CZ291002B6

CZ291002B6 - Sterilní oftalmický gelový přípravek aplikovatelný v kapkách a způsob jeho přípravy

Info

Publication number: CZ291002B6
Application number: CZ19972952A
Authority: CZ
Inventors: Günther Bellmann; Gudrun Claus-Herz; Hevia Cornelia Reimer
Original assignee: Dr. Gerhard Mann Chem.-Pharm. Fabrik Gmbh
Priority date: 1995-03-28
Filing date: 1996-02-20
Publication date: 2002-11-13
Also published as: US6610318B1; SK281594B6; DE59607005D1; AU3928497A; KR100384059B1; CZ295297A3; NO974450L; HUP9801243A3; ATE201588T1; NO974450D0; PL324620A1; SK131497A3; GR3036418T3; FI973797A0; PL184695B1; AU722820B2; DE19511322C2; JPH10508316A; DE19511322A1; JP4729364B2

Abstract

Steriln oftalmologick² kapkov² p° pravek, zejm na gelov² p° pravek, kter² obsahuje dvouf zovou nosnou kapalinu anebo gelov² z klad obsahuj c kapalnou vodn a kapalnou hydrofobn f zi a zp sob jeho v²roby.\

Description

Sterilní oftalmický gelový přípravek aplikovatelný v kapkách a způsob jeho přípravy

Oblast techniky

Vynález se týká sterilního oftalmického gelu, jež lze aplikovat ve formě kapek, zejména pro použití jako umělá slzná kapalina a pro léčení „suchých očí“, a metody na přípravu takovéhoto přípravku.

Dosavadní stav techniky

Je známo po určitou dobu, že lze použít vodných roztoků přípravků jako náhrady přirozené slzné kapaliny a pro léčení „suchých očí“, a to takovými vodnými roztoky přípravků, které např. obsahují materiály vytvářející film na bázi polyvinylalkoholu (PVOH), polyvinylpyrrolidonu (PVP), derivátů celulózy nebo dextranu. Přehled o tom lze nalézt např. v knize Sucker, Fuchs a Speiser „Biochemická technologie“ 1978. Jde obecně o systémy, které mají pouze jednu kapalnou anebo tekutou fázi, typicky o vodný roztok dalších složek. Přitom složky obtížně rozpustné ve vodě anebo složky ve vodě nerozpustné jsou suspendovány jako jemně rozptýlené pevné látky ve vodné fázi.

U semisyntetických přípravků, jako jsou např. přípravky na bázi derivátů celulózy nebo dextranu, je výroba obtížnější protože takové přípravky lze obtížně získat bez nerozpustných složek. Proto je nutno počítat s vysokými náklady na přípravu roztoků z takových přípravků, které by nedráždily mechanicky oči. Dále je velmi obtížné takové deriváty sterilizovat neboť z nich lze jen velmi obtížně, pokud vůbec, odstranit choroboplodné zárodky filtrací a nelze je ani autoklávovat bez ztráty jejich kvality. Deriváty celulózy nelze autoklávovat bez nevratné změny jejich viskozity. Dextranové přípravky se částečně rozkládají během autoklávování.

Rovněž polyvinylalkohol lze sterilizovat zahřátím pouze v případě použití velice čisté hydrolyzované formy, neboť jinak se složka PVOH depolymeruje. Jelikož jak PVOH, tak i PVP poměrně málo zvyšují viskozitu, je nutno použít poměrně vysokých množství těchto složek, aby se docílilo vhodných hodnot. Tím se velice zatíží oftalmický přípravek těmito materiály, např. až více než 10 % v případě PVOH. Je již známo použití polyakrylové kyseliny a jejich derivátů, jako jsou např. Carbopol® 940 (od B. F. Goodrich Company)jako základu gelu pro sterilní přípravky kapek na bázi oftalmických gelů z patentů DE 34 40 352 a DE 43 03 818 a rovněž z US 5 252 318.

