ES2202271T3 - Gel de suspension de diclofenamida. - Google Patents

Abstract

Composición oftálmica para el tratamiento del glaucoma, en forma de un gel de suspensión que comprende el ácido libre de la diclofenamida, conservantes, gelificantes, agentes para ajustar el valor del pH, agua, así como, dado el caso, otros aditivos usuales.

Description

Gel de suspensión de diclofenamida.

La presente invención trata de una nueva composición oftálmica en forma de un gel de suspensión, que contiene diclofenamida en forma de ácido libre. Además, la presente invención trata del uso del gel de suspensión de diclofenamida para preparar un medicamento para tratar la hipertensión ocular y para la terapia de glaucomas de ángulo abierto primarios y secundarios. El uso de diclofenamida (DCI: diclorofenamida, 4,5-diclorobenceno-1,3-disulfonamida) para reducir la presión intraocular es conocido desde hace mucho tiempo. El ácido libre de la diclofenamida en el estado de la técnica es administrado casi exclusivamente en forma sistémica. La diclofenamida actúa como inhibidor de la carboanhidrasa, que bloquea la enzima multifuncional carboanhidrasa. La carbohidrasa (II) se inhibe en forma reversible en el ojo, lo que finalmente conduce a una disminución de la secreción acuosa y por lo tanto a la reducción de la presión interna del ojo.

En el tratamiento de glaucomas, una enfermedad degenerativa del ojo que va acompañada por un aumento de la presión ocular interna, se usan inhibidores de la carboanhidrasa como diclofenamida. Además de la administración sistémica de diclofenamida, desde los años 80 también se conocieron preparados de administración tópica, que se extienden en forma creciente. Mientras que para la administración sistémica casi siempre se usa el ácido libre de la diclofenamida, hasta ahora para la administración tópica sólo se usaron las sales de metales alcalinos de la diclofenamida.

En particular, se han usado los inhibidores de la carboanhidrasa formadores de sales en composiciones oftálmicas de administración tópica, para el tratamiento de la hipertensión ocular.

Así, por ejemplo, la solicitud de patente europea EP-A-033042 describe el uso de diversos inhibidores de la carboanhidrasa en forma de sus sales alcalinas para la preparación de composiciones oftálmicas. Además de ejemplos de soluciones oftálmicas de sal sódica de metazolamida, en parte espesadas en forma de gel con hidroxipropilmetilcelulosa, en el documento EP-A-033042, entre otras cosas, también se describe el uso de la sal dipotásica de diclofenamida.

En la solicitud de patente europea EP-A-036351 se describe el uso de sales monoalcalinas de inhibidores de la carboanhidrasa dibásicos en composiciones oftálmicas para la administración tópica. Las composiciones oftálmicas correspondientes son soluciones del principio activo o geles de solución.

El documento US 5958443 describe geles oftálmicos de principios activos que pueden contener diclofenamida.

Lotti y col. (Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology 1984, 222:13-19) efectuaron un estudio de la actividad hipotensora ocular tópica y la penetración ocular de la diclofenamida sódica en conejos. Allí se constató que una solución acuosa de la sal sódica de diclofenamida es capaz de originar una reducción notoria y prolongada de la presión ocular interna. Lotti y col. informan que el uso de soluciones de la sal sódica de diclofenamida, en comparación con suspensiones del ácido libre de diclofenamida, conduce a una reducción más fuerte y más prolongada de la presión ocular interna.

En el estudio de Lotti y col., al usar suspensiones de diclofenamida los valores en el líquido intraocular también estaban en un nivel notablemente inferior frente a los valores resultantes del uso de las soluciones de la diclofenamida sódica. Pero Lotti y col. también constataron que, aunque administraciones individuales de soluciones de diclofenamida sódica se toleran bien, la administración repetida de soluciones de diclofenamida sódica genera efectos secundarios graves no deseados en conejos.

Para superar estas desventajas conocidas de las composiciones oftálmicas que contienen diclofenamida del estado de la técnica, la presente invención se basa en el objetivo de proporcionar una composición oftálmica que contiene diclofenamida, que sea capaz de reducir de manera eficaz la presión ocular interna y también presente una buena tolerabilidad.

Otro objetivo de la invención consiste en proporcionar un gel de suspensión del ácido libre de diclofenamida, que se pueda usar en lugar de las preparaciones de diclofenamida de administración sistémica.

La presente invención alcanza los objetivos enunciados precedentemente mediante la provisión de una composición oftálmica para el tratamiento del glaucoma, en forma de un gel de suspensión que comprende el ácido libre de la diclofenamida, conservantes, gelificantes, agentes pare ajustar el pH, agua, así como, dado el caso, otros aditivos usuales.

