ES2948380T3 - Formulación oftálmica y su uso - Google Patents

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Abstract

La invención se refiere a una formulación oftálmica en forma de una microemulsión de aceite en agua que comprende partículas de aceite dispersadas en una fase acuosa continua y sus usos. La formulación comprende 0,01 - 20,0% en peso, preferiblemente 0,1 - 2,0% en peso, de un aceite natural que comprende triglicéridos que comprenden >=50% en peso de ácido(s) graso(s) insaturado(s) con una longitud de cadena alifática de 16 - 20 átomos de carbono. y al menos un primer emulsionante no iónico y un segundo emulsionante no iónico. Tanto el primer emulsionante no iónico como el segundo emulsionante no iónico comprenden al menos una unidad estructural con una longitud de cadena alifática de 16 a 20 átomos de carbono que se origina a partir de un ácido graso insaturado. La formulación tiene una tensión superficial en un rango de 40 - 43 mN/m en una interfaz emulsión-aire a una temperatura de 15 - 30 °C. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formulación oftálmica y su uso
La presente invención se refiere a una formulación oftálmica y a su uso de acuerdo con los preámbulos de las reivindicaciones independientes adjuntas.
La película lagrimal tiene un papel invaluable para la salud ocular al proteger e hidratar las superficies corneal y conjuntival del ojo. También forma una superficie de refracción para la luz que ingresa al sistema visual. La película lagrimal es la parte del líquido lagrimal que se extiende sobre la superficie ocular cuando se abren los párpados, por lo que se denomina la película lagrimal preocular. La estructura de la película lagrimal preocular se ha descrito tradicionalmente usando un modelo de tres capas: la capa de mucina más interna cubre y se adhiere a la superficie del epitelio ocular; la capa acuosa proporciona lubricación, nutrientes, proteínas antimicrobianas y una osmolaridad adecuada para mantener la viabilidad de las células oculares expuestas; y la capa lipídica más externa evita la evaporación excesiva de agua de la capa acuosa. Posteriormente, se ha considerado habitualmente que las capas acuosa y de mucina forman una única capa mucoacuosa en lugar de dos capas distintas.
La capa lipídica de la película lagrimal deriva de las excreciones de las glándulas de Meibomio en los márgenes de los párpados y se extiende sobre la película lagrimal con cada parpadeo. Determinadas características físicas y reológicas, tales como la tensión superficial, la viscosidad, el pH y la osmolaridad, dictan la capacidad de la película lagrimal para establecer una capa protectora e hidratante estable sobre la superficie ocular después de extenderse. Los defectos en estas características clave pueden conducir a un deterioro de la función de la película lagrimal, que pueden manifestarse como trastornos de la superficie ocular que incluyen, pero sin limitación, enfermedad del ojo seco, blefaritis, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Sjogren, penfigoide cicatricial ocular y enfermedad de injerto contra hospedador.
El ojo seco es el trastorno de la superficie ocular más común y estos términos con frecuencia incluso se usan indistintamente. El ojo seco puede ser provocado por múltiples factores intrínsecos, ambientales o iatrogénicos. Se sabe que se encuentran hiperosmolaridad y tensión superficial elevada en lágrimas de pacientes con ojo seco, lo que conduce al estrés inducido por la desecación y a la muerte de las células epiteliales oculares. Se publica que la tensión superficial fisiológica en las lágrimas de individuos sanos está en el intervalo de 38-46 mN/m. En lágrimas de pacientes con ojo seco, los valores han aumentado cerca de 50 mN/m; simultáneamente, la extensión de la película lagrimal se retrasa notablemente. La elevación tanto de la osmolaridad como de la tensión superficial puede deberse a una capa lipídica defectuosa de la película lagrimal. Además, la inestabilidad de la película lagrimal preocular, observable como un breve tiempo de ruptura de la película lagrimal que representa el tiempo de retención de la película lagrimal sobre la superficie del ojo abierto, es consecuencia de la mala calidad y de la extensión lenta de la película lagrimal durante los ciclos de parpadeo. Estas alteraciones en la película lagrimal conducen a daño epitelial, sensaciones de síntomas oculares incómodos o dolorosos y deterioro de la función visual.
Las opciones típicas de tratamiento de primera línea para el ojo seco incluyen lubricantes oculares administrados por vía tópica, tales como colirios, geles y pulverizaciones. El objetivo final del tratamiento del ojo seco es restaurar la homeostasis de la superficie ocular y evitar que se vuelva al círculo vicioso del ojo seco. Los colirios que contienen lípidos tienen la ventaja de apoyar la capa lipídica de la película lagrimal. Con frecuencia pueden formularse como diversos tipos de dispersiones, tales como emulsiones. Preferentemente, las emulsiones utilizadas como lubricantes oculares deben ser ópticamente transparentes, estables y homogéneas, para evitar la visión borrosa y sin necesidad de agitar o invertir la botella dosificadora para restablecer la homogeneidad de la emulsión antes de la aplicación en el ojo.
