KR20240076791A - 인돌 화합물 및 사용 방법 - Google Patents

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마크 먼슨
수칸티니 투라이라트남
브래드포드 히르트
종리 가오
그레고리 헐버트
데이비드 보셔딩
매티유 바라게
티모시 앨런 길레스피
알렉산드레 그로쓰
앤드류 굿
로이 바즈
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이 리
마르쿠스 메츠
아나톨리 루빈스키
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Abstract

본 발명은 헤테로사이클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 이의 약학적 제제에 관한 것이다. CFTR 활성 결핍에 의해 매개되는 질환 및 병태, 구체적으로는 낭포성 섬유증을 치료하는 방법에서 조성물 및 이러한 화합물의 용도가 또한 본원에 기재된다.

Description

인돌 화합물 및 사용 방법
상염색체 열성 장애인 낭포성 섬유증[cystic fibrosis, CF]은 cAMP 활성 원형질막 염화물 통로인 낭포성 섬유증 막관통 전도 조절자[cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR]의 기능적 결핍에 의해 유발되어 폐 및 기타 합병증을 초래한다. CFTR을 암호화하는 유전자를 동정하고 서열분석하였다(문헌[Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073)] 참조). ATP 결합 카세트[ATP binding cassette, ABC] 상위계열의 구성원인 CFTR은 두 개의 여섯 개 막관통[membrane-spanning] 도메인(MSD1 및 MSD2), 두 개의 뉴클레오타이드 결합 도메인(NBD1 및 NBD2), 조절 영역(R) 및 네 개의 세포질 루프(CL1-4)로 구성된다. CFTR 단백질은 염화이온, 중탄산이온 및 싸이오사이안산 이온을 포함하는 음이온을 세포 안팎으로 전달하는 기능을 하는 상피세포의 정점막에 주로 위치한다. CFTR은 상피 소듐 통로인 ENaC를 포함하는 다른 전해질 통로에 대한 조절 역할을 할 수 있다.
낭포성 섬유증 환자에서, CFTR의 부재 또는 기능장애는 췌장 기능부전 및 흡수부전뿐만 아니라 폐에서의 비정상적인 점액섬모 청소, 점액분비억제, 만성 폐 감염 및 염증, 폐 기능 감소 및 궁극적으로 호흡 부전을 특징으로 하는 다계통 질환 및 외분비선 기능장애를 초래한다. CFTR 유전자에서 1,900개 넘는 변이가 식별되었지만 각 CFTR 변이가 통로 기능에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지에 대한 상세한 내용은 소수의 경우에 대해서만 알려져 있다. (문헌[Derichs, European Respiratory Review, 22:127, 58-65 (2013)]). 가장 빈번한 CFTR 변이는 제1 뉴클레오타이드 결합 도메인[first nucleotide binding domain, NBD1]에서 508번 잔기(ΔF508)에서의 페닐알라닌의 해독틀내 결실이다. 80% 넘는 낭포성 섬유증 환자가 적어도 하나의 대립 유전자에서 508번 잔기에서 결실이 있다. 이 주요 페닐알라닌의 손실은 NBD1을 생리학적 온도에서 형태가 불안정하게 만들고 NDB1과 CFTR의 제2 막관통 도메인(ICL4) 사이의 도메인간 계면의 무결성을 손상시킨다. ΔF508 변이는 잘못 접힌 CFTR 단백질의 생성을 야기하고, 이는 원형질막으로의 수송보다는, 그 대신에 소포체에 보유되고 유비퀴틴-프로테아좀 시스템에 의한 분해를 위해 표적화된다.
원형질막에서 기능적 CFTR 통로의 손실은 이온 항상성 및 기도 표면 수화를 방해하여 폐 기능을 저하시킨다. 섬모액 부피 감소와 점액 점도 증가는 점액섬모 청소를 방해하여 만성 감염 및 염증을 초래한다. 폐에서 CFTR 기능의 손실은 췌장, 장, 및 담낭과 같은 추가 기관의 기능장애를 초래하는 변경된 음이온 전도도의 수많은 생리학적 후속 효과를 야기한다.
CFTR 잘못 접힘 및 교정의 작용기전 양상을 시험함으로써, 교정제 및/또는 강화제로서 작용할 수 있는 CF 조절제로서 소분자가 식별되었다.
CFTR을 조절하는 화합물을 동정했음에도 불구하고, 이 치명적인 질환의 치유법은 없으며, 새로운 화합물의 동정 및 치료법의 새로운 방법뿐만 아니라 환자에서 낭포성 섬유증 및 다른 CFTR 매개 병태 및 질환을 치료하거나 이의 중증도를 감소시키는 새로운 방법이 필요하다.
하기 화학식 I의 화합물이 본원에 개시된다.
[화학식 I]
식 중,
A는, , 및 에서 선택되고,
B는 O 또는 C=O이고,
M은 CR13 또는 N이고,
Q는 CR1 또는 N이고,
T는 CR2 또는 N이고,
V는 CR3 또는 N이고,
D는 NR14 또는 S이고,
J는 CR4a 또는 N이고,
K는 CR4b 또는 N이고,
L은 CR4c 또는 N이고,
E는 CR7 또는 N이고,
G는 CR8 또는 N이고,
U는 N 또는 C이고,
W는 N, NRa, O, 또는 S이고,
X는 N 또는 C이고,
Y는 C, CRb, N, 또는 NRc이고,
Z는 N, NRd, O, S, 또는 CH이고,
-------은 단일 또는 이중 결합이고,
Ra는 H, 할로, 알킬, 알콕시, 또는 아랄킬이고,
Rb , Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, 할로, 또는 알킬이고,
R1은 H, D, 할로, CN, 나이트로, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 알콕시, 하이드록시, 아미도, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 알킬카보닐, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노, 아미도, 포스피노, 싸이오알킬, 설핀일, 설폰일, 및 설폰아미도에서 선택되고,
R2는 H, 할로, CN, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 알콕시카보닐, 및 아미도에서 선택되고,
R3은 H, 할로, CN, 및 알킬에서 선택되고,
R4a, R4b, 및 R4c는 H, 할로, CN, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 알콕시카보닐, 및 아미도에서 각각 독립적으로 선택되고,
R5는 H, 할로, CN, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 하이드록시, 알콕시, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아미노, 및 아미도에서 선택되고,
R6은 H, CN, 또는 알킬이거나,
R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 바이닐, 카보닐, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴을 형성하고,
R7및 R11은 H, 할로, CN, 알킬, 알콕시, 아릴, 및 헤테로아릴에서 각각 독립적으로 선택되거나,
R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고,
R8 및 R10은 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 알콕시, 아미도, 카복시, 알콕시카보닐, 싸이오알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴에서 각각 독립적으로 선택되거나,
R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고,
R9는 H, 할로, 알킬, 알카이닐, 및 알콕시에서 선택되거나,
R8 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴을 형성하거나,
R9 및 R10은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고,
R12는 H, 중수소, 또는 카복시이고,
R13은 H, 중수소, 할로, 또는 싸이오알킬이고,
R14는 H, 설폰일, 카보닐, 또는 포스페이트이되,
각각의 알킬, 알케닐, 알카이닐, 알콕시, 아미노, 아미도, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 중수소, 할로, CN, 나이트로, 하이드록시, 알킬, 아미노, 아미도, 옥소, 보로네이트, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 카보닐, 카복시, 아실옥시, 알콕시, 싸이오, 포스피노, 포스포노, 포스페이트, 설핀일, 설폰일, 설폰아미도, 우레이도, 아미디노, 하이드록시아미디노, 이미노설파노일, 2-테트라하이드로싸이오펜-1,1-다이옥사이드, 및 아이소싸이아졸리딘-1,1-다이옥사이드에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환되거나 비치환되며,
R7, R8, R9, R10, 및 R11 중 적어도 하나는 H가 아니다.
CFTR 활성 결핍에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 이러한 질환 및 병태는 낭포성 섬유증, 선천성 양측정관형성 부전증[congenital bilateral absence of vas deferens, CBAVD], 급성, 재발성, 또는 만성 췌장염, 파종성 기관지확장증, 천식, 알레르기성 폐 아스페르길루스증, 만성 폐쇄성 폐질환[chronic obstructive pulmonary disease, COPD], 만성 부비동염, 안구건조증, 단백질 C 결핍, 무베타지단백혈증, 리소좀 축적 질환, 1형 유미립자혈증, 경증 폐 질환, 지질 처리 결핍, 1형 유전성 혈관부종, 응고-섬유소용해, 유전성 혈색소증, CFTR 관련 대사 증후군, 만성 기관지염, 변비, 췌장 부전, 유전성 폐기종, 및 쇼그렌 증후군을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 질환은 낭포성 섬유증이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 임의의 화합물(예를 들어, 본 발명의 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제)을 포함하는, CFTR 활성 결핍과 연관되는 질환 및 병태의 치료 또는 예방에 있어서 대상에서 사용하는 용도에 적합한 약학적 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 약학적 제제는 본원에 기재된 바와 같은 병태 또는 질환을 치료 또는 예방하는 용도를 위한 것일 수 있다.
단독 일차 요법의 능력을 넘어 치료적 유익성을 향상시킬 수 있는, 화학식 I의 화합물과 CFTR-활성제의 병용 요법이 본원에 제공된다.
도 1은 추가적인 치료법으로서 사용될 수 있는 화학식 AA의 화합물을 나타낸다.
도 2는 추가적인 치료법으로서 사용될 수 있는 화학식 BB의 화합물을 나타낸다.
도 3은 추가적인 치료법으로서 사용될 수 있는 화학식 CC의 화합물을 나타낸다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물로서,
[화학식 I]
식 중,
A는 , , 및 에서 선택되고,
B는 O 또는 C=O이고,
M은 CR13 또는 N이고,
Q는 CR1 또는 N이고,
T는 CR2 또는 N이고,
V는 CR3 또는 N이고,
D는 NR14 또는 S이고,
J는 CR4a 또는 N이고,
K는 CR4b 또는 N이고,
L은 CR4c 또는 N이고,
E는 CR7 또는 N이고,
G는 CR8 또는 N이고,
U는 N 또는 C이고,
W는 N, NRa, O, 또는 S이고,
X는 N 또는 C이고,
Y는 CRb, N, 또는 NRc이고,
Z는 N, NRd, O, S, 또는 CH이고,
-------은 단일 또는 이중 결합이고,
Ra, Rc, 및 Rd는 H, 알킬, 또는 아랄킬에서 각각 독립적으로 선택되고,
Rb는 H, 할로, 또는 알킬에서 선택되고,
R1은 H, D, 할로, CN, 나이트로, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 알콕시, 하이드록시, 아미도, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 알킬카보닐, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노, 아미도, 포스피노, 싸이오알킬, 설핀일, 설폰일, 설폰이미돌릴, 포스포릴, 설포아미도, 및 아이소싸이아졸리딘-1,1-다이옥사이드에서 선택되고,
R2는 H, 할로, CN, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 알콕시카보닐, 및 아미도에서 선택되고,
R3은 H, 할로, CN, 및 알킬에서 선택되고,
R4a, R4b, 및 R4c는 H, 할로, CN, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 알콕시카보닐, 및 아미도에서 각각 독립적으로 선택되고,
R5는 H, 할로, CN, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 하이드록시, 알콕시, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아미노, 카복시 및 아미도에서 선택되고,
R6은 H, CN, 또는 알킬이거나,
R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 바이닐, 카보닐, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴을 형성하고,
R7및 R11은 H, 할로, CN, 알킬, 알콕시, 아릴, 및 헤테로아릴에서 각각 독립적으로 선택되거나,
R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고,
R8 및 R10은 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 알콕시, 아미도, 카복시, 알콕시카보닐, 싸이오알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴에서 각각 독립적으로 선택되거나,
R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고,
R9는 H, 할로, 알킬, 알카이닐, 및 알콕시에서 선택되거나,
R8 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴을 형성하거나,
R9 및 R10은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고,
R12는 H, 중수소, 또는 카복시이고,
R13은 H, 중수소, 할로, 또는 싸이오알킬이고,
R14는 H, 설폰일, 카보닐, 또는 포스페이트이되,
각각의 알킬, 알케닐, 알카이닐, 알콕시, 아미노, 아미도, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 중수소, 할로, CN, 나이트로, 하이드록시, 알킬, 아미노, 아미도, 옥소, 보로네이트, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 카보닐, 카복시, 아실옥시, 알콕시, 싸이오, 포스피노, 포스포노, 포스페이트, 설핀일, 설폰일, 설폰아미도, 우레이도, 아미디노, 하이드록시아미디노, 이미노설파노일, 2-테트라하이드로싸이오펜-1,1-다이옥사이드, 및 아이소싸이아졸리딘-1,1-다이옥사이드에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환되거나 비치환되며,
R7, R8, R9, R10, 및 R11 중 적어도 하나는 H가 아니고, 단,
E는 CR7이고, G는 CR8이고, R7, R8, R9, R10, 및 R11 중 하나는 비치환된 알킬, 할로, 또는 할로알킬인 경우, R7, R8, R9, R10, 및 R11이 부착된 고리는 이중치환되는, 화합물을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 I'의 화합물로서,
[화학식 I']
식 중,
A는 , , 및 에서 선택되고,
B는 O, C=O, C(Re)2, N, S, SO, 및 SO2에서 선택되고,
M은 CR13 또는 N이고,
Q는 CR1 또는 N이고,
T는 CR2 또는 N이고,
V는 CR3 또는 N이고,
D는 NR14 또는 S이고,
J는 CR4a 또는 N이고,
K는 CR4b 또는 N이고,
L은 CR4c 또는 N이고,
E는 CR7 또는 N이고,
G는 CR8 또는 N이고,
U는 N 또는 C이고,
W는 N, NRa, O, 또는 S이고,
X는 N 또는 C이고,
Y는 CRb, N, 또는 NRc이고,
Z는 N, NRd, O, S, CH, 또는 C-알킬이고,
-------은 단일 또는 이중 결합이고,
Ra, Rc, 및 Rd는 H, 알킬, 또는 아랄킬에서 각각 독립적으로 선택되고,
Rb는 H, 할로, 또는 알킬에서 선택되고,
각각의 Re는 H, 할로, 및 하이드록시에서 독립적으로 선택되되, Re의 두 값은 동시에 H는 아니고,
R1은 H, D, 할로, CN, 나이트로, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 알콕시, 하이드록시, 아미도, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 알킬카보닐, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노, 아미도, 포스피노, 싸이오알킬, 설핀일, 설폰일, 설폰이미돌릴, 포스포릴, 설포아미도, 및 아이소싸이아졸리딘-1,1-다이옥사이드에서 선택되고,
R2는 H, 할로, CN, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 알콕시카보닐, 및 아미도에서 선택되고,
R3은 H, 할로, CN, 및 알킬에서 선택되고,
R4a, R4b, 및 R4c는 H, 할로, CN, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 알콕시카보닐, 및 아미도에서 각각 독립적으로 선택되고,
R5는 H, 할로, CN, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 하이드록시, 알콕시, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아미노, 카복시, 및 아미도에서 선택되고,
R6은 H, CN, 또는 알킬이거나,
R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 바이닐, 카보닐, 카복시, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴을 형성하고,
R7및 R11은 H, 할로, CN, 알킬, 알콕시, 아릴, 및 헤테로아릴에서 각각 독립적으로 선택되거나,
R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴을 형성하고,
R8 및 R10은 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 알콕시, 아미도, 카복시, 알콕시카보닐, 싸이오알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴에서 각각 독립적으로 선택되거나,
R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고,
R9는 H, 할로, 알킬, 알카이닐, 및 알콕시에서 선택되거나,
R8 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴을 형성하거나,
R9 및 R10은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고,
R12는 H, 중수소, 또는 카복시이고,
R13은 H, 중수소, 할로, 또는 싸이오알킬이고,
R14는 H, 설폰일, 카보닐, 또는 포스페이트이되,
각각의 알킬, 알케닐, 알카이닐, 알콕시, 아미노, 아미도, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 중수소, 할로, CN, 나이트로, 하이드록시, 알킬, 아미노, 아미도, 옥소, 보로네이트, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 카보닐, 카복시, 아실옥시, 알콕시, 싸이오, 포스피노, 포스포노, 포스페이트, 설핀일, 설폰일, 설폰아미도, 우레이도, 아미디노, 하이드록시아미디노, 이미노설파노일, 2-테트라하이드로싸이오펜-1,1-다이옥사이드, 및 아이소싸이아졸리딘-1,1-다이옥사이드에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환되거나 비치환되며,
R7, R8, R9, R10, 및 R11 중 적어도 하나는 H가 아니고, 단,
E는 CR7이고, G는 CR8이고, R7, R8, R9, R10, 및 R11 중 하나는 비치환된 알킬, 할로, 또는 할로알킬인 경우, R7, R8, R9, R10, 및 R11이 부착된 고리는 이중치환되는, 화합물을 제공한다.
화학식 I 또는 I'의 변수 A, M, Q, T, V, 및 D
하기는 개시된 화학식 I의 화합물의 변수 A, M, Q, T, V, 및 D의 예시적인 구현예이다. 나머지 변수에 대한 값은 전술 및 후술한 바와 같다.
일부 구현예에서, A는 이다. 일부 구현예에서, A는 이다. 일부 구현예에서, A는 이다. 일부 구현예에서 A는 이다. 일부 구현예에서, A는 이다. 일부 구현예에서 A는 이다.
특정 구현예에서, A는 이다. 다른 구현예에서, A는 이다.
일부 구현예에서, A는 이고, M은 CH 또는 C-중수소이고, Q는 CR1이고, T는 CR2이고, V는 CR3이고, R14는 H 또는 포스페이트이다.
화학식 I 또는 I'의 변수 R 1 , R 2 , R 3 , R 4a , 및 R 4c
하기는 개시된 화학식 I의 화합물의 변수 R1, R2, R3, R4a, 및 R4c의 예시적인 구현예이다. 나머지 변수에 대한 값은 전술 및 후술한 바와 같다.
일부 구현예에서, R1은 H, 할로, 알킬, 아미도, 포스피노, 설폰일, 및 설폰아마이드에서 선택되고, R2는 H 또는 할로이고, R3은 H 또는 할로이고, R4a는 H 또는 할로이고, R4c는 H 또는 할로이다.
일부 구현예에서, R1은 H이고, R2는 H이고, R3은 H이고, R4c는 F이다.
일부 구현예에서, R1은 메틸이고, R2는 F이고, R3은 H이고, R4c는 F이다.
일부 구현예에서, R1은 메틸이고, R2는 F이고, R3은 H이고, R4a는 F이고 R4c는 F이다.
일부 구현예에서, R1은 메틸이고, R2는 F이고, R3은 F이고, R4c는 F이다.
일부 구현예에서, R1은 CH2CHF2이고, R2는 F이고, R3은 H이고, R4c는 F이다.
일부 구현예에서, R1은 CH2CF3이고, R2는 F이고, R3은 H이고, R4c는 F이다.
일부 구현예에서, R1은 F이고, R2는 F이고, R3은 H이고, R4c는 F이다.
일부 구현예에서, R1은 F이고, R2는 F이고, R3은 H이고, R4c는 H이다.
일부 구현예에서, R1은 F이고, R2는 F이고, R3은 F이고, R4c는 F이다.
일부 구현예에서, R1은 F이고, R2는 F이고, R3은 H이고, R4a는 중수소이고, R4c는 H이다.
일부 구현예에서, R1은 -PO(Me)2이고, R2는 F이고, R3은 H이고, R4c는 F이다.
일부 구현예에서, R1은 -PO(Me)2이고, R2는 F이고, R3은 H이고, R4c는 H이다.
일부 구현예에서, R1은 -SO2Me이고, R2는 F이고, R3은 H이고, R4c는 F이다.
일부 구현예에서, R1은 -SO2Me이고, R2는 F이고, R3은 H이고, R4c는 H이다.
일부 구현예에서, R1은 -SO2Me이고, R2는 F이고, R3은 F이고, R4c는 F이다.
일부 구현예에서, R1은 -SONHMe이고, R2는 F이고, R3은 H이고, R4c는 F이다.
일부 구현예에서, R1은 H이고, R2는 H이고, R3은 H이고, R4c는 F이다.
일부 구현예에서, R1은 -CONHMe이고, R2는 F이고, R3은 H이고, R4c는 F이다.
일부 구현예에서, R1은 -CH2POMe2이고, R2는 F이고, R3은 H이고, R4c는 F이다.
일부 구현예에서, R1은 -CH2SONHMe이고, R2는 F이고, R3은 H이고, R4c는 F이다.
일부 구현예에서, R1은 -CH2SO2Me이고, R 2 는 F이고, R3은 H이고, R4c는 F이다.
일부 구현예에서, R1은 -CH2CH2SO2Me이고, R2는 F이고, R3은 H이고, R4c는 F이다.
일부 구현예에서, R1은 -CH2CH2POMe2이고, R2는 F이고, R3은 H이고, R4c는 F이다.
일부 구현예에서, R1은 이고, R2는 F이고, R3은 H이고, R4c는 F이다.
일부 구현예에서, R1은 이고, R2는 F이고, R3은 H이고, R4c는 F이다.
