MX2010009763A - Composiciones de ketorolaco trometamina para tratar o prevenir dolor ocular. - Google Patents

Composiciones de ketorolaco trometamina para tratar o prevenir dolor ocular.

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Chin-Ming Chang
Rhett M Schiffman
Richard S Graham
Mayssa Attar
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Abstract

La presente invención provee una solución oftálmica acuosa que comprende una cantidad efectiva de ketorolaco que comprende carboximetilcelulosa en una solución acuosa en donde la concentración de carboximetilcelulosa se selecciona para proveer una absorción incrementada de ketorolaco en el ojo de un paciente que es por lo menos 130% mayor que la absorción de una solución oftálmica de ketorolaco acuosa comparativa que tiene la misma concentración de ketorolaco.

Description

COMPOSICIONES DE KETOROLACO TROMETAMINA PARA TRATAR O PREVENIR DOLOR OCULAR Campo de la Invención Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas. Muy particularmente, esta invención se refiere a soluciones oftálmicas tópicas que comprenden ácido 5-benzoil-2, 3-dihidro-lH-pirrolizin-l-carboxílico, de otra manera conocido como ketorolaco, y el uso de ketorolaco para tratar o prevenir dolor ocular.
Breve Descripción de la Invención Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos tópicos (NSAID, por sus siglas en inglés) se usan para controlar dolor e inflamación postoperatoria. Todos los fármacos están asociados con algunos efectos adversos. Con el uso de NSAID en el tratamiento oftálmico tópico de pacientes, la toxicidad de superficie ha sido una preocupación, y se han reportado incidentes de queratitis, infiltrados subepiteliales córneos, ulceración, y fusiones de la córnea (Guidera et al, Ophthalmology, 2001, 108 (5), pp . 936-944; Solomon et al, J Cataract Refract Surg, 2001, 27 (8), pp . 1232-1237; Teal et al, J" Cataract Refract Surg, 1995, 21(5), pp . 516-518) . Además, los pacientes a menudo reportan ardor o picazón durante la instilación (Jaanus et al, Ref.213800 Antiinflammatory Drugs . Clinical Ocular Pharmacology, Bartlet, J.D. y Jaanus , S.D., Ed. , Boston: Heineman, 2001, pp. 265-298) . El ardor o picazón se podría relacionar con la concentración del componente activo de la formulación.
La solución oftálmica de ketorolaco trometamina al 0.5% (p/v) , disponible de Allergan, Inc., bajo el nombre comercial ACULAR®, es un NSAID seguro y efectivo con actividad analgésica e inflamatoria probada. El evento adverso más común asociado con el uso de la formulación de ketorolaco al 0.5% es irritación ocular, principalmente ardor y picazón durante la instilación. La solución oftálmica de ketorolaco trometamina al 0.4% (p/v), bajo el nombre comercial ACULAR LS ®, ha mostrado biodisponibilidad mejorada y menos picazón durante la instilación que ACULAR®, pero persiste la necesidad de una formulación mejorada de ketorolaco trometamina con mayor biodisponibilidad y mayor tolerabilidad, toxicidad de superficie ocular reducida al mínimo, comodidad del paciente mejorada, tiempo de retención incrementado del ingrediente activo y capacidades de cicatrización de heridas mejoradas durante el uso.
Un objeto de esta invención es proveer una formulación de ketorolaco para instilación en el ojo para eliminar o reducir irritación ocular, para mejorar la tolerabilidad, acatamiento, duración y efecto de ketorolaco, para permitir la dosificación de cuatro veces al día a dos veces al día, y para incrementar la efectividad de tratamiento al ser libres de cloruro de benzalconio u otros conservantes .
Otro objeto de la invención es mejorar la biodisponibilidad e incrementar la absorción ocular de ketorolaco además de proveer una solución acuosa que tiene una concentración optimizada de ketorolaco.
Otro objeto de la invención es extender los efectos de ketorolaco y permitir una disminución en la dosis diaria requerida.
Otro objeto de la invención es proveer la reducción de inflamación asociada con cirugía de cataratas y reducción de dolor asociado con cirugía de cataratas en comparación con otras formulaciones de ketorolaco.
Otro objeto de la invención es crear una formulación de ketorolaco con capacidades de cicatrización de heridas mejoradas.
Otros objetos de esta invención serán evidentes a partir de una lectura de la presente especificación.
