ES2332049T5

ES2332049T5 - Composiciones de administración de sustancias terapéuticas en los ojos

Info

Publication number: ES2332049T5
Application number: ES04780382.0T
Authority: ES
Inventors: Joseph G. Vehige; James N. Chang; Richard Graham; Robert T. Lyons; Teresa H. Kuan; Chin-Ming Chang
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 2003-08-07
Filing date: 2004-08-05
Publication date: 2014-03-27
Anticipated expiration: 2024-08-05
Also published as: WO2005014046A2; DK1654002T4; EP1654002A2; US20210251961A1; US20150164863A1; EP1654002B2; US20130296396A1; EP1654002B1; PL1654002T5; ES2332049T3; WO2005014046A3; AU2004263149B2; CA2534484A1; US20050031697A1; PL1654002T3; AU2004263149A1; BRPI0413381A; ES2593113T3; ATE444732T1; EP2113246A1

Description

Composiciones de administración de sustancias terapéuticas en los ojos

Solicitud relacionada

La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de patente Estados Unidos Nº de serie 60/493.188, presentada el 7 de agosto de 2003 y de la solicitud provisional de patente de Estados Unidos 60/493.178, presentada el 7 de agosto de 2003.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a composiciones y procedimientos útiles para administración de un componente terapéutico a un ser humano o animal. Más en particular, la presente invención se refiere a composiciones y procedimientos que son muy eficaces para facilitar la administración de medicación a través de la córnea de un ojo.

Las composiciones de la técnica anterior útiles para administrar medicación en los ojos son, genéricamente, eficaces, aunque con frecuencia tienen ciertos inconvenientes. Por ejemplo, estas composiciones típicamente requieren una administración relativamente frecuente y/o una concentración de la medicación relativamente alta, puesto que con frecuencia son rápidamente eliminadas por lavado en los procesos naturales del ojo. Una administración frecuente y/o una concentración alta de la medicación pueden contribuir a ciertos efectos secundarios no deseados.

Subsiste la necesidad de nuevas composiciones que proporcionen un suministro eficaz y/o eficiente de medicamentos, tales como componentes terapéuticos, en el ojo y a través del ojo que se puedan usar convenientemente, por ejemplo, que se puedan administrar periódicamente durante intervalos de tiempo aceptablemente largos y/o a concentraciones del componente terapéutico reducidas.

Sumario de la invención

Se han descubierto nuevas composiciones para administrar componentes terapéuticos y procedimientos para usar tales composiciones. Estas composiciones son relativamente sencillas, se pueden fabricar fácilmente y económicamente y se pueden usar para administrar eficaz y/o eficientemente componentes terapéuticos a los ojos o a través de los ojos. De forma importante, las composiciones presentes incluyen materiales que preferiblemente proporcionan la administración de componentes terapéuticos en los ojos, por ejemplo, a través de la córnea del ojo, a menudo sin necesidad de una administración o reposición frecuente. Además, las presentes composiciones son ventajosas en cuanto a que no interrumpen indebidamente la visión clara de los ojos a los que se administra la composición.

En un aspecto amplio, la presente invención se refiere a una composición tal como se define en la reivindicación 1.

El componente de retención es ventajosamente eficaz para proporcionar a las composiciones de la invención, por ejemplo, una retención aumentada en la córnea o sobre la córnea de un ojo cuando se aplica a un ojo, en comparación con composiciones sustancialmente idénticas sin el componente de retención. La retención aumentada en la córnea o sobre la córnea proporciona, por ejemplo, una penetración aumentada a través de la córnea y en el ojo. Las composiciones de la presente invención se pueden emplear en procedimientos que comprenden administrar la composición a la córnea de un ojo, por ejemplo, poniendo en contacto la composición con la córnea del ojo.

Cuando se incluye en las composiciones de la presente invención, el componente de retención es eficaz para proporcionar a las composiciones uno o varios de los rasgos siguientes: (1) una humectabilidad reducida de la composición, por ejemplo, a la piel humana (por ejemplo, un párpado dérmico inferior) y/o los cilios, por ejemplo, pestañas, en comparación con una composición sustancialmente idéntica sin el componente de retención; (2) una altura del menisco aumentada sobre la córnea de un ojo en comparación con una composición sustancialmente idéntica sin el componente de retención y/o un aumento del tiempo durante el que se aumenta la altura del menisco sobre la córnea de un ojo en comparación con una composición sustancialmente idéntica sin el componente de retención; (3) una muco-adherencia aumentada de la composición en comparación con una composición sustancialmente idéntica sin el componente de retención; (4) una viscosidad de la composición aumentada o incluso sustancialmente optimizada, como se describe en otro lugar en esta memoria, de la composición en comparación con una composición sustancialmente idéntica sin el componente de retención; y (5) una yuxtaposición física o cobertura aumentada, por ejemplo, un espesor aumentado de la lágrima sobre la córnea de un ojo en comparación con una composición sustancialmente idéntica sin el componente de retención.

Las presentes composiciones pueden tener una humectabilidad inferior o igual a la del fluido de lágrima humana. En una realización, las presentes composiciones pueden tener una humectabilidad menor que la de una solución salina que contiene de aproximadamente el 0,1 % (p/v) a aproximadamente el 2,0 % (p/v) de hidroxipropilmetilcelulosa, por ejemplo, de aproximadamente el 0,2 % (p/v) a aproximadamente el 1,0 % (p/v) de hidroxipropilmetilcelulosa o de aproximadamente el 0,5 % (p/v) de hidroxipropilmetilcelulosa. En otra realización, las presentes composiciones

tienen una humectabilidad inferior a la de una solución salina que contiene el 0,5 % (p/v) de una carboximetilcelulosa que tiene un peso molecular medio de 90.000.

La reducida humectabilidad de las composiciones puede ser debida, al menos en parte, a un aumento de la tensión superficial de las composiciones, por ejemplo, un aumento de la tensión superficial de las composiciones con relación a la de lágrimas humanas o el fluido de lágrimas humanas. Las medidas de la tensión superficial de las presentes composiciones pueden variar de aproximadamente 10-4 N a aproximadamente 3 10-3 N, por ejemplo, de aproximadamente 60 10-5 N a aproximadamente 75 10-5 N.

Las presentes composiciones pueden tener una tensión superficial superior o igual a la del fluido de lágrima humana. Además, las composiciones pueden tener un ángulo de contacto de avance, medido sobre la piel humana

o una superficie similar, superior o igual al del fluido de lágrima humana. En una realización, las presentes composiciones tienen una tensión superficial mayor que la de una solución salina que contiene de aproximadamente el 0,1 % (p/v) a aproximadamente el 2,0 % (p/v) de hidroxipropilmetilcelulosa, por ejemplo, de aproximadamente el 0,2 % (p/v) a aproximadamente el 1,0 % (p/v) de hidroxipropilmetilcelulosa o de aproximadamente el 0,5 % (p/v) de hidroxipropilmetilcelulosa.. En otra realización, las presentes composiciones tienen una tensión superficial mayor que la de una solución salina que contiene el 0,5 % (p/v) de una carboximetilcelulosa que tiene un peso molecular medio de 90.000. En una realización, las presentes composiciones tienen un ángulo de contacto de avance mayor que el de una solución salina que contiene de aproximadamente el 0,1 % (p/v) a aproximadamente el 2,0 % (p/v) de hidroxipropilmetilcelulosa, por ejemplo, de aproximadamente el 0,2 % (p/v) a aproximadamente el 1,0 % (p/v) de hidroxipropilmetilcelulosa o de aproximadamente el 0,5 % (p/v) de hidroxipropilmetilcelulosa. En otra realización, las composiciones tienen un ángulo de contacto de avance mayor que una solución salina que contiene el 0,5 % (p/v) de una carboximetilcelulosa que tiene un peso molecular medio de 90.000.

El componente de retención a una concentración presente en la composición puede ser sustancialmente ineficaz para reducir la tensión superficial del fluido de la lágrima humana, por ejemplo, cuando se mezcla sobre el ojo con el fluido de la lágrima humana. En una realización, el componente de retención, a una concentración presente en la composición, es ineficaz para aumentar la tensión superficial del fluido de la lágrima humana, por ejemplo, cuando se mezcla en el ojo con el fluido de la lágrima.