Laihia et al. (Acta Ophthalmol. 3 de octubre de 2019. doi: 10.1111/aos.14252) desvela los resultados de un ensayo clínico aleatorizado en el que se trató a pacientes con ojo seco con colirios en microemulsión (un producto en investigación no comercial) que comprendían aceite de semilla de sacha inchi (Plukenetia volubilis) al 0,1 %. La formulación oftálmica era ópticamente transparente y estable. Los autores sugieren que la mejora observada en la protección de la superficie ocular por la película lagrimal se debió al fortalecimiento de la capa lipídica de la película lagrimal y la reducción de su tensión superficial. Sin embargo, no hay indicación sobre la tensión superficial de la formulación utilizada.
El objeto de la presente invención es minimizar o incluso eliminar las desventajas existentes en la técnica anterior.
Un objeto de la presente invención es proporcionar una formulación oftálmica que sea ópticamente transparente, termodinámicamente estable y con una tensión superficial fisiológica que corresponda a lágrimas humanas sanas.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar una formulación oftálmica que sea adecuada para el tratamiento o la prevención de trastornos de la superficie ocular, especialmente ejemplificados por el deterioro de la estabilidad, retención o extensión de la película lagrimal, o por la hiperosmolaridad de la película lagrimal.
Todas las realizaciones y ventajas descritas se aplican a todos los aspectos de la presente invención, tanto la formulación como sus usos, siempre que sea aplicable, aunque no siempre se indique explícitamente.
Estos objetos se logran mediante las características descritas en las reivindicaciones independientes y la invención se define mediante las características de las reivindicaciones independientes adjuntas. En las reivindicaciones dependientes se proporcionan algunas realizaciones preferibles de la presente invención.
La formulación oftálmica en forma de microemulsión de aceite en agua de acuerdo con la presente invención comprende partículas de aceite dispersas en una fase continua de agua, comprendiendo la formulación
- el 0,1 - 2,0 % en peso, de un aceite natural que es el aceite de semilla de sacha inchi, y
- al menos un primer emulsionante no iónico, que es monooleato de sorbitano polioxietilenado, y un segundo emulsionante no iónico, que es monooleato de sorbitano, en donde el primer emulsionante no iónico y el segundo emulsionante no iónico tienen una concentración molar total que es el 80-150 % de la concentración molar total de ácido o ácidos grasos insaturados del aceite natural,
en donde la formulación tiene una tensión superficial en un intervalo de 40 - 43 mN/m en una interfaz emulsión-aire a una temperatura de 15 - 30 °C.
La formulación típica de acuerdo con la presente invención es para su uso como medicamento.
La formulación típica de acuerdo con la presente invención es para su uso en el tratamiento de un trastorno de la superficie ocular.
Ahora se ha descubierto sorprendentemente que una formulación oftálmica que comprende una microemulsión de aceite en agua de acuerdo con la presente invención tiene una tensión superficial ajustada en el intervalo de 40 -43 mN/m. Se presupone, sin desear quedar ligados a teoría alguna, que dentro de este intervalo de tensión superficial, la formulación oftálmica es capaz de contrarrestar eficazmente la tensión superficial adversamente elevada del líquido lagrimal en pacientes con una enfermedad de la superficie ocular, tal como el ojo seco. La tensión superficial en el intervalo de 40 - 43 mN/m representa un subintervalo seleccionado específico dentro del intervalo fisiológico de 38 -46 mN/m presente en el fluido lagrimal de individuos sanos sin ojo seco. La formulación oftálmica de acuerdo con la invención mejora inesperadamente la retención de la película lagrimal y el efecto protector de la película lagrimal sobre la superficie ocular. Además, la formulación oftálmica de acuerdo con la invención puede disminuir, en un grado clínicamente significativo, la hiperosmolaridad de la película lagrimal, y el daño e inflamación del epitelio ocular, todos los cuales son actualmente reconocidos factores etiológicos centrales del círculo vicioso del ojo seco. Mediante la corrección, con la ayuda de la formulación inventiva, de la tensión superficial de la película lagrimal de pacientes con ojo seco, se potencia la extensión de la película lagrimal, que mejora la función protectora fisiológica de la película lagrimal preocular. Estos efectos ventajosos juntos dan como resultado la recuperación de un epitelio de la superficie ocular saludable y la función de la película lagrimal, con síntomas reducidos.
La formulación de acuerdo con la invención tiene una tensión superficial en un intervalo de 40 - 43 mN/m, o 40,5 -43 mN/m, en la interfase emulsión-aire a una temperatura de 15 - 30 °C. La tensión superficial de una solución se puede medir mediante una serie de técnicas conocidas en la técnica, incluyendo el tensiómetro de fuerza o el método del anillo de du Nouy, los métodos de la gota colgante o la gota sésil, el método del tensiómetro de placa de Wilhelmy o el método del tensiómetro de presión de burbuja. La tensión superficial específica de la formulación de la presente invención no sólo es ventajosa para retener y/o estabilizar la película lagrimal del ojo. La tensión superficial también afecta al volumen de las gotas de emulsión cuando se administran en el ojo. El intervalo de tensión superficial específica de la formulación de acuerdo con la presente invención puede reducir sorprendentemente el volumen de las gotas administradas desde un frasco de colirio convencional a un volumen de gota deseable de aproximadamente 30 |jl, que corresponde al volumen máximo de líquido del saco conjuntival de el ojo es capaz de sostener.
