KR19980703301A - 안약으로 적용가능한 멸균 안과용 젤 조제 및 생성과정 - Google Patents
안약으로 적용가능한 멸균 안과용 젤 조제 및 생성과정 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 멸균 안과용 점안약 조제, 특히 액체 수용성 및 액체 소수성 상을 포함하는 두가지의 상 캐리어 또는 젤 기초를 포함하는, 젤 조제에 관한 것이다.
Description
본 발명은 점안약 형태로 사용할 수 있는 멸균한 안과용 젤 조제, 특히 그런 젤 조제의 생산방법 뿐아니라 인공누액의 사용 및 건조한 눈의 치료에 관한 것이다.
천연누액을 대신하고 건조한 눈을 치료하기 위해 수용성 조제가 얼마동안 사용되었는데, 수용성 조제는 예를 들면, 폴리비닐알콜(PVOH), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 셀룰로우즈유도체 또는 덱스트란에 기초한 필름-빌딩재료(film builing materials)를 포함한다. 개관은 예를 들면, 수커(Sucher), 푸크스 및 스파이저(Speiser), 1978년의 파마조이티쉐 테크놀로지(Pharmazeutische Technologie)에 의해 알려졌다. 이것은 단지 하나의 유체 또는 액체상, 전형적인 더많은 성분의 수용성 용액을 가지는 일반적인 시스템이다.
성분은 물에 용해되기 어렵거나 불용성인 곳에서 존재하고, 액상에서 마지막으로 나누어진 형태로 고체로서 뜨게 된다.
예를 들면, 셀룰로우즈유도체 또는 덱스트란에 기초한 것과 같은 반합성 조제에 있어서, 생산은 그런 재료가 불용성 성분이 없이 얻기 힘들다는 사실로 인해 더욱 힘들다. 그러므로 기계적인 효과로 인해 눈의 자극을 초래하지 않는 조제로부터 용액을 준비하는 데에 많은 비용이 든다. 더욱이, 그러한 조제는 멸균하기가 매우 어렵고, 간신히 또는 전혀 할 수 없기 때문에, 세균을 제거하기 위해 여과하고, 질의 악화없이 고압 멸균할 수 없다. 셀룰로우즈유도체는 점성도의 역변화없이 고압 멸균할 수 없다. 덱스트란 조제는 고압 멸균으로 부분적으로 분해된다.
만약 PVOH 성분이 단량체로 분해되지 않기 때문에 매우 순수한 가수분해된 형이 사용되면 폴리비닐알콜 역시 가열로 멸균만 할 수 있다. PVP 뿐만 아니라 PVOH가 단지 작은 농화 효과를 제공하기 때문에 이 성분의 더많은 양이 적당한 점성도를 제공하기 위해 사용된다. 그러한 재료 예를 들면, PVOH의 경우 10% 이상의 함량으로 매우 높은 안과용 조제의 부하를 가져올 수 있다.
폴리아크릴산 및 그의 유도체, 예를 들면, 멸균한 안과용 적 안약 조제를 위한 젤 근원인 카르보폴 940(carbopol 940)(비.에프. 굿리치 컴퍼니(B.F. Goodrich Company)에서 얻을 수 있음)이 독일 특허 34 40 352 및 독일 특허 43 03 818, 또한 미국 특허 5,252,318에 이미 나타나 있다. 미국 특허 5,441,732에서, 그것이 동시 출원의 우선일 후에 단지 공개되었고, 두개의 구체적인 젤 성분의 결합이 명확해 졌고, 그 중에 하나는 열로 굳어지고 그에 반해 다른 하나는 pH의 변화로 굳어진다. 다양한 셀룰로오즈유도체는 열에 상호작용하는 젤 중합체로 설명되고, 그에 반해 폴리아크릴염, 특히 교차결합하는 폴리아크릴염은 pH 값에 따라 굳어지는 중합체로써 언급된다. 젤 형성은 눈에 사용한 후 pH 변화로 인해 눈에서만 일어난다. 이 중합체의 혼합은 유기오일과 함께 사용되고, 활성제의 다양성에 있어서 용해될 수 있다. 비타민A는 언급하지 않는다.