En una realización, las presentes composiciones son sustancialmente ineficaces para humedecer la porción dérmica del párpado de un ojo humano después de haber administrado la composición al ojo humano. Por ejemplo, las presentes composiciones pueden ser sustancialmente ineficaces para humedecer una porción del párpado exterior al borde de la comisura o la unión mucocutánea, esto es, la unión entre el tejido de la membrana mucosa conjuntiva y la dermis del párpado.

Las composiciones de la presente invención que incluyen un componente de retención preferiblemente tienen una altura del menisco aumentada sobre la córnea de un ojo cuando se aplican al ojo, en comparación con composiciones idénticas sin el componente de retención. La altura del menisco de una composición de la invención se puede aumentar en una cantidad en el intervalo de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 5.000 % o más, por ejemplo, en un intervalo de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 2.000 % en relación a la altura del menisco sobre la córnea de un ojo de una composición sustancialmente idéntica que no incluye un componente de retención. En una realización, la altura del menisco de una composición de la invención se aumenta en una cantidad en el intervalo de aproximadamente el 10 % o aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 400 % o aproximadamente el 500 % o aproximadamente el 1.000 % con relación a la altura del menisco sobre la córnea de un ojo de una composición sustancialmente idéntica que no incluye un componente de retención.

Cuando se aplican a los ojos, por ejemplo, los ojos humanos, las presentes composiciones preferiblemente tendrán una altura del menisco sobre la cornea mayor que o igual a la altura del menisco del fluido de la lágrima humana. En una realización, cuando se aplican a los ojos, las presentes composiciones tienen una altura del menisco sobre la córnea mayor que la de una solución salina que contiene aproximadamente de el 0,1 % (p/v) a aproximadamente el 2,0 % (p/v) de hidroxipropilmetilcelulosa, por ejemplo, de aproximadamente el 0,2 % (p/v) a aproximadamente el 1,0 % (p/v) de hidroxipropilmetilcelulosa, o aproximadamente el 0,5 % (p/v) de hidroxipropilmetilcelulosa. En otra realización, cuando se aplican a los ojos, las presentes composiciones tienen una altura del menisco sobre la córnea mayor que la de una solución salina que contiene el 0,5 % (p/v) de una carboximetilcelulosa que tiene un peso molecular medio de 90.000.

La mucoadherencia se puede definir como la adherencia de una sustancia, por ejemplo, una composición oftálmica, a una superficie, por ejemplo una superficie cornea o la superficie de la córnea de un ojo.

Las presentes composiciones pueden tener una mucoadherencia mayor que o igual a la del fluido de la lágrima humana. En una realización, las presentes composiciones tienen una mucoadherencia mayor que la mucoadherencia de una solución salina que contiene el 0,5 % (p/v) de una carboximetilcelulosa que tiene un peso molecular medio de 90.000.

Las presentes composiciones pueden tener una viscosidad superior o igual a la del fluido de la lágrima humana. En una realización, las presentes composiciones tienen una viscosidad mayor que la de una solución salina que

contiene el 0,5 % (p/v) de una solución de una carboximetilcelulosa que tiene un peso molecular medio de 90.000. La viscosidad de las composiciones de la invención puede estar en el intervalo de aproximadamente 1 mPa.s a aproximadamente 10.000 mPa.s con una velocidad de deformación en cizalla en un intervalo de 0,5 por segundo a aproximadamente 10 por segundo, por ejemplo, de aproximadamente 2 mPa.s a aproximadamente 5000 mPa.s con una velocidad de deformación en cizalla en el intervalo de aproximadamente 0,5 por segundo a aproximadamente 10 por segundo. En una realización, la viscosidad de las composiciones de la invención puede estar en el intervalo de aproximadamente 5 mPa.s a aproximadamente 500 mPa.s con una velocidad de deformación en cizalla en el intervalo de aproximadamente 0,5 por segundo a aproximadamente 10 por segundo, por ejemplo, de aproximadamente 20 mPa.s a aproximadamente 100 mPa.s con una velocidad de deformación en cizalla en el intervalo de aproximadamente 1 por segundo a aproximadamente 5 por segundo, por ejemplo, de aproximadamente 2 por segundo. En una realización, el componente de retención es eficaz para proporcionar a la composición una viscosidad mayor que aproximadamente 40 mPa.s a 35 ºC, teniendo la composición una velocidad de deformación en cizalla de aproximadamente 2 por segundo.

Las composiciones de la invención pueden ser del tipo que tienen una viscosidad que disminuye por cizalladura o del tipo que tienen una viscosidad que no disminuye.por cizalladura.

Aunque las presentes composiciones pueden tener una viscosidad algo aumentada, se debe prestar atención ventajosamente a la limitación de la viscosidad de las presentes composiciones para evitar que la composición sea excluida o eliminada del ojo por la acción mecánica del párpado. En una realización particularmente útil de la presente invención, las composiciones tienen una viscosidad reducida en relación a la de una composición sustancialmente idéntica que tiene una viscosidad suficiente para ser sustancialmente excluida del ojo por una acción mecánica del párpado del ojo después de haberse administrado al ojo la composición sustancialmente idéntica.

Las composiciones de la invención que incluyen un componente de retención pueden tener una yuxtaposición o cobertura en la córnea de un ojo aumentada en relación la de una composición sustancialmente idéntica sin el componente de retención. En una realización, una yuxtaposición física aumentada se caracteriza por una altura del menisco aumentada y una capacidad de humectación reducida de una composición líquida, por ejemplo, una composición de la invención. La yuxtaposición aumentada de las presentes composiciones puede ser resultado de una altura de menisco aumentada y la capacidad de humectación reducida de las presentes composiciones.

Las presentes composiciones pueden tener una yuxtaposición física superior o igual a la del fluido de lágrima humana. En una realización, las presentes composiciones tienen una yuxtaposición física mayor que la de soluciones salinas que contienen el 0,5 % (p/v) de una carboximetilcelulosa que tiene un peso molecular medio de

90.000.

Sin que se desee limitar la invención a teoría operativa alguna, la función de los componentes de retención puede facilitarse por la carga eléctrica de las presentes composiciones.

El componente de retención no debe tener un efecto perjudicial indebido sobre el ojo al que se administra la composición, en el ser humano o animal al que se está administrando la composición o sobre la propia composición. Preferiblemente, los componentes de retención son oftálmicamente aceptables en las presentes composiciones. El componente de retención puede incluir, por ejemplo, y sin limitación, un componente polianiónico. En una realización, el componente de retención, por ejemplo, un componente polianiónico, está presente en una cantidad de como mínimo el 0,01 % (p/v) de la composición. Por ejemplo, el componente de retención puede estar presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente el 0,05 % (p/v) o aproximadamente el 0,1 % (p/v) a aproximadamente el 60 % (p/v), o de aproximadamente el 0,1 % (p/v) a aproximadamente el 10 % (p/v) o aproximadamente el 20 % (p/v). En otro ejemplo, el componente de retención está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente el 0,05 % (p/v) o aproximadamente el 0,01 % (p/v) a aproximadamente el 5 % (p/v), por ejemplo, de aproximadamente el 0,2 % (p/v) a aproximadamente el 5 % (p/v). En otro ejemplo, el componente de retención está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente el 0,6 % a aproximadamente el 1,8 % (p/v).

El componente polianiónico puede incluir una o varias porciones de componente polianiónico, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte o más porciones de componente polianiónico. En una realización, cada componente polianiónico tiene un peso molecular diferente del de otra porción de componente polianiónico de la composición.

Los pesos moleculares medios de las porciones de componente polianiónico pueden ser de aproximadamente 5.000

o menos a aproximadamente 10.000 o más. En una realización, los pesos moleculares de las porciones del componente polianiónico son de aproximadamente 5.000 a aproximadamente 10.000.000, por ejemplo, de aproximadamente 10.000 o aproximadamente 20.000 a aproximadamente 2.000.000 o aproximadamente 5.000.000.

Ventajosamente, cada una de las porciones del componente polianiónico puede estar presente en la composición en una cantidad eficaz para proporcionar al paciente un suministro intensificado de un componente terapéutico, por ejemplo, al ojo de un paciente, cuando se administra al paciente, por ejemplo, a un ojo del paciente, por ejemplo

cuando se administra a la córnea de un paciente, en relación con una composición sustancialmente idéntica sin primera porción alguna de componente polianiónico. Tal composición puede administrarse por contacto de la composición con la córnea de un ojo.

