú povrchové napätie vodného očného gélu, čo vedie k zlepšeniu rozloženia na rohovke. Tiež akákoľvek účinná zložka suspendovaná alebo rozpustená v olejovej fáze je rovnomernejšie rozložená. Je zlepšená aj zvlhčiteľnosť predmetov vkladaných na rohovku, ako sú kontaktné šošovky alebo čelné šošovky oftalmologických pomôcok.

Dlhodobé štúdie ukazujú, že preparáty podľa vynálezu sú mimoriadne stále v 5 g balení v bežne používanom obchodnom balení polyfóliách, a to nielen v podmienkach miernej klímy (29 °C, 45 % relatívnej vlhkosti), ale aj v podmienkach stredozemného/subtropického podnebia (26 °C, 60 % relatívnej vlhkosti) a dokonca aj v podmienkach veľmi tvrdého a vlhkého podnebia (31 °C, 70 % relatívnej vlhkosti) a nevykazujú skoro žiadne zmeny v obsahu vitamínu A (ak je obsiahnutý), hodnote pH, osmolalite, viskozite a vzhľade.

, V zásade sú tieto oftalmologicky prijateľné organické oleje vhodné ako kvapalná hydrofóbna zložka dvojfázových preparátov podľa tohto vynálezu, najmä gélov, ktoré môžu byť dispergované ako kvapôčky vo vodnej fáze v neprítomnosti emulgátorov. Ako príklad môžu slúžiť deriváty mastných kyselín, najmä estery mastných kyselín, triglyceridy a estery kyseliny fialovej. Prednosť sa dáva najmä triglyceridom, zvlášť homogénnym alebo zmesovým trigliceridom, vytvoreným väčšinou alebo celkom z C₈ až C_l2 mastných kyselín. Prednosť sa dáva najmä triglyceridom so strednou dĺžkou reťazca typu definovaného v „Deutsches Arzneibuch“ (DAB) 10 (1993). Kyselinová zložka týchto triglyceridov je zmes najmä 95 % n-oktan kyseliny a n-dekan kyseliny, zvyšok je tvorený mastnými kyselinami s kratšou dĺžkou reťazca.

Také triglyceridy so strednou dĺžkou reťazca sú pripravené semisyntcticky z oleja získaného z pevnej zložky endospermy Cocos nucifera L. hydrolýzou kokosového oleja pripraveného z endospermy, frakcionáciou takto získaných mastných kyselín.

Takéto triglyceridy so strednou dĺžkou reťazca sú už používané ako východiskové látky v kozmetike ako adjuvanty a nosiče liečiv a tiež v niektorých potravinách. Je však veľmi málo známeho o ich potencionálnom využití a obmedzení tohto využitia v oftalmologických preparátoch, aj keď sa veľmi dobre vie, že takéto triglyceridy so strednou dĺžkou reťazca majú výhodné vlastnosti.

Preparáty podľa vynálezu, hlavne preparáty na gélovej báze, s typickým obsahom medzi 0,1 a 3 % hmotn., najmä s obsahom asi 0,2% hmotn., polyakrylovej kyseliny ako gélotvomého činidla vo vodnej fáze, obsahujú typicky medzi 0,5 a 10 % hmotn., najmä asi 1 % hmotn. takýchto triglyceridov so strednou dĺžkou reťazca.

Gélové preparáty podľa vynálezu majú uprednostnené viskozitu v rozsahu asi 2000 až 6000 mPa pri hodnote pH medzi 6 a 8.

Prípravky podľa tohto vynálezu obsahujú výhodne konzervačné činidlo, najmä centrimid, benzalkoiumchlorid alebo tiomersal. Ďalej sa uprednostňuje to, aby takéto preparáty obsahovali aspoň jedno izotonické činidlo, na čo je obzvlášť vhodný sorbitol.

Výhodný obsah zložky vitamínu A najmä palmitanu vitamínu A, je rádovo 500 medzinárodných jednotiek na gram preparátu podľa vynálezu. Vitamín A je uprednostnené stabilizovaný malým množstvom aspoň jedného antioxidantu, na čo sa hlavne hodí vitamín E a octan vitamínu E.

Výroba sterilného preparátu podľa vynálezu, hlavne gélu, je mnohostupňový proces. Pri príprave gélu sa výhodne vychádza zo sterilnej suspenzie kyseliny polyakrylovej získanej postupom opísaným v DE 43 03 818, t. j. autoklávovaním pri asi 120 °C, pretlaku 1 bar počas 20 minút. Súčasne sa pripraví vodný roztok obsahujúci konzervačné činidlo a izotonický roztok, t. j. prednostne centrimid a sorbitol.

