JP2013523825A - 眼科製剤のための保存剤組成物の組み合わせ - Google Patents

Abstract

本発明は、ベンザルコニウムイオンおよび亜塩素酸部分（例えば、ｐｕｒｉｔｅ）の組み合わせを含む、微生物の攻撃から点眼を保護するための保存剤組成物を提供する。ここで、同じ濃度のベンザルコニウムイオンおよび亜塩素酸部分（例えば、ｐｕｒｉｔｅ）を単独で有する前記点眼剤と比較して、前記組成物が点眼剤に添加された時に、前記組成物中のベンザルコニウムイオンおよび亜塩素酸部分（例えば、ｐｕｒｉｔｅ）の合計濃度が微生物の攻撃に対する保護を提供するのに十分である。
【選択図】なし

Description

相互参照
本出願は、２０１０年４月７日に出願された米国仮特許出願第６１／３２１，６９０号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は、点眼剤、特に、環境との接触によって腐敗しやすい水性点眼剤のための保存剤の分野に関する。さらに詳細には、本発明は、保存されることで恩恵を受ける、眼への薬物送達に有用な眼科用組成物、ドライアイを治療するための、およびその他の眼のケアのための眼科用組成物、コンタクトレンズケア組成物等を含む眼科用組成物に関する。

眼科用組成物は、多くの場合、組成物の種類に応じて、少なくとも１つの保存剤を利用する。このような組成物に含まれる特定の保存剤は、しばしば目に刺激性がある。保存剤が低濃度で存在している場合は、この悪影響を最小限に抑えるか、場合によっては除去することができる。さらに、そのような低濃度の保存剤は、特定の保存剤によって引き起こされうる他の悪影響を防止するのに有利でありうる。しかしながら、いくつかのケースでは、低濃度の保存剤により、ＵＳＰ、ＥＰ−Ａおよび／またはＥＰ−Ｂの保存効力試験または基準等の一定の基準を通過しない組成物が製造される恐れがある。

溶液、エマルジョン、懸濁剤等のような種々の眼科用組成物は、治療薬または治療成分を、目に対してまたは目を通して投与することに関連して使用される。例えば、水中油型エマルションは、眼に投与すべき治療成分の担体として使用することができる。このような組成物は、例えば、組成物に対してまたは組成物が投与されるヒトもしくは動物に対して著しい悪影響を生じない、保存剤および/または保存剤濃度を使用して、しばしば効果的に保存されて恩恵を受ける。

眼科用組成物に添加したとき、組成物中で強化された効果を提供する保存剤の必要性がある。それによって、微生物の攻撃に対してそのような組成物を安定化する低濃度の保存剤が使用可能となり、眼への刺激などの有害な影響を起こさない。

本発明は、ベンザルコニウムイオンおよび亜塩素酸部分、例えばｐｕｒｉｔｅの組み合わせを含む微生物の攻撃から点眼剤を保護するための保存剤組成物を提供する。ここで、前記組成物中のベンザルコニウムイオンおよび亜塩素酸部分、例えばｐｕｒｉｔｅの合計濃度は、同じ濃度のベンザルコニウムイオンまたはｐｕｒｉｔｅのような亜塩素酸部分を単独で有する点眼剤と比較して、点眼剤に添加された時に、微生物の攻撃に対する保護を提供するのに十分である。

本発明の保存剤組成物は、微生物の攻撃から点眼剤を保護するのに十分であるベンザルコニウムイオンおよび亜塩素酸部分、例えばｐｕｒｉｔｅの組み合わせを含む点眼剤を提供するために使用することができる。ここで、同じ量のベンザルコニウムイオンおよび亜塩素酸部分、例えばｐｕｒｉｔｅ、単独では、前記点眼剤を微生物の攻撃から保護するのに不十分である。

本発明はまた、微生物の攻撃を受けやすい点眼剤において、微生物の攻撃に対して保護を提供するのに不十分な第一の保存剤濃度の結果として、それ単独では微生物の攻撃から保護するのに不十分な濃度の第二の保存剤を提供することにより、微生物の攻撃の影響を受けない点眼剤を提供する。ここで、前記第一の保存剤はベンザルコニウムイオンを含み、前記第二の保存剤は亜塩素酸部分、例えばｐｕｒｉｔｅを含む。

最後に、本発明は、各々では点眼剤を微生物の攻撃から保護するのに不十分な保存剤の量において、微生物の攻撃を受けない点眼剤を得るためのそれら保存剤の組み合わせを提供することを含む、点眼剤を微生物の攻撃から保護するために必要な保存剤の濃度を低下させる方法を提供する。ここで、前記保存剤の組み合わせは、ベンザルコニウムイオンおよび亜塩素酸部分、例えばｐｕｒｉｔｅを含む。

上記濃度は経験的に決定することができる。すなわち、当業者は、所与の点眼剤または組成物において、亜塩素酸部分の濃度が、微生物の攻撃に対する保護を提供するのに効果がないことを実験により決定することができる。同様に、当業者は、所与の点眼剤または組成物において、ベンザルコニウムイオンの濃度が、微生物の攻撃に対する保護を提供するのに効果がないことを実験により決定することができる。最後に、当業者は、同じ点眼剤または組成物において、亜塩素酸部分およびベンザルコニウムイオン単独では微生物の攻撃に対する保護を提供するのに効果がない濃度で、前記亜塩素酸部分とベンザルコニウムイオンの両方の組み合わせが、微生物の攻撃に対する保護を提供することを決定できる。前記ベンザルコニウムイオンは、塩化ベンザルコニウムによって提供できる。