탄성, 무자극, 저장수명 등에 있어서, 매우 높은 기준이 필름형성 조제품 또는 윤활제로 사용되는 조제약으로 사용되는 안과용 조제로 충족될 수 있다. 특히 안과용 조제가 약간의 시간연장을 위해 사용되고, 그것은 예를 들면, 건조한 눈의 치료에 일시적이고, 눈의 타는 듯한 감각같은 일시적인 자극이 극히 좋지않은 느낌이어서, 연장된 치료법의 치료에는 유해하다. 안과용 조제의 사용에서 손상된 시력, 희미해진 시야 또는 다른 심한 자극이 받아들여질 수 없다는 것을 알았다.
건조한 눈의 치료에서 일반적으로 비타민A 팔미테이트의 형성에서 비타민A의 용도는 효과적이라는 것이 증명되었다. 따라서, 카르보폴 기초에서 젤 안약 조제는 상품화되고(동시 출원의 우선일 후에), 그 밖의 다른 보통 사용되는 성분은 비타민A 팔미테이트를 포함한다. 이것은 계속적인 수용성 액체상을 가지고, 약간의 소수성의 두번째 액체상이 없는 하나의 상 젤이다. 이 생성물은 약 1년의 저장수명을 가지고, 그때 비타민A 성분은 40%가 넘게 제공된다. 실험에서 보여진 것과 같이, 비타민A의 성분은 이 조제에서 여섯달동안 약 20% 감소하므로, 40% 초과 조제에서, 계약된 최소성분은 1년 후에 존재할 것이다.
천연누액은 트리글리세리드 및 포스포리피드를 포함하는 인터(inter) 알리아(alia) 지방산을 포함한다. 그것은 합성 눈물액에서 트리글리세리드의 사용으로 이미 시험(WO 94/05298)되고 있으나, 눈에 국소적인 사용에 대한 유화제를 첨가할 때에만 가능하고, 전체 조제는 유화제의 형태이다. 눈의 천연 눈물액의 원하는 잔여량이 유화제의 성분으로 소실된다는 단점이 있다.
안과용의 조제의, 특히 젤 조제를 제공하는 것이 발명의 중요한 목적이고, 그것은 연장수명을 개선, 특히 비타민A 및 그의 유도체같은 민감한 기질을 포함할 때 연장수명이 개선된다.
연장된 기간을 반복적으로 넘는 조제를 이용하는 것을 가능하게 하고, 및/또는 불화성의 유발시킴이 없이 개인에게 사용한 후에 눈의 연장된 기간을 가능하게 하고, 굴종, 눈의 자극 및 그 밖의 문제를 없애는 것이 발명의 더욱 중요한 목적이다. 발명은 다양한 놀라울 정도의 섬세함에 근거한다.
다른 한편, 비타민A 및 그의 유도체, 특히 비타민A 팔미테이트의 비교적 빠른 분해, 인공누액 및 건조한 눈의 치료를 위한 조제는 조제가 하나의 수용성 액체상 및 하나의 소수성 액체상이 있는 두개의 성분시스템을 형성할 때, 많은 감소가 있다는 것을 발견했다. 특히, 조제는 계속적인 수용성 상을 가지고 소수성 액체 오일상이 매우 미세하게 나누어진 물방울의 형태로 제공된다. 이러한 사실에 대한 설명은 쉽지 않다. 가장 바람직하게는, 산소 및/또는 빛이 비타민A의 분해의 원인이 되고, 두 점에 있어서, 조제가 하나인지 두개의 나누어진 액체상을 포함하는지 재료의 차이가 없다. 하나는 소수성 상에서 비타민A의 용액에서 산소 및/또는 빛에 대한 민감성이 증가되는 것을 더욱 기대할 수 있다.