En una realización, cada porción de componente polianiónico está presente en una cantidad de como mínimo aproximadamente el 0,01 % (p/v) de la composición. Por ejemplo, cada una de las porciones de componente polianiónico puede estar presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente el 0,01 % (p/v) a aproximadamente el 60 % (p/v), por ejemplo, de aproximadamente el 0,01 % (p/v) a aproximadamente el 10 % (p/v) a aproximadamente el 20 % (p/v). En otro ejemplo, cada una de las porciones de componente polianiónico puede estar presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente el 0,2 % o aproximadamente el 0,1 % (p/v) a aproximadamente el 5 % (p/v). En otro ejemplo, cada una de las porciones de componente polianiónico puede estar presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente el 0,1 % (p/v) a aproximadamente el 2,0 % (p/v).

Como se ha indicado antes, cada una de las porciones de componente polianiónico puede tener un peso molecular diferente. En una realización, la primera porción del componente polianiónico tiene un primer peso molecular que es mayor que el segundo peso molecular de la segunda porción del componente polianiónico. La diferencia del peso molecular entre las porciones del componente polianiónico, por ejemplo, entre el primer peso molecular de la primera porción del componente polianiónico y el segundo peso molecular de la segunda porción de componente polianiónico puede ser, como mínimo, de aproximadamente 5.000 o como mínimo de aproximadamente 10.000, por ejemplo de como mínimo aproximadamente 50.000. En una realización, la diferencia en el peso molecular entre las porciones de componente polianiónico, por ejemplo, entre el primer peso molecular de la primera porción de componente polianiónico y el segundo peso molecular de la segunda porción de componente polianiónico es de entre aproximadamente 5.000 y aproximadamente 10.000.000.

En una realización, la relación en peso de la primera porción de componente polianiónico a la segunda porción de componente polianiónico está en el intervalo de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 50. Por ejemplo, la relación en peso de la primera porción de componente polianiónico a la segunda porción de componente polianiónico puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 4.

Tal como se usa en el presente documento, la expresión “peso molecular” se refiere al peso molecular promedio en peso, y esa expresión es conocida comúnmente en la técnica de los polímeros, y se puede medir o determinar usando procedimientos y/o técnicas bien conocidos en la técnica de los polímeros.

Tal componente polianiónico debe ser oftálmicamente aceptable en las presentes composiciones, compatible con los otros componentes de la composición y eficaz en concentraciones oftálmicamente razonables para facilitar la administración de un componente terapéutico a un paciente cuando se administra al ojo del paciente y para actuar de otra manera de acuerdo con la presente invención.

En una realización útil, el componente polianiónico se selecciona entre derivados celulósicos aniónicos y mezclas de ellos. En una realización, cuando se emplean dos o más porciones de componente polianiónico, una o varias, por ejemplo, todas, las porciones de componente polianiónico se seleccionan entre derivados celulósicos aniónicos y mezclas de ellos. En una realización útil, el componente polianiónico o la totalidad de las porciones de componente polianiónico son carboximetilcelulosas o mezclas de ellas.

Entre otros componentes polianiónicos adecuados o porciones de componente polianiónico están incluidos homopolímeros y copolímeros aniónicos que incluyen unidades de uno o más de ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilatos metálicos y metacrilatos metálicos y mezclas de los mismos. Por ejemplo, entre los componentes polianiónicos o porciones de componentes polianiónicos útiles están incluidos homopolímeros y copolímeros que comprenden unidades de uno o varios de ácido acrílico, acrilatos metálicos y mezclas de ellos.

El componente terapéutico es brimonidina o bimatoprost.

Dado que las presentes composiciones permiten que pase realmente a través del ojo o que penetre en la córnea mucho más componente terapéutico que se administra al ojo en vez de ser eliminado por lavado en los procesos naturales del ojo, las presentes composiciones pueden y, preferiblemente así lo hacen, incluir un cantidad reducida del componente terapéutico en una composición para obtener un efecto terapéutico dado en comparación con una composición sustancialmente idéntica que no tiene componente de retención. Una ventaja de esta característica es la capacidad de reducir potenciales efectos secundarios, por ejemplo, efectos alérgicos, del componente terapéutico, a la vez que se mantiene la eficacia. Alternativamente, las presentes composiciones pueden proporcionar un efecto terapéutico intensificado con la misma concentración del componente terapéutico, por ejemplo, en comparación con composiciones sustancialmente idénticas que no tienen componente de retención. En general, las presentes composiciones proporcionan un uso más eficaz del componente terapéutico en comparación con composiciones sustancialmente idénticas que no tienen componente de retención.

Además de ser útiles para administrar componentes terapéuticos en el ojo de un paciente, o a un paciente a través del ojo del paciente, las presentes composiciones pueden ser eficaces para lubricar un ojo cuando se administran a un ojo, por ejemplo, cuando se administran a la córnea del ojo. En una realización, las presentes composiciones son

eficaces para administrar componentes terapéuticos a un paciente, por ejemplo, al ojo de un paciente, y son eficaces para lubricar el ojo cuando se administran al ojo, por ejemplo, cuando se administran a la córnea del ojo.

El componente vehículo es oftálmicamente aceptable y puede incluir uno o varios componentes que son eficaces para proporcionar tal aceptabilidad oftálmica y/o beneficiar de otro modo el ojo al que se administra la composición y/o el paciente a cuyo ojo se administra la composición. Ventajosamente, el componente vehículo tiene base acuosa, por ejemplo, comprende una cantidad mayoritaria de agua, esto es, que como mínimo es el 50 % en peso de agua.

Los procedimientos para producir las presentes composiciones pueden incluir poner en contacto o combinar el componente de retención con el componente vehículo oftálmicamente aceptable y el componente terapéutico. Las presentes composiciones pueden prepararse usando procedimientos y técnicas convencionales. Por ejemplo, las presentes composiciones se pueden preparar mezclando juntos los componentes.

Las presentes composiciones pueden ser soluciones, aunque se pueden emplear otras formas tales como pomadas, geles, cremas, emulsiones y similares.

Los procedimientos para administrar las composiciones pueden incluir poner en contacto una composición de la invención con la córnea de un ojo. Más en particular, se puede administrar un componente terapéutico a un paciente poniendo en contacto las presentes composiciones que comprenden un componente terapéutico con la córnea de un ojo. La presente etapa de administración puede repetirse al menos una vez y, preferiblemente, cuantas veces sea necesario para tratar eficazmente el ojo al que se administra la composición.

En una realización muy útil, el ojo al que se administra la composición tiene una presión intraocular aumentada, en relación a un ojo normal o tiene propensión a que se incremente la presión intraocular. En una realización, las composiciones son eficaces para reducir la presión intraocular de un ojo cuando las composiciones se administran al ojo.

La solicitud de patente Estados Unidos, cedida por el procedimiento legal habitual, Nº de serie 09/848.249, presentada el 3 de mayo de 2001, la solicitud de patente de Estados Unidos Nº de serie 09/847.935, presentada el 3 de mayo de 2001, la solicitud de patente Estados Unidos Nº de serie 10/136.240, presentada el 1 de mayo de 2002 y la solicitud de patente Estados Unidos Nº de serie 10/017.817, presentada el 14 de diciembre 2001 se refieren a asuntos algo relacionados con la presente solicitud de patente.

Cada una de las características descritas en el presente documento, y todas ellas, y cada combinación de dos o más de tales características, y todas ellas, están incluidas en el ámbito de la presente invención, con tal que las características incluidas de dicha combinación no sean mutuamente inconsecuentes.

Estos y otros aspectos y ventajas de la presente invención son evidentes en los siguientes dibujos, en la descripción detallada, los ejemplos y las reivindicaciones.

Breve descripción de los dibujos.

La Fig. 1A muestra el ángulo de contacto de una composición del Ejemplo 1 que incluye hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) en vez de carboximetilcelulosa de alto peso molecular (HCMC) y carboximetilcelulosa de peso molecular medio (MCMC).

La Fig, 1B muestra el alto ángulo de contacto de una composición del Ejemplo 1.

La Fig, 2 muestra un gráfico de la relación entre la altura del menisco y los minutos de administración de una composición de acuerdo con la presente invención.