Sumario de la Invención La presente invención provee una formulación oftálmica acuosa que comprende una cantidad efectiva de ketorolaco pero que tiene una concentración optimizada de ketorolaco en comparación con otros productos de ketorolaco comercialmente disponibles. La solución oftálmica acuosa de la presente invención comprende carboximetilcelulosa, v.gr., carboximetilcelulosa de sodio, que tiene un pH dentro del intervalo de aproximadamente 6.8 a 7.4, que es cómodo cuando se aplica tópicamente al ojo de un paciente, en donde la concentración de carboximetilcelulosa y, preferiblemente, el pH, se selecciona para proveer una absorción incrementada de ketorolaco en el ojo de un paciente en comparación con una solución de ketorolaco comparativa que difiere únicamente en que no incluye la carboximetilcelulosa. Es decir, la absorción de ketorolaco puede ser 130% o mayor que la absorción de una solución oftálmica acuosa de ketorolaco comparativa que tiene la misma o mayor concentración de ketorolaco .
Muy preferiblemente, la solución oftálmica acuosa de esta invención tiene un pH dentro del intervalo de 6.8 a 7.4, particularmente 6.8.
Muy preferiblemente, la solución oftálmica acuosa de la presente invención tiene una concentración de carboximetilcelulosa de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 2 por ciento, en peso, muy preferiblemente aún de aproximadamente 0.5 a 1.5 por ciento, en peso, y muy preferiblemente aún aproximadamente 0.5% p/v.
Muy preferiblemente todavía, la solución oftálmica acuosa de la presente invención comprende una mezcla de viscosidad media y carboximetilcelulosa de sodio de alta viscosidad.
Muy preferiblemente, la solución oftálmica acuosa de la invención comprende una cantidad efectiva de ketorolaco de .25 a .50 por ciento, en peso, o aproximadamente 0.45 por ciento, en peso.
Muy preferiblemente, la solución oftálmica acuosa de la invención tiene una viscosidad de 5 a 50 cps, preferiblemente de 10 a 30 cps.
Se ha descubierto sorprendentemente que la optimización de la concentración de ketorolaco trometamina reduce la aparición de eventos adversos mientras mantiene la eficacia clínica. Además, se ha descubierto que la concentración optimizada de ketorolaco trometamina en combinación con carboximetilcelulosa ofrece beneficios sorprendentes y claros en términos de formulación en cuanto que no se requieren conservante, agente quelatador y agente tensioactivo para la formulación. Por lo tanto, el hallazgo de una forma para incrementar la absorción de ketorolaco beneficia al paciente que puede usar una solución que tiene una concentración optimizada de ketorolaco y obtener resultados similares en términos de eficiencia en comparación con una solución de ketorolaco que tiene una concentración más alta de ketorolaco.
Por lo tanto, esta invención se refiere a una composición oftálmica tópica acuosa que comprende 0.25 a .50 por ciento en peso, muy preferiblemente de 0.35% a 0.45% en peso y muy preferiblemente aún aproximadamente 0.45% ketorolaco trometamina en peso/volumen. La presente invención también contiene de 0.2 a 2 por ciento en peso, muy preferiblemente de 0.5 a 1.5 por ciento en peso y muy preferiblemente aún aproximadamente 0.5 % p/v por ciento de medio y carboximetilcelulosa de sodio de peso molecular alto. Otro aspecto de esta invención se refiere a un método de tratamiento o prevención de dolor ocular en una persona que comprende administrar tópicamente al paciente una composición estéril que comprende de .25 a .50 por ciento, en peso, muy particularmente de 0.35% a 0.45% en peso, o aproximadamente 0.45% p/v ketorolaco trometamina en combinación con 0.2 a 2 por ciento, en peso, preferiblemente de 0.5 a 1.5 por ciento en peso, y muy preferiblemente aún 0.5% por ciento en peso/volumen, carboximetilcelulosa de sodio y mezclas de los mismos .