항산화제, 특히 비타민E 및 그의 유도체, 가장 구체적으로는 비타민E 아세테이트의 동시 사용은 이 조제에 영향을 미친다. 어떤 경우에, 비타민A는 발명의 조제의 항산화제로 바람직하게 사용된다.
다른 한편, 본 발명의 더욱 놀라운 효과는, 천연 눈물액의 조성물과 매우 가까운 수용성 및 액체 소수성 상으로 조제를 준비할 수 있고, 특히 유화제를 사용하는 같은 시간에 약간의 필요성없이 트리글리세리드의 동일한 함유량을 가진다. 본 발명에 따르기 때문에 그런 조제는 젤 안약 조제의 형성이 가능하다. 약간의 젤 기초없는 조제와 비교하여, 트리글리세리드는 약간의 유화제의 존재에서 젤을 충분하게 안정화시키는 물방울로, 매우 연장된 저장기간을 넘는 물방울이 매우 미세하게 나누어진 형태로 발명의 젤 조제를 제공할 수 있다. 그런 조제를 준비하고 멸균하는데에 어떤 문제도 없으므로, 조제는 자극을 일으키지 않고 완전하게 받아들여질 수 있다.
젤 조제를 포함하는 본 발명의 조제는 천연 눈물액과 거의 똑같은 굴절률을 가진다. 그들은 눈의 연장된 기간 및 효과를 제공한다.
본 발명의 조제는 수용성 안젤의 표면장력 감소를 가져오고, 그것은 각막위의 개선된 분포를 가져온다. 또한, 약간의 부유 또는 오일상에 용해된 활성제는 더욱 고르게 분포된다. 콘택트렌즈 또는 안과용 기구의 정면렌즈(front lense) 등의 각막위에 놓이는 목적의 습윤 가능성이 개선된다.
상품의 보통 5g의 폴리포일 튜브 포장재에서, 온화한 기후하에서 뿐 아니라 지중해성 기후(26℃, 60% 비교적 습윤) 및 심지어 매우 건조하고 축축한 기후(31℃, 70% 비교적 습윤)하에서도 역시 극히 안정하고 비타민A함량, pH값, 삼투압값, 점성도 및 형상의 변화가 거의 나타나지 않는다.
기본적으로, 이 안과용으로 사용가능한 유기 오일은 본 발명의 두가지의 상 조제의 액체 소수성 성분, 특히 젤이 적합하고, 그것은 유화제가 있는 수용성 상에서 작은 물방울로 분산된다. 실시예들은 지방산 유도체, 특히 지방산 에스테르, 트리글리세리드 및 프탈산 에스테르로 형성된다. 트리글리세리드는 현재 구체적으로 바람직한 것이고 특히 C8-C12지방산으로부터 대부분 또는 전체적으로 형성된 동종 또는 혼합된 트리글리세리드이다. 특히, 도이치 아르쯔나이부흐(Deutsches Arzneibuch)(DAB) 10 (1993)에서 증명된 타입의 중간 사슬 트리글리세리드가 바람직하다. 이 트리글리세리드의 산성 성분은 적어도 95%의 노르말-옥탄산 및 노르말-데칸산의 혼합이고; 나머지는 지방산의 더 짧은 사슬로 형성된다.
그런 중간 사슬 트리글리세리드는 얻어진 지방산을 세분하고, 배유로부터 얻어진 건조한 고체부의 오일, 산의 재에스테르화로부터 반합성으로 만들어진다.
중간 사슬 트리글리세리드는 화장품의 기본적인 기질, 보조약 및 의약용 캐리어, 및 또한 약간의 식료품으로 이미 이용되고 있다. 비록 중간 사슬 트리글리세리드가 유익한 성질을 가지고 있다는 것이 잘 알려져 있지만, 그들의 잠재적 성질의 이용 및 안과용 조제의 사용에서의 한계에 대해서는 알려진 것이 거의 없다.