En el presente contexto, "microemulsión de aceite en agua" indica una emulsión que comprende partículas de aceite discretas dispersas en una fase continua de agua. Las partículas de aceite son partículas discretas o gotitas que se dispersan uniformemente en la fase acuosa continua. Las formulaciones pueden prepararse mediante técnicas de autoemulsificación, conocidas como tales por un experto en la materia, evitando demandas excesivas de energía y etapas de procesamiento laboriosos en la fabricación.
Se ha observado que el aceite de semilla de sacha inchi tiene un contenido de ácidos grasos insaturados que tiene, entre otros, un efecto beneficioso sobre la recuperación de un epitelio de la superficie ocular saludable. Los aceites naturales pueden comprender además cantidades residuales de diglicéridos, monoglicéridos, ácidos grasos libres, esteroles vegetales, pigmentos, glucósidos y antioxidantes naturales, tales como vitaminas.
La formulación de acuerdo con la presente invención comprende al menos un primer emulsionante no iónico y un segundo emulsionante no iónico, que son diferentes entre sí. El primer emulsionante no iónico y el segundo emulsionante no iónico son estructuralmente compatibles con las cadenas de ácidos grasos insaturados de los triglicéridos de aceite natural presentes en la formulación. De esta manera, es posible potenciar la eficacia emulsionante de los emulsionantes y producir la tensión superficial y el tamaño de partícula de aceite deseados para la formulación de microemulsión oftálmica.
El primer emulsionante no iónico puede tener un valor HLB superior al valor HLB requerido del aceite natural. El concepto "valor HLB requerido" se entiende en el presente documento, como es convencional en la técnica, como el valor HLB identificado para un aceite individual, necesario para proporcionar una emulsión de aceite en agua buena. El primer emulsionante no iónico es monooleato de sorbitano polioxietilenado. Un ejemplo de un emulsionante adecuado es Tween® 80.
El segundo emulsionante no iónico puede tener un valor HLB inferior al valor HLB requerido del aceite natural. El segundo emulsionante no iónico es monooleato de sorbitano.
Un ejemplo de un emulsionante adecuado es Span® 80.
La formulación puede comprender el primer emulsionante no iónico y el segundo emulsionante no iónico en una relación cuantitativa que corresponda al valor HLB requerido del aceite natural. Los valores HLB de los emulsionantes disponibles en el mercado se conocen como tales a partir de la bibliografía o son proporcionados por sus fabricantes. El valor HLB requerido de un aceite puede determinarse experimentalmente siguiendo procedimientos generales conocidos en la técnica relacionados con el sistema HLB (ICI Americas 1984).
La formulación puede comprender el primer emulsionante no iónico y el segundo emulsionante no iónico en una relación molar de 1:1 a 2:8:1.
En la formulación de acuerdo con la invención, el primer emulsionante no iónico y el segundo emulsionante no iónico tienen una concentración molar total que es del 80 - 150 %, preferentemente del 90 - 140 %, más preferentemente del 95 - 130 %, de la concentración molar total de ácido o ácidos grasos insaturados del aceite natural. Se ha observado inesperadamente que cuando la concentración molar total de cadenas de ácidos grasos insaturados de los emulsionantes empleados es aproximadamente igual a la concentración molar total de cadenas de ácidos grasos insaturados de los triglicéridos de aceite natural, la eficiencia emulsionante mejora, dando como resultado una formulación de microemulsión estable y homogénea, ópticamente transparente, en la que la tensión superficial está en el intervalo deseado de 40 -43 mN/m.
Las partículas de aceite en la microemulsión de la presente formulación pueden tener un diámetro hidrodinámico promedio de 100 nm o menos, preferentemente de 50 nm o menos, más preferentemente de 30 nm o menos. La distribución de tamaño de partícula y el diámetro hidrodinámico promedio de las partículas de la emulsión pueden determinarse con técnicas de dispersión dinámica de la luz, tales como mediante el uso del instrumento Zetasizer Nano ZS (Malvern Instruments, Malvern, Reino Unido). El diámetro hidrodinámico promedio puede estar en el intervalo de 0.5 - 100 nm, preferentemente 0,8 - 50 nm, más preferentemente 1 - 30 nm. Debido al tamaño de partícula pequeño, las formulaciones pueden esterilizarse por filtración mediante métodos de filtración convencionales y cargarse asépticamente en diversos tipos de acondicionamientos primarios preesterilizados, evitando de este modo posibles procesos de degradación en la formulación o en los materiales de acondicionamiento durante el autoclave a alta temperatura y presión. El tamaño de partícula pequeño de las partículas de aceite también mejora la estabilidad así como la transparencia de la formulación.