Aunque no se pretende limitar el alcance de esta invención en alguna forma, de interés particular en relación con esta invención es el uso de composiciones oftálmicas tópicas acuosas de ketorolaco trometamina al 0.45% (p/v) para el tratamiento de dolor ocular, especialmente para el tratamiento de dolor ocular en pacientes de cirugía con queratectomía fotorrefractiva postoperatoria (PRK) que mejora la cicatrización. Es sorprendente que la concentración más baja de ketorolaco en comparación con el producto Acular®, descrito aquí, reduciría la incidencia de eventos adversos e incrementaría la comodidad mientras mantiene eficacia clínica. Dos gotas (0.1 mi) de solución oftálmica de ketorolaco trometamina al 0.5% instilada en los ojos de pacientes 12 horas y 1 hora antes de extracción de cataratas lograron niveles medibles en los ojos de 8 de 9 pacientes (media de la concentración de ketorolaco de 95 ng/ml de humor acuoso, intervalo de 40 a 170 ng/ml) . La administración ocular de ketorolaco trometamina reduce los niveles de prostaglandin E2 (PGE2) en humor acuoso. La media de la concentración de PGE2 fue 80 pg/ml en el humor acuoso de ojos que recibieron vehículo y 28 pg/ml en los ojos que recibieron solución oftálmica al 0.5% de ketorolaco trometamina.
La administración ocular de solución oftálmica de ketorolaco trometamina al 0.45% p/v incrementa la biodisponibilidad relativa de ketorolaco en el humor acuoso de conejos a más de 200% y en el iris-cuerpo ciliar a casi 300%, comparado con solución oftálmica ketorolaco trometamina al 0.5%. Esta biodisponibilidad de ketorolaco incrementada para una reducción en frecuencia de dosis de QID con solución oftálmica de ketorolaco trometamina al 0.5% a BID con solución de ketorolaco al 0.45%. Los datos preclínicos indican niveles de exposición a ketorolaco sistémicos logrados al seguir la administración ocular de solución de ketorolaco al 0.45% son comparable con los niveles logrados con solución oftálmica de ketorolaco trometamina al 0.5%.
Descripción Detallada de la Invención Durante la reformulación del producto Acular LS® comercializado por Allergan (ketorolaco al 0.40% p/v) , se encontró sorprendentemente que una formulación de prueba que contenía ketorolaco trometamina al 0.45% y carboximetilcelulosa de sodio (NaCMC) presentó absorción ocular significativamente mejor en conejos que el producto actualmente comercializado, es decir, Acular LS® .
Puesto que las viscosidades de las dos soluciones de prueba eran virtualmente idénticas, el mecanismo para lograr penetración ocular incrementada en comparación con la formula.ción de control no puede ser explicado sólo por la viscosidad de las soluciones de prueba. De hecho, una comparación de dos soluciones idénticas que contienen carboximetilcelulosa que difieren sólo en que tienen viscosidades de 11 y 22 cps muestra absorción similar de ketorolaco en el humor acuoso. Aunque no se desea estar limitado por la teoría, se cree que hay una relación funcional entre la carboximetilcelulosa de sodio y ya sea el ketorolaco o algún componente de la superficie ocular que facilite la absorción de ketorolaco.
Todas las soluciones oftálmicas acuosas tópicas de esta invención se contemplan para usarse en el tratamiento o prevención de dolor ocular. Preferiblemente, todas las soluciones de esta invención se contemplan para usarse cuando el dolor ocular es un resultado de cirugía de queratectomía fotorrefractiva (PRK, por sus siglas en inglés) .
Un aspecto importante de esta invención es que las soluciones de la presente invención tienen una concentración de ketorolaco trometamina que es optimizada para reducir los efectos colaterales, mientras mantiene la eficacia clínica en el tratamiento de dolor ocular. Como tal, la concentración de ketorolaco trometamina en composiciones relacionadas con esta invención es preferiblemente de 0.35% a 0.45%, muy preferiblemente aún la concentración de ketorolaco trometamina en la solución oftálmica tópica acuosa de esta invención es ketorolaco trometamina al 0.45%, en peso.
Carboximetilcelulosa (CMC) es un derivado de carboximetilo de celulosa formado por la reacción de celulosa con álcali y ácido cloroacético . Como resultado de esa reacción, los grupos carboximetilo se unen para algunos de los grupos hidroxilo de las unidades de glucopiranosa que constituye el esqueleto de celulosa. El grado de sustitución de carboximetilo varía de aproximadamente 0.6 a 0.95 por unidad de glucopiranosa. CMC se usa en soluciones acuosas usualmente como la sal de sodio para incrementar la viscosidad .