발명의 조제, 특히 0.1 및 3중량% 내의 함량으로 젤 기초 위에, 특히 수용성 상의 젤 형성제로서 대략 0.2중량% 폴리아크릴산은 중간 사슬 트리글리세리드의 보통 0.5 내지 10중량%, 구체적으로 대략 1중량%를 포함한다.
발명의 젤 조제는 바람직하게 6과 8 사이의 pH값에서 대략 2000 내지 6000mPa.s의 점성도를 가진다.
발명의 조제는 바람직하게 센트리미드(centrimid), 벤즈알코늄클로라이드 또는 티오머살(thimersal)같은 보존제를 포함한다. 젤 조제가 적어도 하나의 등장제, 특히 소르비톨을 포함하는 것이 더욱 바람직하다.
비타민A 성분, 특히 비타민A 팔미테이트의 특히 바람직한 함량은 발명의 조제의 그램당 500국제단위이다. 비타민A 성분은 적어도 하나의 항산화제에서 소량으로 안정화되는 것이 바람직하고, 여기에 있어서 비타민E 및 비타민E 아세테이트가 특히 유리하다.
본 발명의 멸균 조제, 특히 젤의 생산에서는 다단계의 방법으로 진행된다. 젤을 준비함에 있어서, 멸균 폴리아크릴산 부유물은 독일 특허 43 03 818에서 밝힌 과정, 즉 약 120℃, 1바 초과 압력, 및 20분 동안에 고압 멸균으로 바람직하게 얻어진다. 동시에 수용성 용액은 보존제 및 등장제, 즉 바람직하게 센트리미드 및 소르비톨을 포함하는 것으로 준비된다. 이 수용성 용액은 멸균 여과, 질소가스에 압력을 가하거나, 이 경우에 더욱 간편하게는 공기에 압력을 가하는 것으로 고압 멸균된 폴리아크릴산 부유물에 첨가된다. 계속적으로, 조심스러운 중화가 멸균한 수산화나트륨 용액을 첨가함으로써 이루어지고, 젤 형성이 시작된다. 한번 중화가 이루어지면, 젤 형성에서 더 이상의 자유 염기는 없다. 소수성 액체 성분, 즉 바람직하게 중간 사슬 트리글리세리드 성분은 무균의 상태에서 점차 멸균한 젤이 된다. 완전한 균질화 상태가 이루어질 때까지 계속 흔든다. 본 발명의 분산에서, 얻어진 오일 방울의 크기는 최대로 약 100㎛이고 다른 종류의 것이며, 강한 유화제의 첨가없이 보통의 유화로 얻어진다.
멸균한 젤은 일반적인 방법으로 조제된다.
다른 한편, 특히 비타민A같은 활성제가 형성된 멸균한 젤에 첨가될 수 있고, 비타민A 성분 및 많은 더 작은 양의 항산화제가 중성 오일에 용해되고, 멸균 여과된다. 멸균한 오일 용액은 흔들면서 점점 젤이 된다.
비교가능한 처리는 젤 기초없는 조제 즉, 안약 용액을 준비할 때 이용된다.
본 발명에 따라 사용된 젤 형성제는 바람직하게 대략 3백만 내지 5백만의 분자량을 가지는 폴리아크릴산이다. 구체적으로 바람직한 것은 비.에프. 굿리치 케미칼 주식회사에서 얻은 카르보폴같은 상품 생산물이다. 카르보폴 980 NF가 특히 바람직하다. 조제에서 농도는 대략 0.2중량%이다.