La formulación puede tener una absorbancia óptica inferior a 0,3 unidades de absorbancia para una longitud de trayectoria de 1 cm en un intervalo de longitud de onda de 400 - 700 nm, cuando se mide a partir de una muestra sin diluir de la formulación de microemulsión en una cubeta de cuarzo. En la práctica, esto significa que la formulación es ópticamente transparente y reduce el riesgo de visión borrosa cuando la formulación se administra en el ojo.
La formulación oftálmica puede comprender además al menos un coemulsionante, tal como glicerol. El glicerol puede aumentar la formación de la formulación de microemulsión transparente y estable. El glicerol también puede proporcionar efectos beneficiosos para la salud en la superficie ocular.
De acuerdo con una realización de la invención, las partículas de aceite pueden tener un potencial zeta negativo, preferentemente de -100 mV a -0,5 mV, más preferentemente de -50 mV a -5 mV. Las partículas de emulsión con potencial zeta negativo se repelerán entre sí, evitando la floculación y estabilizando la microemulsión. Además, un potencial zeta negativo de las partículas de aceite puede reducir ventajosamente o incluso eliminar por completo el dolor en el ojo, que es un efecto secundario habitualmente notificado asociado al uso de formulaciones de emulsión con un potencial zeta positivo. Se presupone que las partículas de aceite con un potencial zeta negativo son repelidas por el epitelio de la superficie del ojo con carga negativa, lo que puede evitar las sensaciones dolorosas asociadas a la unión al epitelio ocular. Por el contrario, el potencial zeta negativo de las partículas de aceite puede promover su presencia en la capa lipídica más externa de la película lagrimal. De esta manera, la formulación también es capaz de contrarrestar eficazmente la tensión superficial elevada desfavorablemente del líquido lagrimal en pacientes con una enfermedad de la superficie ocular, tal como el ojo seco.
De acuerdo con una realización preferida, la formulación está libre de disolventes orgánicos y/o conservantes. Como la microemulsión puede prepararse sin el uso de disolventes orgánicos, tales como cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano o etanol, se mejora la seguridad laboral en el lugar de fabricación de la formulación. Además, ya que la formulación no contiene cantidades residuales de disolventes orgánicos y/o conservantes, se reduce el riesgo de toxicidad para las células epiteliales oculares y reacciones alérgicas.
La fase continua de agua de la microemulsión puede contener un agente tamponante, tal como fosfato, borato, trometamol, citrato o cualquiera de sus combinaciones. El agente tampón se selecciona teniendo en cuenta la seguridad clínica del propio agente tamponante cuando se usa en el ojo y el intervalo de pH deseado de la formulación. Normalmente, el pH de la formulación adecuada para la administración ocular tópica puede estar en el intervalo de 6,0 - 8,0, preferentemente 6,8 - 7,7. El pH de la formulación está, por lo tanto, dentro del intervalo de pH fisiológico de 5,2 - 8,6 que se encuentra en el fluido lagrimal de ojos sanos, y el intervalo de pH de 3 - 8,6 tolerado por el ojo humano.
La formulación de acuerdo con la presente invención es adecuada para su uso como medicamento. Especialmente, la presente formulación es adecuada para su uso en el tratamiento de un trastorno de la superficie ocular. El trastorno de la superficie ocular puede comprender la estabilidad de la película lagrimal alterada, la retención de la película lagrimal y/o la extensión de la película lagrimal alteradas, o la hiperosmolaridad de la película lagrimal. La formulación de acuerdo con la presente invención es especialmente adecuada para su uso en el tratamiento de un trastorno de la superficie ocular seleccionado de enfermedad del ojo seco, blefaritis, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Sjogren, penfigoide cicatricial ocular o enfermedad de injerto contra hospedador.
Además, es posible incorporar uno o más agentes activos en las partículas de aceite de la microemulsión de la formulación, si se desea.
La formulación puede administrarse por vía tópica en forma de colirios, gel ocular, pomada ocular, lavado ocular, niebla ocular, toallita para párpados o pulverización ocular. La formulación es adecuada para la administración tópica en el ojo o en el párpado. Más generalmente, la formulación de acuerdo con la presente invención es adecuada para la administración en una membrana mucosa, por ejemplo, en la mucosa nasal. Especialmente, la formulación de la presente invención es adecuada para su uso en el tratamiento de un trastorno de la superficie ocular, donde la formulación puede administrarse por vía tópica en forma de colirios, gel ocular, pomada ocular, lavado ocular, niebla ocular o pulverización ocular.
Las formulaciones ópticamente transparentes y termodinámicamente estables de acuerdo con la presente invención pueden cargarse, si se desea, en acondicionamientos primarios transparentes o traslúcidos y utilizados sin necesidad de agitar, aumentando de este modo el atractivo comercial. Esto significa que la presente formulación es ópticamente transparente, estable y homogénea, que no requiere restauración de la homogeneidad de la formulación antes de la aplicación.