Tento vodný roztok sa pridá k utoklávovanej suspenzii polyakrylovej kyseliny sterilnou filtráciou s použitím dusíka alebo jednoducho stlačeného vzduchu na docielenie pretlaku. Potom sa vykoná opatrná neutralizácia prídavkom sterilného roztoku hydroxidu sodného, ktorý iniciuje tvorbu gélu. Po zneutralizovaní je už nie prítomná voľná báza vo vznikajúcom géle. Hydrofóbna kvapalná zložka, t. j. uprednostnené zložka obsahujúca triglyceridy so strednou dĺžkou reťazca, sa potom zapracuje do gélu pri antiseptických podmienkach. Mieša sa do úplnej homogenizácie. V disperzii podľa vynálezu je veľkosť takto získaných kvapôčok oleja maximálne okolo 1000 pm a ináč je toho druhu, ktorý sa získa v konvenčnej emulzii bez prídavku silných emulgátorov.

Sterilný gél je teraz možné spracovať do liekovej formy obvyklým spôsobom. , .

Ináč, možné je pridať aktívne činidlo, ktorým je najmä palmitan vitamínu A, do takto pripraveného sterilného gélu, a to tým spôsobom, že zložka vitamínu A a oveľa menšie množstvo antioxidantu, ktorý je výhodne tiež prítomný, sa rozpustí v neutrálnom oleji a nasledovne sa vykoná sterilná filtrácia. Sterilný roztok oleja sa počas miešania spracuje do gélu.

Ak sa pripravuje preparát, ktorý nie je na báze gélu, napr. roztok kvapiek, použije sa porovnateľný postup.

Gélotvomé činidlá použité podľa vynálezu sú uprednostnené polyakrylové kyseliny s molekulovou hmotnosťou rádovo asi 3 až 5 miliónov. Dáva sa prednosť najmä obchodným produktom, ako sú polyméme kyseliny Carbopol^R od B. F. Goodrich Chemicaís Co. Uprednostňuje sa najmä preparát Carbopol 980 NF^R. V preparáte je koncentrácia asi 0,32 % hmotn.

Nevyhnutná neutralizácia na vytvorenie gélu je vykonávaná ako obyčajne s použitím sterilného zriedeného roztoku hydroxidu sodného. Možné je však použiť aj iné anorganické bázy ako amíny, najmä trietylamín alebo diisopropylamín.

Získané gély majú viskozitu v hraniciach asi 2000 až 6000 mPa pri 20 °C.

Konzervačné činidlo používané všeobecne podľa tohto vynálezu, ako je centrimid, benzalkoniumchlorid alebo timersal, sa použije v obvyklej koncentrácii, t. j. približne 0,01 % hmotn. v prípade centrimidu. Izotonické činidlá, t. j. viacmocné alkoholy, ako je manitol, dextrosa, glycerol, propylenglykol alebo najmä sorbitol, sa tiež použijú v ob

SK 281594 Β6 vyklých koncentráciách. V prípade sorbitolu sa použije výhodne koncentrácia približne 4,85 % hmôt.

Vynález teraz bude ďalej vysvetlený na dvoch príkladoch.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Homogénna suspenzia 2.000 kg polyakrylovej kyseliny (Carbopol 980 NF^R) v približne 375 kg vody (na injekcie) sa zavedie cez filter odstraňujúci vlákna s veľkosťou pórov približne 25 až 40 pm do výrobnej aparatúry. Táto suspenzia sa potom počas miešania autoklávuje pri 121 C a pretlaku 1 bar po 20 min., a potom sa schladí na teplotu miestnosti a tlak sa vyrovná na tlak ovzdušia cez sterilizovaný vzduchový filter.

Medzitým sa pripraví približne 964 kg vody (na injekcie) vo vhodnej nádobe a v nej sa počas miešania rozpustí najskôr 0,100 kg centrimidu a potom 48,510 kg sorbitolu. Tento roztok sa potom pridá k autoklávovanej suspenzii kyseliny polyakrilovej cez membránový filter sterilizovaný parou s veľkosťou pórov 0,2 pmk s použitím pretlaku dusíka. Potom sa aparatúra raz alebo viac ráz evakuuje, aby sa odstránila akákoľvek pena, ktorá mohla vzniknúť.

Potom sa 0,832 kg hydroxidu sodného rozpusti v približne 20 kg vody (na injekcie) počas miešania v sterilných podmienkach. Hydroxid sodný sa pridá cez membránový filter sterilizovaný parou na suspenziu centrimid-sorbitol-kyselina polyaktylová a potom sa dodá zostávajúce množstvo vody (na injekcie). Takto vzniknutý gél sa spracuje v homogenizátore.

Do sterilného gélu sa potom zapracujú triglyceridy so strednou dĺžkou reťazca, ktoré sa pridajú cez sterilný filter s veľkosťou pórov 0,2 pm a mieša sa, dokiaľ sa nedocieli úplná homogenizácia. Určí sa pH vzniknutého gélu, ktorá má byť 6 až 8 pri 20 °C. Osmolalita preparátu podľa vynálezu je v rozhraní 260 až 320 mOsm/kg. Takto vzniknutý gél sa napĺňa do 5 g nádobiek z poly fólie pri aseptických podmienkach.

Príklad 2

0,6 g palmitanu vitamínu A a 0,03 g octanu vitamínu E sa rozpustí v 9,37 g neutrálneho oleja (Myritol 318^R).