일부 구현예에서, R1은 알킬이고, 할로, 설폰일, 포스피노, 2-테트라하이드로싸이오펜-1,1-다이옥사이드, 및 아이소싸이아졸리딘-1,1-다이옥사이드에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
화학식 식 I 또는 I'의 변수 U, W, X, Y, 및 Z
하기는 개시된 화학식 I의 화합물의 변수 U, W, X, Y, 및 Z의 예시적인 구현예이다. 나머지 변수에 대한 값은 전술 및 후술한 바와 같다.
일부 구현예에서, U는 C이고, W는 NH이고, X는 C이고, Y는 CH, C-Me, 및 C-CMe2OH에서 선택되고, Z는 N이다.
일부 구현예에서, U는 C이고, W는 NH이고, X는 C이고, Y는 N이고, Z는 N이다.
일부 구현예에서, U는 C이고, W는 NH이고, X는 C이고, Y는 N이고, Z는 CH이다.
일부 구현예에서, U는 C이고, W는 N이고, X는 C이고, Y는 CH이고, Z는 S이다.
일부 구현예에서, U는 C이고, W는 N이고, X는 C이고, Y는 CH이고, Z는 O이다.
일부 구현예에서, U는 C이고, W는 N이고, X는 C이고, Y는 CH이고, Z는 CH 또는 C-Me이다.
일부 구현예에서, U는 C이고, W는 N이고, X는 N이고, Y는 CH이고, Z는 CH이다.
일부 구현예에서, U는 C이고, W는 N이고, X는 N이고, Y는 CH이고, Z는 NH이다.
일부 구현예에서, U는 N이고, W는 N이고, X는 C이고, Y는 CH이고, Z는 CH이다.
화학식 I 또는 I'의 변수 J, K, 및 L
하기는 개시된 화학식 I의 화합물의 변수 J, K, 및 L의 예시적인 구현예이다. 나머지 변수에 대한 값은 전술 및 후술한 바와 같다.
일부 구현예에서, J는 CR4a이고, K는 CR4b이고, L은 CR4c이고, 각각의 R4a, R4b, 및 R4c는 H, 중수소, 및 할로에서 독립적으로 선택된다. 특정 구현예에서, R4a는 H이고, R4b는 H이고, R4c는 F이다.
화학식 I 또는 I'의 변수 R 5 및 R 6
하기는 개시된 화학식 I의 화합물의 변수 R5 및 R6의 예시적인 구현예이다. 나머지 변수에 대한 값은 전술 및 후술한 바와 같다.
일부 구현예에서, R5는 H, 알킬, 아미노, 및 하이드록시에서 선택되고, R6은 H, CN, 또는 알킬이거나, R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성한다. 특정 구현예에서, 각각의 알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴은 독립적으로 중수소, CN, 할로, 하이드록시, 및 알콕시에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
일부 구현예에서, R5는 H, 메틸, CD3, t-뷰틸, -CH2CN, -CH2OCH3, -(CH2)2O-(CH2)2O-CHMe2, -NHMe, 및 하이드록시에서 선택되고, R6은 H, 메틸, -CH2OCH3, -CHF2, CF3, 및 CN에서 선택되거나, R5 및 R6는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 , , , , , , 또는 을 형성한다.
화학식 I 또는 I'의 변수 E, G, R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , 및 R 11
하기는 개시된 화학식 I의 화합물의 변수 E, G, R7, R8, R9, R10, 및 R11의 예시적인 구현예이다. 나머지 변수에 대한 값은 전술 및 후술한 바와 같다.
일부 구현예에서, E는 CR7이고, G는 CR8이고, R7은 H 또는 할로이고, R8은 알킬 또는 사이클로알킬이되, 각각은 카복시로 치환되거나 비치환되고, R9는 H이고, R10은 H 또는 할로이고, R11은 H이다.
일부 구현예에서, R7은 H이고, R8은 -CH2CH2COOH이고, R9는 H이고, R10은 H이고, R11은 H이다.
일부 구현예에서, R7은 F이고, R8은 -CH2CH2COOH이고, R9는 H이고, R10은 H이고, R11은 H이다.
일부 구현예에서, R7은 F이고, R8은 -CH2CH2COOH이고, R9는 H이고, R10은 F이고, R11은 H이다.
일부 구현예에서, R7은 F이고, R8은 -CH2CH2COOH이고, R9는 H이고, R10은 H이고, R11은 F이다.
일부 구현예에서, R7은 F이고, R8은 -CH2CHMeCOOH이고, R9는 H이고, R10은 H이고, R11은 H이다.
일부 구현예에서, R7은 H이고, R8은 -CH2CH2OH이고, R9는 H이고, R10은 F이고, R11은 H이다.
일부 구현예에서, R7은 H이고, R8은 -CH2CH2OH이고, R9는 H이고, R10은 H이고, R11은 H이다.
일부 구현예에서, R7은 H이고, R8은 -(CH2)3PO(OH)2이고, R9는 H이고, R10은 H이고, R11은 H이다.
일부 구현예에서, E는 N이고, R8은 -CH2CH2COOH이고, R9는 H이고, R10은 H이고, R11은 H이다.
일부 구현예에서, R7은 F이고, R8은 이고, R9는 H이고, R10은 H이고, R11은 H이다.
일부 구현예에서,
G는 CR8이고,
R8은 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 알콕시, 아미도, 카복시, 알콕시카보닐, 싸이오알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴에서 선택되고,
R9는 H, 할로, 알킬, 알카이닐, 및 알콕시에서 선택되되,
R8 및 R9 중 적어도 하나는 카복시, 하이드록시, 아미도, 포스페이트, 또는 설폰아미도로 치환되는 알킬, 알케닐, 알카이닐, 알콕시, 또는 사이클로알킬이다.
화학식 IA의 화합물
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물 IA의 구조를 갖되,
[화학식 IA]
식 중,
B는 O 또는 C=O이고,
M은 CR13이고,
Q는 CR1 또는 N이고,
T는 CR2이고,
V는 CR3이고,
D는 NR14 또는 S이고,
J는 CR4a이고,
K는 CR4b 또는 N이고,
L은 CR4c이고,
E는 CR7 또는 N이고,
U는 N 또는 C이고,
W는 N, NRa, 또는 S이고,
X는 N 또는 C이고,
Y는 CRb, N, 또는 NRc이고,
Z는 N, NRd, O, S, 또는 CH이고,
-------은 단일 또는 이중 결합이고,
Ra, Rc, 및 Rd는 H, 알킬, 또는 아랄킬에서 각각 독립적으로 선택되고,
Rb는 H, 할로, 또는 알킬에서 선택되고,
R1은 H, 할로, 알킬, 알케닐, 아미도, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 포스피노, 싸이오알킬, 설핀일, 및 설폰일에서 선택되고,
R2는 H 및 할로에서 선택되고,
R3은 H 또는 할로에서 선택되고,
R4a, R4b, 및 R4c는 H, 할로, 및 알킬에서 각각 독립적으로 선택되고,
R5는 H, CN, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 및 아미노에서 선택되고,
R6은 H 또는 알킬이거나,
R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 바이닐, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴을 형성하고,
R7및 R11은 H 및 할로에서 각각 독립적으로 선택되거나,
R8및 R10은 H, 할로, 알킬, 알케닐, 싸이오알킬, 및 사이클로알킬에서 각각 독립적으로 선택되거나,
R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고,
R9는 H, 할로, 알킬, 및 알카이닐에서 선택되거나,
R8 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴을 형성하고,
R13은 H, 중수소, 또는 할로이고,
R14는 H, 카보닐, 또는 포스페이트이되,
각각의 알킬, 알케닐, 알카이닐, 알콕시, 아미노, 아미도, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴은 중수소, 할로, CN, 하이드록시, 알킬, 아미노, 아미도, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 카보닐, 카복시, 알콕시, 포스피노, 포스페이트, 설폰일, 설폰아미도, 이미노설파노일, 및 2-테트라하이드로싸이오펜-1,1-다이옥사이드에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환되거나 비치환되며,
R7, R8, R9, R10, 및 R11 중 적어도 하나는 H가 아니다.
화학식 IA의 일부 구현예에서,
B는 O 또는 C=O이고,
M은 CR13이고,
Q는 CR1 또는 N이고,
T는 CR2이고,
V는 CR3이고,
D는 NR14 또는 S이고,
J는 CR4a이고,
K는 CR4b 또는 N이고,
L은 CR4c이고,
E는 CR7 또는 N이고,
U는 N 또는 C이고,
W는 N 또는 NRa이고,
X는 N 또는 C이고,
Y는 CRb 또는 N이고,
Z는 N, NRd, O, S, 또는 CH이고,
-------은 단일 또는 이중 결합이고,
Ra는 H이고,
Rb , Rc, 및 Rd는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이고,
R1은 H, 할로, 알킬, 아미도, 포스피노, 및 설폰일에서 선택되고,
R2는 H 및 할로에서 선택되고,
R3은 H 또는 할로에서 선택되고,
R4a, R4b, 및 R4c는 H, 할로, 및 알킬에서 각각 독립적으로 선택되고,
R5는 H, CN, 알킬, 하이드록시, 및 아미노에서 선택되고,
R6은 H 또는 알킬이거나,
R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고,
R7및 R11은 H 및 할로에서 각각 독립적으로 선택되거나,
R9는 H 및 알킬에서 선택되고,
R13은 H 또는 중수소이고,
R14는 H 또는 포스페이트이되,
각각의 알킬, 알콕시, 아미노, 아미도, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴은 중수소, 할로, CN, 하이드록시, 알킬, 카복시, 알콕시, 포스피노, 포스페이트, 설폰일, 설폰아미도, 이미노설파노일, 및 2-테트라하이드로싸이오펜-1,1-다이옥사이드에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환되거나 비치환되며,
R7, R8, R9, R10, 및 R11 중 적어도 하나는 H가 아니다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물 IB의 구조를 갖되,
[화학식 IB]
식 중,
U는 N 또는 C이고,
W는 N 또는 NRa이되, Ra는 H이고,
X는 N 또는 C이고,
Y는 N, C, 또는 CRb이되, Rb는 H 또는 알킬이고,
Z는 N, NRd, O 또는 S이되, Rd는 알킬이고,
M은 CH 또는 C-중수소이고,
D는 NR14이고,
-------은 단일 또는 이중 결합이고,
R1은 H, 할로, 알킬, 아미도, 설폰일, 및 설폰아미도이고,
R2는 H 또는 할로이고,
R3은 H 또는 할로이고,
R4c는 H 또는 할로이고,
R5는 H, CN, 알킬, 하이드록시, 및 아미노에서 선택되고,
R6은 H, 알킬, 또는 하이드록시이거나,
R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고,
R7은 H 또는 할로이고,
R8은 알킬 또는 사이클로알킬이고,
R9는 H이고,
R10 및 R11은 각각 H 또는 할로이고,
R14는 H 또는 포스페이트이되,
각각의 알킬, 아미노, 알콕시, 알킬카보닐, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴은 중수소, 할로, CN, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 카복시, 설폰일, 설폰아미도, 포스피노, 2-테트라하이드로싸이오펜-1,1-다이옥사이드, 및 아이소싸이아졸리딘-1,1-다이옥사이드에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환되거나 비치환되고,
R7, R8, R9, R10, 및 R11 중 적어도 하나는 H가 아니다.
일부 구현예에서,
U는 C이고,
W는 N 또는 NRa이되, Ra는 H이고,
X는 N 또는 C이고,
Y는 N, C, 또는 CRb이되, Rb는 H 또는 알킬이고,
Z는 N, NRd, 또는 O이되, Rd는 H 또는 알킬이고,
M은 CH 또는 C-중수소이고,
D는 NR14이고,
R1은 할로, 알킬, 설폰일, 및 설폰아미도에서 선택되고,
R2는 H 또는 할로이고,
R3은 H 또는 할로이고,
R4c는 할로이고,
R5는 H, CN, 및 알킬에서 선택되고,
R6은 H 또는 알킬이고,
R7은 H 또는 할로이고,
R8은 알킬이고,
R9는 H이고,
R10은 H 또는 할로이고,
R11은 H이고,
R14는 H 또는 포스페이트이되,
각각의 알킬은 중수소, 할로, 카복시, 설폰일, 포스피노, 포스페이트, 이미노설파모일, 테트라하이드로싸이오펜-1,1-다이옥사이드, 및 아이소싸이아졸리딘-1,1-다이옥사이드에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환되거나 비치환된다.
일부 구현예에서,
U는 C이고,
W는 N 또는 NRa이되, Ra는 H이고,
X는 N 또는 C이고,
Y는 CRb이되, Rb는 H이고,
Z는 N 또는 NRd이되, Rd는 H이고,
M은 CH이고,
R1은 할로 또는 설폰일이고,
R2는 할로이고,
R3은 H 또는 할로이고,
R4c는 할로이고,
R5는 H 또는 알킬이고,
R6은 H이고,
R7은 H 또는 할로이고,
R8은 카복시로 치환된 알킬이고,
R9는 H이고,
R10은 H 또는 할로이고,
R11은 H이다.
화학식 IC 및 ID의 화합물
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물 IC의 구조를 갖되,
[화학식 IC]
식 중, R5는 할로, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 하이드록시, 알콕시, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아미노, 및 아미도에서 선택되고, R6은 H 또는 CN이다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물 ID의 구조를 갖되,
[화학식 ID]
식 중, R5는 할로, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 하이드록시, 알콕시, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아미노, 및 아미도에서 선택되고, R6은 H 또는 CN이다.
화학식 IC 또는 ID의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 메틸 또는 하이드록시이다. 나머지 변수에 대한 값은 전술한 바와 같다.
화학식 IE의 화합물
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물 IE의 구조를 갖되,
[화학식 IE]
식 중,
R1은 H 또는 F이고,
R2는 H 또는 F이고,
R4c는 H 또는 F이고,
R5는 H, Me, 또는 OH이고,
R6은 H 또는 Me이거나,
R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 테트라하이드로피란, 또는 다이옥실란일을 형성하고,
R8은 카복시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아미도알킬, 및 사이클로프로필에서 선택된다.
화학식 II의 화합물
하기 화학식 II의 화합물이 본원에 개시된다.
[화학식 II]
식 중,
----은 단일 또는 이중 결합이고,
R1은 알킬 또는 할로이고,
R2는 할로이고,
R4c는 할로이고,
U는 C이고,
W는 N 또는 NH이고,
X는 N 또는 C이고,
Y는 N 또는 CH이고,
Z는 N, NH, 또는 CH이고,
R15는 할로, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 알콕시, 아미도, 카복시, 알콕시카보닐, 싸이오알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴에서 선택되고,
E1은 N 또는 CH이고,
G1은 NH, S, 또는 CH2이다.
일부 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IIA의 화합물이다.
[화학식 IIA]
일부 구현예에서, 화학식 II의 화합물은
및 에서 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 표 1에 나타낸 하기 화합물에서 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 표 2에 나타낸 하기 화합물에서 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 표 3에 나타낸 하기 화합물에서 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 표 4에 나타낸 하기 화합물에서 선택된다.
특정 구현예에서, 본 발명은 위에 나타낸 임의의 화합물(예를 들어, 본 발명의 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제)을 포함하는, 대상에서 사용하는 용도에 적합한 약학적 제제를 제공한다. 특정 구현예에서, 약학적 제제는 낭포성 섬유증을 치료 또는 예방하는 용도를 위한 것일 수 있다.
임의의 개시된 화합물은 본원에 개시된 임의의 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시의 당업자가 통상적으로 이해하는 의미를 갖는다. 다음 참조문헌은 본 개시에 사용된 많은 용어의 일반적인 정의를 갖는 기술 중 하나를 제공한다. 문헌[Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2nd ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991); 및 Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991)]. 본원에 사용되는 바와 같이, 하기 용어는 달리 명시되지 않는 한, 하기에 부여된 의미를 갖는다.
본 개시에서, '포함하다[comprise]', '포함하는[comprising]', '함유하는[containing]', '갖는[having]' 등은 미국 특허법에서 부여된 의미를 가질 수 있고, '포함하다[include]', '포함하는[including]' 등을 의미할 수 있다. 마찬가지로 '본질적으로 이루어진' 또는 '본질적으로 이루어지다'는 미국 특허법에서 부여된 의미를 가지고, 이들 용어는 개방형으로서, 인용된 것의 기본적인 또는 신규한 특징이 언급된 것을 초과하는 존재에 의해 변경되지 않는 인용된 것을 초과하는 존재를 허용하지만, 선행기술의 구현예는 배제한다.
구체적으로 언급되거나 맥락에서 명백하지 않는 한, 용어 '또는'은 포괄적인 것으로 이해된다. 구체적으로 언급되거나 맥락에서 명백하지 않는 한, 본원에서 사용되는 단수 표현의 용어는 단수 또는 복수로서 이해된다.
용어 '아실'은 당업계에 인식되어 있고, 일반식 하이드로카빌C(O)-, 바람직하게는 알킬C(O)-로 표시되는 기를 의미한다.
용어 '아실아미노'는 당업계에 인식되어 있고, 아실기로 치환되는 아미노기를 의미하며, 예를 들어, 화학식 하이드로카빌C(O)NH-로 표시될 수 있다.
용어 '아실옥시'는 당업계에 인식되어 있고, 일반식 하이드로카빌C(O)O-, 바람직하게는 알킬C(O)O-로 표시되는 기를 의미한다.
용어 '알콕시'는 이에 부착된 산소를 갖는, 알킬기, 바람직하게는 저급 알킬기를 의미한다. 대표적인 알콕시기에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 삼차-뷰톡시 등이 포함된다.
용어 '알콕시알킬'은 알콕시기로 치환되는 알킬기를 의미하고, 일반식 알킬-O-알킬로 표시될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 '알케닐'은 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지된 지방족기를 의미한다. 전형적으로, 알케닐기는 2 내지 약 20개, 바람직하게는 2 내지 약 10개, 더욱 바람직하게는 2~6개 또는 2~4개의 탄소 원자를 갖는다. 달리 정의되지 않는 한. 용어 '알케닐'은 '비치환된 알케닐' 및 '치환된 알케닐'을 모두 포함하는 것으로 의도되며, 후자는 알케닐기의 하나 이상의 탄소상에서 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알케닐 모이어티를 의미한다. 이러한 치환기는 하나 이상의 이중 결합에 포함되거나 포함되지 않는 하나 이상의 탄소상에서 발생할 수 있다. 또한, 이러한 치환기는 안정성이 억제되는 경우를 제외하고, 후술하는 바와 같이 알킬기에 대해 고려되는 모든 것을 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴기에 의한 알케닐기의 치환이 고려된다.
'알킬'기 또는 '알케인'은 완전히 포화된 직쇄 또는 분지된 비방향족 탄화수소이다. 전형적으로, 직쇄 또는 분지된 알킬기는 1 내지 약 20개, 바람직하게는 1 내지 약 10개, 더욱 바람직하게는 1~6개 또는 1~4개의 탄소 원자를 갖는다. 달리 정의되지 않는 한. 직쇄 및 분지된 알킬기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-뷰틸, 이차-뷰틸, 삼차-뷰틸, 펜틸, 헥실, 펜틸 및 옥틸이 포함된다. C1-C6 직쇄 또는 분지된 알킬기는 '저급 알킬'기로도 지칭된다.
또한, 명세서, 실시예, 및 청구범위 전체에 걸쳐 사용되는 용어 '알킬'(또는 '저급 알킬')은 '비치환된 알킬' 및 '치환된 알킬'을 둘 다 포함하는 것으로 의도되고, 후자는 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소상의 수소를 치환하는 치환기를 갖는 알킬 모이어티를 의미한다. 이러한 치환기에는 달리 명시되지 않는 한, 예를 들어, 할로젠, 하이드록실, 카보닐(예컨대, 카복실, 알콕시카보닐, 폼일, 또는 아실), 싸이오카보닐(예컨대, 싸이오에스터, 싸이오아세테이트, 또는 싸이오폼에이트), 알콕시, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 사이아노, 나이트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬싸이오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설폰일, 헤테로사이클릴, 아랄킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티가 포함될 수 있다. 탄화수소 쇄상에서 치환되는 모이어티는 적절하다면 그 자체가 치환될 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 예를 들어, 치환된 알킬의 치환기에는 아미노, 아지도, 이미노, 아미도, 포스포릴(포스포네이트 및 포스피네이트 포함), 설폰일(설페이트, 설폰아미도, 설파모일, 및 설포네이트 포함), 및 실릴기뿐만 아니라 에터, 알킬싸이오, 카보닐(케톤, 알데하이드, 카복실레이트, 및 에스터 포함), -CF3, -CN 등의 치환된 및 비치환된 형태가 포함될 수 있다. 예시적인 치환된 알킬이 후술되어 있다. 사이클로알킬은 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬싸이오, 아미노알킬, 카보닐-치환된 알킬, -CF3, -CN 등으로 더 치환될 수 있다.