V případě patentu US 5 441 732, publikovaném po datu této přihlášky, je zveřejněna kombinace dvou specifických gelových složek, z nichž jedna se uvede do gelové formy tepelně a druhá změnou pH. Jsou popsány různé deriváty celulózy, které slouží jako tepelně reaktivní polymer, zatímco polyakryláty, zejména křížově polymerované polyakryláty, jsou popisovány jako polymery gelující v závislosti na hodnotě pH. Zdá se, že je záměrem, aby tvorba gelu proběhla až v oku změnou pH po aplikaci do oka. Je konstatováno, že tyto směsi polymerů se musí použít spolu s organickými oleji, v nichž lze rozpustit četné aktivní složky. Vitamín A není zmiňován.

V patentu US 5 209 927 je uveden tekutý oftalmický přípravek unikátních Teologických a mazacích vlastností, skládající se mezi jiným z polyanionických polymerů pro dlouhodobé použití jako umělé slzy. Také je zde uveden způsob léčení zahrnující topické použití přípravku pro léčení suchých očí, cizích těles, pálení atd.

Vzhledem k požadavkům přijatelnosti, nedráždivosti, skladovatelnosti atd. i oftalmické přípravky, jež mají být použity jako přípravky vytvářející film anebo snižující tření, musí vyhovět náročným normám. Zejména tam, kde se mají oftalmické přípravky používat delší dobu, což je např. běžné v případě léčby „suchých očí“, i dočasného dráždění, jako je pálení v oku, je nepříjemné a je škodlivé pro delší léčebné použití. Rozumí se samo sebou, že v případě aplikace takových oftalmických přípravků je nepřijatelné zhoršení vidění, rozmazané vidění anebo jiné akutní dráždění.

Bylo prokázáno, že na léčení „suchých očí“ je účinný vitamín A, obecně ve formě palmitanu.

Kapkové přípravky gelu na bázi Carbopolu, obsahující vedle jiných obvyklých složek i palmitan vitamínu A, se staly komerčně dostupnými (po datu přihlášky tohoto vynálezu). Jde o jednofázové gely se souvislou kapalnou fází bez jakékoliv druhé hydrofobní kapalné fáze. Tyto produkty jsou skladovatelné zhruba rok jestliže obsah vitamínu A je v nich vyšší než 40 %. Bylo pokusně ukázáno, že obsah vitamínu A klesá zhruba o 20 % během šesti měsíců, takže jestliže se použije ve 40% přebytku, jeho minimální obsah je zaručen i po jednom roce.

Přírodní slzná kapalina má mimo jiné i tukovou složku obsahující triglyceridy a fosfolipidy. Byla vyzkoušena (WO 94/05298) možnost použití triglyceridů v syntetických slzných kapalinách, což však bylo možné jen tehdy jestliže byl přidán emulgátor a vý sledný přípravek měl formu emulze pro topickou aplikaci do oka. To má tu nevýhodu, že zbytky přirozené slzné kapaliny, jejichž přítomnost v okuje žádoucí, jsou zničeny emulgátorem.

Podstata vynálezu

Významným cílem tohoto vynálezu je poskytnout oftalmické přípravky, zejména gelové přípravky, které mají zlepšenou skladovatelnost, zejména tehdy jestliže obsahují vitamín A a jeho deriváty.

Dalším důležitým cílem tohoto vynálezu je poskytnout takové přípravky, které nezpůsobují akutní dráždění očí a zhoršení vidění, zejména tehdy, jestliže jsou vyvinuty tak, aby měly prodlouženou skladovatelnost.

Dalším důležitým cílem tohoto vynálezu je poskytnout takové přípravky, jichž lze použít opakovaně po delší dobu a/nebo které zůstávají v oku déle po každé jednotlivé aplikaci a přitom se dobře snášejí, vyhovují očím a nezpůsobují jejich dráždění a podobné problémy.

Tento vynález je založen na různých překvapujících zjištěních.