Descripción detallada

La presente invención proporciona composiciones que ventajosamente son oftálmicamente aceptables, que comprenden un componente de retención, un componente terapéutico y un componente vehículo oftálmicamente aceptable. Las presentes composiciones proporcionan una penetración aumentada de los componentes terapéuticos a través de la córnea de un ojo en comparación con una composición idéntica sin el componente de retención.

Se ha descubierto que el volumen total de la composición que se puede poner sobre el ojo sin derramarse después de aplicar primeramente la gota y/o la retención con el tiempo de la composición a la superficie ocular después del período inicial de la aplicación son factores importantes para un suministro eficiente de un componente terapéutico a los ojos.

La humectabilidad de la composición, la altura del menisco sobre la córnea de un ojo, la mucoadherencia, la viscosidad, la yuxtaposición física o cobertura sobre una córnea son factores que influyen sobre el volumen total de una composición que puede retenerse sobre la superficie ocular durante y/o después del período inicial tras la administración de una composición sobre el ojo. La presente invención proporciona composiciones que incluyen un componente de retención que es eficaz para proporcionar un volumen total aumentado de una composición a

retener sobre la superficie ocular durante y/o después del período inicial tras la administración de la composición en un ojo, al proporcionar a las presentes composiciones una o varias de las siguientes características: humectabilidad reducida, altura aumentada del menisco sobre la córnea del ojo, mucoadherencia aumentada, viscosidad aumentada

o sustancialmente optimizada, y una yuxtaposición física o cobertura aumentada sobre la córnea de un ojo. Este volumen total aumentado de una composición que se desea retener sobre la córnea de un ojo facilita la penetración del componente terapéutico a través de la córnea del ojo al que se aplica la composición.

El volumen de una sola gota para el ojo (aproximadamente 40-50 microlitros) generalmente excede el volumen total de la lágrima que está sobre la superficie ocular antes de la aplicación. Este aumento del volumen producido por una gota para el ojo puede exceder la “capacidad de mantenimiento” de lágrima de un ojo, dando por resultado un exceso de la composición que rebosa el párpado o sale de las comisuras nasal o temporal. El fluido de lágrima humana tal como se secreta tiene una tensión superficial de aproximadamente 40 10-3 N/m que es menor que la del agua, que es de aproximadamente 70 10-3 N/m, lo que hace que el fluido de lágrima puede humedecer eficazmente la superficie ocular. Además, esta baja tensión superficial permite que las lágrimas mojen la piel periocular, lo que conduce a un drenaje visible de las lágrimas, o lagrimeo, fuera de la superficie ocular sobre la piel.

En una realización, cuando una composición de la presente invención se aplica en la superficie ocular, la mezcla resultante de volumen de lágrima y composición da como resultado una tensión superficial superior a la de las lágrimas. En esta realización, la mezcla no puede humedecer eficazmente la piel, por ejemplo, la piel periocular.

En la presente invención se ha demostrado que, cuando se administra un componente terapéutico a un ojo, es ventajoso poner y retener un volumen máximo de medicamento en la superficie ocular durante un prolongado período de tiempo para que haya un suministro máximo de componente terapéutico al ojo.

En una realización, la presente invención proporciona la presencia de un gran volumen de una composición en un ojo durante el período inicial que sigue a la aplicación de la composición en el ojo, facilitándose así el suministro del componente terapéutico en el ojo. En una realización, el período inicial después de la aplicación de la composición en el ojo está en el intervalo de aproximadamente 1 segundo a aproximadamente 10 segundos, o de aproximadamente 30 segundos a aproximadamente 1 minuto.

La viscosidad de una composición es un factor que determina el volumen de una composición retenida sobre el ojo a lo largo del tiempo. La relación de la viscosidad al volumen total inicial retenido sobre la superficie ocular del ojo tras uno o más parpadeos del ojo puede ser no lineal y puede describirse como en forma de “U” invertida. Esto es, cuando se pone una composición de muy alta viscosidad sobre la superficie ocular, puede ser parcialmente expulsada debido a la acción de los párpados ya que el borde del párpado empuja físicamente la composición de la superficie ocular a las pestañas y/o la piel periocular. Además, las composiciones de baja viscosidad pueden salir fácilmente de la superficie ocular por drenaje, por ejemplo, a través de los puntos lagrimales inferior y superior. Por tanto, en una realización, la presente invención proporciona composiciones con una viscosidad óptima que maximiza la retención de la composición en el ojo después de haberse aplicado la composición en el ojo.

La mucoadherencia de una composición puede afectar a la retención de la composición en una superficie ocular. La presente invención contempla composiciones que preferiblemente incluyen un componente mucoadhesivo que permite la adherencia de una composición al ojo. Entre los componentes mucoadhesivos están incluidas, por ejemplo, sustancias que están cargadas negativamente.

En una realización, puede ser particularmente útil, para una eficaz penetración de los agentes terapéuticos en un paciente, por ejemplo, en el ojo de un paciente pasando a través de por ejemplo, la córnea, la presencia de un gran volumen de una composición sobre una superficie ocular durante el período inicial tras la aplicación de la composición en el ojo. En otra realización, la retención a lo largo del tiempo de una composición sobre la superficie ocular puede ser particularmente útil para la penetración eficaz de agentes terapéuticos en el ojo del paciente, pasando a través de, por ejemplo, la córnea. En una realización, el peso molecular y/o la carga del componente terapéutico pueden determinar si la penetración eficaz de componente terapéutico en el ojo de un paciente pasando a través de, por ejemplo, la córnea, es preferiblemente facilitada por la presencia de un gran volumen de una composición sobre una superficie ocular durante el período inicial tras la aplicación de la composición al ojo, o por la retención a lo largo del tiempo de la composición sobre la superficie ocular.

Sin que se desee limitar la presente invención a teoría operativa alguna, se cree que un componente terapéutico incluido en las presentes composiciones emigra al ojo de una manera que permite un porcentaje aumentado de componente terapéutico a suministrar al ojo por volumen de unidad de composición administrada al ojo en relación a un volumen igual de una composición sustancialmente idéntica sin un componente tal como el presente componente de retención que proporciona una o varias de las características siguientes: humectabiidad reducida, una viscosidad aumentada, por ejemplo, sustancialmente óptima, una mucoadherencia aumentada, una altura aumentada del menisco sobre la córnea de un ojo y/o una yuxtaposición física aumentada sobre la córnea de un ojo.

Mediante el aumento de la cantidad de componente terapéutico suministrado al ojo de un paciente, las presentes composiciones permiten que una concentración significativamente más baja de componente terapéutico a incluir en una composición logre el mismo o similar efecto beneficioso en un paciente. Además, o alternativamente, se puede

usar una administración menos frecuente de una composición para conseguir el mismo efecto beneficioso o uno similar.

En una realización, las presentes composiciones permiten aplicar al ojo un volumen mayor de la composición con una concentración del componente terapéutico más reducida, dando por resultado una cantidad igual de componente terapéutico que penetra en la córnea en relación a composiciones que no incluyen un componente de retención y que tienen una concentración de componente terapéutico más alta.

Sin que se desee limitar la presente invención a teoría operativa alguna, se cree que las presentes composiciones son eficaces para aumentar la yuxtaposición física de una composición sobre la córnea de un ojo en comparación con una composición sustancialmente idéntica que no tiene componente de retención. Por ejemplo, cuando la composición se administra al ojo, se cree que forma sobre el ojo una capa que cubre una porción de la córnea, por ejemplo, una porción inferior de la córnea. Esta capa puede estar formada, al menos en parte, por una o ambas alturas de menisco aumentadas de la composición sobre la córnea del ojo y una humectabilidad reducida del párpado de la composición, siendo la altura aumentada y la humectabilidad reducida con relación a las de una composición sustancialmente idéntica que no tiene componente de retención.

La capa formada por la composición sobre la córnea permite que sobre la córnea esté presente una cantidad aumentada de la composición que contiene componente terapéutico. La capa formada sobre la córnea proporciona también un tiempo de retención más largo de la composición sobre la córnea. Finalmente, la cantidad aumentada de composición sobre la córnea y/o un tiempo de retención más prolongado de la composición sobre la córnea dan por resultado que una cantidad aumentada de componente terapéutico pase a través de la córnea antes de que la composición sea eliminada por lavado mediante los procesos naturales del ojo, en relación con una composición que no forma tal capa.

En una realización, la invención contempla el suministro de componente terapéutico en el ojo principalmente a través de la córnea de un ojo, a diferencia del suministro del componente terapéutico al ojo a través de la conjuntiva o la esclerótica de un ojo.