젤 형성을 위해 필수적인 중화는 멸균 희석한 수산화나트륨 용액, 특히 1-N 수산화나트륨 용액의 이용으로 이루어진다. 그러나, 또한 다른 무기염기 또는 염기성 카보네이트, 또는 아민, 특히 트리에틸아민 및 디이소프로필아민같은 유기염기가 이용될 수 있다.
얻어진 젤은 대략 20℃에서 2000 내지 6000mPa.s의 점성도를 가진다.
센트리미드, 벤즈알코늄클로라이드 또는 티오머살같이 본 발명에 의해 일반적으로 사용되는 보존제는 센트리미드의 경우에 일반적인 농도, 즉 대략 0.01중량%의 농도로 이용된다. 등장제, 예를 들면 마닛, 덱스트로오즈, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 또는 특히 바람직한 소르비톨같은 다기능성 알코올이 역시 일반적인 농도로 이용된다. 소르비톨에서 대략 4.85중량%의 농도는 특히 유리하다.
본 발명의 두 실시예의 기초에 대한 더 많은 설명이 있을 것이다.
(실시예 1)
대략 375㎏의 물(pro injectionem)속의 2000㎏ 폴리아크릴산(카르보폴 980 NF)의 균질한 부유물이 처리기계로부터 구멍의 크기가 대략 25 내지 40㎛인 섬유제거 여과기를 통해 얻어진다. 이 부유물은 20분 동안 121℃에서 흔들고 1바 초과 압력하에서 고압 멸균되고, 주위 압력이 멸균한 공기 여과기 이용에 제공되는 것에 의해 실온에서 식는다.
한편, 대략 964㎏의 물(pro injectionem)은 적당한 용기에서 흔드는 상태하에서 제공되고, 0.100㎏ 센트리미드 및 48.510㎏ 소르비톨은 그것에 용해된다. 이 용액은 이미 0.2㎛ 크기의 구멍을 가지는 증기멸균한 막 필터, 및 가압가스로서 질소를 이용하는 고압 멸균된 폴리아크릴산 부유물에 첨가되었다. 계속적으로, 장치는 형성된 거품을 없애기 위해 한번 이상 배출된다.
이제, 0.832㎏의 수산화나트륨이 흔들고 멸균된 상태하에서 대략 20㎏의 물(pro injectionem)에 용해된다. 수산화나트륨은 센트리미드/소르비톨/폴리아크릴산 부유물을 증기멸균된 막 필터를 통해 여과시킴으로써 첨가하고, 그 후에 물(pro injectionem)의 나머지 양을 첨가한다. 형성된 젤은 균질기에 의해 작용한다.
그때, 중간 사슬 트리글리세리드는 점차 멸균한 젤이 되고, 0.2㎛의 구멍을 가지는 멸균 필터를 통해 첨가되고, 완전한 균질이 될 때까지 흔든다. 형성된 pH값이 20℃에서 6 내지 8로 결정된다. 본 발명 조제의 삼투압은 260 내지 320mOsm/㎏의 범위이다. 본 방식으로 형성된 젤이 보존상태하에서 5g의 폴리포일 튜브에 채워진다.
(실시예 2)
0.6g의 비타민A 팔미테이트 및 0.03g의 비타민E 아세테이트가 중성 오일(미리톨 318(Miritol 318))에 용해된다. 용액은 0.22㎛의 필터(밀리포어(Millipore))를 여과되어서 멸균된다.
10g의 중성 오일 용액이 실시예 1에 따라 준비한 990g의 젤에 첨가되고, 점차 윙교반기를 이용하는 젤이 된다. 흔드는 작업을 하는 20분 후에 준비된 생성물은 10g의 폴리포일 튜브에 채워진다. 젤은 20% 초과에서 조제 그램당 비타민A를 500 국제단위의 함량에 해당한다.
(비교 실시예)
카르보폴 젤은 실시예 1에 따라 만들어지지만: 중간 사슬 트리글리세리드 성분은 제공되지 않는다.