용어 'Cx-y'는 화학적 모이어티, 예컨대 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 또는 알콕시와 함께 사용되는 경우 쇄에 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 기를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 'Cx-y알킬'은 예컨대 트라이플루오로메틸 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 등을 포함하는, 쇄에 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 직쇄 알킬 및 분지쇄 알킬기를 포함하는, 치환된 또는 비치환된 포화 탄화수소기를 의미한다. C0 알킬은 기가 말단 위치에 있는 수소, 내부에 있는 결합을 나타낸다. 용어 'C2-y알케닐' 및 'C2-y 알카이닐'은 길이가 유사하고 전술한 알킬과 치환이 가능하지만, 각각 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 치환된 또는 비치환된 불포화 지방족기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어, '알킬아미노'는 적어도 하나의 알킬기로 치환되는 아미노기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 '알킬싸이오'는 알킬기로 치환되는 싸이올기를 의미하고 일반식 알킬S-로 표시될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 '할로알킬'은 적어도 하나의 수소가 할로젠, 예컨대 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도로 치환된 알킬기를 의미한다. 예시적인 할로알킬기에는 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-다이플루오로에틸, 및 2,2,2-트라이플루오로에틸이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 '알카이닐'은 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지된 지방족기를 의미한다. 전형적으로, 알케닐기는 2 내지 약 20개, 바람직하게는 2 내지 약 10개, 더욱 바람직하게는 2~6개 또는 2~4개의 탄소 원자를 갖는다. 달리 정의되지 않는 한. 용어 '알카이닐'은 '비치환된 알카이닐' 및 '치환된 알카이닐'을 모두 포함하는 것으로 의도되며, 후자는 알카이닐기의 하나 이상의 탄소상에서 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알카이닐 모이어티를 의미한다. 이러한 치환기는 하나 이상의 삼중 결합에 포함되거나 포함되지 않는 하나 이상의 탄소상에서 발생할 수 있다. 또한, 이러한 치환기는 안정성이 억제되는 경우를 제외하고, 전술한 바와 같이 알킬기에 대해 고려되는 모든 것을 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴기에 의한 알카이닐기의 치환이 고려된다.
본원에서 사용되는 용어 '아마이드'는 하기 기를 의미하되,
각각의 R10은 수소 또는 하이드로카빌기를 독립적으로 나타내거나, 두 개의 R10은 이들이 부착되는 N 원자와 함께 고리 구조 내에 4 내지 8개의 원자를 가진 헤테로사이클을 완성한다.
용어 '아민' 및 '아미노'는, 당업계에 인식되어 있고, 비치환된 및 치환된 아민 모두와 이들의 염, 예를 들어,
또는 로 표시될 수 있는 모이어티를 의미하되,
각각의 R10은 수소 또는 하이드로카빌기를 독립적으로 나타내거나, 두 개의 R10은 이들이 부착되는 N 원자와 함께 고리 구조 내에 4 내지 8개의 원자를 가진 헤테로사이클을 완성한다. 본원에서 사용되는 용어, '아미노알킬'은 아미노기로 치환되는 알킬기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어, '아랄킬'은 아릴기로 치환되는 알킬기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 '아릴'은 고리의 각각의 원자가 탄소인, 치환된 또는 비치환된 단일 고리 방향족기를 포함한다. 바람직하게는, 고리는 6 내지 10원 고리, 예컨대 5 내지 7원 고리, 더욱 바람직하게는 6원 고리이다. 용어 '아릴'은 두 개 이상의 탄소가 두 인접한 고리에 공통되는, 두 개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리계를 또한 포함하되, 적어도 하나의 고리는 방향족인, 예를 들어, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알카이닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴이다. 아릴기에는 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 페놀, 아닐린 등이 포함된다.
용어 '카바메이트'는 당업계에 인식되어 있고, 하기 기를 의미하되,
R9 및 R10은 수소 또는 하이드로카빌기, 예컨대 알킬기를 독립적으로 나타내거나 R9 및 R10은 개재한 원자(들)와 함께 고리 구조 내에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로 사이클을 완성한다.
본원에서 사용되는 용어 '카보사이클' 및 '카보사이클릭'은 고리의 각각의 원자가 탄소인 포화 또는 불포화 고리를 의미한다. 용어 카보사이클은 방향족 카보사이클 및 비방향족 카보사이클을 모두 포함한다. 비방향족 카보사이클에는 모든 탄소 원자가 포화된 사이클로알케인 고리 및 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 사이클로알켄 고리가 모두 포함된다.
용어 '카보사이클'은 5~7원 모노사이클릭 및 8~12원 바이사이클릭 고리를 포함한다. 바이사이클릭 카보사이클의 각각의 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리에서 선택될 수 있다. 카보사이클에는 하나, 둘, 또는 세 개 이상의 원자가 두 고리 사이에 공유되는 바이사이클릭 분자가 포함된다. 용어 '융합 카보사이클'은 각각의 고리가 두 개의 인접한 원자를 다른 고리와 공유하는 바이사이클릭 카보사이클을 의미한다. 융합 카보사이클의 각각의 고리는 포화, 불포화, 및 방향족 고리에서 선택될 수 있다. 예시적인 구현예에서, 방향족 고리, 예를 들어, 페닐은 포화 또는 불포화 고리, 예를 들어, 사이클로헥세인, 사이클로펜테인, 사이클로헥센에 융합될 수 있다. 원자가 허용하는 한, 포화, 불포화, 및 방향족 바이사이클릭 고리의 임의의 조합은 카보사이클의 정의에 포함된다. 예시적인 '카보사이클'에는 사이클로펜테인, 사이클로헥세인, 바이사이클로[2.2.1]헵테인, 1,5-사이클로옥타다이엔, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 바이사이클로[4.2.0]옥트-3-엔, 나프탈렌, 및 아다만테인이 포함된다. 예시적인 융합 카보사이클에는 데칼린, 나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 바이사이클로[4.2.0]옥테인, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인덴, 및 바이사이클로[4.1.0]헵트-3-엔이 포함된다. '카보사이클'은 수소 원자를 가질 수 있는 임의의 하나 이상의 위치에서 치환될 수 있다.
'사이클로알킬'기는 완전히 포화된 사이클릭 탄화수소이다. '사이클로알킬'에는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 고리가 포함된다. 전형적으로, 모노사이클릭 사이클로알킬기는 달리 정의되지 않는 한, 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 더욱 전형적으로 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다. 바이사이클릭 사이클로알킬의 제2 고리는 포화, 불포화, 및 방향족 고리에서 선택될 수 있다. 사이클로알킬에는 하나, 둘, 또는 세 개 이상의 원자가 두 고리 사이에 공유되는 바이사이클릭 분자가 포함된다. 용어 '융합 사이클로알킬'은 각각의 고리가 두 개의 인접한 원자를 다른 고리와 공유하는 바이사이클릭 사이클로알킬을 의미한다. 융합 바이사이클릭 사이클로알킬의 제2 고리는 포화, 불포화, 및 방향족 고리에서 선택될 수 있다.
'사이클로알케닐'기는 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 사이클릭 탄화수소이다. 사이클로알케닐 고리는 3 내지 10개의 탄소 원자, 예컨대 4 내지 9개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 따라서, 사이클로알케닐기는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭일 수 있다. 이러한 멀티사이클릭 사이클로알케닐기의 각각의 고리는 공유결합 치환 외에 상이한 연결성, 예를 들어, 융합, 가교, 스파이로(spiro) 등을 가질 수 있다. 예시적인 사이클로알케닐기에는 사이클로프로펜일, 사이클로뷰텐일, 사이클로펜트일, 사이클로헥센일, 사이클로헵텐일, 1,3-사이클로헥사다이엔일, 1,4-사이클로헥사다이엔일, 및 1,5-사이클로옥타다이엔일이 포함된다.
예시적인 사이클로알킬기에는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 노보나닐, 바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 옥타하이드로-펜탈렌일, 스파이로[4.5]데칸일, 사이클로프로필, 및 아다만틸이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 '카보사이클릴알킬'은 카보사이클기로 치환되는 알킬기를 의미한다.
용어 '카보네이트'는 당업계에 인식되어 있고 -OCO2-R10기를 의미하되, R10은 하이드로카빌기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 '카복시'는 화학식 -CO2H로 표시되는 기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 '에스터'는 -C(O)OR10기를 의미하되, R10은 하이드로카빌기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 '에터'는 산소를 통해 또 다른 하이드로카빌기에 연결되는 하이드로카빌기를 의미한다. 따라서, 하이드로카빌기의 에터 치환기는 하이드로카빌-O-일 수 있다. 에터는 대칭이거나 비대칭일 수 있다. 에터의 예에는 헤테로사이클-O-헤테로사이클 및 아릴-O-헤테로사이클을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 에터에는 일반식 알킬-O-알킬로 표시될 수 있는 '알콕시알킬'기가 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 '할로' 및 '할로젠'은 할로젠을 의미하고, 클로로, 플루오로, 브로모, 및 아이오도를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 '헤테로알킬' 및 '헤테로아랄킬'은 헤타릴기로 치환되는 알킬기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 '헤테로알킬'은 탄소 원자의 포화 또는 불포화 쇄 및 적어도 하나의 헤테로원자를 의미하되, 두 개의 헤테로원자는 인접하지 않는다.
용어 '헤테로아릴' 및 '헤타릴'은 치환된 또는 비치환된 방향족 단일 고리 구조, 바람직하게는 3 내지 10원 고리, 더욱 바람직하게는 5 내지 9원 고리를 포함하되, 고리 구조는 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 더욱 바람직하게는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 용어 '헤테로아릴' 및 '헤타릴'은 두 개 이상의 탄소가 두 인접한 고리에 공통된, 두 개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리계 또한 포함하되, 적어도 하나의 고리는 헤테로방향족이고, 예를 들어, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알카이닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로아릴기에는 예를 들어, 파이롤, 퓨란, 싸이오펜, 이미다졸, 옥사졸, 싸이아졸, 파이라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 및 피리미딘 등이 포함된다.
이러한 멀티사이클릭 헤테로아릴기의 각각의 고리는 공유결합 치환 외에 상이한 연결성, 예를 들어, 융합 등을 가질 수 있다. 예시적인 헤테로아릴기에는 퓨릴, 싸이에닐, 싸이아졸릴, 파이라졸릴, 아이소싸이아졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 피롤릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 1,3,5-옥사다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,3,5-싸이아다이아졸릴, 1,2,3-싸이아다이아졸릴, 1,2,4-싸이아다이아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,4-트라이아지닐, 1,2,3-트라이아지닐, 1,3,5-트라이아지닐, 파이라졸로[3,4-b]피리디닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 6,7-다이하이드로-5H-[1]피리딘일, 벤조[b]싸이오페닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일, 벤조옥사졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤즈아이소싸이아졸릴, 벤즈아이소옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 싸이아나프테닐, 아이소싸이아나프테닐, 벤조퓨라닐, 아이소벤조퓨라닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 아이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 및 벤조옥사지닐 등이 포함된다. 일반적으로, 헤테로아릴기는 전형적으로 탄소 원자를 통해 주요 구조에 부착된다.
본원에서 사용되는 용어 '헤테로원자'는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황이다.
용어 '헤테로사이클릴,' '헤테로사이클,' 및 '헤테로사이클릭'은 치환된 또는 비치환된 비방향족 고리 구조, 바람직하게는 3 내지 10원 고리, 더욱 바람직하게는 3 내지 7원 고리를 의미하되, 고리 구조는 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 더욱 바람직하게는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 용어 '헤테로사이클릴' 및 '헤테로사이클릭'은 두 개 이상의 탄소가 두 인접한 고리에 공통인, 두 개 이상의 환식 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리계를 또한 포함하되, 적어도 하나의 고리는 헤테로사이클릭인, 예를 들어, 다른 환식 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알카이닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴이다. 헤테로사이클릴기에는 예를 들어 피페리딘, 피페라진, 파이롤리딘, 모폴린, 락톤, 락탐 등이 포함된다.
이러한 멀티사이클릭 헤테로사이클로알킬기의 각각의 고리는 공유결합 치환 이외에 서로 다른 연결성, 예를 들어, 융합, 가교, 스파이로(spiro) 등을 가질 수 있다. 예시적인 헤테로사이클로알킬기에는 파이롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 다이하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 피라닐, 싸이오피라닐, 아진디닐, 아제티디닐, 옥시라닐, 메틸렌다이옥실, 크로메닐, 바비튜릴, 아이소옥사졸리디닐, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 아이소싸이아졸리디닐, 1,3-싸이아졸리딘-3-일, 1,2-파이라졸리딘-2-일, 1,3-파이라졸리딘-1-일, 피페리디닐, 싸이오모폴리닐, 1,2-테트라하이드로싸이아진-2-일, 1,3-테트라하이드로싸이아진-3-일, 테트라하이드로싸이아다이아지닐, 모폴리닐, 1,2-테트라하이드로다이아진-2-일, 1,3-테트라하이드로다이아진-1-일, 테트라하이드로아제피닐, 피페라지닐, 피페라진-2-오닐, 피페라진-3-오닐, 크로마닐, 2-파이롤리닐, 3-파이롤리닐, 이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 1,4-다이옥사닐, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라지닐, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵타닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐2-아자스파이로[4.4]노나닐, 7-옥사-1-아자-스파이로[4.4]노나닐, 7-아자바이사이클로[2.2.2]헵타닐, 옥타하이드로-1H-인돌릴 등이 포함된다. 일반적으로, 헤테로사이클로알킬기는 전형적으로 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 주요 구조에 부착된다.
본원에서 사용되는 용어 '헤테로사이클릴알킬'은 헤테로사이클기로 치환되는 알킬기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 '하이드로카빌'은 =O 또는 =S 치환기를 갖지 않는 탄소 원자를 통해 결합되고, 전형적으로 적어도 하나의 탄소-수소 결합 및 주로 탄소 골격을 갖지만, 임의로 헤테로원자를 포함할 수 있는 기를 의미한다. 따라서, 메틸, 에톡시에틸, 2-피리딜, 및 트라이플루오로메틸과 같은 기는 본 출원의 목적상 하이드로카빌인 것으로 간주되지만, 치환기, 예컨대 아세틸(연결되는 탄소상에 =O 치환기를 가짐) 및 에톡시(탄소가 아닌 산소를 통해 연결됨)는 그렇지 않다. 하이드로카빌기에는 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클, 헤테로사이클릴, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 '하이드록시알킬'은 하이드록시기로 치환되는 알킬기를 의미한다.
용어 '저급'은 화학적 모이어티, 예컨대 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 또는 알콕시와 함께 사용될 때 치환기에 10개 이하, 바람직하게는 6개 이하의 비수소 원자가 있는 기를 포함하는 것을 의미한다. '저급 알킬'은, 예를 들어, 10개 이하, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 의미한다. 특정 구현예에서, 본원에 정의된 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 또는 알콕시 치환기는 이들이 단독으로 나타나든 또는 다른 치환기와 조합하여 나타나든, 예컨대 하이드록시알킬 및 아랄킬(이 경우, 예를 들어, 아릴기 내의 원자는 알킬 치환기 내의 탄소 원자를 계수할 때 계수되지 않음) 열거에서 나타나든, 각각 저급 아실, 저급 아실옥시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알카이닐, 또는 저급 알콕시이다.
용어 '폴리사이클릴,' '폴리사이클,' 및 '폴리사이클릭'은 두 개 이상의 원자가 두 개의 인접한 고리에 공통인, 예를 들어 고리가 '융합 고리'인 두 개 이상의 고리(예를 들어, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알카이닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴)를 의미한다. 폴리사이클의 각각의 고리는 치환 또는 비치환될 수 있다. 특정 구현예에서, 폴리사이클의 각각의 고리는 고리 내에 3 내지 10개의 원자, 바람직하게는 5 내지 7개의 원자를 함유한다.
용어 '실릴'은 세 개의 하이드로카빌 모이어티가 부착되는 실리콘 모이어티를 의미한다.
용어 '치환된'은 골격 중의 하나 이상의 탄소상의 수소를 치환하는 치환기를 가진 모이어티를 의미한다. '치환' 또는 '와(과) 치환된'은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따르고, 치환의 결과가 안정한 화합물인, 예컨대 재배열, 환화, 제거 등에 의해 변형을 자발적으로 겪지 않는다는 것과 같은 암시적 단서[proviso]를 포함하는 것임이 이해될 것이다. 본원에서 사용되는 용어 '치환된'은 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 광의의 양상에 있어서, 허용 가능한 치환기에는 유기 화합물의 비환식 및 환식, 분지된 및 비분지된, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비방향족 치환기가 포함된다. 허용되는 치환기는 하나 이상이고 적절한 유기 화합물에 대해 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 목적상, 헤테로원자, 예컨대 질소는 헤테로원자의 원자가를 충족하는 본원에 기재된 유기 화합물의 수소 치환기 및/또는 임의의 허용 가능한 치환기를 가질 수 있다. 치환기에는 예를 들어, 할로젠, 하이드록실, 카보닐(예컨대, 카복실, 알콕시카보닐, 폼일, 또는 아실), 싸이오카보닐(예컨대, 싸이오에스터, 싸이오아세테이트, 또는 싸이오폼에이트), 알콕시, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 사이아노, 나이트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬싸이오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설폰일, 헤테로사이클릴, 아랄킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티가 포함될 수 있다. 당업자라면, 치환기가 적절한 경우 그 자체가 치환될 수 있다는 것을 이해할 것이다. '비치환된'으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 본원에서의 화학적 모이어티에 대한 언급은 치환된 변이체를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, '아릴'기 또는 모이어티란 언급은 치환된 및 비치환된 변형체 둘 다를 암시적으로 포함한다.
용어 '설페이트'는 당업계에 인식되어 있고, -OSO3H기 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 의미한다.
용어 '설폰아마이드'는 당업계에 인식되어 있고, 하기 일반식으로 표시되되,
R9 및 R10은 수소 또는 하이드로카빌, 예컨대 알킬을 독립적으로 나타내거나 R9 및 R10은 개재한 탄소와 함께 고리 구조 내에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성하는 기를 의미한다.
용어 '설폭사이드'는 당업계에 인식되어 있고 -S(O)-R10기를 의미하되, R10은 하이드로카빌을 나타낸다.
용어 '설포네이트'는 당업계에 인식되어 있고, SO3H기 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 의미한다.
용어 '설폰'은 당업계에 인식되어 있고 -S(O)2-R10기를 의미하되, R10은 하이드로카빌을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 '싸이오알킬'은 싸이올기로 치환되는 알킬기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 '싸이오에스터'는 -C(O)SR10 또는 -SC(O)R10기를 의미하되, R10은 하이드로카빌을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 '싸이오에터'는 에터와 동등하되, 산소는 황으로 대체된다.
용어 '우레아'는 당업계에 인식되어 있고, 하기 일반식으로 표시될 수 있되,
R9 및 R10은 수소 또는 하이드로카빌, 예컨대 알킬을 독립적으로 나타내거나 R9의 각각의 경우, R10 및 개재한 원자와 함께 고리 구조 내에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로 고리를 완성한다.
용어 '보호기'는 분자 내의 반응성 작용기에 부착될 때, 작용기의 반응성을 은폐, 감소, 또는 방지하는 원자의 기를 의미한다. 전형적으로, 보호기는 합성 과정 동안 바람직한 경우 임의로 제거될 수 있다. 보호기의 예는 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY 및 Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY]에서 찾을 수 있다. 대표적인 질소 보호기에는 폼일, 아세틸, 트라이플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카보닐("CBZ"), 삼차-뷰톡시카보닐("Boc"), 트라이메틸실릴("TMS"), 2-트라이메틸실릴-에탄설폰일("TES"), 트라이트일, 및 치환된 트라이트일기, 알릴옥시카보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐("FMOC"), 나이트로-베라트라일옥시카보닐("NVOC") 등이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 대표적인 하이드록실 보호기에는 하이드록실기가 아실화된(에스터화된) 또는 알킬화된 것, 예컨대 벤질 및 트라이트일 에터뿐만 아니라 알킬 에터, 테트라하이드로피라닐 에터, 트라이알킬실릴 에터(예를 들어, TMS 또는 TIPS기), 글리콜 에터, 예컨대 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜 유도체 및 알릴 에터가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 다양한 이성질체 및 이의 혼합물을 또한 포함한다. 본 발명의 특정 화합물은 다양한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 입체이성질체는 공간적 배열만 차이가 있는 화합물이다. 거울상이성질체는 거울상이 가시 중첩 가능하지 않은 입체이성질체의 쌍인데, 이는 가장 통상적으로 손 대칭 중심으로서 작용하는 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 함유하기 때문이다. '거울상이성질체'는 서로 거울상이고 가시 중첩 가능하지 않은 분자의 쌍 중 하나를 의미한다. 부분입체이성질체는 거울상으로서 관련되지 않는 입체이성질체인데, 이는 가장 통상적으로 두 개 이상의 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 함유하기 때문이다. 'R' 및 'S'는 하나 이상의 손 대칭 탄소 원자 주위의 치환기의 입체배치를 나타낸다. 손 대칭 중심이 R 또는 S로서 정의되지 않을 때, 순수한 거울상이성질체 또는 둘 모두의 입체배치의 혼합물이 존재한다.