Sin que se desee limitar la presente invención a teoría operativa alguna, se cree que la razón de por qué la córnea es una diana particularmente favorable para intensificar el suministro de un componente terapéutico es que la retención de una composición de la invención sobre la córnea es facilitada por la acción del párpado de un ojo al parpadear. Por ejemplo, durante el parpadeo de un ojo, el párpado se mueve hacia abajo distribuyendo fluido a través de la córnea. Después de un breve cierre del párpado que se produce durante un parpadeo, se produce una mezcla de lágrimas con una composición que se ha administrado a los ojos. Cuando se abre el párpado, la mezcla de lagrima/composición es arrastrada hacia arriba a través de la córnea, lo que permite que la composición quede retenida sobre la córnea.

Los componentes de retención incluidos en las presentes composiciones son útiles para proporcionar una o varias de las siguientes características; humectabilidad reducida, viscosidad aumentada, una mucoadherencia aumentada sobre la córnea de un ojo, una altura aumentada del menisco sobre la córnea de un ojo y una yuxtaposición física o cobertura aumentada sobre la córnea de un ojo.

La presente invención contempla también componentes de retención que incluyen mezclas de sustancias que, cuando el componente de retención está incluido en una composición, proporcionan una composición con una o varias de las siguientes características: humectabilidad reducida, viscosidad aumentada, una mucoadherencia aumentada sobre la córnea de un ojo, una altura aumentada del menisco sobre la córnea de un ojo y una yuxtaposición física o cobertura aumentada sobre la córnea de un ojo, en comparación con una composición sustancialmente idéntica sin componente de retención..

Preferiblemente, el componente de retención es oftálmicamente aceptable a la concentración usada.

De acuerdo con la presente invención, el componente de retención se selecciona entre componentes polianiónicos y mezclas de los mismos tal como se definen en la reivindicación 1. El componente de retención puede incluir, por ejemplo y sin limitación, dos, tres o más cargas aniónicas o negativas. En particular, son componentes aniónicos útiles los que son solubles en agua, por ejemplo, solubles a las concentraciones usadas en las presentes composiciones a temperatura ambiente.

Tal como se usa en el presente documento, la expresión “componente polianiónico” se refiere a una entidad química, por ejemplo, una especie cargada iónicamente, tal como un material polímero cargado iónicamente, que incluye más de una carga aniónica discreta, esto es, múltiples cargas aniónicas discretas. Preferiblemente, el componente polianiónico se selecciona entre el grupo constituido por materiales polímeros que tienen múltiples cargas aniónicas y mezclas de ellos.

Una clase útil de componentes polianiónicos es la de uno o varios materiales polímeros que tienen múltiples cargas aniónicas. Entre los ejemplos están incluidos, pero sin limitación:

carboximetilcelulosas metálicas,

carboximetilhidroxietilcelulosas metálicas,

metilcelulosas amónicas,

compuestos amino de metilcelulosas,

homopolímeros y copolímeros de uno o varios de:

ácidos acrílicos y metacrílicos,

acrilatos y metacrilatos metálicos

Entre los componentes polianiónicos útiles en la presente invención están incluidos los seleccionados entre carboximetilcelulosas y sus mezclas, por ejemplo, carboximetilcelulosas de metales alcalinos y/o metales alcalinotérreos. Entre otros componentes polianiónicos útiles están incluidos ácidos poliacrílicos, carbómero, carbopol, celulosas específicamente modificadas y mezclas de los mismos.

Entre los ejemplos de componentes polianiónicos útiles en la presente invención se incluyen, sin limitación, derivados aniónicos de celulosa, polímeros aniónicos que contienen ácido acrílico, polímeros aniónicos que contienen ácido metacrílico y mezclas de los mismos. Los derivados aniónicos de celulosa son particularmente útiles en la presente invención.

El componente polianiónico incluye una primera porción del componente polianiónico que tiene un primer peso molecular y un segundo componente polianiónico que tiene un segundo peso molecular. Cada una de las porciones del componente polianiónico está presente en una cantidad eficaz para facilitar la administración del componente terapéutico en el ojo a través de la córnea del ojo cuando la composición se administra en el ojo. Cada una de las porciones del componente polianiónico puede estar presente en una cantidad de como mínimo aproximadamente el 0,1 % (p/v) de la composición.

En una realización, las dos porciones como mínimo del componente polianiónico, por ejemplo, las porciones primera y segunda del componente polianiónico, aparte de tener diferentes pesos moleculares, tienen estructuras químicas sustancialmente similares. Sin embargo, las como mínimo dos porciones del componente polianiónico pueden tener estructuras químicas diferentes.

Cada una de las porciones del componente polianiónico, por ejemplo, las porciones primera y segunda del componente polianiónico, pueden derivarse separadamente. En otras palabras, cada una de las porciones del componente polianiónico puede combinarse en las presentes composiciones como materiales separados.

En una realización, la viscosidad de las presentes composiciones es como mínimo de aproximadamente 15 mPa.s, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 15 mPa.s a aproximadamente 2.000 mPa.s o aproximadamente

3.000 mPa.s. Ventajosamente, la viscosidad de la presente composición puede estar en el intervalo de aproximadamente 30 mPa.s o aproximadamente 70 mPa.s a aproximadamente 750 mPa.s o aproximadamente 1000 mPa.s. En una realización, la viscosidad de una composición está en el intervalo de aproximadamente 15 mPa.s o aproximadamente 50 mPa.s, a aproximadamente 200 mPa.s. En otra realización, la viscosidad de una composición está en el intervalo de aproximadamente 30 mPa.s a aproximadamente 5.000 mPa.s o de aproximadamente 200 mPa.s a aproximadamente 4.000 mPa.s. En otra realización más, la viscosidad de una composición está en el intervalo de aproximadamente 200 mPa.s a aproximadamente 2.000 mPa.s. Las viscosidades se pueden medir a una velocidad de deformación en cizalla de aproximadamente 1 y aproximadamente 10 por segundo.

La viscosidad de las presentes composiciones se puede medir de cualquier manera adecuada. Para medir tales viscosidades se puede usar un viscosímetro Brookfield convencional. Las composiciones pueden ser composiciones newtonianas o no newtonianas. Las características de disminución de la viscosidad por cizalladura de las composiciones no newtionianas que dan por resultado que la composición tenga una viscosidad más baja en condiciones de cizalladura física, por ejemplo, parpadeo, pueden permitir una viscosidad inicial más alta de las composiciones no newtonianas que de las newtonianas.

Como se ha indicado previamente, cada una de las porciones del componente polianiónico, esto es, por ejemplo, como mínimo las porciones primera y segunda del componente polianiónico, puede estar presente en una cantidad de como mínimo aproximadamente el 0,1 % (p/v) de la composición. En una realización muy útil, el componente polianiónico está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente el 0,2 % (p/v) a aproximadamente el 5 % (p/v), por ejemplo, de aproximadamente el 0,4 % (p/v) a aproximadamente el 2,5 % (p/v) o, por ejemplo, de aproximadamente el 0,6 % (p/v) a aproximadamente el 1,8 % (p/¡v) o, por ejemplo, de aproximadamente el 0,8 % (p/v) a aproximadamente el 1,3 % (p/v) de la composición.

La relación en peso de la primera porción del componente políaniónico a la segunda porción del componente polianiónico puede variar en un amplio intervalo. En una realización, la relación en peso de la primera porción a la segunda porción es de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 50, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 y, muy preferiblemente, de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 4.

Las diferentes porciones, por ejemplo, las porciones primera y segunda, del componente polianiónico de las presentes composiciones pueden derivarse separadamente. Expresado de otra manera, las diferentes porciones, por ejemplo, las porciones primera y segunda, del componente polianiónico pueden mezclarse en las presentes composiciones de diversas fuentes. Los pesos moleculares de las diferentes porciones del componente polianiónico pueden diferir en al menos aproximadamente 10.000, por ejemplo en al menos aproximadamente 50.000.

El componente polianiónico puede comprender además una tercera porción del componente polianiónico, que tiene un tercer peso molecular que es diferente del primer y el segundo peso molecular. La tercera porción del componente polianiónico puede estar presente en una cantidad eficaz para facilitar la administración de un componente terapéutico, por ejemplo, un componente de brimonidina, a un ojo, en comparación con una composición sustancialmente idéntica sin porción tercera alguna del componente polianiónico.