La carboximetilcelulosa está disponible en varios pesos moleculares. La carboximetilcelulosa de peso molecular bajo tiene un PMp de aproximadamente 90,000 y una solución al 2% de la misma tendrá una viscosidad de aproximadamente 1.1 cP a 25°C. La carboximetilcelulosa en peso media tiene un PMp de aproximadamente 250,000. La carboximetilcelulosa de peso molecular alto tiene un PMp de aproximadamente 700,000 y una solución al 2% tendrá una viscosidad de aproximadamente 12 cP a 25°C.
Para el propósito de la presente invención, es deseable usar una mezcla de carboximetilcelulosa de sodio de peso molecular medio y alto. Por ejemplo, de 25/75 a 75/25 de peso molecular medio/alto de carboximetilcelulosa, preferiblemente de 30/70 a 70/30 y muy preferiblemente aún de aproximadamente 35/65 de carboximetilcelulosa de sodio.
El hecho de que la concentración de ketorolaco trometamina en composiciones relacionadas con esta invención logra mayor o igual absorción de ketorolaco en el humor acuoso del ojo e incluye carboximetilcelulosa, permite que las soluciones de la presente invención sean preparadas sin conservante, agente tensioactivo y agente quelatador. Esta es una ventaja significativa sobre las formulaciones de ketorolaco de la técnica anterior ya que los conservantes, agentes tensioactivos y agentes quelatadores pueden causar irritación a los ojos, lo que da por resultado menos acatamiento por el paciente y menos efectividad de las formulaciones de ketorolaco de la técnica anterior.
El término conservante tiene el significado comúnmente entendido en la técnica oftálmica. Los conservantes se usan para prevenir contaminación bacteriana en preparaciones oftálmicas de usos múltiples y, aunque no se pretende ser limitante, los ejemplos incluyen cloruro de benzalconio, complejos de oxicloruro estabilizados (de otra manera conocidos como Purite®) , acetato fenilmercúrico, clorobutanol , alcohol bencílico, parabenos y timerosal. Preferiblemente, la solución de ketorolaco de la presente invención es libre de conservante.
El término agente tensioactivo usado en esta invención tiene el significado comúnmente entendido en la técnica. Los agentes tensioactivos se usan para ayudar a solubilizar el agente terapéuticamente activo u otros componentes insolubles de la composición. Los agentes tensioactivos aniónicos, catiónicos, anfotéricos, zwiteriónicos y no iónicos se pueden usar todos ellos en esta invención. Si un agente tensioactivo es incluido en las soluciones de esta invención, preferiblemente, se usa un agente tensioactivo no iónico. Aunque no se pretende limitar el alcance de la invención, algunos ejemplos de agentes tensioactivos no iónicos útiles son polisorbatos , poloxámeros, etoxilatos de alcohol, copolímeros de bloque de etilenglicol -propilenglicol , amidas de ácido graso, y etoxilatos de alquilfenol, y fosfolípidos . Muy preferiblemente aún, el agente tensioactivo es un etoxilato de octilfenol con un promedio de 40 grupos etoxilato. Este tipo de agente tensioactivo, también conocido como octoxinol-40 o Igepal CA-897®, se puede comprar bajo el nombre comercial Igepal CA-897® de Rhóne-Poulenc . Preferiblemente, la solución de ketorolaco de la presente invención es libre de agente tensioactivo.
El término agente quelatador se refiere a un compuesto que es capaz de formar complejo con un metal, como lo entienden los expertos en la técnica química. Los agentes quelatadores se usan en composiciones oftálmicas para incrementar la efectividad conservante. Aunque no se pretende ser limitante, algunos agentes quelatadores útiles para los propósitos de esta invención son sales de edetato como edetato de disodio, edetato de calcio-disodio, edetato de sodio, edetato de trisodio y edetato de dipotasio. Preferiblemente, la solución de ketorolaco de la presente invención es libre de quelatador.
Además de agentes tensioactivos, conservantes y agentes quelatadores, los agentes de tonicidad y otros excipientes a menudo se usan en composiciones oftálmicas. Los agentes de tonicidad a menudo se usan en composiciones oftálmicas para ajustar la concentración de material disuelto al intervalo isotónico deseado. Los agentes de tonicidad son conocidos por los expertos en la técnica oftálmica y, aunque no se pretende ser limitante, algunos ejemplos incluyen glicerina, manitol, sorbitol, cloruro de sodio y otros electrolitos. Preferiblemente, el agente de tonicidad es cloruro de sodio.