'라세미체' 또는 '라세미 혼합물'은 두 개의 거울상이성체의 등몰 분량의 화합물을 의미하되, 이러한 혼합물은 광학 활성을 나타내지 않는다. 즉, 편광면을 회전하지 않는다. 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 라세미일 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하나의 거울상이성질체가 농축될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 약 30% ee, 약 40% ee, 약 50% ee, 약 60% ee, 약 70% ee, 약 80% ee, 약 90% ee 초과의 또는 심지어 약 95% 이상의 ee를 가질 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 한 개 초과의 입체이성질체를 가질 수 있다. 이러한 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 부분입체이성질체가 농축될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 약 30% de, 약 40% de, 약 50% de, 약 60% de, 약 70% de, 약 80% de, 약 90% de 초과의 또는 심지어 약 95% 이상의 de를 가질 수 있다.
특정 구현예에서, 치료 제제는 (예를 들어, 화학식 I의) 화합물의 하나의 거울상이성질체를 우세하게 제공하도록 농축될 수 있다. 거울상이성질체가 농축된 혼합물은, 예를 들어, 적어도 약 60 몰%, 또는 더욱 바람직하게는 적어도 약 75, 약 90, 약 95, 또는 심지어 약 99 몰%의 하나의 거울상이성질체를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 하나의 거울상이성질체가 농축된 화합물은 다른 거울상이성질체가 실질적으로 없되, 실질적으로 없다는 것은, 다른 거울상이성질체, 예를 들어 조성물 또는 화합물 혼합물 내의 양과 비교하여 해당 물질이 약 10% 미만, 또는 약 5% 미만, 또는 약 4% 미만, 또는 약 3% 미만, 또는 약 2% 미만, 또는 약 1% 미만을 구성한다는 것을 의미한다. 예를 들어, 조성물 또는 화합물 혼합물이 약 98 그램의 제1 거울상이성질체 및 약 2 그램의 제2 거울상이성질체를 함유하는 경우, 약 98 몰%의 제1 거울상이성질체 및 약 2%만의 제2 거울상이성질체를 함유한다고 할 수 있다.
특정 구현예에서, 치료 제제는 (예를 들어, 화학식 I의) 화합물의 하나의 부분입체이성질체를 우세하게 제공하도록 농축될 수 있다. 부분입체이성질체가 농축된 혼합물은, 예를 들어, 적어도 약 60 몰%, 또는 더욱 바람직하게는 적어도 약 75, 약 90, 약 95, 또는 심지어 약 99 몰%의 하나의 부분입체이성질체를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 이성질체 특정 합성에 의해 개별 이성질체로 제조되거나 이성질체 혼합물에서 분할[resolve]될 수 있다. 종래의 분할 기법은 광학 활성 산을 사용하여 이성질체 쌍의 각 이성질체의 유리 염기의 염을 형성하는 단계 (그다음 유리 염기의 분별 결정 및 재생), 광학 활성 아민을 사용하여 이성질체 쌍의 각 이성질체의 산 형태의 염을 형성하는 단계 (그다음 유리 산의 분별 결정 및 재생), 광학적으로 순수한 산, 아민, 또는 알코올을 사용하여 이성질체 쌍의 각각의 이성질체의 에스터 또는 아마이드를 형성하는 단계 (그다음 손 대칭 보조물의 크로마토그래피 분리 및 제거), 또는 잘 알려진 다양한 크로마토그래피 방법을 사용하여 출발 물질 또는 최종 생성물의 이성질체 혼합물을 분해하는 단계를 포함한다.
개시된 화합물의 입체화학이 구조에 의해 명명 또는 묘사될 때, 명명된 또는 묘사된 입체이성질체는 다른 입체이성질체에 대해 적어도 약 60 중량%, 약 70 중량%, 약 80 중량%, 약 90 중량%, 약 99 중량%, 또는 약 99.9 중량% 순수하다. 단일의 거울상이성질체가 개시된 화합물의 입체 화학이 구조에 의해 명명되거나 묘사될 경우, 명명된 또는 묘사된 입체이성질체는 적어도 약 60 중량%, 약 70 중량%, 약 80 중량%, 약 90 중량%, 약 99 중량%, 또는 약 99.9 중량% 광학적으로 순수하다. 광학 순도의 중량 퍼센트는 존재하는 거울상이성질체의 결합 중량 및 그것의 광학 이성질체의 중량으로 나눈 존재하는 거울상이성질체의 비이다.
본 출원을 통해 주어진 화합물의 그림 표현에서, 두꺼워진 경사형 선()은 비대칭 탄소가 속하는 고리의 평면 위에 있는 치환기를 나타내고, 점선()은 비대칭 탄소가 속하는 고리의 평면 아래에 있는 치환기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 실질적으로 순수한 기하(시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체(거울상체), 라세미체 또는 이들의 혼합물로서, 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물 중 하나의 형태일 수 있다.
개시된 화합물의 동위원소 표지된 형태는 화합물 중 하나 이상의 원자가 더 큰 자연 존재비로 일반적으로 발생하는 것과 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자 또는 원자들로 대체된다. 시중에서 쉽게 구할 수 있고 잘 알려진 방법에 의해 개시된 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 각각 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예를 들어, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl을 포함한다. 본원에 제공된 동위원소 표지된 화합물은 본원에 개시된 절차를 수행하여 비동위원소 표지된 반응물을 동위원소 표지된 반응물로 대체함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
이러한 더 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 농축계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 '동위원소 농축계수'란 특정 동위원소의 동위원소 존재비와 자연 존재비의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물에 있는 수소 원자는 중수소로 대체되고, 이러한 화합물은 각각 지정된 중수소 원자에 대하여 적어도 3,500(각각 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4,000(60% 중수소 혼입), 적어도 4,500(67.5% 중수소 혼입), 적어도 5,000(75% 중수소 혼입), 적어도 5,500(82.5% 중수소 혼입), 적어도 6,000(90% 중수소 혼입), 적어도 6,333.3(95% 중수소 혼입), 적어도 6,466.7(97% 중수소 혼입), 적어도 6,600(99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6,633.3(99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축계수를 갖는다.
본원에 제공된 동위원소 표지된 화합물은 다수의 유익한 방식으로 사용될 수 있다. 14C가 혼입된 화합물은 의약 및/또는 기질 조직 분포 검정에 적합하다. 트라이튬(3H) 및 탄소-14(14C)는 간단한 제조와 우수한 검출성으로 인해 바람직한 동위원소이다. 더 무거운 동위원소, 예를 들어 중수소(2H)는 더 높은 대사 안정성으로 인해 치료적 이점이 있다. 대사는 더 무거운 동위원소가 더 낮은 기저 상태 에너지를 갖고 속도를 제한하는 결합 파손의 감소를 야기하는 일차 동역학적 동위원소 효과에 의해 영향을 받는다. 대사를 늦추는 것은 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투약 요건 또는 치료 지수의 개선으로 이어질 수 있다.
추가 논의는 문헌[S. L. Harbeson and R. D. Tung, Deuterium In Drug Discovery and Development, Ann. Rep. Med. Chem. 2011, 46, 403-417, Foster, A. B., "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends in Pharmacological Sciences, 5: 524-527 (1984) 및 Foster, A. B., "Deuterium Isotope Effects in the Metabolism of Drugs and Xenobiotics: Implications for Drug Design," Advances in Drug Research, 14: 1-40 (1985)]을 참조한다.
대사 안정성은 신체의 다른 기관에서 화합물의 처리에 의해 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, 불량한 약동학적 프로파일을 갖는 화합물은 산화 대사에 취약하다. 현재 이용 가능한 시험관 내 간 미소체 검정은 이 유형의 산화 대사 과정에 대한 귀중한 정보를 제공하고, 이는 다시 본원에 개시된 중수소화 화합물의 합리적인 설계에 기여한다. 개선은 생체 내 반감기(t1/2)에서의 증가, 최대 치료 효과에서의 농도(Cmax), 용량 반응 곡선 아래의 면적(AUC), 및 생체이용률과 같은 당업계에 알려진 다수의 검정 및 감소된 청소율, 용량 및 재료 비용의 관점에서 측정될 수 있다.
중수소화 화합물의 또 다른 효과는 바람직하지 않은 독성 대사물을 감소시키거나 제거하는 것일 수 있다. 예를 들어, 독성 대사산물이 산화 탄소-수소(C--H) 결합 절단을 통해 발생하는 경우, 특정 산화가 속도 결정 단계가 아니더라도, 중수소화 유사체는 반응 속도가 더 느릴 것이고 원하지 않는 대사산물의 생성을 느리게 할 것이다. 예를 들어, 문헌[Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, 및 Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993]을 참조한다.
용어 '대상'은 투여가 고려되는 대상으로, 인간[즉, 임의의 연령대의 남성 또는 여성, 예를 들어, 소아 대상(예를 들어, 유아, 어린이, 청소년) 또는 성인 대상(예를 들어, 젊은 성인, 중년 성인 또는 노년 성인)] 및/또는 다른 영장류(예를 들어, 시노몰구스 원숭이, 붉은털원숭이), 소, 돼지, 말, 양, 염소, 고양이 및/또는 개와 같은 상업적으로 관련된 포유동물을 포함하는 포유동물, 및/또는 예컨대 닭, 오리, 거위, 꿩, 및/또는 칠면조와 같은 상업적으로 관련된 조류를 포함하는 조류를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 대상은 인간이다.
본원에서 사용되는, 장애 또는 병태를 '방지하는' 치료법은, 통계적 샘플에서, 비처리 대조군 샘플에 비해 처리된 샘플에서 장애 또는 병태의 발생을 감소시키거나, 비처리 대조군 샘플에 비해 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상의 발병을 지연시키거나 중증도를 감소시키는 화합물을 의미한다.
용어 '치료하는'은 질환(예를 들어, 본원에 묘사된 질환 또는 장애)의 발병 또는 진행을 감소, 저해, 약화, 축소, 정지, 또는 안정시키거나, 질환의 중증도를 감소시키거나 질환에 연관되는 증상을 개선하는 것을 의미한다. 치료는 질환, 장애, 또는 병태의 증상을 치료하는 것을 포함한다. 임의의 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 일부 구현예에서, '치료하는'은 CFTR 활성 결핍을 증강시키는 단계를 포함한다. 원하지 않는 병태(예를 들어, 대상의 질환 또는 다른 원하지 않는 병태)의 임상적 소견[manifestation] 전에 투여되는 경우, 치료는 예방적(즉, 원하지 않는 병태가 발병하지 않게 대상을 보호함)인 반면, 원하지 않는 병태의 소견[manifestation] 후에 투여되는 경우, 치료적(즉, 기존의 원하지 않는 병태 또는 이의 부작용을 축소, 완화, 또는 안정시키도록 의도됨)이다.
본원에서 사용되는 용어 '전구약물'은 활성 약물을 방출하기 위해 유기체 내에서 자발적 또는 효소적 생체내변환을 필요로 하는 모 약물 분자의 약리학적 유도체를 의미한다. 예를 들어, 전구약물은 특정 대사 조건하에서 절단 가능한 기를 갖는 본 발명의 화합물의 변이체 또는 유도체이고, 이는 절단되는 경우 본 발명의 화합물이 된다. 그런 다음, 이러한 전구약물은 생리학적 조건하에서 가용매분해를 겪거나 효소 분해를 겪는 경우, 생체 내에서 약학적으로 활성이다. 본원의 전구약물 화합물은 유기체 내에서 활성 약물을 방출하는 데 필요한 생체내변환 단계의 수 및 전구물질 유형 형태로 존재하는 작용기의 수에 따라 단일, 이중, 삼중 등으로 지칭될 수 있다. 전구약물 형태는 포유동물 유기체 내에서 용해성, 조직 적합성, 또는 지연 방출의 이점을 종종 제공한다(문헌[Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21 -24, Elsevier, Amsterdam 1985 및 Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, CA, 1992] 참조). 당업계에 통상적으로 알려진 전구약물은 예를 들어, 모 산[parent acid]과 적합한 알코올의 반응에 의해 제조된 에스터, 모 산 화합물과 아민의 반응에 의해 제조된 아마이드, 아실화된 염기 유도체를 형성하기 위해 반응시킨 염기성 기 등과 같은 잘 알려진 산 유도체를 포함한다. 물론, 다른 전구약물 유도체가 생체이용률을 향상시키기 위해 본원에 개시된 다른 특징과 조합될 수 있다.
이와 같이, 당업자는 유리 아미노, 아미도, 하이드록시, 또는 카복실릭기를 갖는 본 개시의 특정 화합물이 전구약물로 전환될 수 있음을 이해할 것이다. 전구약물은 아미노산 잔기를 갖는 화합물, 또는 둘 이상(예를 들어, 둘, 셋, 또는 넷)의 아미노산 잔기의 폴리펩타이드 쇄가 펩타이드 결합을 통하여 본 개시의 화합물의 유리 아미노, 하이드록시, 또는 카복실산기에 공유 결합되는 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 통상 세 개의 문자 기호로 표시되는 20개의 자연 발생 아미노산을 포함하고, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 아이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노발린, 베타-알라닌, 감마-아미노뷰티르산, 시트룰린호모시스테인, 호모세린, 오르니틴, 및 메싸이오닌 설폰을 또한 포함한다. 전구약물은 본원에 개시된 위의 치환기 중 임의의 것에 공유 결합되는 카보네이트, 카바메이트, 아마이드, 또는 알킬 에스터 모이어티를 갖는 화합물을 또한 포함한다.
본원에서 사용되는 '치료 유효량'은 원하는 치료 효과를 달성하기에 충분한 양을 의미한다. 예를 들어, 치료 유효량은 낭포성 섬유증의 적어도 하나의 징후 또는 증상을 개선시키기에 충분한 양을 의미할 수 있다.
치료 방법에 대한 '반응'은 특히 음성 증상의 감소 또는 완화, 질환 또는 이의 증상의 진행 감소, 유익한 증상 또는 임상 결과의 증가, 부작용의 감소, 질환의 안정화, 질환의 부분적 또는 완전한 구제[remedy]를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 'CFTR'은 낭포성 섬유증 막관통 전도도 조절자를 의미한다. CFTR의 기능 돌연변이의 손실은 낭포성 섬유증의 원인이고 외분비선 기능장애 및 비정상적 점막 제거를 초래한다. CFTR 유전자 또는 단백질의 돌연변이는 CFTR 활성 감소를 초래할 수 있다. 가장 흔한 돌연변이는 ΔF508로 지칭되는 508번 위치에서 페닐알라닌에 대한 코돈의 세 개 뉴클레오타이드가 결실되는 특이적 돌연변이(낭포성 섬유증 환자의 약 70%)이다. ΔF508 돌연변이는 CFTR NBD1 도메인의 안정성을 감소시키고 CFTR 도메인간 조립을 제한한다. 환자는 ΔF508 동형접합 또는 ΔF508 이형접합(ΔF508/ΔF508)일 수 있다. 구체적으로 돌연변이에서, 결과는 열린 위치에서 이온 통로의 낮은 가능성을 초래하는 게이팅 돌연변이이다. 이러한 돌연변이는 G551D, G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P, 및 G1349D를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 'CFTR 조절제'는 CFTR의 활성을 증가시키는 화합물을 의미한다. 특정 양태에서, CFTR 조절제는 CFTR 교정제 또는 CFTR 강화제 또는 교정제 및 강화제의 활성을 갖는 이중 작용 화합물이다. 이들 이중 작용제는 돌연변이가 합성된 CFTR 단백질의 부재 또는 감소된 양을 초래할 때 유용하다.
본원에서 사용되는 용어 'CFTR 교정제'는 세포 표면에 대한 기능적 CFTR 단백질의 양을 증가시켜 이온 수송을 향상시키는 화합물을 의미한다. CFTR 교정제는 CFTR의 잘못 접힘을 부분적으로 '구제'하여, 이에 의해 세포 표면상에서의 이의 성숙 및 기능적 발현을 가능하게 하고, 합성 동안 접힘 및 입체형태적 성숙을 수정하기 위해 직접 상호 작용하는 접힘 환경 및 화합물을 수정할 수 있다. 교정제의 예는 VX-809, VX-661, VX-152, VX-440, VX-983, 및 GLPG2222를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 'CFTR 강화제'는 세포 표면에 위치한 CFTR 단백질의 이온 통로 활성을 증가시켜, 향상된 이온 수송을 초래하는 화합물을 의미한다. CFTR 강화제는 돌연변이에 의해 야기된 결함 있는 통로 기능을 복구한다. 강화제의 예는 이바카프터(VX770), 중수소화 이바카프터(CPT 656), 제네스틴, 및 GLPG1837을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 'CTFR 약리학적 샤페론'[pharmacological chaperone, PC]은 단백질에 직접 결합함으로써 CTFR 단백질을 이의 본연의 상태에서 안정화시키는 화합물을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 'CTFR 단백질 항상성 조절자'[proteostasis regulator, PR]는 세포 내에서 단백질 접힘 효율을 향상시키는 화합물을 의미한다. PR은 전사, 접힘, 및/또는 막 이송 기계의 활성을 변경할 수 있을 뿐만 아니라, 소포체[endoplasmic reticulum, ER] 또는 원형질막에서 부분적으로 접히지만, 기능적인 형태이성질체들의 분해를 방해할 수 있다.
본원에서 사용되는 'CFTR 질환 또는 병태'는 CFTR 활성 결핍에 연관되는 질환 또는 병태, 예를 들어 낭포성 섬유증, 선천성 양측정관형성 부전증[congenital bilateral absence of vas deferens, CBAVD], 급성, 재발성, 또는 만성 췌장염, 파종성 기관지확장증, 천식, 알레르기성 폐 아스페르길루스증, 흡연 관련 폐 질환, 예컨대 만성 폐쇄성 폐질환[chronic obstructive pulmonary disease, COPD], 만성 부비동염, 안구건조증, 단백질 C 결핍, 무베타지단백혈증, 리소좀 축적 질환, 1형 유미립자혈증, 경증 폐 질환, 지질 처리 결핍, 1형 유전성 혈관부종, 응고-섬유소용해, 유전성 혈색소증, CFTR 관련 대사 증후군, 만성 기관지염, 변비, 췌장 부전, 유전성 폐기종, 및 쇼그렌 증후군이다.
이용 방법
위에서 논의된 바와 같이, CTFR은 두 개의 여섯 개 막관통[membrane-spanning] 도메인(MSD1 및 MSD2), 두 개의 뉴클레오타이드 결합 도메인(NBD1 및 NBD2), 조절 영역(R), 및 네 개의 세포질 루프(CL1-4)로 구성된다. CFTR 단백질은 염화이온, 중탄산이온 및 싸이오사이안산 이온을 포함하는 음이온을 세포 안팎으로 전달하는 기능을 하는 상피세포의 정점막에 주로 위치한다. 가장 빈번한 CFTR 변이는 제1 뉴클레오타이드 결합 도메인[first nucleotide binding domain, NBD1]에서 508번 잔기(ΔF508)에서의 페닐알라닌의 해독틀내 결실이다. 변이는 ER에서 CFTR의 생성, 이의 정확한 접힘, 원형질막으로의 이의 이동, 및 세포의 이온 통로로서 이의 정상적인 기능에 여러 해로운 영향을 끼친다.
이러한 부정적인 효과 중 하나는 NBD1 도메인이 부분적으로 접히거나 잘못 접혀 세포 내에서 비정상적[aberrant] 단백질로서 인식되고 유비퀴틴-프로테아좀 시스템[ubiquitin-proteasome system, UPS]을 통해 ER 연관 분해[ER-associated degradation, ERAD]에 의한 폐기를 위해 표지된다는 것이다. 부분적으로 접히거나 잘못 접힌 CFTR 단백질이 ER로부터 출현하는 경우, 단백질은 골지 구획 내의 복잡한 글리코실화를 통해 원형질막으로 이동하여 기능적으로 삽입되어야 한다. 야생형 CFTR에서, CTFR의 20~40%만이 원형질막에 도달하는데, 이는 CTFR이 개별 NBD의 에너지 불안정성, 느린 도메인 조립, 및 비교적 빠른 ERAD 동역학을 갖고, 이들 모두는 비효율적인 접힘에 기여하고 변이에 의한 구조적 동요에 대해 CFTR을 민감하게 함을 나타낸다.
야생형 CTFR에서, NBD1 도메인은 동시번역되며 접히는 반면, 다른 도메인은 번역 후에 접힌다. 변이된 ΔF508 CTFR은 NBD1 접힘이 손상되었지만 이의 골격 구조 및 열역학적 안정성은 야생형 CTFR과 유사하다. 지연된 접힘 동역학으로, 변이된 ΔF508 CTFR NBD1은 증가된 접힘 활성화 에너지를 갖는다. 적절한 접힘의 결여는 소수성 잔기가 NBD1의 표면에 노출되어 다른 CTFR 단백질과의 응집을 야기한다. 따라서, 돌연변이된 CTFR의 응집 온도는 41 ℃에서 33 ℃로 떨어진다. 이 수준의 불안정성은 생리학적 온도(인간의 경우 37 ℃에서 더 큰 백분율의 잘못 접힌 돌연변이 CFTR을 생성한다. 돌연변이 CFTR은 동역학적 및 열역학적 접힘 결함 모두를 앓고 있다. CFTR 교정제 및 조절자는 이러한 접힘 결함을 해결할 수 있지만, 돌연변이 NBD1 접힘의 완전한 에너지 교정은 CTFR 생합성 처리를 초래하지 않는 것으로 나타났고, 이는 또한 계면 안정성에 대한 필요성을 강조한다.