上記保存剤組成物は、多回投与用として点眼剤を調製する際に特に有用であり、例えば、点眼剤は、５０ｐｐｍの亜塩素酸部分、例えばｐｕｒｉｔｅ、および２０ｐｐｍの塩化ベンザルコニウムを含むことができる。点眼剤が上記の保存剤組成物で処方される場合、その点眼剤は、Ｐｈ ＥＵＲ−ＢとＡの両方の基準を満たしている。

特に有用なオキシクロロ成分は、亜塩素酸成分を含む。亜塩素酸成分の例としては、限定されないが、安定化二酸化塩素液（ＳＣＤ）、アルカリ金属およびアルカリ土類金属亜塩素酸などの金属亜塩素酸など、およびそれらの混合物を含む。テクニカルグレードの亜塩素酸ナトリウムは非常に有用なオキシクロロ成分である。多くの亜塩素酸成分の正確な化学組成は、例えば、ＳＣＤは、完全には理解されていない。特定の亜塩素酸成分の製造または生産が、ＭｃＮｉｃｈｏｌａｓの米国特許第３，２７８，４４７号に記載されており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。有用なＳＣＤ製品の具体例としては、Ｒｉｏ Ｌｉｎｄａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｉｎｃによって商標Ｄｕｒａ Ｋｌｏｒで販売されているもの、および Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｉｏｘｉｄｅ， Ｉｎｃによって商標Ａｎｔｈｉｕｍ Ｄｉｏｘｉｄｅで販売されているものを含む。

本発明の一態様では、前記点眼剤は人工涙液であり、その溶液は乾燥角膜炎を治療するために有用である。

本発明の別の態様では、前記点眼剤は上昇した眼内圧を治療するために有用である。

驚くべきことに、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）および亜塩素酸部分、例えばｐｕｒｉｔｅ、の組み合わせの使用が、各々では効果のない濃度であっても、微生物汚染に対する効果的な保護を提供し、保存剤の抗菌有効性試験（ＡＰＥＴ）の規制上の基準を満たし、単一の保存剤の高濃度の使用から生じうるあらゆる眼毒性を最小限に抑えることが発見された。本発明は、角膜と眼に対する毒性が製品の商業的成功を妨害しうる眼科用製品にとって特に重要である。

50ppmの亜塩素酸部分、例えばｐｕｒｉｔｅは、単独では、菌類に対する貧弱な抗菌効果のために、Ｐｈ ＥＵＲ−ＢおよびＡの両方の基準を満たすことができないことが分かった。しかし、５０ｐｐｍのｐｕｒｉｔｅと２０ｐｐｍのＢＡＫとの組み合わせは、Ｐｈ ＥＵＲ−ＢとＡの基準を通過した。また、２０ｐｐｍのＢＡＫでは、Ｐｈ ＥＵＲ−ＢとＡ両方の基準を満たすことができない組成物と成ることが分かった。しかし、２０ｐｐｍのＢＡＫと５０ｐｐｍのｐｕｒｉｔｅとの組み合わせは、Ｐｈ ＥＵＲ−ＢとＡの基準を通過した。

本発明の一態様では、オキシクロロ成分は、眼科用組成物において、眼科用組成物を保存するのに助けとなる効果的な量以下、例えば、組成物の一つまたは複数の成分を保存するのに効果がない量で存在する。好ましくは、オキシクロロ成分は、組成物中に含まれる他の成分、例えば、組成物中に含まれる治療成分、例えば、キノキサリン成分の機能に対して、実質的に、または大幅に悪影響を及ぼさない濃度で提供される。

一実施形態では、オキシクロロ成分は約０．０１ｐｐｍ以上の濃度で使用される。例えば、オキシクロロは約０．１ｐｐｍから約２０００ｐｐｍの範囲内の量で使用することができる。好ましくは、オキシクロロは約１．０ｐｐｍから約１０００ｐｐｍの範囲の量で存在する。

本発明の組成物において、オキシクロロ成分の非常に効果的な濃度は約５０ｐｐｍ以上である。そのような濃度では、単独では組成物を保存するのに効果はなく、組成物の他の成分に有害な影響を与えないか、または組成物が投与されるヒトまたは動物に重要な悪影響を引き起こさない。そのようなオキシクロロ成分の濃度は、本明細書の他の箇所で説明するように、ベンザルコニウムイオンと一緒になって、保存剤の有効性と許容可能な長い製品の保存可能期間を提供する。

本発明を構成する保存剤の組み合わせの他のメンバーはベンザルコニウムイオンで、それもまた、有効濃度以下で提供される。好ましくは、ベンザルコニウムイオンは、組成物中に含まれる他の成分、例えば、組成物中に含まれる治療成分、例えば、キノキサリン成分の機能に対して、実質的に、または大幅に悪影響を及ぼさない濃度で提供される。

ベンザルコニウムイオンは、塩、例えばハロゲン化物、および最も好ましくは塩化物、すなわち塩化ベンザルコニウムとして提供される。

ベンザルコニウムイオンは約０．０１ｐｐｍ以上の濃度で使用される。例えば、ベンザルコニウムイオンは約０．１ｐｐｍから約１００ｐｐｍの範囲内の量で使用することができる。例えば、ベンザルコニウムイオンは約０．１ｐｐｍから約５０ｐｐｍの範囲の量で提供されうる。好ましくは、ベンザルコニウムイオンは、約１．０ｐｐｍから約５０ｐｐｍ、１．０ ｐｐｍから約４０ｐｐｍ、１．０ ｐｐｍから約３０ｐｐｍ、１．０ ｐｐｍから約２０ｐｐｍ、１．０ｐｐｍから約１０ｐｐｍ、１．０ｐｐｍから約５ｐｐｍの範囲の量、または２、３、４もしくは５ｐｐｍで存在する。