(비교 실험)
실시예 2에 있어서, 비교 실시예의 젤이 비타민A와 일치하는 함유량으로 제공된다.
트리글리세리드 성분이 없는 비타민A 조제의 샘플은 표준상태하에서 실시예 2에 의해 일치하는 샘플과 함께 보관된다. 총 여섯달 보관후에 트리글리세리드 성분이 없는 비교 실시예의 비타민A의 함유량은 총 20%로 떨어진다. 실시예 2에 따른 샘플에서, 비타민A 함유량이 결정의 정확도 내에서 변화하지 않는다는 것을 발견했다.
Claims (18)
- 액체 수용성 상과 액체 소수성 상을 포함하고 유화제 기질이 없는 두가지의 상 캐리어 액체로 특징지어지는 멸균한 안과용 안약 조제, 특히 유사한 젤 조제.
- 제1항에 있어서, 조제가 연속적인 상같은 수용성 상 및 그것의 분산된 물방울 같은 소수성 상을 포함하는 것을 특징으로 하는 조제.
- 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성 상이 적어도 하나의 중합 젤 형성 성분, 특히 조제에 젤 특성을 제공하기 위한 충분한 양의 폴리아크릴산 또는 중합 아크릴산유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 조제.
- 제3항에 있어서, 조제가 0.1과 3중량% 이내, 특히 대략 0.2중량%의 폴리아크릴산을 포함하는 것을 특징으로 하는 조제.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 소수성 상이 안과용으로 사용가능한 유기 오일, 특히 제공된 첨가 유화제없이 수용성 상에서 물방울로써 분산되고, 분산된 상태가 유지될 수 있는 오일을 포함하는 것을 특징으로 하는 조제.
- 제5항에 있어서, 오일이 적어도 하나의 지방산 유도체, 하나의 트리글리세리드 및/또는 하나의 프탈산 에스테르를 포함하는 것을 특징으로 하는 조제.
- 제6항에 있어서, 오일이 트리글리세리드, 특히 중간 사슬 트리글리세리드, 및 특히 C8-C12지방산으로 실질적으로 또는 완전하게 형성된 혼합된 트리글리세리드 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 조제.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, 오일이 중간 사슬 트리글리세리드를 포함하는 것을 특징으로 하는 조제.
- 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 조제가 0.5와 10중량% 이내, 특히 대략 1중량% 중간 사슬 트리글리세리드를 포함하는 것을 특징으로 하는 조제.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 조제가 대략 2000 내지 6000mPa.s 범위의 점성도를 가지는 것을 특징으로 하는 조제.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 조제가 pH6 내지 pH8을 가지는 것을 특징으로 하는 조제.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 조제가 적어도 하나의 치료제로써 효과적인 양으로 안활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조제.
- 제12항에 있어서, 조제가 비타민A 성분, 특히 비타민A 팔미테이트 및 비타민E 또는 비타민E 아세테이트 같은 항산화제와 특히 바람직한 결합을 포함하는 것을 특징으로 하는 조제.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 조제가 보존제 및 등장제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조제.
- 제14항에 있어서, 보존제가 센트리미드, 벤즈알코늄클로라이드 또는 티오머살, 및 등장제가 소르비톨인 것을 특징으로 하는 조제.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 소수성 상 특히 중간 사슬 트리글리세리드 성분이 연속적인 수용성 상, 특히 미리 준비된 멸균 히드로젤에서 균질로 분산되는 것을 특징으로 하는 조제약의 생산방법.
- 제16항에 있어서, 폴리아크릴산 성분이 카르복실산기의 중화로 젤을 형성하기 위해 적당한 염기, 특히 수산화나트륨 용액과 반응함을 이용하는 것을 특징으로 하는 조제약의 생산방법.
- 제17항에 있어서, 활성제가 멸균 조제의 보존상태하에서 첨가되고, 조제로 균일하게 혼합되는 것을 특징으로 하는 조제약의 생산방법.
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