개시된 CFTR 교정제는 CTFR이 세포에서 제거를 위해 표지되지 않도록 올바른 접힌 위치를 안정화시키기 위해 NBD 도메인과 상호 작용할 수 있다. 올바른 접힘의 보존은 CTFR이 야생형 수준에서 염화물 이온 통로로서 기능할 수 있게 한다. 일부 구현예에서, 개시된 CFTR 교정제는 야생형 CTFR의 성능을 향상시킬 수 있다.
ER로부터 Δ508 CFTR 출구 및 원형질막에서의 축적을 촉진하는 CFTR 교정제가 본원에 개시된다. CFTR 세포 표면 발현의 양을 증가시키면 강화제 및 cAMP 제제 모두에 의한 통로 활성화 후 염화물 전도도가 개선될 수 있다. 따라서, CFTR 교정제 및 강화제의 병용이 본원에 기재되고, 후술한 cAMP 작용제 또는 또 다른 치료제와 임의로 병용된다.
일부 경우에, 본원에 개시된 교정제는 NBD1 도메인뿐만 아니라 NBD1 도메인 및 ICL4 도메인의 계면에서 CFTR 안정화 활성을 나타내는 이중 교정제이다.
세포에서 CFTR 활성 결핍을 치료하는 방법으로서, 세포를 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, 또는 II 중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법이 본원에 개시된다. 특정 구현예에서, 세포를 접촉시키는 단계는 이를 필요로 하는 대상에서 발생하여, 그렇게 하여 CFTR 활성 결핍에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료한다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, CFTR 활성 결핍에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 대상은 포유동물, 바람직하게는 인간이다. 일부 구현예에서, 질환은 상피 막을 통한 유체 부피의 조절, 구체적으로 폐쇄성 기도 질환, 예컨대 CF 또는 COPD와 관련된다.
이러한 질환 및 병태는 낭포성 섬유증, 천식, 흡연 유도 COPD, 만성 기관지염, 부비동염, 변비, 췌장염, 췌장 부전, 선천성 양측정관형성 부전증[CBAVD]으로 인한 남성 불임, 경증 폐 질환, 특발성 췌장염, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루증[allergic bronchopulmonary aspergillosis, ABPA], 간 질환, 유전성 폐기종, 유전성 혈색소증, 응고-섬유소용해결핍, 단백질 C 결핍, 1형 유전성 혈관부종, 지질 처리 결핍, 가족성 고콜레스테롤혈증, 1형 유미립자혈증, 무베타지단백혈증, 리소좀 축적 질환, I 세포 질환/유사 헐러[pseudo-Hurler], 뮤코다당질축적증, 샌드호프/테이-삭스, 크리글러-나자르 II형, 다발성내분비병증/고인슐린혈증, 당뇨병, 라론 왜소증, 골수세포형과산화효소 결핍, 원발성 부갑상샘저하증, 흑색종, 글리칸증 CDG 1형, 선천성 갑상샘항진증, 골형성부전증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍, 요붕증[diabetes insipidus, DI], 신경골 DI, 신원성 DI, 샤르코-마리 투스 증후군, 펠리제우스-메르츠바하병, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측색 경화증, 진행성 핵상 마비, 픽병, 각종 폴리글루타민 신경 장애, 헌팅턴병, 척수소뇌성 운동실조증 I형, 척수 및 연수 근육 위축, 치아적핵창백핵루이체, 근긴장성 이영양증, 해면상뇌병증, 유전성 크로이츠펠트-야콥병, 파브리병, 슈투로이슬러-샤잉커 증후군, COPD, 안구건조증, 쇼그렌병, 골다공증, 골감소증, 뼈 치유 및 뼈 성장, 뼈 복구, 뼈 재생, 뼈 재흡수 감소, 뼈 침착 증가, 고함 증후군[Gorham's Syndrome], 염화물 통로병증, 선천성 근긴장증, 바터 증후군 III형, 덴트병, 병적놀람증, 간질, 병적놀람증, 리소좀 축적 질환, 엔젤만 증후군, 원발성 섬모운동 이상증[primary ciliary dyskinesia, PCD], 내장 역위증이 있는 PCD, 내장 역위증이 없는 PCD, 및 섬모 무형성증을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
이러한 질환 및 병태는 낭포성 섬유증, 선천성 양측정관형성 부전증[CBAVD], 급성, 재발성, 또는 만성 췌장염, 파종성 기관지확장증, 천식, 알레르기성 폐 아스페르길루스증, 만성 폐쇄성 폐질환[chronic obstructive pulmonary disease, COPD], 만성 부비동염, 안구건조증, 단백질 C 결핍, 무베타지단백혈증, 리소좀 축적 질환, 1형 유미립자혈증, 경증 폐 질환, 지질 처리 결핍, 1형 유전성 혈관부종, 응고-섬유소용해, 유전성 혈색소증, CFTR 관련 대사 증후군, 만성 기관지염, 변비, 췌장 부전, 유전성 폐기종 및 쇼그렌 증후군을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 질환은 낭포성 섬유증이다.
낭포성 섬유증을 치료하는 방법으로서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 또한, 낭포성 섬유증의 중증도를 완화하는 방법으로서, 본원에 개시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 대상은 인간이다. 일부 구현예에서, 대상은 낭포성 섬유증이 발병할 위험이 있고, 투여는 대상에서 낭포성 섬유증의 증상이 발생하기 전에 수행된다.
CFTR 활성 결핍에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하는 용도의 본원에 개시된 화합물이 본원에 제공된다. 또한, CFTR 활성 결핍에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하는 의약의 제조를 위한 본원에 개시된 화합물의 용도가 본원에 제공된다.
시험관내 또는 생체내에서 생물학적 샘플에서 CFTR 또는 이의 단편의 활성을 측정하는 용도의 키트가 본원에 제공된다. 키트는 (i) 본원에 개시된 화합물, 또는 개시된 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 (ii) (a) 화합물 또는 조성물을 생물학적 샘플과 접촉시키는 단계 및 (b) 상기 CFTR 또는 이의 단편의 활성을 측정하는 단계를 위한 지침을 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 생물학적 샘플은, 포유동물에서 수득한 생검 물질 또는 이의 추출물, 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물, 또는 다른 체액, 또는 이의 추출물을 포함한다. 일부 구현예에서, 포유동물은 인간이다.
병용 치료
본원에서 사용되는 용어 '병용 요법'은 대상(예를 들어, 인간)에게 두 개 이상의 CFTR 조절제, 또는 CFTR 조절제 및 제제, 예컨대 항생제, ENaC 억제제, GSNO(S-나이트로소싸이올 s-나이트로글루탄싸이온) 환원효소 억제제, 및 크리스퍼 캐스(CRISPR Cas) 교정 요법 또는 시스템(US 제2007/0022507호 등에 기재된 바와 같음)을 투여하는 것을 의미한다.
특정 구현예에서, CFTR 활성 결핍에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법은 본원에 개시된 화합물을 하나 이상의 다른 치료제(들)와 공동으로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나의 다른 치료제가 투여된다. 다른 구현예에서, 적어도 두 개의 다른 치료제가 투여된다.
추가적인 치료제에는, 예를 들어, ENaC 억제제, 점액용해제, 점액 유동학의 조절제, 기관지확장제, 항생제, 항감염제, 항염증제, 이온 통로 조절제, 유전자 또는 mRNA 요법에 사용되는 치료제, 기도 표면 액체를 감소시키고/시키거나 기도 표면 PH를 감소시키는 제제, CFTR 교정제, 및 CFTR 강화제, 또는 CFTR 활성을 조절하는 다른 제제가 포함된다. 다른 치료제에는 WO 제2012/170889호에 기재된 것과 같은 리포좀 조성물 구성성분, WO 제2016/130943호에 기재된 것과 같은 RNA 절단을 촉진하는 하이브리드 올리고뉴클레오타이드, 및 WO 제2016/130929호에 기재된 바와 같은 유전자 발현을 조절하는 단일 가닥 올리고뉴클레오타이드가 포함된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가의 치료제는 하나 이상의 CFTR 조절제, 하나 이상의 CFTR 교정제, 및 하나 이상의 CFTR 강화제에서 선택된다.
추가적인 치료제의 비제한적 예에는 VX-770(이바카프터), VX-809[루마카프터, 3-(6-(I-(2,2-5 다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥소1-5-일)사이클로프로페인카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일) 벤조산], VX-661[테자카프터, I-(2,2-다이플루오로-1,3-벤조다이옥소1-5-일)-N-[ I-[(2R)-2,3-다이하이드록시프로필]-6-플루오로-2-(2-하이드록시-l, I-다이메틸에틸)-IH-인돌-5-일]-사이클로프로페인카복스아마이드], VX-983, VX-152, VX-440, VX-445, VX-659, VX-371, 오캄비, 아탈루렌(PTC 124)[3-[5-(2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사다이아조1-3-일]벤조산], PTI-130(단백질항상성), PTI-801, PTI-808, PTI-428, N91115.74(카보손스타트), WO 제2011113894호에 기재된 QBW251[노바티스(Novartis)] 화합물, 화합물 N30 파마슈티칼(N30 Pharmaceutical)(예를 들어, WO 제2014/186704호), 중수소화 이바카프터(예를 들어, CTP-656 또는 VX-561), GLPG 2222, GLPG2451, GLPG3067, GLPG2851, GLPG2737, GLPG1837[N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피란-2-일)-1H-파이라졸-5-카복사미드], GLPG 2665[갈라파고스(Galapagos)], FDL 169[플랫틀리 디스커버리 랩(Flatley Discovery lab)], FDL 176, FDL438, FDL304, FD2052160, FD1881042, FD2027304, FD2035659, FD2033129, FD1860293, CFFT-Pot01, CFFT-Pot-02, P-1037, 글리세롤, 페닐뷰티레이트 등이 포함된다.
추가적인 치료제의 비제한적 예에는 각각 그 전문이 본원에 참조로서 포함된, 미국 특허 출원 번호 제62/944,141호, 제62/944,158호, 및 제62/944,188호에 개시된 화합물이 포함된다.
미국 특허 출원 제62/944,141호에 개시된 화합물에는 하기 화학식 AA의 화합물 및 도 1에 도시된 화합물,
[화학식 AA]
또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하되,
A는 이고
*는 Y에 대한 부착점을 표시하고 **는 -C(O)-에 대한 부착점을 표시하고,
Z1, Z4, 및 Z5는 각각 독립적으로, N 또는 CR6이고,
Z2 및 Z3은 각각 독립적으로 N 또는 CR2이고,
Y는 결합, -NR3-, -O-, -S-, 또는 -C(R4)2-이고,
E는 C1-6-알킬, C2-6-알카이닐, C3-9-사이클로알킬, C4-9-사이클로알케닐, C6-10-아릴, 3~10원 헤테로아릴, 또는 3~9원 헤테로사이클로알킬이되, 각각은 R5의 임의로 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 경우에 임의로 치환되고,
V는 -C(O)-O-R7이고,
R1은 이되,
Ra는 수소, 할로, 또는 C1-6 알킬이고,
Rb는 수소, 할로, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, -OH, -CN, 할로 C1-6 알킬, 싸이오C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C6-10 아릴, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬아릴, -S(O)2-C1-6 알킬, 또는 -S-C3-9-사이클로알킬이되, 각각의 알킬, 알케닐, 알카이닐 사이클로알킬, 및 아릴은 R9의 1, 2, 3, 4, 또는 5개 경우에 임의로 치환되고,
Rc는 C1-6-알킬, 할로C1-6 알킬, 아릴C1-6 알킬, C3-9-사이클로알킬, C6-10 아릴, 3~10원 헤테로아릴, 또는 3~9원 헤테로사이클로알킬이되, 각각은 R10의 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 경우에 임의로 그리고 독립적으로 치환되고,
Ra 및 Rc는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 또는 C3-8 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나,
Ra, Rb, 및 Rc는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 가교된 C5-9 사이클로알킬을 형성하고,
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로, -CN, -OH, -NH2, -N-(C1-6 알킬)2, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, -O-C1-6알킬, -O-할로C1-6 알킬, -O-C2-6 알케닐, 또는 3~10원 헤테로아릴이고,
R3은 수소 또는 C1-6 알킬이고,
R4는 수소 또는 C1-4 알킬이고,
각각의 R5는 독립적으로 할로, -CN, -NO2, C1-6 알킬, 하이드록시C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-9-사이클로알킬, C2-6-알케닐, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -C(O)-O-C1-6알킬, -SF5, -S-C1-6알킬, -S-C1-6할로알킬, -S(O)2-C1-6알킬, -S(O)2-C1-6할로알킬, 또는 3~10원 헤테로아릴이고, 또는 두 R5 모이어티는 이들이 부착된 원자와 함께 3~8원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하되, 각각의 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 또는 3개의 경우에 R8로 치환되고,
각각의 R6은 독립적으로 수소, 할로, 또는 C1-6-알킬이고,
R7은 수소, C1-6-알킬, C6-10 아릴, 또는 벤질이고,
각각의 R8은 독립적으로 수소, 할로, 또는 C1-6-알킬이고,
각각의 R9는 독립적으로 수소, 할로, C1-6-알킬, 할로C1-6-알킬, 또는 C3-9-사이클로알킬이고,
각각의 R10은 독립적으로 수소, 할로, -CN, -OH, C1-6-알킬, 할로C1-6 알킬, -O-C1-6알킬, -O-할로C1-6 알킬, -O-C2-6-알케닐, C1-4-알킬아릴, -O-C1-6-알킬아릴, -O-C1-6알킬-O-C1-6알킬, -C(O)OC1-6 알킬, -S-C1-6알킬, -N=(NH2)2, C6-10 아릴, 또는 3~10원 헤테로아릴이고,
m은 0, 1, 또는 2이고,
단, R2가 수소일 때, Ra는 수소이고, Rb는 수소 또는 메틸이고, 그런 다음 Rc는 C1-2 알킬, 할로 C1-2 알킬, 또는 5원 헤테로아릴이 아니다.
미국 특허 출원 제62/944,158호에 개시된 화합물에는 하기 화학식 BB의 화합물 및 도 2에 도시된 화합물,
[화학식 BB]
또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하되,
A는 , , , , 및 에서 선택되고,
*는 Y에 대한 부착점을 표시하고 **는 -C(O)-에 대한 부착점을 표시하고,
Z1, Z2, 및 Z3은 각각 독립적으로 CR10 또는 N이고,
Z4 및 Z5는 각각 독립적으로 O 또는 S이고,
Y는 결합, -NR3-, -O-, -S-, 또는 -C(R4)2-이고,
E는 C2-6-알카이닐, C3-9-사이클로알킬, C4-9-사이클로알케닐, C6-10-아릴, 3~10원 헤테로아릴, 또는 3~9원 헤테로사이클로알킬이되, 각각은 R5의 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 경우에 임의로 치환되고,
V는 -C(O)-O-R7이고,
R1은 Rd의 1, 2, 3, 4, 또는 5의 경우에 임의로 치환되는 아다만틸이고,
각각의 Rd는 독립적으로 -OH, -NH2, -N=CH(NH2)2, 할로, C1-4-알킬, -O- C1-6-알킬, -O-C1-6-알킬-OH, - C1-6-알킬-OH, -C1-6 할로알킬, -O- C1-6-할로알킬, - C1-6-알킬-OH, -C1-6-알킬-COOH, -C1-6-알킬-C(O)2-C1-6-알킬, -O-C1-6-알킬-C(O)-C1-6-알킬, -O-C1-6-알킬-O-C1-6-알킬, -O-C1-6-알킬-C(O)OH, -O-C1-6-알킬-C(O)O-C1-6-알킬, 또는 -O-C1-6-알킬-S(O)-O-C1-6-알킬이고,
각각의 R2는 독립적으로 할로, -OH, -NH2, -N-(C1-6-알킬)2, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, -O-C1-6-알킬, -O-C1-6-알킬-OH, -O-C1-6-알킬-O-C1-6-알킬, -O-C2-6-알케닐, 또는 C6-10-아릴이고,
R3은 수소 또는 C1-6 알킬이고,
R4는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고,
각각의 R5는 독립적으로 할로, -CN, -NO2, -SF3, -SF5, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C1-6-할로알킬, -O-C1-6-알킬, -O-C1-6-할로알킬, -C1-6-알킬-OH, -C(O)-O-C1-6-알킬, -S- C1-6알킬, -S-C1-6-할로알킬, -S(O)2-C1-6-알킬, -S(O)2-C1-6-할로알킬, C6-10-아릴, 또는 -C3-9-사이클로알킬이거나, 두 R5 모이어티는 이들이 부착된 원자와 함께 3~9원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하되, 각각의 아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬은 R8의 1, 2, 또는 3의 경우에 치환되고,
각각의 R6 및 R10은 독립적으로 수소, 할로, C1-6-알킬, 또는 -O-C1-6-알킬이고,
R7은 수소, C1-6-알킬, C6-10 아릴, 또는 벤질이고,
각각의 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고,
R9는 수소, C1-6 알킬, 또는 옥소이고,
m은 0, 1, 또는 2이다.
미국 특허 출원 제62/944,188호에 개시된 화합물은 하기 화학식 CC의 화합물 및 도 3에 도시된 화합물,
[화학식 CC]
또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하되,
A는 및 에서 선택되되,
*는 Y에 대한 부착점을 표시하고 **는 -C(O)-에 대한 부착점을 표시하고,
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 CH, S, 또는 N이되, Z1 및 Z2 중 적어도 하나는 N 또는 S이고,
Y는 -O-이고,
E는 C3-9-사이클로알킬, C6-10-아릴, 3~10원 헤테로아릴, 또는 3~9원 헤테로사이클로알킬이되, 각각은 R5의 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 경우에 임의로 치환되고,
V는 -C(O)-O-R7이고,
R1은 이되,
Ra는 C1-6 알킬이고,
Rb는 C1-6 알킬이고,
Rc는 C1-6 알킬 또는 C6-10아릴이거나
Ra, Rb, 및 Rc 중 임의의 두 개는, 이들이 부착된 원자와 함께 C3-9 사이클로알킬 고리를 형성하고,
각각의 R2는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, -O-할로C1-6 알킬, C3-9-사이클로알킬, 또는 3~10원 헤테로아릴이고,
R3은 H 또는 알킬이고,
각각의 R5는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -O-C1-6알킬, -O-C1-6할로알킬, -S-C1-6알킬, 및 -S-C1-6할로알킬이고,
R7은 수소, C1-6-알킬, C6-10-아릴, 또는 벤질이고,
m은 0, 1, 또는 2이다.
항염증제의 비제한적인 예는 N6022[3-(5-(4-(IH-이미다졸-I-일)10 페닐)-I-(4-카바모일-2-메틸페닐)-'H-파이롤-2-일) 프로판산], 이부프로펜, 레나바숨(아나바숨), 아세빌루스타트(CTX-4430), LAU-7b, POL6014, 도코사헥사엔산, 알파-1 항-트립신, 실데나필이다. 추가적인 치료제는 점액 분해제, 점액 유동학의 조절제(예컨대 고장성 식염수, 만니톨, 및 올리고당 기반 요법), 기관지 확장제, 항감염제(예컨대 타조박탐, 피페라실린, 리팜핀, 메로페눔, 세프타지딤, 아즈트레오남, 토브라마이신, 포스포마이신, 아지트로마이신, 아미트라이프틸린(?), 반코마이신, 갈륨, 및 콜리스틴), 항감염제, 항염증제, 본 발명의 화합물 외의 CFTR 조절제, 및 영양제를 또한 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.추가적인 치료제에는 판크레리파제 또는 리프로타마제로 치료될 수 있는 외분비 췌장 부전과 같은 낭포성 섬유증의 동반 병태의 치료제를 포함할 수 있다.
CFTR 강화제의 예는 이바카프터(VX-770), CTP-656, NVS-QBW251, FD1860293, GLPG2451, GLPG1837, 및 N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-다이하이드로-4H-싸이에노[2,3-c]피란-2-일)-1H-파이라졸-5-카복스아마이드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 강화제의 예는 공보 WO 제2005120497호, WO 제2008147952호, WO 제2009076593호, WO 제2010048573호, WO 제2006002421호, WO 제2008147952호, WO 제2011072241호, WO 제2011113894호, WO 제2013038373호, WO 제2013038378호, WO 제2013038381호, WO 제2013038386호, WO 제2013038390호, WO 제2014180562호, WO 제2015018823호, 및 미국 특허 출원 일련번호 제14/271,080호, 제14/451,619호, 및 제15/164,317호에 또한 개시되어 있다.
교정제의 비제한적인 예는 루마카프터(VX-809), 1-(2,2-다이플루오로-1,3-벤조다이옥솔-5-일)-N-{1-[(2R)-2,3-다이하이드록시프로필]-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일}사이클로프로파넥 아복스아마이드(VX-661), VX-983, GLPG2222, GLPG2665, GLPG2737, VX-152, VX-440, FDL169, FDL304, FD2052160, 및 FD2035659를 포함한다. 교정제의 예는 US 제20160095858A1호 및 미국 출원 일련번호 제14/925,649호 및 제14/926,727호에 또한 개시되어 있다.