Una modalidad preferida de esta invención se refiere a una composición oftálmica tópica acuosa que comprende 0.4% de ketorolaco trometamina, de 0.2 a 2.0%, en peso, carboximetilcelulosa de sodio.
La modalidad más preferida de esta invención se refiere a una composición oftálmica tópica acuosa que consiste de 0.45% (p/v) de ketorolaco trometamina, 0.5 % p/v de carboximetilcelulosa de sodio, v.gr. una mezcla de viscosidad media y alta de carboximetilcelulosa de sodio, cloruro de sodio, citrato de sodio deshidratado, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico y agua purificada.
Ejemplo 1 A menos que se especifique otra cosa, todos los pasos en este procedimiento se llevaron a cabo a temperatura ambiente. El siguiente procedimiento fue seguido de conformidad con las cantidades listadas en la tabla 1 siguiente. Se cargó agua purificada en el recipiente de lote principal. El mezclado se inició para producir un remolino suficiente para dispersar y/o disolver todos los ingredientes de producto sin aeración excesiva o formación de espuma. Los siguientes componentes se añadieron directamente en el remolino en orden, y se permitió que cada uno se disolviera antes de añadir el siguiente: cloruro de sodio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio dihidratado, hexahidrato, ácido bórico, borato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio como un por ciento de solución acuosa, que comprende incluir una mezcla de 65% de peso molecular medio y 35% de peso molecular alto de carboximetilcelulosa. La solución se mezcló por no más de 15 minutos. Una cantidad especificada de hidróxido de sodio 1N, se añadió después. El pH se verificó y, si fue necesario, se ajustó a 7.3 con hidróxido de sodio 1N o ácido clorhídrico 1N. Ketorolaco trometamina se añadió después con base en prueba "como tal" y se mezcló hasta disolverse por completo con base en inspección visual. Cuando se disolvió, el pH de la solución fue nuevamente verificado y si fue necesario, se ajustó a pH 7.3-7.5 (el pH objetivo final es 7.4) con hidróxido de sodio 1N o ácido clorhídrico 1N. Se añadió agua purificada después para llevar el volumen de la solución a un volumen final y se dejó mezclar durante por lo menos 15 minutos para asegurar uniformidad. La solución después se filtró en forma estéril para usarse.
Tabla 1 Solución Oftálmica de Ketorolaco Trometamina al 0.4% de la Invención Ketorolaco Trometamina 0.4% CMC, Vise. med. .65% CMC, Vise, baja .35% Cloruro de potasio 0.14% Cloruro de calcio, dihidrato 0.060 o Cloruro de magnesio, hexahidrato 0.060 % Ácido bórico .060% Borato de sodio .1225 % Ejemplo 2 A menos qué se especifique otra cosa, todos los pasos en este procedimiento se llevaron a cabo a temperatura ambiente. El siguiente procedimiento fue seguido de conformidad con las cantidades listadas en la tabla 2 siguiente. El agua purificada a 90% del tamaño del lote se cargó en el recipiente de lote principal. El mezclado se inició para producir un remolino suficiente para dispersar y/o disolver todos los ingredientes de producto sin aeración excesiva o formación de espuma. Los siguientes componentes se añadieron directamente en el remolino en orden, y se permitió que cada uno se disolviera antes de añadir el siguiente: cloruro de sodio, edetato de disodio, octoxinol-40 (como un 70% de solución de abastecimiento) y cloruro de benzalconio (como 10 % de solución de abastecimiento) . La cantidad de cloruro de benzalconio añadida tomó en cuenta la prueba de la solución de abastecimiento usada. La solución se mezcló por no más de 15 minutos. Una cantidad especificada de hidróxido de sodio 1N, 1.85 mi por litro de producto volumétrico final, se añadió después. El pH se verificó y si fue necesario, se ajustó a 10.7-11.0 con hidróxido de sodio 1N o ácido clorhídrico 1N. Después se añadió ketorolaco trometamina con base en prueba "como tal" y se mezcló hasta disolverse por completo con base en inspección visual. Cuando se disolvió, el pH de la solución fue nuevamente verificado y si fue necesario, se ajustó a pH 7.3-7.5 (el pH objetivo final es 7.4) con hidróxido de sodio 1N o ácido clorhídrico 1N . Se añadió agua purificada después para llevar el volumen de la solución a un volumen final y se dejó mezclar durante por lo menos 15 minutos para asegurar uniformidad. La solución después se filtró en forma estéril para usarse.