本発明の１つの態様において、本組成物中にホウ酸成分を含めることが提供される。参照により本明細書に組み込まれる米国公開特許出願第２００４０１９１３３２号に開示されるように、ホウ酸成分は、眼科用組成物中のオキシクロロ成分の効果を高めるために有効であることが示されている。例えば、ホウ酸成分は、眼科用組成物中のオキシクロロ成分の抗菌活性および/または抗真菌活性を高めることができる。一実施形態では、ホウ酸成分は、ホウ酸成分を含まない実質的に同一の組成物と比較して、組成物の保存可能期間を延ばす。現在有用なホウ酸成分としては、限定されないが、ホウ酸、ホウ酸塩等およびそれらの混合物が挙げられる。例としては、限定されないが、ホウ砂、四ホウ酸ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム、オルトホウ酸、メタホウ酸、それらの混合物などが挙げられる。本発明は、任意の適切なホウ素含有化合物、例えば、本発明の組成物中において眼科的に許容され、本発明に基づいて組成物の保存効果を高めるために有効である、ホウ素含有化合物の使用を企図する。

ホウ酸成分は、組成物中のオキシクロロ成分の効果を高めるために有効でありうる任意の量で組成物中に存在することができる。一実施形態では、ホウ酸成分は、約０．００１％（ｗ／ｖ）またはそれ以上の濃度で組成物に用いることができる。例えば、ホウ酸成分は、約０．００１％から約１０％（ｗ／ｖ）または約２０％（ｗ／ｖ）の範囲の量で用いることができる。別の例では、ホウ酸成分は、約０．００５％から約５％（ｗ／ｖ）または約１０％（ｗ／ｖ）の範囲の量で用いることができる。別の例では、ホウ酸成分は、約０．００５％または０．０１％から約２％（ｗ／ｖ）または約４％（ｗ／ｖ）の範囲の量で用いることができる。有利には、ホウ酸成分は、約０．０１％から約１％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在する。

本発明の別の態様では、米国公開特許出願第２００４０１９１３３２号に開示されるように、限定されないが、グリセリンおよびそれと同類のもの、ならびにそれらの混合物のようなグリセリン成分もまた、組成物中のオキシクロロ成分の効果を高めることができる。例えば、組成物がホウ酸成分も含む場合、グリセリン成分は、その組成物でオキシクロロ成分の効果を高めることができる。グリセリン成分は、オキシクロロ成分の効果を高めるのに有効である任意の量で組成物中に存在してよい。例えば、グリセリン成分は、組成物中のオキシクロロ成分の抗菌活性および/または抗真菌活性を高めることができる。一実施形態では、グリセリン成分は、グリセリン成分を含まない実質的に同一の組成物と比較して、組成物の保存可能期間を延ばす。グリセリン成分は、水性成分と油性成分を有するエマルジョンを含む眼科用組成物の保存効果を高めるために非常に有用である。

一実施形態では、グリセリン成分は約０．００１％（ｗ／ｖ）またはそれ以上の濃度で組成物に用いられる。例えば、グリセリン成分は、約０．００１％から約３０％（ｗ／ｖ）の範囲の量で用いることができる。グリセリン成分は、約０．００５％または約０．０１％または約０．１％から約１０％（ｗ／ｖ）または約１５％（ｗ／ｖ）または約２０％（ｗ／ｖ）または約３０％（ｗ／ｖ）の範囲の量で用いることができる。好ましくは、グリセリン成分は、約０．１％から約５％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在する。

本発明の別の重要な態様において、本発明の組成物は、特定の炭水化物および／またはアルコールもしくは糖アルコール（すなわち、ポリオール）を実質的に含まない。例えば、組成物は、マンニトール、ソルビトール、キシリトール等およびそれらの混合物を実質的に含まなくてよい。一実施形態では、オキシクロロ成分は、本明細書の他の箇所で説明するように、一つ以上の特定の炭水化物、アルコールおよび／またはポリオールを実質的に含まない組成物中に含まれており、例えば、１．５％（ｗ／ｖ）の１つ以上のそのような炭水化物、アルコール及び／又はポリオールを含むような物質を含む実質的に同一の組成物と比較して、１つ以上の強化された効果、好ましくは強化された保存効果を有する。ひとつの特に有用な実施形態では、組成物は、マンニトールを実質的に含まない。

一実施形態では、マンニトールを実質的に含まない本発明の組成物は、１．５％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む実質的に同一の組成物と比較して、強化された保存効果を有する。一実施形態では、マンニトールを実質的に含まない保存された組成物は、１．５％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む実質的に同一の組成物と比較して、長期の保存可能期間を有する。

要約すると、炭水化物および/またはアルコールもしくは糖アルコール（すなわち、ポリオール）に関しては上記で議論された通りであり、組成物は、基本的に、微生物の攻撃から点眼剤を保護するのに十分なベンザルコニウムイオンと亜塩素酸部分の組み合わせを含む点眼剤から構成される。そこにおいて、同じ量のベンザルコニウムイオンと亜塩素酸部分の単独では微生物の攻撃から点眼剤を保護するのに不十分である。点眼剤はさらに上述したように、ホウ酸および/またはグリセリン成分を含んでいてもよく、および/または以下で議論するように、治療成分を含んでよい。