Lista de figuras
Las Figuras 1A - 1F muestran la eficacia clínica de SIME02A, indicado como SIME, y colirios de control de HA para los signos del ojo seco.
Figura 1A: Índice de protección ocular (IPO); media ± DT (población IDT, n=26 por grupo). La línea discontinua marca IPO=1.
Figura 1B: Osmolaridad lagrimal en pacientes con hiperosmolaridad lagrimal basal (>308 mOsm/kg, líneas discontinuas); media ± DT (población IDT, n=8 para SIME, n=14 para HA).
Figura 1C: Tinción de la córnea; media ± DT de los valores medios de los ojos (escala de Oxford 0-5) (población PP, n=24 para SIME; n=25 para HA).
Figura 1D: Tinción de la conjuntiva nasal; media ± DT de los valores medios de los ojos (escala de Oxford 0-5) (población PP, n=24 para S iMe ; n=25 para HA).
Figura 1E: Enrojecimiento de la conjuntiva; media ± DT de los valores medios de los ojos (escala IER 0-4) (seguridad/población IDT, n=26).
Figura 1F: Enrojecimiento del párpado; media ± DT de los valores medios de los ojos (escala IER 0-4) (seguridad/población IDT, n=26). Las Figuras 2A - 2D muestran un diagrama de caja-bigotes del índice de enfermedad de la superficie ocular (IESO). La media está marcada con un rombo. Los recuadros representan intervalos intercuartílicos separados por la mediana; los bigotes indican los valores mínimo y máximo (población IDT, n=26). ***, p<0,0001.
Figura 2A: Suma de la puntuación de IESO.
Figuras 2B - 2D: Puntuaciones de subescala de IESO.
La Figura 3 muestra el espectro de absorción UV-VIS de la microemulsión SIME04 con aceite de semilla de sacha inchi. No se observa una absorción significativa en el intervalo de longitud de onda visible de 400-700 nm en soluciones en emulsión almacenadas (A) a temperatura ambiente (aproximadamente 20-25 °C) o (B) a aproximadamente 45 °C durante 3 meses.
La Figura 4 muestra la correlación del pH y la absorción UV (a 270 nm) de la microemulsión SIME04.
La Figura 5 muestra el análisis de estabilidad de la microemulsión SIME02A; media ± DT, n=3. Las barras de DT pueden no ser visibles debido a sus valores pequeños.
La Figura 6 muestra la distribución del diámetro hidrodinámico (A) y el potencial zeta (B) de la microemulsión SIME02A almacenada a temperatura ambiente (22 °C) y a 45 °C.
Ejemplos
En los siguientes ejemplos no limitantes se describen algunas características de la invención.
Ejemplo 1
Se preparó una serie de formulaciones de microemulsión de acuerdo con la Tabla 1. Todos los productos químicos están generalmente disponibles de diversos proveedores comerciales. La formulación comprendía aceite de semilla de sacha inchi (aceite natural), Tween® 80 (el primer emulsionante no iónico) y Span® 80 (el segundo emulsionante no iónico) y glicerol (coemulsionante). La concentración necesaria del primer y el segundo emulsionante no iónico para emulsionar un determinado porcentaje de aceite se determinó de acuerdo con las instrucciones generales relacionadas con el sistema HLB (ICI Americas 1984) usando la absorción espectral en el intervalo de longitud de onda UV/visible como criterio de valoración. Los valores HLB para Span® 80 y Tween® 80 se conocen a partir de la bibliografía. Las concentraciones óptimas fueron las que produjeron la menor absorción. El ajuste fino de las concentraciones mediante el uso de procedimientos de ajuste matemáticos para los datos de absorción dio como resultado el valor HLB requerido para el aceite. A continuación, se determinó posteriormente la cantidad total mínima requerida de ambos emulsionantes por la cantidad de aceite en la relación HLB obtenida. Como última etapa, también se determinó la concentración mínima requerida del coemulsionante. Después de estos ajustes, se conocen las concentraciones relativas de aceite, emulsionantes y coemulsionantes, y la composición de microemulsión tiene la menor absorbancia posible (transmitancia máxima) y transparencia visual. En cada etapa explicada, el componente lipídico se mezcló usando un agitador magnético convencional con calentamiento por encima de aproximadamente 50 °C. La solución acuosa tamponada que contiene hialuronato de sodio, KCl y trehalosa se añadieron gradualmente hasta alcanzar la concentración de aceite deseada. Sin ajustes adicionales, la tensión superficial se midió usando un tensiómetro de fuerza Krüss K6 mediante el método del anillo (Krüss GmbH, Hamburgo, Alemania) a temperatura ambiente. Se preparó una solución de control CS01 sin un componente lipídico como referencia.
Los resultados presentados en la Tabla 1 sugieren que el componente lipídico que comprende el aceite natural contribuye a disminuir la tensión superficial. Incluso cambios de hasta 5 veces (0,1 % ^ 0,5 %) en la cantidad del aceite natural no desplazan la tensión superficial fuera del intervalo de 40 - 43 mN/m. También puede observarse en la Tabla 1 que el volumen de gota obtenido de un frasco de colirio convencional se ve afectado por la tensión superficial; el volumen más preferible que puede contener el ojo humano es de aproximadamente 30 μl que puede obtenerse con formulaciones de microemulsión que comprenden el componente lipídico. El volumen del colirio debe distinguirse estrictamente del fenómeno del tamaño de las gotitas o partículas de la emulsión.