특정 구현예에서, 추가적인 치료제는 CFTR 증폭제이다. CFTR 증폭제는 알려진 CFTR 조절제, 예컨대 강화제 및 교정제의 효과를 향상시킨다. CFTR 증폭제의 예는 PTI130 및 PTI-428을 포함한다. 증폭제의 예는 WO 제2015138909호 및 WO 제2015138934호의 공보에서 또한 개시된다.
특정 구현예에서, 추가적인 치료제는 통로를 차단함으로써 직접적으로 또는 상피 소듐 통로 차단제[epithelial sodium channel blocker, ENaC] 활성의 증가를 초래하는 프로테이스(예를 들어, 세린 프로테이스, 통로 활성화 프로테이스)의 조절에 의해 간접적으로 ENaC의 활성을 감소시키는 제제이다. 이러한 제제의 예는 카모스타트(트립신 유사 프로테이스 억제제), QAU145, 552-02, GS-9411, INO-4995, 에어로리틱, 아미로라이드, AZD5634 및 VX-371을 포함한다. 상피 소듐 통로 차단제[ENaC]의 활성을 감소시키는 추가적인 제제는, 예를 들어, PCT 공보 WO 제2009074575호 및 WO 제2013043720호, 및 미국 특허 제8,999,976호에서 확인할 수 있다.
일 구현예에서, ENaC 억제제는 VX-371이다.
일 구현예에서, ENaC 억제제는 SPX-101(S18)이다.
특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물과 제2 치료제의 병용은 암 및 아데노신에 의해 매개되는 다른 질환 또는 장애의 치료에서 상승 효과가 있을 수 있다. 다른 구현예에서, 병용은 부가 효과가 있을 수 있다.
약학적 조성물
본 발명의 조성물 및 방법은 이를 필요로 하는 대상을 치료하는 데 이용될 수 있다. 특정 구현예에서, 대상은 포유동물, 예컨대 인간이거나 비인간 포유동물이다. 인간과 같은 대상에게 투여되는 경우, 조성물 또는 화합물은, 바람직하게는 예를 들어 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물로서 투여된다. 약학적으로 허용되는 담체는 당업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어, 수용액, 예컨대 물 또는 생리학 완충 식염수 또는 다른 용매 또는 비히클, 예컨대, 글리콜, 글리세롤, 오일류, 예컨대, 올리브유, 또는 주사 가능한 유기 에스터를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 이러한 약학적 조성물이 인간 투여를 위한, 구체적으로 침습적 투여 경로(즉, 상피 장벽을 통한 이송 또는 확산을 우회하는 주입 또는 이식 등과 같은 경로)를 위한 경우, 수용액은 발열원 무함유이거나 실질적으로 발열원 무함유이다. 부형제는, 예를 들어, 제제의 지연된 방출을 이루기 위해, 또는 하나 이상의 세포, 조직, 또는 기관을 선택적으로 표적화하기 위해 채택될 수 있다. 약학적 조성물은, 정제, 캡슐제(스프링클 캡슐제 및 젤라틴 캡슐제), 과립제, 재구성용 동결건조제, 산제, 액제, 시럽제, 좌제, 주사제 등의 투여 단위 형태일 수 있다. 조성물은 경피 전달 시스템, 예를 들어, 피부 패취제에 또한 존재할 수 있다. 조성물은 국소 투여에 적합한 액제, 예컨대, 점안액에 또한 존재할 수 있다.
약학적으로 허용되는 담체는, 예를 들어, 본 발명의 화합물과 같은 화합물을 안정화시키거나, 용해성을 증가시키거나, 화합물의 흡수를 증가시키는 작용을 하는 생리학적으로 허용되는 제제를 함유할 수 있다. 이러한 생리학적으로 허용되는 제제는, 예를 들어, 탄수화물, 예컨대, 글루코스, 수크로스, 또는 덱스트란, 산화방지제, 예컨대, 아스코브산 또는 글루타싸이온, 킬레이트제, 저분자량 단백질, 또는 다른 안정제 또는 부형제를 포함한다. 생리학적으로 허용되는 제제를 포함하는 약학적으로 허용되는 담체의 채택은, 예를 들어, 조성물의 투여 경로에 좌우된다. 제제 또는 약학적 조성물은 자체 유화 약물 전달 시스템 또는 자체 마이크로유화 약물 전달 시스템일 수 있다. 약학적 조성물(제제)은 또한 리포좀 또는 다른 중합체 기질[matrix]일 수 있고, 이는 그 안에 예를 들어 본 발명의 화합물을 혼입할 수 있다. 예를 들어, 인지질 또는 다른 지질[lipid]을 포함하는 리포좀은 제조 및 투여를 비교적 간단하게 하는 비독성의, 생리학적으로 허용되는 그리고 대사 가능한 담체이다.
어구 '약학적으로 허용되는'은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 합리적인 유익성/유해성비에 상응하게 대상의 조직에 접촉하는 데 적합한 용도의 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 의미하도록 본원에서 사용된다.
본원에서 사용되는 어구 '약학적으로 허용되는 담체'는 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 다른 성분 또는 제형과 상용성인 의미에서 '허용되'어야 하고 대상에게 부상을 입히면 안 된다. 약학적으로 허용되는 담체의 역할을 할 수 있는 물질의 일부 예는, (1) 당류, 예컨대, 락토스, 글루코스 및 수크로스, (2) 전분, 예컨대, 옥수수 전분 및 감자 전분, (3) 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 셀룰로스 아세테이트, (4) 분말화된 트래거캔트(tragacanth), (5) 맥아, (6) 젤라틴, (7) 활석, (8) 부형제, 예컨대, 코코아 버터 및 좌약 왁스, (9) 오일류, 예컨대, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유, (10) 글리콜류, 예컨대, 프로필렌 글리콜, (11) 폴리올류, 예컨대, 글리세린, 솔비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜, (12) 에스터류, 예컨대, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트, (13) 한천, (14) 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄, (15) 알진산, (16) 발열원 무함유 수, (17) 등장성 식염수, (18) 링거액, (19) 에틸 알코올, (20) 인산염 완충액, 및 (21) 기타 약학적 제형에 이용되는 비독성의 상용성 물질을 포함한다.
약학적 조성물(제제)은, 예를 들어, 경구[예를 들어, 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액 중에서의 드렌치, 정제, 캡슐제(스프링클 캡슐제 및 젤라틴 캡슐제 포함), 볼루스제, 산제, 과립제, 혀에 적용 가능한 페이스트를 포함함], 경구 점막을 통합 흡수(예컨대, 설하), 항문, 직장 또는 질내로(예를 들어, 질좌제, 크림제 또는 폼(foam)제로서), 비경구로(예를 들어, 멸균 용액 또는 현탁액으로서 근육내, 정맥내, 경피 또는 척추강내를 포함), 비강으로, 복강내로, 피하로, 경피로(예를 들어, 피부에 도포된 패취로서), 및 국소로(예를 들어, 피부에 적용되는 크림제, 연고제 또는 스프레이제로서, 또는 점안액으로서)를 포함하는 다수의 임의의 투여 경로에 의해 대상에게 투여될 수 있다. 화합물은 또한 흡입을 위하여 제형화될 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물은 단순히 멸균수에 용해 또는 현탁될 수 있다. 적절한 투여 경로 및 적합한 조성물에 대한 자세한 정보는, 예를 들어, 미국 특허 제6,110,973호, 제5,763,493호, 제5,731,000호, 제5,541,231호, 제5,427,798호, 제5,358,970호, 및 제4,172,896호뿐만 아니라 이에 인용된 특허에서 확인할 수 있다.
제형은 단위 투약 형태로 편리하게 제시될 수 있고, 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투약 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 유효 성분의 양은 치료 중인 대상, 특정 투여 방법에 따라 달라질 것이다. 단일 투약 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 유효 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 내는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 백 퍼센트 중에서, 이 양은 유효 성분의 약 1 퍼센트 내지 약 99 퍼센트, 바람직하게는, 약 5 퍼센트 내지 약 70 퍼센트, 가장 바람직하게는 약 10 퍼센트 내지 약 30 퍼센트의 범위일 것이다.
이들 제형 또는 조성물을 제조하는 방법은 활성 화합물, 예컨대, 본 발명의 화합물을 담체 및 임의로 하나 이상의 부속 성분과 함께 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 본 발명의 화합물을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 다를 균일하고 친밀하게 회합시키고, 이어서, 필요 시, 생성물을 정형화함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 캡슐제(스프링클 캡슐제 및 젤라틴 캡슐제를 포함), 카시에(cachet), 환제, 정제, 로젠지제(착향 기제, 통상 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔트를 이용함), 동결건조제, 산제, 과립제의 형태로, 또는 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수형 액체 유화제로서, 또는 엘릭서제 또는 시럽제로서, 또는 캔디제로서(비활성 기재, 예컨대, 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아를 이용), 및/또는 구강 세정제 등으로서 일 수 있되, 각각은 미리 결정된 양의 본 발명의 화합물을 유효 성분으로서 함유한다. 조성물 또는 화합물은 또한 볼루스제, 연약제 또는 페이스트제로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투약 형태[캡슐제(스프링클 캡슐제 또는 젤라틴 캡슐제 포함), 정제, 환제, 당의정제, 산제, 과립제 등]를 제조하기 위해, 유효 성분은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 예컨대 소듐 시트레이트 또는 다이칼슘 포스페이트, 및/또는 (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및/또는 규산, (2) 결합제, 예컨대 카복시메틸셀룰로스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리바이닐 파이롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아, (3) 보수제, 예컨대 글리세롤, (4) 붕해제, 예컨대 한천-한천, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알진산, 특정 실리케이트, 및 소듐 카보네이트, (5) 용액 반응 지연제, 예컨대 파라핀, (6) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물, (7) 습윤제, 예컨대 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점도, (9) 윤활제, 예컨대 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물, (10) 복합체화제, 예컨대 변형된 및 비변형된 사이클로덱스트린, 및 (11) 착색제 중 임의의 것과 혼합된다. 캡슐제(스프링클 캡슐제 및 젤라틴 캡슐제를 포함), 정제, 및 환제의 경우에, 약학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 락토스 또는 유당과 같은 부형제, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 또한 이용될 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 부속 성분과 함께 압축 또는 성형[molding]에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 비활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들어, 전분 글라이콜산소듐 또는 가교 결합된 카복시메틸 셀룰로스 소듐), 표면 활성제, 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형하여 제조될 수 있다.
당의정제, 캡슐제(스프링클 캡슐제 및 젤라틴 캡슐제 포함), 환제, 및 과립제와 같은 약학적 조성물의 정제 및 다른 고체 투여 형태는 임의로 점수가 매겨지거나 장용성 코팅 및 약학적 제형 분야에서 잘 알려진 다른 코팅과 같은 코팅 및 셸로 제조될 수 있다. 이들은 이에 포함된 유효 성분의 느리거나 제어된 방출을 제공하기 위해 예를 들어, 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위한 다양한 비율의 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 기질 및/또는 미립구를 사용하여 또한 제조될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 박테리아 보유 필터를 통한 여과에 의해서, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사 가능한 매체에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 그들이 유효 성분(들)만을, 또는 우선적으로는 위장관의 특정 부분에서, 임의로는 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합성 물질 및 왁스를 포함한다. 유효 성분은 또한, 적절하다면, 전술된 부형제 중 하나 이상을 갖는 마이크로 캡슐화된 형태일 수 있다.
경구 투여에 유용한 액체 투약 형태는 약학적으로 허용되는 유화제, 재구성용의 동결건조제, 마이크로유화제, 액제, 현탁액제, 시럽제, 및 엘릭서제를 포함한다. 유효 성분 이외에도, 액체 투약 형태는 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 사이클로덱스트린 및 이의 유도체, 가용화제 및 유화제, 예컨대, 에틸 알코올, 아이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-뷰틸렌 글리콜, 오일(구체적으로, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유, 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로퓨릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 솔비탄의 지방산 에스터, 및 이의 혼합물과 같은 당업계에서 통상적으로 사용되는 비활성 희석제를 함유할 수 있다.
비활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 습윤제, 유화제, 및 현탁제, 감미제, 향미제, 착색제, 향료, 및 보존제를 또한 포함할 수 있다.
활성 화합물에 부가해서, 현탁액은, 현탁제, 예를 들어, 에톡실화 아이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 솔비톨, 및 솔비탄 에스터, 미세 결정성 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천, 및 트래거캔트, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장, 질 또는 요도 투여를 위한 약학적 조성물의 제형은, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스, 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 비자극 부형제 또는 담체와 하나 이상의 활성 화합물을 혼합함으로써 제조될 수 있고, 실온에서 고체이지만 체온에서 액체이고, 따라서 직장 또는 질강 내에서 용해되어 활성 화합물을 방출하는 좌제로서 제시될 수 있다.
구강을 통한 투여를 위한 약학적 조성물의 제형은 구강세정제로서, 또는 구강 스프레이제 또는 구강 연고제로서 제시될 수 있다.
대안적으로 또는 부가적으로, 조성물은 카테터, 스텐트, 와이어, 또는 다른 관내 기구를 통해 전달하기 위해 제형화될 수 있다. 이러한 기구를 통한 전달은 방광, 요도, 요관, 직장, 또는 소장에 전달하기에 특히 유용할 수 있다.
질내 투여에 적합한 제형은 적절한 것으로 당분야에 알려진 담체를 함유하는 질좌제, 탐폰제, 크림제, 젤제, 페이스트제, 폼(foam)제 또는 스프레이제를 또한 포함한다.
국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 산제, 스프레이제, 연고제, 페이스트제, 크림제, 로션제, 젤제, 액제, 패취제, 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 약학적으로 허용되는 담체와 함께, 그리고 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제, 또는 추진제와 함께 멸균 조건하에서 혼합될 수 있다.
연고제, 페이스트제, 크림제, 및 젤제는, 활성 화합물 이외에, 부형제, 예컨대, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석, 및 산화 아연, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
산제 및 스프레이제는, 활성 화합물 이외에, 부형제, 예컨대, 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산 칼슘, 및 폴리아마이드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이제는 관습적 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 비치환 탄화수소, 예컨대 뷰테인 및 프로페인을 더 함유할 수 있다.
경피 패취제는 신체에 본 발명의 화합물을 제어하에 전달하는 추가적인 이점을 갖는다. 이러한 투약 형태는 적절한 매체 중에 활성 화합물을 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 증강제를 사용하여 피부를 투과하는 화합물의 양을 증가시킬 수도 있다. 이러한 투과 속도는 속도 제어막을 제공하거나 중합체 기질 또는 젤제 중에 화합물을 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
안과용 제형, 안 연고제, 산제, 액제 등은 본 발명의 범위 내인 것으로 또한 고려된다. 예시적인 안과용 제형은 본원에 그 내용이 참조로서 포함된 미국 특허 공보 번호 제2005/0080056호, 제2005/0059744호, 제2005/0031697호, 및 제2005/004074호 및 미국 특허 제6,583,124호에 기재되어 있다. 원하는 경우, 액체 안과용 제형은 눈물 유체, 수양액 또는 유리체액의 특성과 유사한 특성을 갖거나, 또는 이러한 유체와 상용성이다. 바람직한 투여 경로는 국부 투여(예를 들어, 국소 투여, 예컨대, 점안액, 또는 임플란트를 통한 투여)이다.
본원에서 사용되는 어구 '비경구 투여' 및 '비경구로 투여된'은 보통 주사에 의한 장용 및 국소 투여 이외의 투여방식을 의미하고, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추 강내, 낭내, 안와내, 심장내, 진피내, 복강내, 기관지경, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척추내, 및 흉골내 주사 및 주입을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
비경구 투여에 적합한 약학적 조성물은, 하나 이상의 활성 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액, 또는 유화제, 또는 사용 직전에 멸균 주사 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있고 혈액과의 등장성 제형에 의도된 수용체 또는 현탁제 혹은 증점제를 부여하는 항산화제, 완충제, 정균제, 용질을 함유할 수 있는 멸균 분말과 조합한 것을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물에 이용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대, 올리브유, 및 주사 가능한 유기 에스터, 예컨대, 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용에 의해, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제[adjuvant]를 함유할 수 있다. 미생물의 작용 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로뷰탄올, 페놀 솔브산 등의 포함에 의해 보장될 수 있다. 조성물로 등장화제, 예컨대 당, 염화소듐 등을 포함하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 또한, 주사 가능한 약학적 형태의 흡수 연장은 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제의 혼입에 의해 일어날 수 있다.
일부 경우, 약물의 효과를 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 이어서, 약물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 따라 좌우되고, 이는 이어서 결정 크기 및 결정 형태에 따라 좌우될 수 있다. 또는, 약물을 유성 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써, 비경구 투여용 약물 형태의 흡수 지연이 달성된다.
주사용 데포 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체 중에 대상 화합물의 마이크로캡슐화 기질을 형성함으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비 및 이용된 특정 중합체의 특성에 따라, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오쏘에스터) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사 가능 제형은 신체 조직과 상용성의 리포좀 또는 마이크로유화제 내에 약물을 포획시킴으로써 또한 제조된다.
본 발명의 방법에 사용하기 위해, 활성 화합물은, 그 자체로, 또는 예를 들어 약학적으로 허용되는 담체와 병용하여 0.1 내지 99.5%(더욱 바람직하게는, 0.5 내지 90%)의 유효 성분을 함유하는 약학적 조성물로서 부여될 수 있다.
도입 방법은 재충전 또는 생분해성 기구에 의해 또한 제공될 수 있다. 다양한 서방성 고분자 기구가 개발되어 있고, 단백질 바이오약제를 포함하는 약물의 제어된 전달을 위해 최근 몇 년 동안 생체 내에서 시험되었다. 생분해성 중합체 및 비분해성 중합체를 둘 다 포함하는, 다양한 생체적합성 중합체(하이드로젤 포함)가 특정 표적 부위에서 화합물의 서방성 이식물을 형성하는데 사용될 수 있다.
약학적 조성물 내의 유효 성분의 실제 투약 수준은, 환자에 대한 독성 없이, 특정 환자, 조성물, 및 투여 방식에 대해 원하는 치료 반응을 달성하는 데 효과적인 유효 성분의 양을 얻기 위해 다양할 수 있다.
선택된 투약 수준은, 이용되는 특정 화합물 또는 화합물의 조합물, 또는 에스터 또는 이의 염 또는 아마이드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 이용 중인 특정 화합물(들)의 배설률, 치료 기간, 이용되는 특정 화합물(들)과 병용하여 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료 중인 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강 및 이전의 병력, 그리고 의학 분야에서 잘 알려진 기타 인자들을 포함하는 다양한 인자에 따라 좌우될 것이다.
당업계에서 통상의 기술을 가진 의사 또는 수의사라면, 필요한 약학적 조성물의 치료 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 원하는 치료 효과를 달성하고 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 서서히 증가시키기 위해 필요한 것보다 낮은 수준에서 약학적 조성물 또는 화합물의 투여를 시작할 수 있었다. '치료 유효량'이란 원하는 치료 효과를 유도하기에 충분한 화합물의 농도를 의미한다. 화합물의 유효량은 대상의 체중, 성별, 연령, 및 병력에 따라 다양할 것으로 일반적으로 이해된다. 유효량에 영향을 미치는 다른 인자는, 대상의 병태의 중증도, 치료 중인 장애, 화합물의 안정성, 및 원하는 경우, 본 발명의 화합물과 함께 투여 중인 또 다른 유형의 치료제를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 더 큰 총 용량이 제제의 다회 투여에 의해 전달될 수 있다. 유효성 및 용량을 결정하는 방법은 당업자에게 알려져 있다(문헌[Isselbacher et al. (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882], 본원에 참조로서 포함됨).
일반적으로, 본 발명의 조성물 및 방법에서 사용되는 활성 화합물의 적합한 일일 용량은 치료 효과를 나타내는 데 효과적인 최저 용량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 효과적인 용량은 전술한 인자에 일반적으로 좌우될 것이다.
원하는 경우, 활성 화합물의 효과적인 일일 용량은, 임의로 단위 투여 형태로, 하루 동안 적절한 간격으로 나누어서 1, 2, 3, 4, 5, 6회 이상의 하위 용량으로서 투여될 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, 활성 화합물은 매일 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 활성 화합물은 하루 한 번 투여될 것이다.