治療成分を、本発明の組成物に含めることができる。有用な治療成分の例としては、限定されないが、ＮＭＤＡ拮抗薬；β−ラクタム系抗生物質（例えば、セフォキシチン、Ｎ−フォムアミドイルチエナマイシンおよび他のチエナマイシン誘導体）、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ネオマイシン、カルベニシリン、コリスチン、ペニシリンＧ、ポリミキシンＢ、バンコマイシン、セファゾリン、セファロリジン、チブロリファマイシン、グラミシジン、バシトラシンおよびスルホンアミド類などの抗菌物質；ゲンタマイシン、カナマイシン、アミカシン、シソマイシンおよびトブラマイシンなどのアミノグリコシド系抗生物質類；ノルフロキサシン、オフロキサシン等などのキノロン；ニトロフラゾンとその類似体；ピリラミン、クロルフェニラミン、テトラヒドロゾリン、アンタゾリンおよびその類似体のような抗ヒスタミン剤や充血除去剤；クロモリン等などのヒスタミン放出のマスト細胞阻害剤；コルチゾン、ヒドロコルチゾン、エステル、ベタメタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、メチルプレドニゾロン、プレドニゾンメドリゾン、フルオロメトロン、プレドニゾロン、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、トリアムシノロン、インダイネタシン（ｉｎｄａｉｎｅｔｈａｃｉｎ）、スリンダク、およびその類似体のような抗炎症剤；エコチオフェート、ピロカルピン、サリチル酸フィゾスチグミン、ジイソプロピルフルオロリン酸塩、エピネフリン、ジピバロイルエピネフリン、ネオスチグミンヨウ化エコチオフェート 、臭化デメカリム、カルバモイル塩化コリン、メタコリン、ベタネコールおよびその類似体のような縮瞳薬および抗コリン薬；アトロピン、ホマトロピン、スコポラミン、ヒドロキシアンフェタミン、エフェドリン、コカイン、トロピカミド、フェニレフリン、シクロペントレート、オキシフェノニウム、オイカトロピン、およびその類似体およびその混合物のような散瞳薬；が含まれる。

他の治療成分の例としては、限定されないが、抗緑内障薬としては、例えば、チモロール、特にそのマレイン酸塩およびＲ−チモロール、およびチモロール、マレイン酸チモロールおよび／またはＲ−チモロールとピロカルピンの組み合わせ；エピネフリンおよびエピネフリン複合体のようなアドレナリン作動薬および／または拮抗薬、ならびに、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、塩酸塩およびジピベフリン誘導体のようなプロドラッグ；アセタゾラミド、ジクロルフェナミド、２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−チオチオフェン−スルホンアミド、 ６−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾール− ウルフォンアミド， および ６−ピバロイルオキシ−２−ベンゾチアゾールスルフォンアミド；イベルメクチン、ピリメタミン、ｔｒｉｓｕｌｆａｐｉｄｉｍｉｄｉｎｅ、クリンダマイシンおよびコルチコステロイド製剤のような駆虫化合物および／または抗原虫化合物；アシクロビル、５−ヨード−２’−デオキシウリジン（ＩＤＵ）、アデノシンアラビノシド（Ａｒａ−Ａ）、トリフルオロチミジン、インターフェロン、およびポリＩ：Ｃなどのインターフェロン誘導剤のような抗ウイルス活性を有する化合物；アンホテリシンＢ、ナイスタチン、フルシトシン、ナタマイシンおよびミコナゾールのような抗真菌剤；エチドカインコカイン、ベノキシネート、ジブカイン塩酸塩、塩酸ジクロニン、ネパイン、フェナカイン塩酸塩、ピペロカイン、プロパラカイン塩酸塩、塩酸テトラカイン、ヘキシルカイン、ブピバカイン、リドカイン、メピバカインおよびプリロカインのような麻酔剤；眼科用診断薬、例示すれば、（ａ）例えばフルオレセインナトリウムのような網膜を検査するために使用されるもの、（ｂ）例えばフルオレセインおよびローズベンガルのような結膜、角膜および涙器を調べるために使用されるもの、ならびに（ｃ）例えばメタコリン、コカイン、アドレナリン、アトロピン、ヒドロキシおよびピロカルピンのような異常瞳孔反応を調べるために使用されるもの；例えばα−キモトリプシンおよびヒアルロニダーゼのような外科手術における補助剤として使用される眼科用剤；例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、その塩、およびデフェロキサミンのようなキレート剤；例えばメトトレキサート、シクロホスファミド、シクロスポリン、６−メルカプトプリンおよびアザチオプリンのような免疫抑制剤および抗代謝産物；ならびに、抗生物質／抗炎症剤の組み合わせ（例えば、硫酸ネオマイシンとリン酸デキサメタゾンナトリウムの組み合わせ）および緑内障を治療するために併用して使用される組み合わせ（例えば、マレイン酸チモロールとアセクリジンの組み合わせ）のような上記の薬剤の組み合わせは；ならびに類似物およびその混合物、が含まれる。

他の有用な治療成分には、Ｗｏｏｄｗａｒｄらの米国特許第５６８８８１９号に開示されているような眼圧降下剤；Ｃａｉｒｎｓらの米国特許第４４７４７８７号に開示されているようなピラノキノリノン誘導体；Ｃｈａｎｄｒａｒａｔｎａの米国特許第５０８９５０９号に開示されているようなレチノイド様作用を有する化合物；Ｍｕｃｈｏｗｓｋｉらの米国特許第４０８９９６９号に開示されているようなケトロラック／ピロール−１−カルボン酸；早川らの米国特許４３８２８９２号に開示されているようなオフロキサシン／ベンズオキサジン誘導体、およびＬｉｐｔｏｎらの米国特許第５９２２７７３号に開示されているようなメマンチン、が含まれる。米国特許第５６８８８１９号、４４７４７８７号、５０８９５０９号、４０８９９６９号、４３８２８９２号、および５９２２７７３号のそれぞれの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