Tabla 2 Solución Oftálmica de Ketorolaco Trometamina al 0.4% (Comparativa) Ketorolaco Trometamina 0.4% Edetato de disodio 0.015% NaCl 0.79% Cloruro de benzalconio 0.006% Octoxinol-40 0.003% pH 7.4 Ejemplo 3 Este ejemplo se preparó de conformidad con el procedimiento del ejemplo 1, excepto que se usó hidroxipropilcelulosa en lugar de la carboximetilcelulosa de sodio en una cantidad suficiente para proveer una viscosidad equivalente a la viscosidad de la composición del ejemplo 1.
Ejemplo 4 La siguiente composición se fabricó sobre una base de volumen a temperatura ambiente de dos partes principales. Cada parte es fabricada por separado y después se combina bajo secuencias controladas para formar un producto volumétrico estéril: la primera parte (Parte 1) involucra la disolución de carboximetilcelulosa de sodio en agua seguida por esterilización con calor volumétrica, y la segunda parte (Parte 2) involucra la disolución de ketorolaco trometamina y sales en filtración estéril de agua a través de una membrana de 0.2 mieras en un recipiente de presión estéril. La solución volumétrica estéril después se filtra para claridad a través de un filtro de membrana de polipropileno de 20 mieras en el depósito de la máquina de llenado.
La solución estéril pos t - f i 11 ada para claridad es después llenada por una máquina de llenado UD mediante un procedimiento de sopiado-llenado- sellado en viales de UD mediante el uso de resina de LDPE virgen sin colorante. El llenado se hace en una ambiente ISO de clase 5. El llenado nominal es 0.4 mi en viales de 0.9 mi de capacidad.
Tabla 3 Solución Oftálmica de Ketorolaco Trorne tamina al 0.45% p/v Ejemplo 5 Comparación de f armacoc iné t i ca de Ketorolaco en humor acuoso después de una sola instilación ocular de Formulaciones de Ketorolaco Trometamina al 0.45% con H variable con Acular LS® en conejos blancos de Nueva Zelanda.
Objectivos del Estudio 1) Comparar la farmacocinét ica de Ketorolaco en humor acuoso después de una sola instilación ocular de Formulaciones de Ketorolaco Trometamina al 0.45% con pH variable y Acular LS® a conejos blancos de Nueva Zelanda; 2) Este ejemplo se diseñó para determinar si la disminución del pH de la composición incrementaría la absorción de ketorolaco en el ojo; y 3) Además, un brazo de este ensayo se diseñó para probar el efecto de disminuir la viscosidad de la composición de 22 cps a 11 cps .
Los aspectos específicos de este estudio son como s igue : Concentraciones de Ketorolaco en humor acuoso después de la administración de tres formulaciones de Ketorolaco Trometamina al 0.45% y Acular LS Tabla 4 Grupos de tratamiento Ketorolaco Trometamina al 0.45%, 22 cps pH=7.4 Ketorolaco Trometamina al 0.45%, 22 cps pH=7.2 Ketorolaco Trometamina al 0.45%, 22 cps pH=7.0 Ketorolaco Trometamina al 0.45%, 11 cps pH=7.0 Ketorolaco Trometamina al 0.45%, 22 cps pH=6.8 Acular LS pH=7.4 Vía de dosificación: Ocular tópica Animal/Género Conejos blancos de Nueva Zelanda/hembras Régimen de dosis Una sola dosis, bilateral Puntos de tiempo: 1, 2 y 4 hr después de la dosis # de conejos: 3 conejos/punto de tiempo + 1 conejo testigo Total = 39 conejos Tej idos/Matrices : Humor acuoso Bioanálisis : LC-MS/MS Análisis de datos AUCo-tf Cmáx Los resultados del estudio se reportan en la tabla , siguiente.