Na straně jedné bylo překvapující zjištění, že relativně rychlý rozklad vitamínu A a jeho derivátů, zejména palmitanu vitamínu A, v umělých slzných kapalinách a v přípravcích na léčení „suchých očí“ lze dramaticky snížit, jestliže přípravek je dvousložkový systém s jednou kapalnou vodnou fází a s jednou kapalnou hydrofobní fází. Zejména je nutno dát přednost tomu, aby přípravek měl souvislou vodnou fázi, v níž je kapalná olejová fáze přítomna ve formě velmi jemně rozptýlených kapének. Tento fakt není snadno vysvětlitelný. Pravděpodobně kyslík a/nebo světlo jsou odpovědny za rozklad vitamínu A a z tohoto hlediska by nemělo hrát roli, jestliže má přípravek jednu nebo dvě oddělené vodné fáze. Spíše by bylo možné očekávat zvýšenou citlivost na kyslík a/nebo světlo u roztoku vitamínu A v hydrofobní fázi.

Je možné, že současné použití antioxidantů, zejména vitamínu E a jeho derivátů a specificky octanu vitamínu E má vliv na tyto přípravky. V každém případě se doporučuje použít takových antioxidantů s vitamínem A u přípravků podle vynálezu.

Na straně druhé je překvapujícím zjištěním, že podle vynálezu lze připravit přípravky s vodnou a kapalnou hydrofobní fází, které svým složením se velmi blíží složení přirozené slzné kapaliny a které zejména mají odpovídající obsah triglyceridů aniž je nutno použít emulgátorů. To je možné, protože podle vynálezu tyto přípravky mají formu gelových kapek. Na rozdíl od toho, v přípravcích bez gelového základu lze podle vynálezu použít triglyceridy ve formě velmi jemně rozptýlených kapiček rovněž po delší dobu, přičemž kapičky jsou v gelu stálé i bez přítomnosti jakéhokoliv emulgátorů. Je možné připravit tyto deriváty sterilní bez jakýchkoliv komplikací, přičemž přípravky nedráždí a dokonale se snášejí.

Přípravky podle vynálezu včetně gelových přípravků mají index lomu téměř úplně stejný jako přirozená slzná kapalina. Proto mají delší trvanlivost a účinek v oku.

Zdá se, že přípravky podle vynálezu snižují povrchové napětí vodného očního gelu, což vede k zlepšenému rozložení na rohovce. Rovněž jakákoliv účinná složka suspendovaná anebo rozpuštěná v olejové fázi je rovnoměrněji rozložena. Je zlepšena i zvlhčitelnost předmětů vkládaných na rohovku, jako jsou kontaktní čočky anebo čelní čočky oftalmických pomůcek.

-2CZ 291002 B6

Dlouhodobé studie ukazují, že přípravky podle vynálezu jsou mimořádně stálé v 5g balení v běžně používaném obchodním balení v polyfóliích, a to nejen v podmínkách mírného klimatu (29 °C, 45 % relativní vlhkosti), ale i v podmínkách středozemního/subtropického podnebí (26 °C, 60 % relativní vlhkosti) a dokonce i v podmínkách velmi tvrdého a vlhkého podnebí (31 °C, 70 % relativní vlhkosti) a nevykazují skoro žádné změny v obsahu vitamínu A (pokud je obsažen), hodnotě pH, osmolalitě, viskozitě a vzhledu.

V zásadě tyto oftalmicky přijatelné organické oleje jsou vhodné jako kapalná hydrofobní složka dvoufázových přípravků podle tohoto vynálezu, zejména gelů, které mohou být dispergovány jako kapičky ve vodné fázi v nepřítomnosti emulgátorů. Jako příklad mohou sloužit deriváty mastných kyselin, zejména estery mastných kyselin, triglyceridy a estery kyseliny ftalové. Přednost je dávána zejména triglyceridům, zvláště homogenním anebo směsným triglyceridům vytvořeným většinou anebo zcela z C₈ - C]₂ mastných kyselin. Přednost je dávána zejména triglyceridům o střední délce řetězce typu definovaného v„Deutsches Arzneibuch“ (DAB) 10 (1993). Kyselinová složka těchto triglyceridů je směs nejméně 95 % n-oktan kyseliny a n-dekan kyseliny, zbytek je tvořen mastnými kyselinami o kratší délce řetězce.