Las presentes composiciones pueden impartir un suministro intensificado del componente terapéutico en comparación con una composición sustancialmente idéntica que tiene una cantidad total igual del componente polianiónico y sustancialmente no tiene porción primera del componente polianiónico.

Un componente terapéutico particularmente útil es brimonidina. En una realización, la brimonidina incluye sales de adición de ácidos oftalmológicamente aceptables de la misma, y mezclas de las mismas.

En una realización particularmente útil, la brimonidina, sus sales de adición de ácidos oftalmológicamente aceptables

o las mezclas de las mismas están presentes en una cantidad en un intervalo de aproximadamente el 0,04 % (p/v) a aproximadamente el 2 % (p/v), por ejemplo, aproximadamente el 0,05 % (p/v) a aproximadamente el 0,3 % (p/v), tal como aproximadamente el 0,15 % (p/v).

La brimonidina puede estar presente como molécula cargada o como base libre. A pH de 7,8, por ejemplo, una fracción amplia de la brimonidina está presente como base libre. Una base libre es más hidrófoba y, por lo tanto, puede penetrar más fácilmente en la córnea. Por lo tanto, la forma de base libre de la brimonidina puede ser preferida.

En una realización particularmente útil, el componente terapéutico tiene la siguiente fórmula estructural (VI):

conocida como bimatoprost. El bimatoprost está presente a una concentración del 0,03 % (p/v) en una composición comercializada por Allergan Inc. con la denominación comercial Lumigan!.

El brimatoprost está presente preferentemente en las composiciones presentes en una cantidad eficaz para reducir la presión intraocular cuando la composición se aplica a un ojo hipertenso. La cantidad preferida usada se encuentra en el intervalo de aproximadamente el 0,00001 % a aproximadamente el 1,0 % (p/v), más preferentemente de aproximadamente el 0,0001 % a aproximadamente el 0,1 % (p/v).

Una sal farmacéuticamente aceptable es cualquier sal que retenga la actividad del compuesto madre y no tenga un efecto perjudicial o indeseable sobre el sujeto al que se administra y en el contexto en el que se administra. En cuanto a bimatoprost, tales sales son las formadas con cationes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, etc.

En una realización útil, la cantidad de componente terapéutico en la presente composición está en el intervalo de aproximadamente el 0,001 % (p/v) o menos o aproximadamente el 0,005 % (p/v) a aproximadamente el 30 % (p/v) o aproximadamente el 40 % (p/v) de la composición, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente el 0,01 % (p/v) a aproximadamente el 10 % (p/v). En una realización particularmente útil, el componente terapéutico está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente el 0,04 % (p/v) a aproximadamente el 2 % (p/v), por ejemplo, de

aproximadamente el 0,05 % (p/v) a aproximadamente el 0,3 % (p/v). En una realización, la cantidad de componente terapéutico está en el intervalo de aproximadamente el 0,01 % (p/v) a aproximadamente el 1,0 % (p/v).

Las presentes composiciones pueden incluir además un componente vehículo que preferiblemente es oftálmicamente aceptable.

Un componente vehículo u otro material es “oftálmicamente aceptable” cuando es compatible con el tejido ocular. Esto es, cuando no causa efectos perjudiciales significativos o indebidos al ponerlo en contacto con el tejido ocular. Preferiblemente, el material oftálmicamente aceptable es también compatible con otros componentes de las presentes composiciones.

El componente vehículo puede incluir uno o varios componentes que son eficaces para proporcionar tal aceptabilidad oftálmica y/o beneficiar de otra forma la composición y/o el ojo al que se administra la composición, y/o al paciente cuyo ojo se está tratando. Ventajosamente, el componente vehículo es de base acuosa, por ejemplo, que comprende una cantidad mayoritaria de agua, que como mínimo es de aproximadamente el 50 % en peso.

Entre los ejemplos de materiales adecuados útiles en los presentes componentes vehículo están incluidos uno o varios de los siguientes: agua, mezclas de agua y disolventes miscibles con agua, tales como alcanoles o arilalcanoles inferiores, aceites vegetales, polialquilenglicoles, vaselina, etilcelulosa, oleato de etilo, polivinilpirrolidona, miristato de isopropilo, otros materiales convencionalmente empleados como farmacéuticamente aceptables y otros materiales similares.

El componente vehículo puede incluir una cantidad eficaz de un componente de ajuste de la tonicidad para obtener una composición con la tonicidad deseada. Entre los componentes de ajuste de la tonicidad adecuados que se pueden emplear están los convencionalmente usados en composiciones oftálmicas, tales como una o varias sales inorgánicas y similares. El cloruro sódico, el cloruro potásico el manitol, la dextrosa, la glicerina, los propilenglicoles y similares y sus mezclas, son componentes de ajuste de la tonicidad útiles.

Preferiblemente, el componente vehículo incluye un componente tampón que está presente en una cantidad eficaz para mantener el pH de la composición en el intervalo deseado. Entre los componentes o agentes tampón adecuados que se pueden emplear están los convencionalmente usados en composiciones oftálmicas. Las sales tampón incluyen sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y/o sales amónicas. También se pueden emplear tampones orgánicos convencionales tales como tampón de Good y similares.

El componente vehículo puede incluir también sustancias coadyuvantes tales como emulsionantes, humectantes, agentes que dan cuerpo, ácidos y/o bases, agentes de viscosidad, componentes lubricantes, componentes conservantes, otros materiales útiles en formulaciones oftálmicas y similares, incluidas, no limitativamente, sustancias de este tipo que convencionalmente se usan en composiciones oftálmicas.

El componente vehículo puede estar de varias formas. En una realización, el componente vehículo comprende un líquido y la composición puede ser una solución o una suspensión, En cualquier caso, el vehículo simplemente puede contener agua y uno o varios de los componentes coadyuvantes mencionados antes.

En una realización muy útil, el componente vehículo incluye como mínimo uno de los ingredientes siguientes: una cantidad eficaz de un componente tampón; una cantidad eficaz de un componente de tonicidad; una cantidad eficaz de un componente conservante y agua.

Entre los ejemplos de agentes que dan cuerpo, opcionalmente útiles en la presente invención, están, no limitativamente, varios polietilenglicoles, carboceras, y similares y mezclas de los mismos.

Entre los ácidos opcionalmente útiles en las presentes composiciones están incluidos ácido bórico, ácido clorhídrico, ácido acético, otros ácidos que son oftálmicamente aceptables a las concentraciones usadas, y otos similares y sus mezclas.

Entre las bases que se pueden incluir en las presentes composiciones se incluyen, pero sin limitación, hidróxidos sódico y/o potásico, otros hidróxidos de metales alcalinos y/o alcalinotérreos, bases orgánicas, otras bases que son oftálmicamente aceptables a las concentraciones usadas, y otras similares, y sus mezclas.

También se pueden incluir tampones de ácido/base, si acaso, para proporcionar a las presentes composiciones un pH en el intervalo fisiológicamente aceptable y mantenerlo, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 4 a aproximadamente 8,5, o en el intervalo de aproximadamente 6 a aproximadamente 8, o en el intervalo de aproximadamente 6,8 a aproximadamente 8.

Los componentes conservantes opcionalmente útiles en las composiciones de la presente invención incluye, no limitativamente, BAK, compuestos de organomercurio tales como timerosal y acetato y nitrato fenilmercúrico, compuestos de amonio cuaternario, metil-y propil-parabenos, alcohol bencílico, feniletanol y similares, y sus mezclas. A causa de la actividad antimicrobiana de ciertos componentes terapéuticos de las presentes composiciones, la concentración del componente conservante, si está presente, en las presentes composiciones se

puede reducir como mínimo en un 10 % o como mínimo aproximadamente el 20 % en relación a la concentración necesaria de conservante en una composición similar sin un componente terapéutico.

Las presentes composiciones pueden incluir cantidades eficaces de componentes quelatantes y secuestradores tales como ácido etilendiaminatetraacético (EDTA), ácido cítrico, ácido tartárico y similares.

Otros excipientes opcionales útiles en la presente invención son los agentes estabiizadores tales como antioxidantes, por ejemplo, metabisulfatos de metales alcalinos, ácido ascórbico y otros similares.