Tabla Parámetros Resumen de los Resultados Las formulaciones que contienen carboximetil-celulosa de sodio tienen mejor rendimiento que Acular LS® con una biodisponibilidad relativa que varía de 133% (0.45% Keto 22 cps pH 7.2) a 202% (0.45% Keto 22 cps pH 6.8). Sin embargo, no hay un efecto de pH claro- porque el 0.45% Keto 22 cps pH 7.4 tiene una biodisponibilidad relativa de 153%, aunque un resultado anómalo puede llevar a esta observación. No obstante, la solución que tiene un pH de 6.8 muestra la mejor biodisponibilidad.
Ejemplo 6 tudio de grupos paralelos, doble máscara, aleatorizado, de multicentro se lleva a cabo mediante el uso de las formulaciones de ketorolaco trometamina al 0.4% de los ejemplos 2 y 3. Los sujetos de estudio consistieron de 157 pacientes (78-79/grupo) que sufrieron cirugía de PRK unilateral. Los criterios de inclusión claves para el estudio es que cada sujeto a) es un candidato para cirugía de queratectomía fotorrefractiva unilateral (PRK) dentro de 7 días después de la visita inicial, b) tienen agudeza visual de ETDRS mejor-corregida de 20/100 o mejor, y e) es capaz de usar un lente de contacto de banda suave. Los criterios de exclusión claves son una historia de cirugía ocular refractiva y sensibilidad a medicación de estudio o su vehículo, Tylenol #3° u Ocuflox°. La demografía del paciente se muestra en la tabla 6. Un total de 157 pacientes son reclutados con un intervalo de edad de 20-66 años. No hay diferencias demográficas significativas entre grupos de tratamiento.
Tabla 6 Demografía de pacientes Cada sujeto recibe el Ocuflox 5 minutos antes de la medicación del estudio. Los sujetos del estudio después reciben solución oftálmica de ketorolaco trometamina al 0.4% del ejemplo 2 o ejemplo 3, 1 gota QID hasta por 4 días. Después, todos los sujetos son instruidos para tomar Tylenol #3 según sea necesario para dolor intolerable (medicación de escape) . Los pacientes usan bitácoras electrónicas con la fecha y la hora estampadas para registrar el dolor ocular que experimentan como uno de los siguientes: sin dolor, ligero, moderado, severo, intolerable.
La intensidad de dolor es menor para los sujetos que reciben la solución del ejemplo 2 durante las primeras 12 horas después de PRK comparado con los que reciben la solución del ejemplo 3. En particular, durante las primeras 12 horas después de PRK, el grupo que recibe la solución del ejemplo 2 tuvo menos pacientes con dolor severo o intolerable comparado con los que recibieron la solución del ejemplo 3. En particular, la intensidad de dolor mediana reportada por el grupo que recibió la solución del ejemplo 2 fue 1 grado menor que con el grupo que recibió la solución del ejemplo 3 (moderada vs . severa en una escala de 5 puntos de 0 = sin dolor a 4 = dolor intolerable) . Además, la intensidad de dolor es también menor para el grupo que recibe comparado con el grupo que recibe la solución del ejemplo 3.
Este estudio clínico muestra que la solución de la invención provee un mayor grado de absorción de ketorolaco en comparación con la solución sin carboximetilcelulosa de sodio a pesar del hecho de que las soluciones tienen la misma concentración de ketorolaco y están a la misma viscosidad.
En resumen, la formulación de ketorolaco al 0.4% es clínicamente efectiva en el tratamiento de dolor ocular después de PRK. En pacientes tratados con ketorolaco trometamina al 0.4% los pacientes tratados con la solución que comprende carboximetilcelulosa de sodio experimentaron significativamente alivio de dolor mayor y más rápido, y usaron menos medicación de escape comparados con los pacientes tratados con la solución que comprendía hidroxipropilcelulosa .