Takovéto triglyceridy o střední délce řetězce jsou připraveny semisynteticky z oleje získaného z pevné složky endospermu Cocos nucifera L. hydrolýzou kokosového oleje připraveného z endospermu, frakcionací takto získaných mastných kyselin a reesterifikací kyselin.

Takovéto triglyceridy o střední délce řetězce jsou již používány jako výchozí látky v kosmetice, jako adjuvanty a nosiče léčiv a rovněž v některých potravinách. Velmi málo je však známo o jejich potenciálním využití a omezení tohoto využití v oftalmických přípravcích, i když je velmi dobře známo, že takovéto triglyceridy o střední délce řetězce mají výhodné vlastnosti.

Přípravky podle vynálezu, zejména přípravky na gelové bázi, s typickým obsahem mezi 0,1 a 3 % hmotn., zejména s obsahem asi 0,2 % hmotn. polyakrylové kyseliny, vztaženo na celkové množství přípravku, jakožto gelotvomého činidla ve vodné fázi, obsahují typicky mezi 0,5 a 10 % hmotn., zejména asi 1 % hmotn. takovýchto triglyceridů o střední délce řetězce, vztaženo na celkové množství přípravku.

Gelové přípravky podle vynálezu mají přednostně viskozitu v rozsahu asi 2000 až 6000 mPa při hodnotě pH mezi 6 a 8.

Přípravky podle tohoto vynálezu obsahují přednostně konzervační činidlo, zejména centrimid, benzalkoniumchlorid nebo thiomersal. Dále se dává přednost tomu, aby takovéto gelové přípravky obsahovaly alespoň jedno izotonické činidlo, pro což je zvláště vhodný sorbítol.

Přednostní obsah složky vitamínu A, zejména palmitanu vitamínu A, je řádově 500 mezinárodních jednotek na gram přípravku podle vynálezu. Vitamín A je přednostně stabilizován malým množstvím alespoň jednoho antioxidantu, pro což se zejména hodí vitamín E a octan vitamínu E.

Výroba sterilního přípravku podle vynálezu, zejména gelu, je mnohastupňový proces. Při přípravě gelu se přednostně vychází ze sterilní suspenze kyseliny polyakrylové získané postupem popsaným v DE 43 03 818, tj. autoklávováním při asi 120 °C, přetlaku 10⁵ Pa po dobu 20 min. Současně se připraví vodný roztok obsahující konzervační činidlo aizotonický roztok, tj. přednostně centrimid a sorbitol. Tento vodný roztok se přidá k autoklávované suspenzi polyakrylové kyseliny sterilní filtrací s použitím dusíku anebo jednoduše stlačeného vzduchu k docílení přetlaku. Následně se provede opatrná neutralizace přídavkem sterilního roztoku hydroxidu sodného, který iniciuje tvorbu gelu. Po zneutralizování není již přítomna volná báze ve vznikajícím gelu. Hydrofobní kapalná složka, tj. přednostně složka obsahující triglyceridy o střední délce řetězce, se pak zapracuje do gelu za antiseptických podmínek. Míchá se do úplné homogenizace.

V disperzi podle vynálezu je velikost takto získaných kapiček oleje maximálně okolo 100 cm a je jinak toho druhu, který se získá v konvenční emulzi bez přídavku silných emulgátorů.

Sterilní gel lze nyní zpracovat do lékové formy obvyklým způsobem.

Jinak lze přidat aktivní činidlo, jímž je zejména palmitan vitamínu A, do takto připraveného sterilního gelu, a to tím způsobem, že složka vitamínu A a mnohem menší množství antioxidantu,

-3CZ 291002 B6 který je s výhodou rovněž přítomen, se rozpustí v neutrálním oleji a následně se provede sterilní filtrace. Sterilní roztok oleje se za míchání zapracuje do gelu.

Jestliže se připravuje přípravek, který není na bázi gelu, např. roztok kapek, použije se srovnatelného postupu.

Gelotvomá činidla použitá podle vynálezu, jsou přednostně polyakrylové kyseliny o molekulové hmotnosti řádově asi 3 až 5 milionů. Zejména je dávána přednost obchodním produktům jako jsou polymemí kyseliny Carbopol® od B. F. Goodrich Chemicals Co. Zejména je dávána přednost přípravku Carbopol 980 NF®. V přípravku je koncentrace asi 0,32 % hmotn.