Sorprendentemente, en contraste con el estudio de Lotti y col. se pudo hallar que la formulación de diclofenamida como ácido libre en geles de suspensión conduce a preparados oftálmicos que pueden lograr efectos comparables a los que se pueden alcanzar mediante la administración sistémica de diclofenamida.

La formulación de composiciones oftálmicas con diclofenamida en forma del ácido libre, como geles de suspensión conforme a la presente invención, conduce a agentes terapéuticos altamente eficaces y bien tolerables para el tratamiento de glaucomas de ángulo abierto primarios y secundarios, así como de la hipertensión ocular.

Para la preparación de los geles de suspensión conforme a la invención se debe micronizar el ácido libre de la diclofenamida. Esta micronización se efectúa mediante los procedimientos usuales en el estado de la técnica, por ejemplo, por molido en diferentes tipos de molinos, trituración y tamizado.

Las partículas micronizadas para usar en composiciones oftálmicas conforme a la invención preferentemente presentan tamaños de partículas de menos de 90 \mum, preferentemente menos de 50 \mum, muy preferentemente menos de 25 \mum.

Preferentemente, más de 50%, de preferencia más de 60%, más preferentemente más de 80% y de mayor preferencia más de 99% de las partículas de diclofenamida presentan un tamaño de partículas de menos de 90 \mum.

En forma apropiada conforme a la invención, más de 50%, preferentemente más de 60%, de preferencia más de 80% y más preferentemente aún más de 95% de las partículas de diclofenamida presentan un tamaño de partícula de menos de 50 \mum.

Es conveniente que más de 10%, de preferencia más de 20%, más preferentemente más de 30% y más preferentemente aún más de 50% y aún más preferentemente más de 80% y de mayor preferencia más de 95% de las partículas de diclofenamida presenten un tamaño de partículas menor de 25 \mum.

Es de especial preferencia que 100% de las partículas de diclofenamida sean menores de 90 \mum, más preferentemente aún menores de 50 \mum y de mayor preferencia menores de 25 \mum.

Antes de seguir procesando para formar el gel de suspensión, preferentemente se esteriliza la diclofenamida micronizada.

Como gelificantes, conforme a la invención se pueden usar todos los compuestos poliméricos apropiados para la preparación de geles de suspensión estables. El gelificante especialmente se selecciona entre el grupo compuesto por ácido poliacrílico, éteres de celulosa, alcohol polivinílico y polisacáridos. Éstos opcionalmente pueden ser de origen sintético o natural.

El uso de hidrogeles basados en ácido poliacrílico y/o éteres de celulosa es especialmente preferido. Son especialmente preferidos los geles de ácido poliacrílico, especialmente basados en carbómeros del tipo de Carbopol®, que son comercialmente obtenibles de B. F. Goodrich. El uso de Carbopol 980 es especialmente preferido como gelificante en geles de suspensión conforme a la invención.

En realizaciones preferidas de los geles de suspensión de diclofenamida conforme a la invención están contenidos los geles de ácido poliacrílico como Carbopol, especialmente Carbopol 980, con un contenido de >0 a 10% en peso, preferentemente de 0,01% en peso a 5% en peso, más preferentemente de 0,05% en peso a 1% en peso, más preferentemente aún de 0,1% en peso a 0,5% en peso y de mayor preferencia de 0,2% en peso a 0,4% en peso.

Para impedir una eventual contaminación del gel durante la administración, se protegen las composiciones oftálmicas conforme a la invención mediante la adición de conservantes. Como conservantes se pueden usar todas las sustancias apropiadas para el uso oftálmico, que el experto conoce muy bien, por ejemplo, alcohol bencílico, cloruro de benzalconio u otros compuestos de amonio cuaternario, diacetato o digluconato de clorohexidina, tiomersal, etc. El uso de sales de benzododecinio, en particular, de cloruro de benzododecinio, es especialmente preferido.

Como otro aditivo en las composiciones conforme a la invención preferentemente se usa sorbitol. En realizaciones preferidas de los geles de suspensión de diclofenamida conforme a la invención está contenido el sorbitol y/o un gel de ácido poliacrílico en una cantidad de 0 a 10% en peso, preferentemente de 2 a 8% en peso, muy preferentemente de 3 a 6% en peso y de mayor preferencia de entre 4% en peso y 5% en peso.

En lugar de sorbitol también se puede usar glicerina, manitol y/o dextrosa.