Ejemplo 7 Evaluación de la Farmacocinética Ocular en Conejo de Ketorolaco Trometamina al 0.45% Conejos blancos de Nueva Zelanda/hembras Régimen de dosis: Una sola dosis ocular, bilateral Puntos de tiempo 0.5, 1, 2, 4, 8, 10 y 24 hr después de la dosis Tej idos/Mat Humor acuoso e Iris-cuerpo ciliar Bioanálisis : LC-MS/MS Análisis de datos: Análisis de la farmacocinética simulación Figura 1. Farmacocinética Ocular, Humor Acuoso: Exposición a Ketorolaco Incrementada y Prolongada Tabla 7 Farmacocinética Ocular, Humor Acuoso, Biodisponibilidad Relativa con base en la comparación de AUCO-t con Acular LS Figura 2. Farmacocinética Ocular en Iris-cuerpo ciliar Tabla 8 Farmacocinética Ocular; Iris-Cuerpo Ciliar, Biodisponibilidad relativa con base en la comparación de AUC normalizada con la dosis con Acular LS®, exposición a Ketorolaco incrementada y prolongada Figura 3. Simulación de Dosis Múltiple: Iris-Cuerpo Ciliar Ketorolac al 0.45% BID vs . Acular LS® QID Tabla 9 Simulación de Dosis Múltiple: Iris-Cuerpo Ciliar Ketorolaco al 0.45% BID vs . Acular LS® QID Conclusiones 1) Incremento en biodisponibilidad relativa de ketorolaco en comparación con Acular LS®; 2) Las concentraciones de ketorolaco incrementadas son mantenidas más tiempo después de la dosis; y 3) Juntos, estos datos suportan una reducción en frecuencia de dosificación de 4X/día a 2X/día.
Tabla 10 Resultados de Seguridad y Tolerabilidad Conclusión Acular al 0.45% es seguro y bien tolerado cuando se da 5 veces durante la mitad de un día y se compara muy favorablemente con ACULAR LS .
La presente invención no ha de ser limitada en alcance por las modalidades ejemplificadas, que sólo se pretende que sean ilustraciones de aspectos específicos de la invención. Varias modificaciones de la invención, además de las que aquí se describen, serán evidentes para los expertos en la técnica por una lectura cuidadosa de la especificación, que incluye las reivindicaciones, como se presentaron originalmente. Se pretende que todas esas modificaciones caigan dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (20)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.
1. Una solución oftálmica acuosa tópica caracterizada porque comprende ketorolaco trometamina, carboximetilcelulosa y no comprende conservante.
2. La solución oftálmica acuosa tópica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la ketorolaco trometamina está presente en una concentración de aproximadamente 0.40-0.45 por ciento en peso/volumen.
3. La solución oftálmica acuosa tópica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la carboximetilcelulosa es una combinación de carboximetilcelulosa de viscosidad media y alta.
4. La solución oftálmica acuosa tópica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la ketorolaco trometamina está presente en una concentración de 0.45 por ciento en peso/volumen .
5. La solución oftálmica acuosa tópica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque tiene un pH entre 6.8 y 7.4.
6. La solución oftálmica acuosa tópica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque la concentración de carboximetilcelulosa es de 0.2 a 2 por ciento en peso.
7. La solución oftálmica acuosa tópica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque tiene un pH de aproximadamente 6.8.
8. La solución acuosa tópica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque la solución es libre de agente tensioactivo y quelatador.
9. La solución acuosa tópica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque es para usarse en el tratamiento de dolor ocular asociado con queratectomía fotorrefractiva postoperatoria.
10. La solución acuosa tópica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque comprende una mezcla de carboximetilcelulosa de sodio de peso molecular medio y alto .
11. La solución acuosa tópica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque comprende una mezcla de carboximetilcelulosa de sodio de viscosidad media y alta, cloruro de sodio, citrato de sodio deshidratado, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico y agua purificada.
12. La solución acuosa tópica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la combinación de carboximetilcelulosa y ketorolaco incrementa la absorción en el ojo de un paciente más que una solución de ketorolaco solo .
13. La solución acuosa tópica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la ketorolaco trometamina está presente como una mezcla racémica de R- (+) y S- (-) -ketorolaco trometamina.
14. La solución acuosa tópica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la ketorolaco trometamina está presente en una mezcla de formas de cristal .
15. La solución acuosa tópica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque la viscosidad es de 10 a 30 cps .
16. La solución acuosa tópica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la carboximetil -celulosa está presente en la cantidad de 0.5% por ciento en peso.
17. La solución acuosa tópica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque la solución puede ser administrada antes o después de cirugía de ojo para prevenir dolor ocular.
18. La solución acuosa tópica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque la solución incrementa el tiempo de cicatrización del ojo después de cirugía en comparación con soluciones de ketorolaco que contienen un conservante .
19. La solución acuosa tópica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque la solución acuosa tópica es instilada dos veces al día para lograr eficacia apropiada .
20. La solución acuosa tópica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque la solución acuosa es libre de agente tensioactivo.
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