특정 구현예에서, 투여는 3+3 설계를 따른다. 전통적인 3+3 설계는 독성이 용량에 따라 증가하는 세포독성 약물에 대한 고전적인 가정을 넘어서는 용량-독성 곡선의 모델링이 필요하지 않다. 이 규칙 기반 설계는 세 명의 환자의 코호트로 진행되되, 첫 번째 코호트는 동물 독성 데이터로부터의 외삽에 기반하여 안전한 것으로 간주되는 시작 용량으로 치료되고, 후속 코호트는 미리 고정된 증가하는 용량 수준에서 치료된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 3회 용량은 경구 투여로 약 100 mg 내지 약 1,000 mg, 예컨대 약 200 mg 내지 약 800 mg, 예컨대 약 400 mg 내지 약 700 mg, 예컨대 약 100 mg 내지 약 400 mg, 예컨대 약 500 mg 내지 약 1,000 mg, 및 추가로 예컨대 약 500 mg 내지 약 600 mg의 범위이다. 투여는 음식을 먹지 않고 복용할 때 하루 3회, 또는 음식과 함께 복용할 때 하루 2회일 수 있다. 특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 3회 용량은 하루 2회 약 400 mg 내지 약 800 mg, 예컨대 약 400 mg 내지 약 700 mg, 예컨대 약 500 mg 내지 약 800 mg, 및 추가로 예컨대 약 500 mg 내지 약 600 mg의 범위이다. 특정 바람직한 구현예에서, 약 600 mg 초과의 용량이 하루 2회 투여된다.
코호트에 있는 세 명의 환자 중 어느 환자도 용량 제한 독성을 경험하지 않는 경우, 또 다른 세 명의 환자는 다음으로 더 높은 용량 수준에서 치료될 것이다. 그러나, 처음 세 명의 환자 중 한 명이 용량 제한 독성을 경험하면 동일한 용량 수준에서 세 명의 환자가 더 치료될 것이다. 용량 증가는 3 내지 6명의 환자의 코호트 중 적어도 두 명의 환자가 용량 제한 독성을 경험할 때까지 계속된다(즉, ≥ 용량 수준에서 용량 제한 독성을 갖는 환자의 약 33%). II상 시험을 위한 권장 용량은 이 독성 용량 수준 바로 아래의 용량 수준으로 통상적으로 정의된다.
특정 구현예에서, 투여 일정은 4주 주기의 3주 동안 IV 투여로 약 40 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 예컨대 약 50 mg/m2 내지 약 80 mg/m2, 및 추가적으로 예컨대 약 70 mg/m2 내지 약 90 mg/m2일 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 또 다른 유형의 치료제와 함께 공동으로 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 '공동 투여'는 이전에 투여된 치료 화합물이 여전히 신체에 유효한 상태에서 제2 화합물이 투여되도록 둘 이상의 상이한 치료 화합물의 임의의 투여 형태를 의미한다(예를 들어, 두 화합물이 동시에 대상에서 유효하여 두 화합물의 상승 효과를 포함할 수 있음). 예를 들어, 상이한 치료 화합물은 동시에 또는 순차적으로 동일한 제형으로 또는 별개의 제형으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 상이한 치료 화합물이 서로 1시간, 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 72시간, 또는 1주일 이내에 투여될 수 있다. 따라서, 이러한 치료를 받은 대상은 상이한 치료 화합물의 병용 효과의 유익성을 누릴 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물과 하나 이상의 추가 치료제(들)[예를 들어, 하나 이상의 추가 화학치료제(들)]의 공동 투여는 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물) 또는 하나 이상의 추가 치료제(들)의 각각의 개별 투여에 비해 개선된 효능을 제공한다. 이러한 특정 구현예에서, 공동 투여는 부가 효과를 제공하되, 부가 효과는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제(들)의 개별 투여의 각각의 효과의 합을 의미한다.
본 발명은 본 발명의 조성물 및 방법에서 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다. 본 발명의 화합물의 염은, 화합물의 산과 염기성기, 예컨대 아미노 작용기, 또는 염기 및 산성기, 예컨대 카복실 작용기 사이에 형성된다. 또 다른 구현예에 따르면, 화합물은 약학적으로 허용되는 산 부가염이다.
'약학적으로 허용되는 염'은 수혜자에게 투여 시, 직접 또는 간접적으로, 본 발명의 화합물을 제공할 수 있는 임의의 비독성 염을 의미한다. '약학적으로 허용되는 반대이온'은 수혜자에게 투여 시 염으로부터 방출되는 경우 독성이 없는 염의 이온 부분이다.
약학적으로 허용되는 염을 형성하기 위해 흔히 이용되는 산은 무기산 예컨대 이황화수소, 염산, 브롬화수소산, 아이오딘화수소산, 황산 및 인산뿐만 아니라, 유기산 예컨대 파라-톨루엔설폰산, 살리실산, 타타르산, 이타타르산, 아스코브산, 말레산, 베실산, 퓨마르산, 글루콘산, 글루코론산, 폼산, 글루탐산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 벤젠설폰산, 락트산, 옥살산, 파라-브로모페닐설폰산, 탄산, 석신산, 시트르산, 벤조산, 및 아세트산뿐만 아니라 관련 무기산 및 유기산을 포함한다. 이러한 치료적으로 허용되는 염은 따라서 설페이트, 파이로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로젠포스페이트, 다이하이드로포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트, 염화물, 브롬화물, 아이오딘화물, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 폼에이트, 아이소뷰틸레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수버레이트, 세바케이트, 퓨마레이트, 말레에이트, 뷰타인-1,4,다이오에이트, 헥사인-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이나이트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 설포네이트, 자일렌 설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐뷰티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시뷰티레이트, 글라이코레이트, 멜레에이트, 타트레이트, 메테인설포네이트, 프로페인설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트, 및 다른 염을 포함한다. 일 구현예에서, 약학적으로 허용되는 산 부가염은 무기산, 예컨대 염산 및 브롬화수소산으로 형성된 것, 및 특히 유기산, 예컨대 말레산으로 형성된 것을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 고려되는 염은 알킬, 다이알킬, 트라이알킬, 또는 테트라-알킬 암모늄 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 본 발명의 고려되는 염은 L-아르지닌, 벤넨타민, 벤자틴, 베타인, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀, 다이에탄올아민, 다이에틸아민, 2-(다이에틸아미노)에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-메틸글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, 리튬, L-라이신, 마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)모폴린, 피페라진, 포타슘, 1-(2-하이드록시에틸)파이롤리딘, 소듐, 트라이에탄올아민, 트로메타민, 및 아연 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 본 발명의 고려되는 염은 Na, Ca, K, Mg, Zn, 또는 다른 금속 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
약학적으로 허용되는 산 부가염은 물, 메탄올, 에탄올, 다이메틸폼아마이드 등과 같은 다양한 용매화물로서 또한 존재할 수 있다. 이러한 용매화물의 혼합물이 또한 제조될 수 있다. 이러한 용매화물의 공급원은 제조 또는 결정화 용매에 고유한 결정화 용매로부터 유래할 수 있거나, 이러한 용매에 대해 부정적[adventitious]일 수 있다.
습윤제, 유화제, 및 윤활제, 예컨대, 소듐 라우릴 설페이트, 및 마그네슘 스테아레이트뿐만 아니라, 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 항료 및 향미제, 보존제, 및 항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
약학적으로 허용되는 항산화제의 예는 (1) 수용성 항산화제, 예컨대, 아스코브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 중황산 소듐, 메타중아황산 소듐, 아황산 소듐 등, (2) 유용성 항산화제, 예컨대, 아스코빌 팔미테이트, 뷰틸화 하이드록시아니솔[butylated hydroxyanisole, BHA], 뷰틸화 하이드록시톨루엔[butylated hydroxytoluene, BHT], 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등, (3) 금속-킬레이트제, 예컨대, 시트르산, 에틸렌다이아민 테트라아세트산[ethylenediamine tetraacetic acid, EDTA], 솔비톨, 타타르산, 인산 등을 포함한다.
본 개시의 특정 구현예가 이제 제조 및 반응식을 참조하여 설명될 것이지만, 이러한 구현에는 예를 드는 것에 불과하고, 본 개시의 원리의 적용을 나타낼 수 있는 예시적이지만 적은 수의 많은 가능한 특정 구현예에 불과함이 이해되어야 한다. 본 개시의 유익성을 고려하여 다양한 변경 및 변형은 당업자에게 명백할 것이고, 첨부된 청구범위에 더 정의된 바와 같이 본 개시의 사상 및 범위 내에 있는 것으로 간주된다.
다르게 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시가 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 다른 화합물 또는 방법이 실무 또는 시험에 사용될 수 있지만, 특정 바람직한 방법이 이제 하기 제조 및 반응식의 맥락에서 기재된다.
다수의 합성 프로토콜을 사용하여 본원에 기재된 화합물을 제조하였다. 이들 합성 프로토콜(하기 반응식 참조)은 공통 교차점이 있고, 본원에 기재된 화합물의 합성을 위해 대안으로 사용될 수 있다.
실시예
일반 반응식
[반응식 I]
모든 치환기 및 완제품[article]은 일반적인 설명의 것과 같이 정의된다.
본 개시의 화합물은 화학식 I의 화합물이 제조될 수 있는 수단을 예시하는 하기 합성 반응식 및 방법과 함께 보다 잘 이해될 수 있다. 본 개시의 화합물은 반응식 I 내지 IX에 예시된 다양한 합성 절차에 의해 제조될 수 있다.
반응식 I-1
반응식 I-1, 1단계에서, 적절히 치환된 나이트로-벤젠(I-1A)을 브롬화하여 브로마이드 I-1B를 형성한다. 중간체 브로마이드 I-1B를 페놀 I-1C와 축합하여 중간체 I-1D를 수득할 수 있다(2단계). 나이트로기를 아민으로 환원하여(3단계) 아이오딘이 도입된 I-1E를 수득하고(4단계), 보호된 아세틸렌과 커플링된 중간체 I-1F를 수득하여 중간체 I-1G를 수득한다(5단계). I-1G의 환화를 통해(6단계) 핵심 중간체 I-1H를 수득한다. 인돌을 I-1I로 적절히 보호 후(예를 들어, TsCl을 사용하여 토실을 형성함). 화학식 I-1I의 화합물에서 C4에서의 브로민은 상이한 커플링 중간체 I-1J에 대해 R1로 작용기화될 수 있다(8단계). 중간체 I-1J를 아미딘 I-1K로 전환한다.
반응식 I-2
반응식 I-2에서, 치환된 아이오도 화합물 I-2A를 I-2B와 커플링하여(1단계)와 I-2C를 수득한다. 브로민화(2단계)로 브로모-케톤 I-2D를 수득하였다. I-1K를 I-2D에 축합하여(3단계) 이미다졸 I-2E를 수득한다. 보호기를 제거한 후, 화합물 I-2F를 수득한다.
반응식 I-3
중간체 I-1H를 반응식 I-3에 예시된 바와 같이 또한 제조할 수 있다. 적절히 치환된 메틸 나이트로벤젠(I-3A)을 브롬화하여(1단계) 브로마이드 I-3B를 수득한다. 화합물 I-3B를 페놀 I-1C와 축합하여(2단계) I-3C를 수득한다. I-3C와 DMF-DMA를 축합하여(3단계) I-3D를 수득하되, 이를 환화하여(4단계) I-1H를 수득할 수 있다.
반응식 I-4
중간체 I-1H를 반응식 I-4에 따라 제조할 수 있다. 적절히 치환된 클로로-피리딘 I-4A를 I-1C와 축합하여(1단계) I-4B를 수득한다. 나이트로 I-4B를 환원하여(2단계) 아민 I-4C를 수득한다. I-4C에 아이오딘을 도입하여(3단계) I-4D를 생성한다. I-4D를 보호된 아세틸렌과 커플링하여(4단계), I-4E를 수득하되, 이는 중간체 I-1H로 환화된다(5단계).
반응식 I-5
중간체 I-1H(M = N)는 반응식 I-4에 따라 합성할 수 있다. 치환된 나이트로벤젠 I-5A를 I-1C와 축합하여(1단계) I-5B를 형성한다. 플루오로를 아민으로 대체하여 I-5C를 수득한다. 나이트로 아미노벤젠 I-5C를 환원하고, 일 단계에서 환화하여(3단계) 중간체 I-1H(M = N)를 수득한다.
반응식 II-1
반응식 II-1은 파이라졸 유사체 II-1H의 제조를 예시한다. 중간체 I-1J를 메틸 마그네슘 브로마이드로 처리하여(1단계) 케톤 II-1A를 수득한다. 케톤 II-1A를 하이드라진으로 처리하여(2단계) 파이라졸 II-1B를 형성한다. 적절히 치환된 아이오다이드 II-1C를 3,3-다이에톡시프로프-1-엔과 축합하여(3단계) II-1D를 수득한다. 케톤 II-1D를 환원에 의해 작용기화하여(4단계) II-1E(R6 = H)를 수득하거나, 그리냐르(Grignard) 또는 리튬 시약을 첨가하여 II-1E(R6 = 알킬)를 수득한다. II-1E의 하이드록실기를 브로마이드 II-1F로 전환할 수 있다(5단계).
II-1F를 II-1B와 커플링하여(6단계) II-1G를 수득한다. II-1G의 보호기를 제거하여(7단계) 화합물 II-1H를 수득한다.
반응식 II-2
반응식 II-2는 화합물 II-2H의 합성을 위한 예시적인 경로를 예시한다. 출발 물질 I-3A를 II-2A와 축합하여(1단계) 다이아릴에터를 형성한다. 디아릴에터는 반응식 I-2, 3단계 및 4단계에 기재된 프로토콜에 따라 인돌 II-2B로 전환한다(2단계). 브로마이드 II-2B를 보론산 에스터 II-2C로 전환한다(3단계). 출발 물질 II-2D를 보호기화, 브롬화, 및 탈보호기화하여(4단계) 파이라졸 브로마이드 II-2E를 수득한다. 파이라졸 브로마이드 II-2E와 브로마이드 II-1F을 커플링하여(5단계) II-2F를 생성한다. 부위 이성질체를 컬럼 분리를 통해 단리한다. 보론산 에스터 II-2C와 파이라졸 II-2F와 축합하여(6단계) II-2G를 수득한다. 보호기를 제거한 후, 화합물 II-2H를 수득한다.
반응식 III
옥사졸 화합물 III-D는 반응식 III에 따라 합성할 수 있다. 중간체 I-1J를 염기성 조건하에 산 III-A로 가수분해한다(1단계). 산 III-A를 브로마이드 I-1K와 축합하여(2단계) 에스터 III-B를 형성한다. 탈수를 통해(3단계) 옥사졸 III-C를 유도한다. III-C를 가수분해하여 화합물 III-D를 수득한다.
반응식 IV
반응식 IV는 싸이아졸 화합물 IV-C의 제조를 예시한다. 중간체 I-1J를 싸이오아마이드 IV-A로 전환한다(1단계). 싸이오아마이드 IV-A와 중간체 I-1K를 커플링하여(2단계) IV-B를 수득한다. IV-B의 보호기를 제거하여 화합물 IV-C를 수득한다.
반응식 V-1
반응식 V-1은 트라이아졸 화합물 V-1D의 합성을 예시한다. 중간체 I-1J를 아실하이드로진 V-1A와 축합하여(1단계) 트라이아졸 V-1B를 수득한다. 중간체 V-1B를 3,3-다이에톡시프로프-1-엔과 축합하여(2단계) 중간체 V-1C를 수득한다. V-1C를 가수분해하여(3단계) 화합물 V-1D를 수득한다.
V-1B를 V-1C로 전환하는 화학 반응은(2단계) V-1B와 유사한 아이오다이드 중간체를 이전의 환화 반응에서 수득하는 경우 반응식 I 내지 IV에 일반적으로 적용 가능하다.
반응식 V-2
트라이아졸 화합물 V-2D의 부위 이성질체는 반응식 V-2에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다. 싸이오아마이드 IV-1A를 메틸화 조건하에서 V-2A로 전환한다(1단계). V-2A를 고온하에 폼일하이드로진으로 환화하여(2단계) 트라이아졸 V-2B를 수득한다. 트라이아졸 V-2B를 중간체 II-1F로 알킬화하여(3단계) V-2C를 수득한다. V-2C의 보호기를 제거하여 화합물 V-2D를 생성한다.
반응식 VI
반응식 VI는 사이클릭 측쇄가 치환된 화합물 VI-G의 제조를 예시한다. 케톤 출발 물질 VI-A를 에스터 VI-B로 카보닐화한다(1단계). 중간체 VI-B를 보론산과 커플링하여(2단계) VI-C를 수득한다. 하이드록시브롬화(3단계) 후, 브로모-알코올 VI-D를 수득한다. 산화를 통해(4단계) VI-E를 수득한다. VI-E와 중간체 I-1K를 축합하여(5단계) VI-F를 수득한다. VI-F를 가수분해하여(6단계) 화합물 VI-G를 수득한다.
반응식 VII
반응식 VII는 에폭사이드 고리 개방 접근법을 통한 이미다졸 고리 형성을 예시한다. 알코올 VII-A를 에스터 VII-B로 보호한다(1단계). 삼중 결합에 보레인 첨가를 통해(2단계) 보론산 에스터 중간체 VII-C를 생성한다. 보론산 에스터 VII-C를 브로마이드 VII-D와 축합하여(3단계) VII-E를 수득한다. VII-E를 가수분해 및 에폭시화하여 에폭사이드 VII-F를 생성한다. 손 대칭 촉매작용이 여기에 사용하면 입체선택적 에폭시화를 구현할 수 있다. 알코올 VII-F를 산화하여(5단계) 알데하이드 에폭사이드 VII-G를 수득한다. 이미다졸 고리 형성을 에폭사이드 고리 개방 및 VII-G의 축합을 통해 달성하여(6단계) VII-H를 수득한다. VII-H를 가수분해하여 화합물 VII-I를 수득한다.
반응식 VIII
반응식 VIII는 파이롤 화합물 VIII-F의 합성을 예시한다. 1단계에서, 보호된 파이롤 유사체 VIII-A를 Pd(OAc)2와 같은 촉매를 사용하고 가열하여 에틸 아크릴레이트와 커플링하여 VIII-B를 수득할 수 있다. 중간체 VIII-B의 이중 결합을 전형적으로 수소화 조건하에 환원하여 VIII-C를 수득한다. VIII-C를 브롬화하여 브로마이드 VIII-D를 수득한다. 촉매로서 Pd(dppf)Cl2와 같은 것을 사용하고 가열하여 VIII-D와 II-2C를 축합하여 VIII-E를 수득한다. VIII-E를 가수분해하여 화합물 VIII-F를 생성한다.
반응식 IX
반응식 IX는 화합물 IX-G의 합성을 예시한다. 치환된 산 IX-A를 아마이드 IX-B로 전환하고(1단계), 이를 추가로 케톤 IX-C로 전환한다(2단계). 측쇄를 커플링 반응을 통해 설치하여(3단계) 중간체 IX-D를 수득한다. 중간체를 DMF-DMA와 축합하고, 이어서 환화하여(4단계) 중간체 IX-E를 수득한다. IX-E와 II-2B를 커플링하여 에스터 IX-F를 생성한다. 가수분해하여 화합물 IX-G를 수득한다.
분석 절차
1 H NMR 스펙트럼을 브루커(Bruker) AC 400 MHz 장치로 기록하였다. 화학적 이동(δ)은 헤르츠(Hz) 단위의 백만분율[parts per million, ppm] 및 커플링 상수[J]로 인용한다.
LC-MS 스펙트럼은 액체 크로마토그래피 부분을 위한 워터스(Waters)의 UPLC 어큐티(UPLC Acquity) 장치로 워터스의 질량 분광광도계 ZMD와 커플링하여 수득하였다. 이 시스템은 매스링스(MassLynx) v4.1 소프트웨어에 의해 시범 운영되었다. 검출은 220 nm에서 UV로 이루어졌다.
액체 크로마토그래피 부분을 위한 작동 조건은 하기와 같다.
컬럼: 어센티스 익스프레스(Assentis Express) C18 50x2.1 mm, 2.7 μ 수펠코(supelco)
용리제: 방법 A: H2O + 0.02% TFA,
방법 B: CH3CN + 0.014% TFA,
변화도: T0최소: 2%B, T1최소: 98%B, T1.3최소: 98%B, T1.33최소: 2%B, T1.5최소: 다음 주사,
유량: 1 mL/분,
온도: 55 ℃
SQD: ESI+ 30V
UV: 220 nm
주사: 0.2 μl.
중간체의 제조
중간체 1
5-((4,6-다이플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)-2-플루오로벤조나이트릴
폼산(20 mL) 및 아이소프로판올(20 mL) 중 5-(3-아미노-2,6-다이플루오로-4-나이트로페녹시)-2-플루오로벤조나이트릴(중간체 1B, 2.4 g, 7.8 mmol), 염화 암모늄(4.2 g, 7.8 mmol)의 용액에 철 분말(4.30 g, 77.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 네 시간 동안 교반하고, 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(100 mL x 2)로 추출하였다. 조합 추출물을 물(100 mL) 및 염수(80 mL)로 세척하였다. 그런 다음, 용액을 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 젤에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(1.8 g, 80%)로서 수득하였다. MS: 290 m/z [M+H]+.
중간체 1A
2-플루오로-5-(2,3,6-트라이플루오로-4-나이트로페녹시)벤조나이트릴
DMF(20 mL) 중 1,2,3,4-테트라플루오로-5-나이트로벤젠(2 g, 10.2 mmol) 및 2-플루오로-5-하이드록시벤조나이트릴(1.4 g, 10.2 mmol)의 용액에 탄산 포타슘(3 g, 21.6 mmol)을 첨가하고, 실온에서 한 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(40 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(40 mL x 2)로 추출하였다. 조합 추출물을 물(40 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 젤에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(2.2 g, 70%)로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.92 (m, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.24 (d, J = 3.6 Hz, 1H) ppm. MS: 313 m/z [M+H]+.