Ejemplo 2
Se preparó una formulación de microemulsión SIME02A. La composición de SIME02A corresponde a la composición de SIME02 de la Tabla 1, excepto por que la cantidad de hialuronato de sodio (HA) fue del 0,2 % en peso. Una formulación de control comprendía hialuronato de sodio (HA) al 0,2 % en solución salina tamponada con fosfato isotónica sin aceite natural. Las formulaciones eran visualmente similares (transparentes, homogéneas e incoloras), se esterilizaron por filtración y se cargaron asépticamente en frascos idénticos de colirios diseñados para la administración sin conservantes, permitiendo un enmascaramiento completo de los tratamientos por parte de los pacientes y del investigador. Cincuenta y dos pacientes adultos con ojo seco moderado o grave, asignados a grupos aleatorizados de SIME02A o control (n=26 para ambos), se autoadministraron los colirios correspondientes en ambos ojos tres veces al día durante aproximadamente 30 días.
El Día 30, sin tomar la dosis de la mañana, se realizaron evaluaciones clínicas. Todas las evaluaciones del estudio en el momento basal y el Día 30 se realizaron en una sala de examen con temperatura y humedad relativa (HR) controladas. La seguridad y la tolerabilidad ocular, evaluadas como el objetivo principal, incluyeron la mejor agudeza visual corregida (gráficos 1 y 2 de ETDRS, serie 2000), enrojecimiento de la conjuntiva (bulbar) y del párpado (clasificación IER para ambos; 0=inexistente, 1=muy ligera, 2=ligera, 3=moderada, 4=grave), presión intraocular (PIO; tonómetro de Goldmann), fotografía digital del ojo anterior y evaluación visual de las reacciones oculares. Los biomarcadores oculares utilizados como criterios de valoración primarios de la eficacia incluyeron la osmolaridad de las lágrimas (I-PEN® Tear Osmolarity System, I-MED Pharma, Dollard-des-Ormeaux, QC, Canadá) y fluoresceína TRL. Para los objetivos de eficacia secundarios, se evaluaron la tasa de parpadeo y la tinción de la córnea y la conjuntiva (clasificación de Oxford de 0-5 para ambas); la tasa de parpadeo (mín_1) se convirtió a intervalo entre parpadeos (IEP; s) para calcular el índice de protección ocular (IPO=Tr L/IEP). Se utilizó el índice de enfermedad de la superficie ocular (IESO) tanto para la seguridad como para la eficacia. Se recogieron eventos adversos (EA) a lo largo del período de ensayo de 30 días.
Un total de 49 sujetos completaron el período de ensayo de 30 días por protocolo (PP); se obtuvieron datos de seguridad de los 52 sujetos aleatorizados por intención de tratar (IDT). Ambas formulaciones fueron bien toleradas sin EA relacionados con el tratamiento. El TRL aumentó significativamente aproximadamente en un 50 % con SIME02A y no significativamente en un 25 % con HA de control, mientras que las tasas de parpadeo no cambiaron considerablemente (Tabla 2). El IPO mejoró significativamente en un 57 % a aproximadamente 1,5 unidades de IPO con SIME02A (p = 0,0026, ANOVA) y en un 4 % con HA; la diferencia de tratamiento en los cambios desde el valor basal fue estadísticamente significativa para la población IDT (p=0,047) y marginalmente significativa para la población PP (p=0,071) a favor de SIME02A (Fig. 1A, Tabla 2).
Tanto en el grupo de SIME02A como en el grupo de control, la osmolaridad de las lágrimas media fue inicialmente <308 mOsm/l y mostró una pequeña disminución el Día 30 (Tabla 2). En los conjuntos de datos de IDT y PP hiperosmolares, las osmolaridades de las lágrimas se redujeron significativamente a aproximadamente 300 mOsm/l con ambos tratamientos (Fig. 1B, Tabla 2).
El efecto de la formulación de SIME02A sobre todas las puntuaciones de tinción evaluadas después de 30 días fue superior al de la formulación de control HA, aunque sin diferencia estadística entre tratamientos (Tabla 2). Las puntuaciones de tinción ocular medias fueron de intensidad nula a leve en el momento basal (0-2 unidades de puntuación en la escala de Oxford 0-5). La tinción de la córnea disminuyó significativamente con SIME02A en el conjunto de datos de PP (-27 %, p=0,014, ensayo de intervalo con signo de Wilcoxon) y marginalmente significativa en sujetos IDT (-20 %, p=0,077) (Fig. 1C, Tabla 2). De forma similar, SIME02A redujo la tinción de la conjuntiva con significación estadística en la conjuntiva nasal de sujetos PP (-22 %, p=0,043) y con significación marginal en sujetos IDT (-19 %, p=0,059) (Fig. 1D, Tabla 2).