Neutralizace nezbytná pro vytvoření gelu je prováděna jako obvykle s použitím sterilního 10 zředěného roztoku hydroxidu sodného, s výhodou zejména 1 N roztokem hydroxidu sodného.

Lze však použít i jiných anorganických bází nebo alkalických uhličitanů nebo organických bází, jako aminů, zejména triethylaminu anebo diisopropylaminu.

Získané gely mají viskozitu v rozmezí asi 2000 až 6000 mPa při 20 °C.

Konzervační činidlo obecně používané podle tohoto vynálezu, jako je centrimid, benzalkonium15 chlorid nebo thiomersal, se použije v obvyklé koncentraci, tj. zhruba 0,01 % hmotn. v případě centrimidu. Izotonická činidla, tj. vícemocné alkoholy jako je manitol, dextrosa, glycerol, propylenglykol nebo zejména sorbitol, se rovněž použijí v obvyklých koncentracích. V případě sorbitolu se s výhodou použije koncentrace zhruba 4,85 % hmotn.

Vynález bude nyní dále vysvětlen na dvou příkladech.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Homogenní suspenze 2000 kg polyakrylové kyseliny (Carbopol 980 NF®) v zhruba 375 kg vody (pro injekce) se zavede přes filtr odstraňující vlákna o velikosti pórů zhruba 25 až 40 pm do výrobní aparatury. Tato suspenze se pak za míchání autoklávuje při 121 °C a přetlaku 10⁵ Pa po 25 20 min a pak se zchladí na teplotu místnosti a tlak se vyrovná na tlak ovzduší přes sterilizovaný vzduchový filtr.

Mezitím se připraví zhruba 964 kg vody (pro injekce) ve vhodné nádobě a v ní se za míchání rozpustí nejprve 0,100 kg centrimidu a pak 48,510 kg sorbitolu. Tento roztok se pak přidá k autoklávované suspenzi kyseliny polyakrylové přes membránový filtr sterilizovaný parou o veli30 kosti pórů 0,2 cm s použitím přetlaku dusíku. Pak se aparatura evakuuje jednou nebo vícekrát, aby se odstranila jakákoliv pěna, jež mohla vzniknout.

Pak se 0,832 kg hydroxidu sodného rozpustí ve zhruba 20 kg vody (pro injekce) za míchání ve sterilních podmínkách. Hydroxid sodný se přidá přes membránový filtr sterilizovaný parou k suspenzi centrimid - sorbitol - kyselina polyakrylová a pak se dodá zbývající množství vody (pro 35 injekce). Takto vzniklý gel se zpracuje v homogenizátoru.

Do sterilního gelu se pak zapracují triglyceridy o střední délce řetězce, které se přidají přes sterilní filtr o velikosti pórů 0,2 cm a míchá se dokud se nedocílí úplné homogenizace. Stanoví se pH vzniklého gelu, jež má být 6 až 8 při 20 °C. Osmolalita přípravku podle vynálezu je v rozmezí 260 až 320 mOsm/kg. Takto vzniklý gel se naplňuje do 5g nádobek z polyfólie za aseptických 40 podmínek.

Příklad 2

0,6 g palmitanu vitamínu A a 0,03 g octanu vitamínu E se rozpustí v 9,37 g neutrálního oleje (Myritol 318®).

Roztok se zfiltruje přes 0,22 cm filtr (Millipore®), aby byl sterilní.

10 g roztoku neutrálního oleje se přidá k 990 g gelu připraveného dle příkladu 1 a zapracuje se do gelu pomocí vrtulkového míchadla. Po 20 min míchání je hotový produkt plněn do lOg nádobek

-4CZ 291002 B6 z polyfólie. Gel odpovídá obsahu 500 mezinárodních jednotek vitamínu A na gram přípravku v 20% přebytku.

Srovnávací příklad

Připraví se gel Carbopol podle příkladu 1, ale nepřidá se složka triglyceridů o střední délce řetězce.