１つの有用な実施形態において、本治療成分には、アドレナリン作動薬が含まれる。アドレナリン作動薬は、約７より大きいｐＫａ［例えば、約７（または約７より大きい）から約９の範囲］を有するアミン含有化学物質でありうる。

一実施形態では、有用な治療成分には、α-アドレナリン作動薬が含まれる。α-アドレナリン作動薬の例としては、限定されないが、アドラフィニル、アドレノロン、アミデフリン、アプラクロニジン、ブドララジン、キノキサリン、クロニジン、シクロペンタミン、デトミジン、ジメトフリン、ジピベフリン、エフェドリン、エピネフリン、フェノキサゾリン、グアナベンズ、グアンファシン、ヒドロキシ、イボパミン、インダナゾリン、イソメテプテン、メフェンテルミン、メタラミノール、メトキサミン、メチルヘキサンアミン、メチゾレン、ミドドリン、ナファゾリン、ノルエピネフリン、オキシメタゾリンノルフェネフリン、オクトドリン、オクトパミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、フェニルプロピルメチルアミン、フォレドリン、プロピル、プソイドエフェドリン、リルメニジン、シネフリン、テトラヒドロゾリン、チアメニジン、トラマゾリン、ツアミノヘプタン、チマゾリン、チラミン、キシロメタゾリン、および類似物ならびにそれらの混合物が含まれる。

有用な一実施形態において、治療成分には、α−２−アドレナリン作動薬が含まれる。本明細書で用いられる用語”α−２−アドレナリン作動薬”には、例えば、交感神経節後神経終末のシナプス前α−２受容体に結合することによって、または、例えば、平滑筋細胞上のシナプス後α−２受容体に結合することによって、正味の交感神経遮断応答が生成され、その結果、調節を増強することができる化合物、イオン、錯体などの化学物質が含まれる。交感神経遮断応答は、交感神経系によって伝達されるインパルスの効果の阻害、減少、または防止を特徴とする。本発明のα−２−アドレナリン作動薬は、シナプス前α２アドレナリン受容体に結合し、負のフィードバックを引き起こし、神経ノルエピネフリンの放出を減少させることができる。さらに、それらはまた、シナプス後α２アドレナリン受容体で作用し、サイクリックＡＭＰのβ−アドレナリン受容体刺激形成を阻害し、細胞内経路に対するシナプス後α２アドレナリン受容体の効果に加えて、毛様体筋の弛緩に寄与する。シナプス前またはシナプス後α２アドレナリン受容体での活動により、アドレナリンの影響を減少させることができる。アドレナリンの影響の減少により、コリン作動性神経支配に起因する収縮の増加生じる。α２アドレナリン作動薬にはまた、神経保護活性を有する化合物が含まれる。例えば、５−ブロモ−６−（２−イミドゾリン−２ −イルアミノ）キノキサリンは、未知のメカニズムを介して神経保護活性を有するα２アドレナリン作動薬である。記載されている特定のグループや化合物に本発明を限定することなく、以下が本発明において有用な代表的なα２アドレナリン作動薬のリストである：クロニジンおよびアプラクロニジン含むイミノ−イミダゾリン類；、ナファゾリン、キシメタゾリン、テトラヒドロゾリン、およびトラマゾリン含むイミダゾリン類；デトミジン、メデトミジン、およびデクスメデトミジンを含むイミダゾール類；Ｂ−ＨＴ９２０（６−アリル−２ −アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン）およびＢ−ＨＴ９３３を含むアゼピン類；キシラジン含むチアジン類；リルメニジンを含むオキサゾリン類；グアナベンズおよびグアンファシンを含むグアニジン類；カテコールアミン類およびその類似体。

特に有用なα２アドレナリン作動薬には、キノキサリン成分が含まれる。一実施形態において、キノキサリン成分には、キノキサリン、それらの誘導体およびそれらの混合物が含まれる。キノキサリンの誘導体には、限定しないが、（２−イミドゾリン−２−イルアミノ）キノキサリン、その塩およびそれらの混合物が含まれる。一実施形態では、キノキサリンの誘導体には、５−ハライド−６−（２−イミドゾリン−２−イルアミノ）キノキサリン、その塩およびそれらの混合物が含まれる。５−ハライド−６−（２−イミドゾリン−２−イルアミノ）キノキサリンの”ハライド”は、フッ素、塩素、ヨウ素、または好ましくは、ブリモニジンとしても知られる、５−ブロモ−６−（２−イミドゾリン−２−イルアミノ）キノキサリン（ブリモニジン）を形成する臭素でありうる。

他の有用なキノキサリンおよびキノキサリン誘導体は、よく知られている。例えば、有用なキノキサリンおよびキノキサリン誘導体としては、米国特許第５０２１４１６号、米国特許第５７０３０７７号、および米国特許第３８９０３１９号に開示されているものが含まれる。これらの３つの特許の各々の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

キノキサリン及びその誘導体、例えば、ブリモニジンは、アミン含有であり、好ましくは約７より大きいｐＫａを有し、好ましくは約７．５から約９のｐＫａを有する。

他の有用な治療成分には、ビマトプロストおよびブリモニジンが含まれる。

所望の治療効果を提供するために同様の様式で機能する、前述の化学物質の類似体、塩、例えば、眼科的に許容される塩、および他の誘導体もまた、具体的に本発明の組成物中に治療成分として使用することが企図される。