Se observó una reducción significativa de las puntuaciones medias de enrojecimiento de la conjuntiva (-23 %, p=0,001) y del párpado (-29 %, p=0,012) con SIME02A en el conjunto de datos de seguridad/IDT, mientras que los cambios en el grupo de control permanecieron más leves (aprox. -15 %) y no significativos (Fig. 1E y 1F, Tabla 2).
Por último, la suma de la puntuación media de IESO disminuyó tanto con la formulación de SIME02A (-51 %) como con la formulación de control HA (-58 %) (conjunto de datos de IDT; p<0,0001 para poblaciones PP e IDT), la mayoría de los pacientes notificaron síntomas residuales leves o inexistentes el Día 30 (medianas 17 y 14, respectivamente) (Fig. 2, Tabla 2). De forma similar, se observó una reducción muy significativa en las tres subescalas de IESO (p<0,0001) (Fig. 2B-D). De interés, la mediana de la subescala de "funciones relacionadas con la vista" disminuyó de 38 unidades de puntuación en ambos grupos a <10 unidades (Fig. 2C), lo que sugiere que la mayoría de los sujetos no presentaban síntomas funcionales relacionados con la vista después de 30 días.
Los resultados del estudio sugieren que la formulación de SIME02A pudo mejorar cada uno de los tres factores etiológicos para el ojo seco, que comprenden (1) inestabilidad de la película lagrimal, (2) hiperosmolaridad de las lágrimas y (3) inflamación y daño celular, como se categoriza en la Tabla 2, mientras que el tratamiento de control sin lípidos sólo pudo corregir la hiperosmolaridad. Debido a que la formulación de control Ha contenía sólo hialuronato de sodio, puede deducirse que el componente lipídico que comprende el aceite natural de SIME02A fue el responsable del efecto del tratamiento clínico. La tensión superficial medida en una solución que corresponde a la formulación de control HA y suplementada adicionalmente con trehalosa al 2 % es de 73,7 mN/m; por lo tanto, como la tensión superficial de la solución de control CS01 es de 68 mN/m (Tabla 1), la tensión superficial de la formulación de control h A utilizada en el ensayo clínico debe estar en el intervalo de 68 - 73,7 mN/m, es decir, muy cerca de la del agua pura (Tabla 1). Las mejoras mostradas en los factores etiológicos estuvieron acompañadas de la resolución de los síntomas del ojo seco (Fig. 2, Tabla 2), lo que confirma tanto la seguridad clínica como la eficacia de SIME02A.
Ejemplo 3
Se preparó una formulación de microemulsión SIME04, como se describe en la Tabla 3, se esterilizó por filtración y se cargó asépticamente en recipientes de pulverización ocular de tipo bolsa en botella diseñados para la administración sin conservantes. Los frascos se sometieron a ensayos de estabilidad a temperaturas de 22 ± 2 °C (muestra A) y 45 ± 2 °C (muestra B) durante 3 meses. Al final del periodo de ensayo, la muestra B era visualmente claramente más turbia pero todavía perfectamente homogénea. Los espectros de absorción medidos entre 200 y 700 nm (Fig. 3) para las muestras A y B después de un almacenamiento de 3 meses muestran que se producen cambios muy pequeños en el intervalo de longitud de onda visible de 400 a 700 nm, mientras que se observan cambios más grandes en el intervalo UV por debajo de 350 nm a 45 ± 2 °C. La absorbancia de la muestra A después de un almacenamiento de 3 meses correspondió a la absorbancia inicial en el momento de la fabricación (no se muestra en la Fig. 3), sin mostrar cambios significativos a 22 ± 2 °C.
En una etapa adicional, se almacenaron muestras de formulaciones de microemulsión SIME04 durante diversos períodos de tiempo en diferentes condiciones y se analizaron el pH y la absorbancia a 270 nm. La longitud de onda de 270 nm se seleccionó en función de un gran cambio de absorbancia en esa longitud de onda, como se muestra en la Fig. 3. Los resultados se muestran en la Fig. 4, donde ambos parámetros se representan en el mismo gráfico. Puede observarse que existe una fuerte correlación entre el pH de la solución y su absorbancia UV. Esta observación revela que el pH puede usarse como un parámetro indirecto conveniente para los análisis de estabilidad de las microemulsiones.
Ejemplo 4
Se prepararon tres lotes separados de una formulación de microemulsión SIME02A como en el Ejemplo 2, se esterilizaron por filtración y se envasaron asépticamente en frascos semitransparentes de colirio esterilizados con rayos gamma diseñados para la administración sin conservantes. Los frascos de muestra de estos lotes se sometieron a ensayos de estabilidad a temperaturas de 22 ± 2 °C y 32 ± 2 °C. El pH se usó como un parámetro indirecto para los cambios en la formulación de microemulsión de acuerdo con el Ejemplo 3. Los resultados presentados en la Fig. 5 indican que la formulación de microemulsión SIME02A fue estable durante el período de tiempo estudiado de hasta 18 meses en ambas condiciones de temperatura; el pH no disminuyó significativamente, lo que corresponde a una transparencia visual similar a la microemulsión inicial sin turbidez, partículas, separación de fases o cambios de color visibles.