Srovnávací test

Stejně jako v případě příkladu 2 se připraví gel podle srovnávacího příkladu s odpovídajícím obsahem palmitanu vitamínu A.

Vzorky tohoto přípravku s vitamínem A bez triglyceridové složky se skladují s odpovídajícími vzorky připravenými dle příkladu 2 za standardních podmínek. Po skladování po dobu šesti měsíců klesá obsah vitamínu A ve srovnávacích vzorcích bez složky triglyceridů o celkem 20 %. Ve vzorcích připravených podle příkladu 2 zůstává obsah vitamínu A nezměněn v mezích přesnosti stanovení.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sterilní oftalmický kapkový přípravek, výhodně ve formě gelu, vyznačující se tím, že obsahuje dvojfázovou nosnou kapalinu anebo gelový základ s obsahem kapalné vodné fáze a kapalné hydrofobní fáze, který je prostý emulgátorů.
2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje vodnou fázi jako spojitou fázi a hydrofobní fázi jako kapičky v ní dispergované.
3. Přípravek podle nároků laž2, vyznačující se tím, že vodná fáze obsahuje nejméně jednu polymemí gelotvomou složku, zejména polyakrylovou kyselinu anebo derivát kyseliny polyakrylové, v množství dostačujícím pro to, aby přípravek měl vlastnosti gelu.
4. Přípravek podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsahuje od 0,1 do 3 % hmotn., zejména 0,2 % hmotn. polyakrylové kyseliny, vztaženo na celkové množství přípravku.
5. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že hydrofobní fáze obsahuje oftalmický přijatelný organický olej, zejména olej, který lze dispergovat a který zůstává dispergovaný jako kapičky ve vodné fázi.
6. Přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím, že olej obsahuje nejméně jeden derivát mastné kyseliny, jeden ester triglyceridů a/nebo ester kyseliny fialové.
7. Přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že olej obsahuje triglycerid, zejména triglycerid o střední délce řetězce a s výhodou zejména směsnou triglyceridovou složku v podstatné míře anebo úplně tvořenou mastnými kyselinami o C₈ - Cp.
8. Přípravek podle nároku 6 nebo 7, vyznačující se tím, že olej obsahuje triglycerid o střední délce řetězce.
9. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 6 až 8, vyznačující se tím, že obsahuje od 0,5 do 10 % hmotn., zejména 1 % hmotn. triglyceridů o střední délce řetězce, vztaženo na celkové množství přípravku.
10. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků laž9, vyznačující se tím, že má viskozitu v rozsahu od 2000 do 6000 mPa.s.

-5CZ 291002 B6
11. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků lažlO, vyznačující se tím, že má hodnotu pH 6 až 8.
12. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků lažll, vyznačující se tím, že obsahuje nejméně jednu oftalmicky působící složku zvolenou ze skupiny zahrnující vitamín A a jeho deriváty v terapeuticky účinném množství.
13. Přípravek podle nároku 12, vyznačující se tím, že obsahuje derivát vitamínu A, zejména palmitan vitamínu A, výhodně v kombinaci s antioxidačním činidlem, jako je vitamín E nebo octan vitamínu E.
14. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že obsahuje konzervační činidlo a případně izotonické činidlo.
15. Přípravek podle nároku 14, vyznačující se tím, že konzervačním činidlem je centrimid, benzylakoniumchlorid anebo thiomersal, a že izotonickým činidlem je případně sorbitol.
16. Způsob výroby přípravku podle nároku 1, vyznačující se tím, že hydrofobní fáze, zejména složka triglyceridů o střední délce řetězce, se homogenně disperguje ve spojité vodní fázi, výhodně v dříve připraveném sterilním hydrogelu.
17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že hydrogel se vytvoří reakcí polyakrylové kyseliny s vhodnou bází, zejména s hydroxidem sodným, aby se vytvořil gel neutralizací skupin karboxylových kyselin.
18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že se oftalmicky působící složka přidává ke sterilnímu přípravku za aseptických podmínek a homogenně se vmíchá do tohoto přípravku.