有用な一実施形態では、本発明の組成物中の治療成分の量は約０．０１％から約３０％（ｗ／ｖ）の範囲である。治療成分の量は、約０．１％（ｗ／ｖ）から約１０％（ｗｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）から約９％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）から約８％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）から約７％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）から約６％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）から約５％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）から約４％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）から約３％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）から約２％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）から約１％（ｗ ／ ｖ）、０．２％（ｗ ／ ｖ）、０．３％（ｗ ／ ｖ）、０．４％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）、０．６％（ｗ／ｖ）、０．７％（ｗ／ｖ）、０．８％（ｗ／ｖ）、０．９％（ｗ／ｖ）、および１．０％（ｗ／ｖ）の範囲でありうる。例えば、治療成分の量は、約０．１％（ｗ／ｖ）から約０．６％（ｗ ／ ｖ）の範囲であってよい。一実施形態において、治療成分はアドレナリン作動薬であり、組成物中に約０．１％（ｗ／ｖ）から約０．６％（ｗ／ｖ）の範囲、例えば、約０．１５％（ｗ／ｖ）で存在する。

本発明の組成物は、便利に、水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として提供することができ、または水中油型もしくは油中水型液体エマルジョンとして提供できる。本発明の組成物は、同じ一般的なタイプの組成物に従来から使用されている１つ以上の成分を含むことができる。

本明細書中に参考として組み込まれる米国特許出願公開第２００４０１９１３３２号に開示されているように、本発明の組成物は、水性懸濁液、油性懸濁液および水中油型エマルジョンの形態であってよい。

本発明の組成物の担体成分は眼科的に許容される。眼組織と実質的に相性が良い場合に、担体成分あるいは他の材料は、”眼科的に許容できる”である。すなわち、それは、眼組織に接触させたときに、重要なまたは過度の有害な影響の原因とならない。好ましくは、眼科的に許容される材料はまた、本発明の組成物の他の成分と実質的に相性が良い。担体成分は、そのような眼科許容性を提供する上で、および/または組成物および/または組成物が投与される眼および/または眼を治療されている患者に別の方法で恩恵をもたらすのに有効である1つまたは複数の成分を含むことができる。有利には、担体成分は水性ベースであり、例えば、重量で少なくとも５０％程度の主要量の水を含む。

本発明の担体成分に有用な適当な材料の例としては、水、水と低級アルカノールまたはアラルカノールなどの水混和性溶剤との混合物、油性成分、植物油、ポリアルキレングリコール、石油ベースのゼリー、エチルセルロース、オレイン酸エチル、ポリビニルピロリドン、イソプロピルミルステート、他の慣用眼科的許容材料等およびそれらの混合物が含まれる。

担体成分はまた、乳化剤、湿潤剤、増粘剤、緩衝液成分、酸および/または塩基、張度調整成分、界面活性剤成分、粘性剤、潤滑成分、保存剤成分、眼科用製剤に有用な他の材料等のような補助物質を含んでよい。これらは従来から眼科用組成物に使用されている物質を含むが、それらに限定されない。

必要に応じて有用な増粘剤の例としては、様々なポリエチレングリコール、カーボワックス、ワセリン等が挙げられるが、これらに限定されない。

適切な緩衝剤としては、リン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液等の無機緩衝剤、および酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、トロメタミン等の有機緩衝液が含まれるが、これらに限定されない。

本発明の組成物に必要に応じて有用な張度調整剤としては、これらに限定されないが、ブドウ糖、塩化カリウムおよび/または塩化ナトリウムなどが挙げられ、好ましくは塩化ナトリウムである。

本発明の組成物に必要に応じて有用な酸としては、ホウ酸、塩酸、酢酸、使用されている濃度で眼科的に許容される他の酸等が挙げられる。

本発明の組成物に含めることができる塩基としては、水酸化ナトリウムおよび/またはカリウム、他のアルカリおよび/またはアルカリ土類金属水酸化物、有機塩基、使用されている濃度で眼科的に許容される他の塩基等が挙げられるが、これらに限定されない。

好ましくは、本発明の組成物に生理学的に許容される範囲のｐＨ、より好ましくは約４から約８．５、さらにより好ましくは約６から約８、特に約６．８から約８の範囲のｐＨを提供し、および／またはそのｐＨに維持するために、酸／塩基／緩衝剤が含まれる。

本発明の組成物中に必要に応じて有用な界面活性剤の成分として、組成物中に存在すると組成物と眼（涙）液の間の表面張力を低下させるリポタンパク質界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、非イオン性界面活性剤が使用される。

本発明の組成物において必要に応じて有用な粘性剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、眼科用製剤に有用な他の粘度誘発物質等のセルロース誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の一実施形態において、本発明の組成物には、ポリアニオン性成分が含まれる。有利には、ポリアニオン性成分は、組成物が眼に投与されたときに目に潤滑を提供するのに有効な量で存在する。ポリアニオン性成分は、多くの場合、少なくともの組成物の約０．１％ｗ／ｖの量で存在する。例えば、ポリアニオン性成分は、組成物の約０．１％または約０．２％から約１％（ｗ／ｖ）または５％（ｗ／ｖ）または約１０％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在することができる。別の例では、ポリアニオン性成分は、組成物の約０．６％から約１．８％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在する。ポリアニオン性成分は、米国特許出願公開第２００４０１９１３３２号に開示されている。

眼に投与した際に粘度が増加する保存化合物もまた、本発明の範囲内に含まれる。
例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第５２１２１６２号に開示されている“ゲル化多糖類”。眼に点眼時にゲル化する部分的にゲル化した液体として投与されるカラギーナンおよびファーセレランを含む眼科用製剤もまた、この特許に開示されている。さらに、米国特許第４１３６１７３号、第４１３６１７７号、および第４１３６１７８号は、目に液体形態で送達され、点眼時にゲル化するキサンタンガムおよびローカストビーンガムを含む治療用組成物の使用を開示している。米国特許第４８６１７６０号は、非ゲル液体として目に投与され、点滴の際ゲル化するジェランガムを含む眼科用組成物を開示している。これらの４つの特許の各々の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