Ejemplo 5
Se preparó la formulación de microemulsión SIME02A como en el Ejemplo 2. La distribución de tamaño hidrodinámico de las partículas de microemulsión se midió con dispersión de luz dinámica (instrumento Zetasizer Nano ZS, Malvern Instruments, Malvern, Reino Unido) usando una señal de luz retrodispersada de 173° a 25 °C. El diámetro hidrodinámico de las partículas se calculó usando la ecuación de Stokes-Einstein ponderada por intensidad. Se realizaron mediciones de potencial zeta con dispersión de luz electroforética (Zetasizer Nano ZS) a 25 °C.
La distribución de tamaño de partícula obtenida que se presenta en la Fig. 6 muestra que el diámetro hidrodinámico promedio fue de 1,4 ± 0,1 nm en las muestras almacenadas a 22 °C, lo que indica una microemulsión transparente y monodispersa con partículas muy pequeñas. Después de un almacenamiento de 21 meses a 45 °C, la mayoría de las partículas de la emulsión eran unas diez veces más grandes, mientras que una pequeña parte conservó su tamaño original (Fig. 6A), lo que aún indica una microemulsión transparente. El potencial zeta promedio de las partículas en las mismas muestras fue de -19 ± 1 mV a 22 °C y -18 ± 2 a 45 °C, lo que demuestra un potencial zeta prácticamente sin cambios (Fig. 6B).
Es evidente para un experto en la materia que la invención no se limita exclusivamente a los ejemplos descritos anteriormente, pero que la invención puede variar dentro del alcance de las reivindicaciones que se presentan a continuación.
Tabla 1 Composición y propiedades de las formulaciones de microemulsión (SIME), solución de control (CS01) y a ua.
Figure imgf000008_0001
Tabla 3. Com osición de la microemulsión SIME04
Figure imgf000009_0002
T l 2 m ri r l riz r i l í l E m l 2
Figure imgf000009_0001
continuación
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Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación oftálmica en forma de una microemulsión de aceite en agua que comprende partículas de aceite dispersas en una fase continua de agua, comprendiendo la formulación
- el 0,1 - 2,0 % en peso de un aceite natural, que es aceite de semilla de sacha inchi, y
- al menos un primer emulsionante no iónico, que es monooleato de sorbitano polioxietilenado y un segundo emulsionante no iónico, que es monooleato de sorbitano
en donde el primer emulsionante no iónico y el segundo emulsionante no iónico tienen una concentración molar total que es el 80 - 150 % de la concentración molar total de ácido o ácidos grasos insaturados del aceite natural, en donde la formulación tiene una tensión superficial en un intervalo de 40 - 43 mN/m en una interfaz emulsiónaire a una temperatura de 15 - 30 °C.
2. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por que el primer emulsionante no iónico y el segundo emulsionante no iónico tienen una concentración molar total que es del 90 - 140 %, preferentemente del 95 - 130 %, de la concentración molar total de ácido o ácidos grasos insaturados del aceite natural.
3. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizada por que las partículas de aceite tienen un diámetro hidrodinámico promedio de 100 nm o menos, preferentemente de 50 nm o menos, más preferentemente de 30 nm o menos.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o 3, caracterizado por que las partículas de aceite tienen un potencial zeta negativo, preferentemente de -100 mV a -0,5 mV, más preferentemente de -50 mV a -5 mV.
5. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 - 4, caracterizada por que la formulación tiene una absorbancia óptica inferior a 0,3 unidades de absorbancia para una longitud de trayectoria de 1 cm en un intervalo de longitud de onda de 400 - 700 nm.
6. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 - 5, caracterizada por que la formulación está exenta de disolventes orgánicos y/o conservantes.
7. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6 para su uso como medicamento.
8. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6 para su uso en el tratamiento de un trastorno de la superficie ocular.
9. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6 para su uso en el tratamiento de un trastorno de la superficie ocular de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizada por que el trastorno de la superficie ocular comprende la alteración de la estabilidad de la película lagrimal, la retención de la película lagrimal y/o la extensión de la película lagrimal alteradas, o la hiperosmolaridad de la película lagrimal.
10. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6 para su uso en el tratamiento de un trastorno de la superficie ocular de acuerdo con la reivindicación 8 o 9, caracterizada por que el trastorno de la superficie ocular se selecciona de enfermedad del ojo seco, blefaritis, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Sjogren, penfigoide cicatricial ocular o enfermedad de injerto contra hospedador.
11. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, para su uso en el tratamiento de un trastorno de la superficie ocular de acuerdo con la reivindicación 8, 9 o 10, caracterizada por que la formulación se administra por vía tópica en forma de colirios, gel ocular, pomada ocular, lavado ocular, niebla ocular o pulverización ocular.
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