Roztok sa sfiltruje cez 0,22 pm filter (Millipore^R), aby bol sterilný.

g roztoku neutrálneho oleja sa pridá k 990 g gélu pripraveného podľa príkladu 1 a zapracuje sa do gélu s pomocou vrtuľkového miešadla. Po 20 min. miešania sa hotový produkt plní do 10 g nádobiek z polyfólie. Gél zodpovedá obsahu 500 medzinárodných jednotiek vitamínu A na gram preparátu v 20 %-nom prebytku.

Porovnávací príklad

Pripraví sa gél Carbopol podľa príkladu 1, ale nepridá sa zložka triglyceridov so strednou dĺžkou reťazca.

Porovnávací test

Rovnako ako v prípade príkladu 2 sa pripraví gél podľa porovnávacieho príkladu so zodpovedajúcim obsahom palmitanu vitamínu A.

Vzorky tohto preparátu s vitamínom A bez triglyceridovej zložky sa skladujú so zodpovedajúcimi vzorkami, pripravenými podľa príkladu 2, pri štandardných podmienkach. Po skladovaní počas 6 mesiacov klesá obsah vitamínu A v porovnávacích vzorkách bez zložky triglyceridov o celkovo 20 %. Vo vzorkách pripravených podľa príkladu 2 zostáva obsah vitamínu A nezmenený v hraniciach presnosti určenia.

Claims (18)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sterilný oftalmologický gélový preparát aplikovateľný v kvapkách, vyznačujúci sa tým, že obsahuje dvojfázovú nosnú kvapalinu alebo gélový základ zahŕňajúci kvapalnú vodnú fázu a hydrofóbnu fázu bez prítomnosti emulgátora.
2. 2. Sterilný oftalmologický gélový preparát podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje vodnú fázu ako spojitú fázu a hydrofóbnu fázu ako kvapôčky dispergované v nej.
3. 3. Sterilný oftalmologický gélový preparát podľa nároku laž 2, vyznačujúci sa tým, že vodná fáza obsahuje najmenej jednu polymérmi gélotvomú zložku, najmä kyselinu polyakrylovú alebo jej derivát.
4. 4. Sterilný oftalmologický gélový preparát podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 0,1 až 3 % hmotn., najmä asi 0,2 % hmotn. kyseliny polyakrylovej.
5. 5. Sterilný oftalmologický gélový preparát podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 4, vyznačujúci sa t ý m , že hydrofóbna fáza obsahuje oftalmologicky prijateľný organický olej schopný dispergovať vo forme kvapôčok vo vodnej fáze bez prídavku emulgátora.
6. 6. Sterilný oftalmologický gélový preparát podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že olej obsahuje najmenej jeden derivát mastnej j^'seliny, jeden ester triglyceridu a/alebo ester kyseliny ftalovej.
7. 7. Sterilný oftalmologický gélový preparát podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že olej obsahuje homogénny alebo zmesový triglycerid.
8. 8. Sterilný oftalmologický gélový preparát, podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že zmesový triglycerid obsahuje C_g-Ci₂ mastné kyseliny.
9. 9. Sterilný oftalmologický gélový preparát podľa nárokov 6až 8, vyznačujúci sa tým, že obsahuje triglycerid v množstve 0,5 až 10 % hmotn., výhodne asi 1 % hmotn.
10. 10. Sterilný oftalmologický gélový preparát podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 9, vyznačujúci sa t ý m , že preparát má viskozitu 2000 až 6000 mPa.
11. 11. Sterilný oftalmologický gélový preparát podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 10, vyznačujúci sa t ý m , že preparát má hodnotu pH 6 až 8.
12. 12. Sterilný oftalmologický gélový preparát podľa ktoréhokoľvek z nárokov lažll, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje najmenej jednu oftalmologicky pôsobiacu zložku v terapeuticky účinnom množstve.
13. 13. Sterilný oftalmologický gélový preparát podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zložku vitamínu A, najmä palmitan, výhodne v kombinácii s antioxidačným činidlom, ako je vitamín E alebo octan vitamínu E.
14. 14. Sterilný oftalmologický gélový preparát podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 13, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje konzervačné činidlo, prípadne i izotonické činidlo.
15. 15. Sterilný oftalmologický gélový preparát podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že konzervač4

    SK 281594 Β6 ným činidlom je centrimid, benzalkóniumchlorid alebo tiomersal a izotonickým činidlom je sorbitol.
16. 16. Spôsob prípravy sterilného oftalmologického gólového prípravku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15, vyznačujúci sa tým, že hydrofóbna fáza, najmä zložka triglyceridov v množstve 0,5 až 10 % hmotn. je homogénne dispergovaná v spojitej vodnej fáze, najmä v skôr pripravenom sterilnom hydrogéli.
17. 17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa t ý m , že zložka polyakrylovej kyseliny sa nechá zreagovať s vhodnou bázou, najmä hydroxidom sodným, na neutralizáciu karboxylových skupín až do vytvorenia gélu.
18. 18. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa t ý m , že aktívne činidlo sa pridáva a homogénne rozptyľuje v spracovávanom géli pri septických podmienkach.