また、保存された油、軟膏、ゲル等も本発明の範囲内である。本発明の組成物は、組成物中に含まれる１つ以上の他の成分の溶解性を高めるために、シクロデキストリンなどの成分を含むことができる。例えば、疎水性であるステロイドは、しばしば、シクロデキストリンの存在下で一桁以上の水への溶解度の増加を示す。任意の好適なシクロデキストリン成分を、本発明に従って使用することができる。有用なシクロデキストリン成分には、難溶性の活性成分の見かけの溶解性、好ましくは水への溶解性を増やすのに効果があり、および／または活性成分の安定性を高める、および／または活性成分の望ましくない副作用を減らす物質が含まれるが、これらに限定されない。有用なシクロデキストリン成分の例には：α−シクロデキストリン、α−シクロデキストリンの誘導体、β−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンの誘導体、γ−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンの誘導体、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−エチル−β−シクロデキストリン、ジエチルプロピル−β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ランダムメチル−β−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン等、およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。本明細書において用いられる場合、用語 “誘導体”は、それがシクロデキストリンに関連して、本明細書に記載されるように、例えば、活性成分の溶解性および／または安定性高めるために、および／または活性成分の望ましくない副作用を減らすために、および／または活性成分と包接複合体を形成するために、シクロデキストリン成分として十分に機能するようなシクロデキストリンの特徴的な化学構造を有する任意に置換された、または別の方法で修飾された化合物を意味する。

組成物が処方される特定のアプリケーションに基づいて、１つ以上の追加成分を本発明の組成物に含めることができる。例えば、本発明の組成物は、眼に投与すべき治療成分を含むように処方することができる。

本発明の保存組成物は、眼に投与することができる。これらの組成物は、適切に処方され、先行する従来の組成物の代わりに使用することができる。例えば、組成物は、目に治療成分を投与する際に使用できる。一実施形態では、本発明の組成物で抗生物質が目に投与される。別の例では、本発明の組成物は、外科的な洗浄剤として用いることができる。

本発明の組成物はまた、例えば、レンズを安全で快適に身に着けられるように、コンタクトレンズのケアに使用することができる。本発明の組成物は、適切に処方され、先行する従来の組成物の代わりに本発明の組成物を用いて、従来のコンタクトレンズケアレジメンにおいて使用することができる。多くの場合、これらのコンタクトレンズケアレジメンは、有益なまたは所望のコンタクトレンズケアの結果を得るために効果的な量および条件で本発明の組成物とレンズを接触させることを含む。

以下の非限定的な実施例は、本発明の特定の態様を例示する。次の例に記載の各製剤は、従来の方法でリストされた成分を一緒にブレンドすることにより調製される。

これらの製剤の各々は、試験生物として黄色ブドウ球菌、緑膿菌、Ｃ．アルビカンス、大腸菌および／またはＡ．ニガーを用いて、短縮された保存効力試験を実行することによって試験される。製剤は示されているように、米国保存効力試験（ＵＳＰ）、欧州効力試験−Ａ（ＥＰ−Ａ）および欧州効力試験−Ｂ（ＥＰ−Ｂ）の基準に照らしてテストされる。各製剤の１０ｍＬの溶液を、約１０⁵ｃｆｕ／ｍｌの試験生物でチャレンジする。適当な時間間隔で、細菌および真菌の生存者の量を中和液としてデイエングレーブロス（ＤＥ）を使用してアッセイする。ＤＥは、ろ過を伴って、組成物中の抗菌剤を中和するのに十分である。１ｍＬの各試料を、９ｍＬのＤＥ中に希釈する。１：１０希釈の１ｍＬの溶液を０．４５μｍフィルターで濾過し、１００ｍＬの生理食塩水／ポリソルベート８０溶液で洗浄する。１００ｍＬの生理食塩水／ポリソルベート８０溶液でろ液をもう一度洗浄した後、ろ液を細菌用のＴＳＡプレートおよび真菌用のＳＡＢ上に置く。

本発明は、本発明の特定の態様の例示としてのみ意図されている例示実施形態によって、範囲を限定されるものではない。発明の種々の改変が、本明細書の開示に加えて、最初に出願された明細書を注意深く読むことによって当業者には明らかであろう。以下の実施形態およびそれらの全ての変形が本発明の範囲に含まれることが意図されている。

したがって、本発明は、ベンザルコニウムイオンと亜塩素酸部分の組み合わせを含む、微生物の攻撃から点眼剤を保護するための保存剤組成物を提供する。ここで、同じ濃度のベンザルコニウムイオンと亜塩素酸部分を単独で有する点眼剤と比較して、その組成物が点眼剤に添加された時に、組成物中におけるベンザルコニウムイオンと亜塩素酸部分の合計濃度は、微生物の攻撃に対する保護を提供するのに十分である。

本発明はまた、微生物の攻撃から点眼剤を保護するのに十分なベンザルコニウムイオンと亜塩素酸部分の組み合わせを含む点眼剤を提供する。ここで、同じ量のベンザルコニウムイオンおよび亜塩素酸部分の単独では微生物の攻撃から点眼剤を保護するのに不十分である。