Preferiblemente, estos componentes adicionales son oftálmicamente aceptables y se pueden escoger entre materiales que se emplean convencionalmente en composiciones oftálmicas, por ejemplo, formulaciones de lágrimas artificiales y similares.

Las concentraciones eficaces aceptables de estos componentes adicionales en las composiciones de la invención las pueden estimar fácilmente los expertos en la técnica.

En una realización, es importante que el componente conservante no sea afectado sustancialmente por la presencia de otros componentes presentes en las composiciones. El componente conservante seleccionado depende de varios factores, por ejemplo, los otros componentes presentes en la composición. Entre los ejemplos de componentes conservantes útiles están incluidos, no limitativamente, persales tales como perboratos, percarbonatos y similares; peróxidos tales como peróxido de hidrógeno y similares en concentraciones muy bajas, por ejemplo de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 ppm (p/v); alcoholes tales como alcohol bencílico, cloorbutanol y similares; ácido sórbico y sus sales farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos.

La cantidad de compuesto conservante incluida en las presentes composiciones que contienen tal componente varía en un intervalo relativamente amplio dependiendo de, por ejemplo, el componente conservante específico empleado. La cantidad de tal componente puede estar en el intervalo de aproximadamente el 0,000001 % (p/v) a aproximadamente el 0,05 % (p/v) o más de la presente composición.

Una clase particularmente útil de componentes conservantes es la de los precursores de dióxido de cloro. Entre los ejemplos específicos de precursores de dióxido de cloro están incluidos dióxido de cloro estabilizado (DCE), cloritos metálicos, tales como cloritos de metales alcalinos y alcalinotérreos, y similares, y mezclas de ellos. El clorito sódico de calidad técnica es un precursor de dióxido de cloro muy útil. Los complejos que contienen dióxido de cloro, tales como complejos de dióxido de cloro con carbonato, dióxido de cloro con bicarbonato y mezclas de ellos, se incluyen también como precursores de dióxido de cloro. No se conoce completamente la composición química exacta de muchos precursores de dióxido de cloro, por ejemplo, DCE y los complejos de dióxido de cloro, La fabricación o producción de ciertos precursores de dióxido de cloro es descrita por McNicholas en la patente de Estados Unidos Nº 3.278.447. Entre los ejemplos específicos de productos DCE útiles están los comercializados con la denominación comercial Purite!, los comercializados con la denominación comercial Dura Klor por Rio Linda Chemical Company, Inc. y los comercializados con la denominación comercial Anthium Dioxide por International Dioxide, Inc.

En las presentes composiciones se puede incluir un precursor de dióxido de cloro para conservar eficazmente las composiciones. Las concentraciones conservantes eficaces pueden estar en el intervalo de aproximadamente el 0,0002 % (p/v) o aproximadamente el 0,002 % (p/v) a aproximadamente el 0,02 % (p/v) de las presentes composiciones.

En el caso de que los precursores de dióxido de cloro se empleen como componentes conservantes, las composiciones pueden tener una osmolaridad de como mínimo aproximadamente 200 mOsmol/kg y pueden estar tamponadas para mantener el pH en un intervalo fisiológico aceptable, por ejemplo, un intervalo de aproximadamente 6 a aproximadamente 8 o aproximadamente 10.

Las presentes composiciones pueden incluir una cantidad eficaz de un componente electrolito, que es uno o varios electrolitos, tal como los encontrados en las lágrimas naturales y en formulaciones de lágrimas artificiales. Los ejemplos de electrolitos particularmente útiles para inclusión en las presentes composiciones incluyen, pero sin limitación, sales inorgánicas de metales alcalinotérreos y sus mezclas, por ejemplo, sales cálcicas, sales magnésicas y mezclas de ellas. Se obtienen muy buenos resultados usando un componente electrolítico seleccionado entre cloruro cálcico, cloruro magnésico y mezclas de los mismos.

La cantidad o concentración de tal componente electrolito en las presentes composiciones puede variar ampliamente y depende de varios factores, por ejemplo, el componente electrolito específico que se está empleando, la composición específica en la que se ha de incluir el electrolito y factores similares. En una realización útil, la cantidad de componente electrolito se escoge para semejarse, al menos parcialmente, o incluso sustancialmente, a la concentración de electrolito en lágrimas naturales humanas. La concentración del componente electrolito puede estar en el intervalo de aproximadamente el 0,01 % (p/v) a aproximadamente el 0,5 % (p/v) o aproximadamente el 1 % (p/v) de la presente composición.

Las presentes composiciones se pueden preparar usando procedimientos y técnicas convencionales. Por ejemplo, las presentes composiciones se pueden preparar por mezcla de los componentes juntos, como puede ser a granel.

Para ilustración, en una realización los componentes se combinan con agua purificada y se hace que se dispersen en el agua purificada mediante, por ejemplo, mezcla y/o agitación. La mezcla final se esteriliza, por ejemplo con vapor de agua esterilizado a una temperatura de como mínimo 100 ºC, tal como a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 120 ºC a aproximadamente 130 ºC, durante un tiempo de como mínimo aproximadamente 15 min

o como mínimo aproximadamente 30 min, como puede ser durante un tiempo en el intervalo de aproximadamente 30 min a aproximadamente 60 min. En una realización, el componente conservante se añade a la mezcla después de esterilización. El producto final se puede filtrar, por ejemplo a través de un filtro de cartucho esterilizado de 20 micrómetros, como puede ser un cartucho clarificador de 20 micrómetros, por ejemplo, el comercializado por Pall con la denominación comercial H.C. II, para que resulte una solución clara uniforme con la que se llenan los recipientes, por ejemplo, recipientes azulados de polietileno de baja densidad.

Alternativamente, el componente de retención se puede mezclar con agua purificada. La solución mezclada se puede combinar luego con los otros componentes, esterilizar y llenar con ella los recipientes, como se ha indicado antes.

En una realización particularmente útil, se obtiene como se ha indicado antes una solución del componente de retención y agua purificada. Esta solución se esteriliza luego como, por ejemplo, se ha indicado antes. Separadamente, los otros componentes que se van a incluir en la composición final se disuelven en agua purificada. Esta última solución se esteriliza por filtración, por ejemplo, a través de un filtro de 0,2 micrómetros tal como el comercializado por Pall con la denominación comercial Superflow. La solución esterilizada filtrada se añade a la solución que contiene el componente de retención para formar la solución final. La solución final se puede filtrar, por ejemplo, como se ha indicado antes, para obtener una solución clara uniforme con la que luego se llenan asépticamente los recipientes, como se ha indicado antes.

Las presentes composiciones se pueden usar eficazmente, según sea necesario, por procedimientos que comprenden administrar una cantidad eficaz de una composición a un ojo, por ejemplo, un ojo con una presión intraocular aumentada, en comparación con la presión intraocular de un ojo normal, o a un ojo que tiene propensión a una presión intraocular aumentada. La etapa de administración se puede repetir según sea necesario para impartir un tratamiento eficaz al ojo. El modo de administración de la presente composición depende de la forma de la composición. Por ejemplo, si la composición es una solución, se pueden aplicar al ojo gotas de la composición con un cuentagotas para ojos convencional. En general, las presentes composiciones se pueden aplicar a la superficie del ojo de forma sustancialmente idéntica que las composiciones oftálmicas convencionales. Esta administración de las presentes composiciones proporciona beneficios sustanciales e inesperados, como se describe en otro lugar en la presente memoria.

Los ejemplos siguientes ilustran ciertos aspectos de la presente invención.

Ejemplo 1

Se prepara como sigue una formulación oftálmica de acuerdo con la presente invención:

Se prepara una mezcla de agua purificada con brimonidina, carboximetilcelulosas sódicas de alto peso molecular (HCMC) y carboximetilcelulosas sódicas de peso molecular medio (MCMC) mezclando los componentes. La HCMC tiene un peso molecular en peso medio de aproximadamente 700.000, mientras que la MCMC tiene un peso molecular en peso medio de aproximadamente 250.000. Ambas son adquiribles comercialmente de Hercules que las comercializa con la denominación comercial AQUALON©.

Con esta mezcla se mezclan otros diferentes materiales para formar una solución que tiene la siguiente composición

Ingredientes Concentración % (p/v)

Tartrato de bromonidina 0,10

HCMC 0,30

MCMC 0,70

Cloruro sódico 0,37

Ácido bórico 0,60

Borato sódico decahidratado 0,045

Cloruro potásico 0,14

Cloruro cálcico dihidratado 0,006

Cloruro magnésico hexahidratado: 0,006

Hidróxido sódico 1N: para ajustar el pH a 7,8

Ácido clorhídrico 1N: para ajustar el pH a 7,8

Agua purificada: c.s.