Para el ajuste del valor del pH de los geles de suspensión conforme a la invención se usan ácidos y bases minerales. El uso de hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico es especialmente preferido.

El valor del pH de la composición oftálmica conforme a la invención se encuentra entre pH 6,8 y pH 7,6, preferentemente entre pH 7 y pH 7,5, de preferencia entre pH 7,1 y pH 7,5 y de mayor preferencia entre pH 7,25 y pH 7,35.

Las realizaciones preferidas de los geles de suspensión conforme a la invención presentan una viscosidad de entre 1.000 y 8.000 mPa\cdots, preferentemente entre 2.000 y 6.000 mPa\cdots y muy preferentemente entre 2.500 y 5.500 mPa\cdots y de mayor preferencia entre 2.800 y 4.500 mPa\cdots.

Preferentemente se ajusta de tal manera la viscosidad de la composición de gel conforme a la invención, que el tiempo de contacto en el ojo ascienda a por lo menos \geq1 min, especialmente a por lo menos \geq5 min, preferentemente a \geq10 min, más preferentemente a \geq15 min, más preferentemente aún a \geq20 min y de mayor preferencia a \geq30 min. El tiempo de contacto es un lapso de tiempo que se mide a partir de la aplicación del gel conforme a la invención, hasta el momento a partir del cual el gel haya sido arrastrado completamente fuera del ojo junto con el líquido lacrimal.

El contenido de principio activo de los geles de suspensión conforme a la invención se encuentra en 0,1 a 10% en peso, preferentemente en 0,1 a 5% en peso, más preferentemente en 0,5% en peso a 4% en peso, más preferentemente aún en 1% en peso a 3% en peso y de mayor preferencia en 1,5% en peso a 2% en peso, del ácido libre de la diclofenamida.

Geles de suspensión que presentan un contenido de principio activo de entre 2% en peso y 7% en peso del ácido libre de la diclofenamida son aún más preferidos.

Una ventaja de los geles de suspensión conforme a la invención del ácido libre de la diclofenamida especialmente es su tolerabilidad notablemente mejor, en comparación con las soluciones y geles de solución de las sales de potasio o de sodio de la diclofenamida, conocidos en el estado de la técnica. Por ejemplo, no se producen irritaciones indeseables de los ojos, como ardor o similares.

La preparación de los geles de suspensión conforme a la invención se efectúa mediante los procedimientos usuales del estado de la técnica. Se esteriliza el principio activo micronizado y se adiciona a una matriz de gel de suspensión estéril. A continuación, se homogeneiza de tal manera que se logre una distribución uniforme de las partículas suspendidas.

Las composiciones oftálmicas de diclofenamida conforme a la invención son aptas para la terapia hipotensora de glaucomas de ángulo abierto primarias y secundarias, así como para el tratamiento de la hipertensión ocular.

La tolerabilidad de las formulaciones de gel conforme a la invención que comprenden el ácido libre de la diclofenamida, a lo largo de un lapso de administración de 6 semanas, es muy buena, es decir, no se producen efectos secundarios indeseables en el ojo.

Las indicaciones de peso, si no se especifica de otra manera, se refieren a la composición total de la formulación de gel.

Geles de suspensión, en el sentido de esta invención, son geles en los que el principio activo está contenido en forma no disuelta, finamente suspendido en forma de partículas de sustancia sólida, en una base de gel o matriz portadora.

A continuación, se explica más detalladamente la invención mediante algunos ejemplos de realización.

Ejemplos 1 a 6

Se prepararon 6 geles de suspensión de diclofenamida en concentraciones de 0,1 a 5% en peso del ácido libre de la diclofenamida. Las composiciones de los ejemplos individuales están reproducidas en la siguiente tabla 1. Todas las indicaciones de porcentajes se entienden como porcentajes en peso, respecto a la composición total.

Los geles de suspensión preparados presentan las propiedades físicas representadas en la tabla 2:

TABLA 1

Componentes	Ejemplo 1	Ejemplo 2	Ejemplo 3	Ejemplo 4	Ejemplo 5	Ejemplo 6
	Gel de	Gel de	Gel de	Gel de	Gel de	Gel de
	diclofenamida	diclofenamida	diclofenamida	diclofenamida	diclofenamida	diclofenamida
	al 5%	al 3%	al 2%	al 1%	al 0,5%	al 0,1%
Diclofenamida (ácido libre)	5%	3%	2%	1%	0,5%	0,1%
Carbopol 980 NF	0,2%	0,2%	0,2%	0,2%	0,2%	0,2%
Cloruro de Benzododecinio	0,01%	0,01%	0,01%	0,01%	0,01%	0,01%
Sorbitol	4,802%	4,898%	4,9%	4,8%	4,89%	4,795%
Hidróxido de sodio	0,079%	0,079%	0,078%	0,077%	0,079%	0,077%
Agua para inyección	csp 100%	csp 100%	csp 100%	csp 100%	csp 100%	csp 100%