本発明はまた、第１の保存剤の濃度が微生物の攻撃に対する保護を提供するには不十分である結果として微生物の攻撃を受けやすい点眼剤において、微生物の攻撃の影響を受けない点眼剤を得るために、単独では微生物の攻撃に対する保護を提供するには不十分である濃度の第２の保存剤を含む改善を提供する。ここで、前記第１の保存剤はベンザルコニウムイオンを含み、前記第２の保存剤は亜塩素酸部分を含む。

最後に、本発明はまた、微生物の攻撃の影響を受けない点眼剤を得るために、各々では微生物の攻撃から点眼剤を保護するには不十分な量である保存剤の組み合わせを提供することを含む、微生物の攻撃から点眼剤を保護するのに必要な保存剤の濃度を低下させる方法を提供する。ここで、保存剤の前記組み合わせは、ベンザルコニウムイオンおよび亜塩素酸部分を含む。

上記に開示された任意の点眼剤、組成物、または方法において：

前記ベンザルコニウムイオンは、塩化ベンザルコニウムによって提供できる。

前記オキシクロロ部分は、ｐｕｒｉｔｅによって提供できる。

前記点眼剤は、５０ｐｐｍの亜塩素酸部分を含むことができる。

前記点眼剤は、２０ｐｐｍの塩化ベンザルコニウムを含むことができる。

前記点眼剤は、多回投与用にできる。

前記点眼剤は、Ｐｈ ＥＵＲ−ＢおよびＡの両方の基準を通過する。

前記点眼剤は、人工涙液でありうる。

前記点眼剤は、乾燥角膜炎の治療に有用でありうる。

前記点眼剤は、眼圧上昇の治療に有用でありうる。

さらに、前記点眼剤は、本質的に、微生物の攻撃から点眼剤を保護するのに十分であるベンザルコニウムイオンと亜塩素酸部分の組み合わせから成る。ここで、同じ量のベンザルコニウムイオンおよび亜塩素酸部分の単独では微生物の攻撃から点眼剤を保護するのに不十分である。

最後に、上記に開示された任意の点眼剤、組成物、または方法において：

組成物または点眼剤は、ホウ酸塩成分を含みうる。

組成物または点眼剤は、グルセリン成分を含みうる。

組成物または点眼剤は、ホウ酸塩成分およびグルセリン成分を含みうる。

組成物または点眼剤は、治療成分を含みうる。

Claims (21)

1. ベンザルコニウムイオンおよび亜塩素酸部分の組み合わせを含む、微生物の攻撃から点眼剤を保護するための保存剤組成物であって、ここで、同じ濃度のベンザルコニウムイオンおよび亜塩素酸部分を単独で有する前記点眼剤と比較して、前記組成物が点眼剤に添加された時に、前記組成物中のベンザルコニウムイオンおよび前記亜塩素酸部分の合計濃度が微生物の攻撃に対する保護を提供するのに十分である、保存剤組成物。
2. 前記ベンザルコニウムイオンが塩化ベンザルコニウムによって提供される請求項１に記載の溶液。
3. ０．１から２０００ｐｐｍの亜塩素酸部分および１から１００ｐｐｍのベンザルコニウムイオンを含む請求項２に記載の溶液。
4. ５０ｐｐｍの亜塩素酸部分および２０ｐｐｍのベンザルコニウムイオンを含む請求項３に記載の溶液。
5. 前記溶液が多回投与用である請求項１に記載の溶液。
6. 前記溶液が人工涙液である請求項５に記載の溶液。
7. 前記オキシクロロ部分が亜塩素酸ナトリウムによって提供される請求項１に記載の溶液。
8. 微生物の攻撃から点眼剤を保護するのに十分であるベンザルコニウムイオンおよび亜塩素酸部分の組み合わせを含む点眼剤であって、ここで、同じ量のベンザルコニウムイオンおよび亜塩素酸部分の単独では微生物の攻撃から前記点眼剤を保護するには不十分である、点眼剤。
9. 前記ベンザルコニウムイオンが塩化ベンザルコニウムによって提供される請求項８に記載の点眼剤。
10. ０．１から２０００ｐｐｍの亜塩素酸部分および１から１００ｐｐｍのベンザルコニウムイオンを含む請求項９に記載の点眼剤。
11. ５０ｐｐｍの亜塩素酸部分および２０ｐｐｍのベンザルコニウムイオンを含む請求項１０に記載の点眼剤。
12. 前記点眼剤が多回投与用である請求項８に記載の点眼剤。
13. 前記点眼剤が人工涙液である請求項１２に記載の点眼剤。
14. 前記オキシクロロ部分が亜塩素酸ナトリウムによって提供される請求項８に記載の点眼剤。
15. 微生物の攻撃の影響を受けない点眼剤を得るために、各々では微生物の攻撃から前記点眼剤を保護するには不十分な量である保存剤の組み合わせを提供することを含む、微生物の攻撃から前記点眼剤を保護するために必要な保存剤の濃度を下げる方法であって、ここで保存剤の前記組み合わせがベンザルコニウムイオンおよび亜塩素酸部分を含む、方法。
16. 前記ベンザルコニウムイオンが塩化ベンザルコニウムによって提供される請求項１５に記載の点眼剤。
17. ０．１から２０００ｐｐｍの亜塩素酸部分および１から１００ｐｐｍのベンザルコニウムイオンを含む請求項１６に記載の点眼剤。
18. ５０ｐｐｍの亜塩素酸部分および２０ｐｐｍのベンザルコニウムイオンを含む請求項１７に記載の点眼剤。
19. 前記点眼剤が多回投与用である請求項１５に記載の点眼剤。
20. 前記点眼剤が人工涙液である請求項１９に記載の点眼剤。
21. 前記オキシクロロ部分が亜塩素酸ナトリウムによって提供される請求項１５に記載の点眼剤。