La viscosidad de esta solución medida con un viscosímetro convencional Brookfield es de 136 mPa.s.

La solución se esteriliza luego por calor en un autoclave cerrado a 123 ºC durante 45 min.

Se añade luego una solución estéril de Purite! a la solución esterilizada a una concentración de 0,0075 % (p/v). Purite! es una marca comercial registrada de Allergan, Inc., y la solución incluye dióxido de cloro esterilizado.

La viscosidad de la solución esterilizada medida en un viscosímetro convencional Brookfeild es de 80 mPa.s.

La solución esterilizada, en forma de gotas para el ojo, se administra a los ojos de un paciente que tiene una elevada tensión intraocular en comparación con la de un ojo normal. Esta administración es eficaz para tratar beneficiosamente los ojos del paciente. El tratamiento beneficioso incluye al menos reducir la presión intraocular de los ojos. Además, tal tratamiento proporciona efectivamente una administración facilitada de brimonidina a través de la córnea de los ojos del paciente requiriendo menos administraciones por unidad de tiempo y/o una aplicación menor de la composición que la que se requeriría para producir el mismo efecto con una composición sustancialmente idéntica que incluye la misma cantidad total de carboximetilcelulosa sódica sin la HCMC.

Además, el paciente recupera la visión clara (esto es, una visión no borrosa) más rápidamente tras la administración de la composición en comparación con el tiempo requerido para recuperar la visión clara tras la administración de una composición sustancialmente idéntica que incluye la misma cantidad total de carboximetilcelulosa sódica sin la MCMC.

Ejemplos 2 a 7

Se repite el Ejemplo 1 seis (6) veces más excepto que se reemplaza la MCMC con una carboximetilcelulosa sódica de bajo peso molecular (LCMC) y se usan varias relaciones diferentes de HCMC y LCMC. El peso molecular promedio en peso de la LCMC es de 90.000. La LCMC se puede adquirir comercialmente de Hercules con la denominación comercial AQUALON!.

La cantidad de HCMC y LCMC en cada una de estas formulaciones y la viscosidad de estas formulaciones son las siguientes:

Ejemplo 2 Ejemplo 3 Ejemplo 4 Ejemplo 5 Ejemplo 6 Ejemplo 7

HCMC, % p/v 0,80 0,70 0,60 0,50 0,45 0,40 LCMC, % p/v 0,20 0,30 0,40 0,50 0,55 0,60

Viscosidad

Después esterilización 248 mPa.s 132 mPa.s 94 mPa.s 59 mPa.s 63 mPa.s 38 mPa.s

Cada una de estas soluciones esterilizadas, en forma de gotas para los ojos, se administró a los ojos de un paciente que tenía glaucoma. Cada una de tales administraciones es eficaz para disminuir la presión intraocular de los ojos del paciente. Además, es ventajoso que tal reducción dure durante un período de tiempo más largo para cada administración y/o que se requiera menos composición para cada administración para conseguir una reducción similar aplicando una composición sustancialmente idéntica que incluye la misma cantidad total de carboximetilcelulosa sódica sin la HCMC. Además, cada paciente recupera una visión clara (esto es, una visión no borrosa) más rápidamente tras la administración de la solución esterilizada en comparación con el tiempo requerido para recuperar una visión clara tras la administración de una solución sustancialmente idéntica que incluye la misma cantidad total de carboximetilcelulosa sódica sin la LCMC.

Las soluciones esterilizadas de los Ejemplos 2 a 7, cuando se administran en los ojos del paciente, proporcionan un alivio del glaucoma durante períodos de tiempo más prolongados.

Ejemplo 8

Se ha encontrado que, cuando se aplica a un ojo una composición de alta tensión superficial, no humedece fácilmente la piel periocular y, por tanto, no avanza sobre la superficie facial, por ejemplo, fluyendo sobre el párpado inferior. En las Figs. 1A y 1B, en imágenes en corte transversal de la intersección de la córnea (1), el párpado

inferior (2) y el menisco de la lágrima (3), se puede ver el ángulo de contacto de avance (4) del fluido de la lágrima mezclado con dos composiciones separadas. La Fig. 1A muestra el ángulo de contacto del fluido de lágrima mezclado con una composición del Ejemplo 1 que incluye HPMC en vez de HCMC y MCMC. La Fig. 1B muestra el ángulo de contacto del fluido de lágrima mezclado con una composición del Ejemplo 1. El gran ángulo de contacto de avance de la Fig. 1B permite que quede en contacto con la superficie ocular un volumen relativamente alto de la composición.

Ejemplo 9

Se ha encontrado que una retención aumentada de una composición que comprende un componente terapéutico en la superficie ocular puede facilitar un suministro Intensificado, incluso sustancialmente óptimo, del componente terapéutico al ojo. La retención se puede definir o considerar como la proporción de la composición añadida a un ojo que permanece en el ojo a lo largo del tiempo.

La Fig. 2 muestra la altura del menisco sobre los ojos a lo largo del tiempo de una composición que comprende 1 % (p/v) de una carboximetilcelulosa de peso molecular medio y carboximetilcelulosa de alto peso molecular y una composición que comprende 0,5 % (p/v) de carboximetilcelulosa de bajo peso molecular. El peso molecular promedio de una carboximetilcelulosa de peso molecular medio es de aproximadamente 250.000. El peso molecular promedio de la carboximetilcelulosa de alto peso molecular es de aproximadamente 700.000. El peso molecular medio de la carboximetilcelulosa de bajo peso molecular es de aproximadamente 90.000.

Se puede ver que se retiene en el ojo una altura del menisco mayor para la composición que comprende la carboximetilcelulosa de alto peso molecular en comparación con la altura del menisco de la composición con 0,5 % (p/v) de carboximetilcelulosa de bajo peso molecular. Esta mayor altura del menisco de la composición que incluye carboximetilcelulosa de alto peso molecular proporciona un volumen mayor de la composición que se retiene en el ojo a lo largo del tiempo, en comparación con la altura del menisco de la composición que incluye 0,5 % (p/v) de carboximetilcelulosa de bajo peso molecular.

Ejemplo 10

Se repite el Ejemplo 1, excepto que, en vez del tartrato de brimonidina se usa un componente lipídido hipotensor, componente identificado como bimaprost, a una concentración de 0,02 % (p/v).

La solución esterilizada, en forma de gotas para el ojo, se administra a los ojos de un paciente que tiene una elevada tensión intraocular en comparación con la de un ojo normal. Esta administración es eficaz para tratar beneficiosamente los ojos del paciente. El tratamiento beneficioso incluye al menos reducir la presión intraocular de los ojos. Además, tal tratamiento proporciona efectivamente una administración facilitada de bimatroprost a través de la córnea de los ojos del paciente requiriendo menos administraciones por unidad de tiempo y/o una aplicación menor de la composición que la que se requeriría para producir el mismo efecto con una composición sustancialmente idéntica que incluye la misma cantidad total de carboximetilcelulosa sódica sin la HCMC.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición para administrar un componente terapéutico a un ser humano o animal, composición que comprende:

un componente vehículo oftálmicamente aceptable;

5 un componente terapéutico que es brimonidina o bimatoprost, y

un componente de retención en una cantidad eficaz para impartir a la composición una viscosidad mayor que la viscosidad de una solución salina que contiene el 0,5 % (p/v) de carboximetilcelulosa que tiene un peso molecular promedio de 90.000;

en la que el componente de retención incluye una primera porción de componente polianiónico que tiene un primer 10 peso molecular promedio en peso y una segunda porción de componente polianiónico que tiene un segundo peso molecular promedio en peso, siendo diferentes los pesos moleculares promedio en peso primero y segundo; y

en la que el componente polianiónico se selecciona del grupo que consiste en derivados celulósicos aniónicos, homopolímeros y copolímeros aniónicos que comprenden unidades de uno o más de: ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilatos metálicos y metacrilatos metálicos, y mezclas de los mismos; y

15 en la que las porciones de componente polianiónico primera y segunda están presentes en una cantidad eficaz para facilitar la administración del componente terapéutico dentro del ojo cuando la composición se administra al ojo.