TABLA 2

Componentes	Ejemplo 1	Ejemplo 2	Ejemplo 3	Ejemplo 4	Ejemplo 5	Ejemplo 6
	Gel de	Gel de	Gel de	Gel de	Gel de	Gel de
	diclofenamida	diclofenamida	diclofenamida	diclofenamida	diclofenamida	diclofenamida
	al 5%	al 3%	al 2%	al 1%	al 0,5%	al 0,1%
Valor de pH	7,11	7,02	7,43	7,22	7,12	7,09
Osmolalidad	322 mosmol/kg	316 mosmol/kg	301 mosmol/kg	300 mosmol/kg	303 mosmol/kg	296 mosmol/kg
Viscosidad	3857 mPa\cdots	4170 mPa\cdots	2848 mPa\cdots	4060 mPa\cdots	3451 mPa\cdots	3539 mPa\cdots

Con los geles al 3 y al 5% de los ejemplos 1 y 2 se hizo un estudio de biodisponibilidad intraocular de la dosis unitaria en conejos. Para esto después de diferentes lapsos de tiempo se midieron las concentraciones de diclofenamida en el líquido intraocular en el cuerpo ciliar del iris en la córnea. Las concentraciones medidas están representadas en las figuras 1 y 2 en función del tiempo.

Aquí muestra

Figura 1 la curva de la concentración de diclofenamida al usar el gel de suspensión del ejemplo 1, y

Figura 2 la curva de concentración de diclofenamida al usar el gel de suspensión del ejemplo 2.

De las figuras 1 y 2 se desprende que la capacidad de penetración del ácido libre de la diclofenamida desde el gel de suspensión a través de la córnea es relativamente alta. En comparación con la administración sistémica, en el cuerpo ciliar del iris los niveles de la diclofenamida administrada en forma tópica, mediante el gel de suspensión conforme a la invención, también se encuentran a una altura comparable durante 8 horas.

La tolerabilidad de las formulaciones de gel ensayadas a lo largo de un lapso de tiempo de ensayo de 6 semanas es muy buena, a una frecuencia de administración de los geles de suspensión ensayados de 3 veces por día durante el lapso de tiempo de 6 semanas, no se constataron irritaciones de los ojos ni daños de los tejidos oculares. Tampoco se hallaron indicios de efectos secundarios sistémicos.

Claims (11)

1. Composición oftálmica para el tratamiento del glaucoma, en forma de un gel de suspensión que comprende el ácido libre de la diclofenamida, conservantes, gelificantes, agentes para ajustar el valor del pH, agua, así como, dado el caso, otros aditivos usuales.

2. Composición oftálmica según la reivindicación 1, caracterizada porque el gelificante está seleccionado entre el grupo compuesto por ácido poliacrílico, éteres de celulosa, alcohol polivinílico y polisacáridos.

3. Composición oftálmica según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque como conservante se usa cloruro de benzododecinio.

4. Composición oftálmica según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque como gelificante se usa carbopol, preferentemente Carbopol 980.

5. Composición oftálmica según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el gel de suspensión contiene entre 0,1 y 10% en peso y preferentemente entre 0,1 y 5% en peso del ácido libre de la diclofenamida.

6. Composición oftálmica según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el gel de suspensión contiene 0 a 10% en peso, preferentemente 2 a 8% en peso y muy preferentemente 3 a 6% en peso de sorbitol.

7. Composición oftálmica según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque la viscosidad del gel de suspensión se encuentra entre 1.000 y 8.000 mPa\cdots, preferentemente entre 2.000 y 6.000 mPa\cdots y muy preferentemente entre 2.500 y 5.500 mPa\cdots.

8. Composición oftálmica según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque la diclofenamida está micronizada hasta tamaños de partículas menores de 90 \mum, preferentemente menores de 50 \mum, muy preferentemente menores de 25 \mum.

9. Uso de una composición oftálmica según una de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un medicamento para reducir la presión ocular interna.

10. Uso de una composición oftálmica según una de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de glaucomas de ángulo abierto primarios y/o secundarios.

11. Uso de una composición oftálmica según una de las reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión ocular.