중간체 1B
5-(3-아미노-2,6-다이플루오로-4-나이트로페녹시)-2-플루오로벤조나이트릴
DMF(30 mL) 중 2-플루오로-5-(2,3,6-트라이플루오로-4-나이트로페녹시)벤조나이트릴(3.00 g, 9.61 mmol) 및 트라이에틸아민(4.1 mL, 29 mmol)의 교반된 용액에 탄산암모늄(1.10 g, 11.4 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 네 시간 둔 후, 혼합물을 물(1 x 100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 90 mL)로 추출하였다. 조합 추출물을 물(1 x 100 mL) 및 염수(1 x 80 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 조[crude] 생성물을 황색 고체(2.40 g, 81%)로서 수득하였다. MS: 310 m/z [M+H]+.
중간체 2
5-((4-브로모-6,7-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤조나이트릴
DMF(7 mL) 중 5-(4-아미노-2-브로모-5,6-다이플루오로-3-((트라이메틸실릴)에티닐)페녹시)-2-플루오로벤조나이트릴(중간체 2E, 700 mg, 1.6 mmol)의 용액에 CuI(608 mg, 3.2 mmol)를 첨가하고, 글로브 박스에서 100 ℃에서 네 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 물, 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(362 mg, 62%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.14-7.23 (m, 2H), 7.04-7.06 (m, 1H), 6.67-6.69 (m, 1H) ppm.
중간체 2A
1-브로모-2,3,4-트라이플루오로-5-나이트로벤젠
농축된 황산(150 mL) 중 1,2,3-트라이플루오로-4-나이트로벤젠(30 g, 169.5 mmol)의 용액에 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온(24 g, 84.7 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙수(얼음 600 g 및 물 100 mL)에 천천히 조심스럽게 첨가하여 온도를 30 ℃미만으로 유지하고, 헵테인(300 mL x 3)으로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카(헵테인)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(32 g, 75%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (td, J = 7.2, 2.8 Hz, 1H) ppm.
중간체 2B
5-(6-브로모-2,3-다이플루오로-4-나이트로페녹시)-2-플루오로벤조나이트릴
DMF(250 mL) 중 1-브로모-2,3,4-트라이플루오로-5-나이트로벤젠(중간체 2A, 32 g, 125.5 mmol)의 용액에 2-플루오로-5-하이드록시벤조나이트릴(18.9 g, 138.0 mmol) 및 탄산 포타슘(26 g, 1.5 mmol)을 상온에서 첨가하고, 한 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(300 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(250 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(15 g, 30%)로서 수득하였다. MS: 373, 375 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.15-7.17 (m, 1H) ppm.
중간체 2C
5-(4-아미노-6-브로모-2,3-다이플루오로페녹시)-2-플루오로벤조나이트릴
에탄올(100 mL) 및 물(30 mL) 중 5-(6-브로모-2,3-다이플루오로-4-나이트로페녹시)-2-플루오로벤조나이트릴(중간체 2B, 5 g, 13.4 mmol)의 용액에 철 분말(3 g, 53.6 mmol) 및 염화 암모늄(5.8 g, 107.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 네 시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각하고, 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(헵테인/에틸 아세테이트, v/v, 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(3 g, 65%)로서 수득하였다. MS: 343, 345 m/z [M+H]+.
중간체 2D
5-(4-아미노-2-브로모-5,6-다이플루오로-3-아이오도페녹시)-2-플루오로벤조나이트릴
아세트산(200 mL) 중 5-(4-아미노-6-브로모-2,3-다이플루오로페녹시)-2-플루오로벤조나이트릴(중간체 2C, 6.7 g, 19.6 mmol)의 용액에 NIS(4.4 g, 19.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 세 시간 동안 교반하고, 물(200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(150 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/다이클로로메테인, v/v, 2/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(8.2 g, 89%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16-7.18 (m, 2H), 7.03-7.04 (m, 1H), 4.56 (s, 2H) ppm. MS: 469, 471 m/z [M+H]+.
중간체 2E
5-(4-아미노-2-브로모-5,6-다이플루오로-3-((트라이메틸실릴)에티닐)페녹시)-2-플루오로벤조나이트릴
DMF(200 mL) 중 5-(4-아미노-2-브로모-5,6-다이플루오로-3-아이오도페녹시)-2-플루오로벤조나이트릴(중간체 2D, 8.1 g, 17.3 mmol)의 용액에 트라이메틸실릴아세틸렌(3.4 g, 34.6 mmol), Pd(Ph3P)2Cl2(1.2 g, 1.7 mmol), CuI(323 mg, 1.7 mmol), 및 트라이에틸아민(3.5 g, 34.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 ℃에서 질소하에 세 시간 동안 교반하고, 물(300 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(250 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/다이클로로메테인, v/v, 8/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(5 g, 64%)로서 수득하였다. MS: 439, 441 m/z [M+H]+.
하기 중간체를 중간체 2에 대해 기재된 절차를 이용하여 제조하였다.
중간체 3
2-플루오로-5-((4,6,7-트라이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴
THF(50 mL) 중 2-플루오로-5-(2,3,6-트라이플루오로-4-나이트로페녹시)벤조나이트릴(중간체 1A, 5 g, 16 mmol)의 교반된 용액에 브롬화 바이닐마그네슘(100 mL, 100 mmol, THF 중 1M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 한 시간 동안 교반하고, 물로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하였다. 유기상을 물(100 mL x 3) 및 염수(50 mL x 2)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 5/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(700 mg, 14%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H) ppm. MS: 307 m/z [M+H]+.
중간체 4
5-((6,7-다이플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤조나이트릴
DMF(15 mL) 중 5-(4-아미노-2,3-다이플루오로-6-메틸-5-((트라이메틸실릴)에티닐)페녹시)-2-플루오로벤조나이트릴(중간체 4D, 1.4 g, 3.74 mmol) 및 구리(I) 아이오다이드(1.4 g, 7.48 mmol)의 혼합물을 글로브 박스에서 100 ℃에서 밤새 가열하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고 여과물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였다. 유기상을 염수(20 mL x 3)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 4/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(800 mg, 71%)로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ d8.68 (s, 1H), 7.33-7.32 (m, 1H), 7.22-7.13 (m, 2H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.63-6.61 (m, 1H), 2.35 (s, 3H) ppm.
중간체 4A
5-(2,3-다이플루오로-6-메틸-4-나이트로페녹시)-2-플루오로벤조나이트릴
다이옥세인(60 mL) 및 물(20 mL) 중 5-(6-브로모-2,3-다이플루오로-4-나이트로페녹시)-2-플루오로벤조나이트릴(중간체 2B, 7.1 g, 19 mmol)의 용액에 질소 분위기하에 중탄산 소듐(4.03 g, 38 mmol), Pd(dppf)Cl2(1.39 g, 1.9 mmol), 및 메틸보론산(5.7 g, 95.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 네 시간 동안 교반하고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 에틸 아세테이트(150 mL)로 희석하고, 물(40 mL x 2), 염수(40 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 20/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(1.9 g, 33%)로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H), 7.27-7.18 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 1H), 2.33 (s, 3H) ppm.
중간체 4B
5-(4-아미노-2,3-다이플루오로-6-메틸페녹시)-2-플루오로벤조나이트릴
에탄올(30 mL) 및 물(10 mL) 중 5-(2,3-다이플루오로-6-메틸-4-나이트로페녹시)-2-플루오로벤조나이트릴(중간체 4A, 1.9 g, 6.16 mmol)의 용액에 염화 암모늄(2.66 g, 49.3 mmol) 및 철 분말(1.38 g, 24.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 네 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 흡입에 의해 제거하였다. 여과물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 물(30 mL x 2), 염수(30 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 황색 고체(1.54 g, 90%)로서 수득하였다. MS: 279 m/z [M+H]+.
중간체 4C
5-(4-아미노-2,3-다이플루오로-5-아이오도-6-메틸페녹시)-2-플루오로벤조나이트릴
아세트산(20 mL) 중 5-(4-아미노-2,3-다이플루오로-6-메틸페녹시)-2-플루오로벤조나이트릴(중간체 4B, 1.54 g, 5.54 mmol) 및 NIS(1.24 g, 5.54 mmol)의 혼합물을 30 ℃에서 한 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(20 mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 물(20 mL x 3), 염수(20 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 20/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(2 g, 90%)로서 수득하였다. MS: 405 m/z [M+H]+.
중간체 4D
5-(4-아미노-2,3-다이플루오로-6-메틸-5-((트라이메틸실릴)에티닐)페녹시)-2-플루오로벤조나이트릴
DMF(20 mL) 중 5-(4-아미노-2,3-다이플루오로-5-아이오도-6-메틸페녹시)-2-플루오로벤조나이트릴(중간체 4C, 2 g, 4.96 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(366 mg, 0.5 mmol), CuI(95 mg, 0.50 mmol), 트라이에틸아민(1.4 mL, 9.92 mmol) 및 에티닐트라이메틸실레인(729 mg, 7.44 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 30 ℃에서 세 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(30 mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기상을 물 및 염수(10 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 4/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(1.4 g, 76%)로서 수득하였다. MS: 375 m/z [M+H]+.
중간체 5
2-플루오로-5-((4-(트라이플루오로메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴
DMF (4 mL) 중 5-(4-아미노-3-에티닐-2-(트라이플루오로메틸)페녹시)-2-플루오로벤조나이트릴(중간체 5D, 338 mg, 1.06 mmol)의 용액에 CuI(301 mg, 1.58 mmol)를 첨가하고, 질소 분위기하에 100 ℃에서 30시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 2/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체(498 mg, 79%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (br s, 1H), 7.59-7.62 (d, 1H), 7.43-7.45 (m, 1H), 7.14-7.25 (m, 2H), 7.06-7.08 (m, 1H), 6.85-6.91 (m, 2H) ppm. MS: 321 m/z [M+H]+.
중간체 5A
1,3-다이플루오로-4-나이트로-2-(트라이플루오로메틸)벤젠
농축된 질산(35 g) 및 농축된 황산(70 g)의 교반된 혼합물에 1,3-다이플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤젠(23 g, 126 mmol)을 50 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 한 시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각하고, 얼음 500 g에 부었다. 혼합물을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일(23 g, 79%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.56-8.62 (m, 1H), 7.62-7.66 (m, 1H) ppm.
중간체 5B
((3-플루오로-6-나이트로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)에티닐)트라이메틸실레인
THF(100 mL) 중 1,3-다이플루오로-4-나이트로-2-(트라이플루오로메틸)벤젠(중간체 5A, 7.9 g, 3.47 mmol)의 용액에 에티닐트라이메틸실레인(4.09 g, 4.17 mmol) 및 소듐 비스(트라이메틸실릴)아마이드(20.8 mL, 4.17 mmol)를 질소 분위기하에 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하고, 물(250 mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 4/1)에 의해 정제하여 ((3-플루오로-6-나이트로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)에티닐) 트라이메틸실레인을 황색 오일(1.46 g, 14%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04-8.07 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 0.29 (s, 9H) ppm. 2-에티닐-4-플루오로-1-나이트로-3-(트라이플루오로메틸)벤젠(2.4 g, 29%)을 황색 고체로서 또한 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07-8.10 (m, 1H), 7.28-7.38 (m, 1H), 3.88 (s, 1H) ppm.
중간체 5C
5-(3-에티닐-4-나이트로-2-(트라이플루오로메틸)페녹시)-2-플루오로벤조나이트릴
DMF(10 mL) 중((3-플루오로-6-나이트로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)에티닐)트라이메틸실레인(중간체 5B, 0.5 g, 1.63 mmol)의 용액에 2-플루오로-5-하이드록시벤조나이트릴(336 mg, 2.45 mmol) 및 탄산 포타슘(336 mg, 2.45 mmol)을 첨가하고, 실온에서 한 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기상을 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(849 mg, 67%)로서 수득하였다. MS: 351 m/z [M+H]+.
중간체 5D
5-(4-아미노-3-에티닐-2-(트라이플루오로메틸)페녹시)-2-플루오로벤조나이트릴
메탄올 및 물의 1:1 혼합물(16 mL) 중 5-(3-에티닐-4-나이트로-2-(트라이플루오로메틸)페녹시)-2-플루오로벤조나이트릴(중간체 5C, 849 mg, 2.42 mmol)의 용액에 철 분말(679 mg, 12.1 mmol) 및 염화 암모늄(19.4 mg, 19.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 두 시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각하고, 셀라이트(Celite) 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 다이클로로메테인(5 x 30 mL)으로 세척하였다. 세척 및 여과한 조합 다이클로로메테인을 염수(30 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 젤 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일(630 mg, 81%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15-7.17 (m, 2H), 7.03-7.06 (m, 1H), 6.87-6.95 (m, 2H), 4.59 (br s, 2 H), 3.78 (s, 1H) ppm. MS: 321 m/z [M+H]+.
중간체 6
5-((4-브로모-6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤조나이트릴
DMF(1 L) 중 5-(2-브로모-6-플루오로-3-메틸-4-나이트로페녹시)-2-플루오로벤조나이트릴(중간체 6B, 124 g, 336 mmol)의 용액에 DMF-DMA(160 g, 1.34 mol, 178 mL)를 첨가하고, 용액을 100 ℃에서 고정 시간 동안 교반하였다. 이 반응물의 여섯 회 배치(batch)(총 744 g의 5-(2-브로모-6-플루오로-3-메틸-4-나이트로페녹시)-2-플루오로벤조나이트릴을 사용함)를 조합하고, 실온까지 냉각하고, 빙수(20 L)에 붓고, 에틸 아세테이트(8 L x 2)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 물(10 L), 염수(10 L)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 흑색 오일로서 (E)-5-(2-브로모-3-(2-(다이메틸아미노)바이닐)-6-플루오로-4-나이트로페녹시)-2-플루오로벤조나이트릴(786 g, 92%)을 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz CDCl3) δ 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.10-7.12 (m, 2H), 6.44 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.80 (s, 6H) ppm.
아세트산(800 mL) 및 톨루엔(800 mL) 중 (E)-5-(2-브로모-3-(2-(다이메틸아미노)바이닐)-6-플루오로-4-나이트로페녹시)-2-플루오로벤조나이트릴(100 g, 236 mmol)의 위 용액에 실리카 젤(42.5 g, 707 mmol)을 첨가하였다. 반응물이 50 ℃가 되도록 하고, 철 분말(132 g, 2.4 mol)을 조금씩 첨가하였다. 현탁액을 100 ℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(5 L)로 헹구었다. 여과물을 물(10 L)로 희석하고, 에틸 아세테이트(5 L x 2)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 물(10 L) 및 염수(10 L)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 진갈색 오일을 수득하였다. 오일을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 1~20%의 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 이 반응물의 삼 회 배치를 수행하여(총 300 g의 5-(2-브로모-3-(2-(다이메틸아미노)바이닐)-6-플루오로-4-나이트로페녹시)-2-플루오로벤조나이트릴을 사용함), 표제 화합물을 백색 고체(200 g, 81%)로서 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.25-7.26 (m, 1H), 7.15-7.18 (m, 3H), 6.95-7.09 (m, 1H), 6.55 (t, J = 2.8 Hz, 1H) ppm.
중간체 6A
3-브로모-1,2-다이플루오로-4-메틸-5-나이트로벤젠
트라이플루오로아세트산(800 mL) 중 1,2-다이플루오로-4-메틸-5-나이트로벤젠(150 g, 866 mmol)의 용액에 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온(136 g, 476 mmol) 및 농축된 황산(200 mL)을 첨가하였다. 용액을 25 ℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 현탁액의 삼 회 배치(총 450 g의 1,2-다이플루오로-4-메틸-5-나이트로벤젠)를 조합하고, 빙수(5 L)에 붓고, 15분 동안 교반하고, 석유 에터(4 L x 2)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(5 L)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 오일을 실리카에서 크로마토그래피(100% 석유 에터)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(417 g, 64%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 7.68 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H) ppm.
중간체 6B
5-(2-브로모-6-플루오로-3-메틸-4-나이트로페녹시)-2-플루오로벤조나이트릴
DMF(1 L) 중 3-브로모-1,2-다이플루오로-4-메틸-5-나이트로벤젠(중간체 6A, 207 g, 820 mmol)의 용액에 2-플루오로-5-하이드록시벤조나이트릴(118 g, 861 mmol) 및 탄산 포타슘(227 g, 1.6 mol)을 첨가하였다. 현탁액을 100°C에서 한 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 두 회 배치(총 414 g의 3-브로모-1,2-다이플루오로-4-메틸-5-나이트로벤젠에서)를 조합하고, 냉각하고, 빙수(7 L)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 L x 2)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 물(5 L) 및 염수(3 L)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 황색 고체(585 g, 97%)로서 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR: (400 MHz CDCl3) δ 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.10-7.14 (m, 2H), 7.01-7.02 (m, 1H), 2.58 (s, 3H).
하기 중간체를 중간체 6에 대해 기재된 절차를 이용하여 제조하였다.
중간체 7
5-((4-브로모-6-플루오로-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤조나이트릴
DMF(500 mL) 중 5-((4-브로모-6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤조나이트릴(중간체 6, 72 g, 264 mmol)의 용액에 실온에서 수소화 소듐(12.7 g, 317 mmol, 60% 순도)을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 4-메틸벤젠설폰일 클로라이드(47.2 g, 247 mmol)를 조금씩 첨가하고, 계속해서 9.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(3 L)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(2 L x 2)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(2 L)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 백색 고체(144 g)로서 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz CDCl3) δ 7.86 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H) ppm.
하기 중간체를 중간체 7에 대해 기재된 절차를 이용하여 제조하였다.
중간체 8
2-플루오로-5-((6-플루오로-1-토실-4-바이닐-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴
다이옥세인(120 mL) 및 물(40 mL) 중 5-((4-브로모-6-플루오로-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤조나이트릴(중간체 7, 5.25 g, 10.5 mmol)의 현탁액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-바이닐-1,3,2-다이옥사보롤레인(3.2 g, 21 mmol), Pd(dppf)Cl2(384 mg, 0.5 mmol) 및 탄산 세슘(6.8 g, 21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하고, 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(150 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/다이클로로메테인, v/v, 2/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(4 g, 85%)로서 수득하였다. MS: 473 m/z [M+Na]+.
하기 중간체를 중간체 8에 대해 기재된 절차를 이용하여 제조하였다.
중간체 9
2-플루오로-5-((6-플루오로-4-폼일-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴
THF(90 mL) 중 2-플루오로-5-((6-플루오로-1-토실-4-바이닐-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴(중간체 8, 4.6 g, 10.2 mmol)의 용액에 2,6-루티딘(1.1 g, 10.2 mmol) 및 사산화 오스뮴(물 중 2 mL 포화)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3분 동안 교반하고, 물(30 mL) 중 과아이오딘산 소듐(8.8 g, 4.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 2 M 염산(100 mL)으로 산성화하고, 에틸 아세테이트(200 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(3.5 g, 75%)로서 수득하였다. MS: 453 m/z [M+H]+.
하기 중간체를 중간체 9에 대해 기재된 절차를 이용하여 제조하였다.
중간체 10
5-((4-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤조나이트릴
메탄올(15 mL) 중 5-((4-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤조나이트릴(중간체 10B, 1.38 g, 2.83 mmol) 및 탄산 포타슘(1.17 g, 8.48 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 45분 동안 마이크로파 반응기에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 다이클로로메테인(50 mL x 3)으로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(0~50% 다이클로로메테인/석유 에터)에 의해 정제하여 5-((4-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤조나이트릴을 백색 고체(0.65 g, 69%)로서 수득하였다. MS: 335 m/z [M+H]+.
중간체 10A
5-((4-(2,2-다이플루오로바이닐)-6-플루오로-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤조나이트릴
DMF(25 mL) 중 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-폼일-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴(중간체 9, 2.5 g, 5.53 mmol), 소듐 클로로다이플루오로아세테이트(2.52 g, 5.53 mmol), 및 트라이페닐포스핀(1.45 g, 5.53 mmol)의 용액을 90 ℃에서 두 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물(30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 젤 크로마토그래피(석유 에터 중 0~50% 다이클로로메테인)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(1.5 g, 56%)로서 수득하였다. MS: 509 m/z [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.86 (m, 3H), 7.66 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.30-7.33 (m, 2H), 7.09-7.16 (m, 2H), 6.95-6.96 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 2.40 (s, 3H) ppm.
중간체 10B
5-((4-(2,2-다이플루오로에틸)-6-플루오로-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤조나이트릴
에틸 아세테이트(25 mL) 중 5-((4-(2,2-다이플루오로바이닐)-6-플루오로-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤조나이트릴(중간체 10A, 1.5 g, 3.09 mmol)의 탈기된 용액에 Pd/C(0.2 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 수소 풍선하에 교반하고, 여과하고, 건조될 때까지 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 젤 크로마토그래피(석유 에터 중 0~50% 다이클로로메테인)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(1.38 g, 92%)로서 수득하였다. MS: 511 m/z [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.86 (m, 3H), 7.66 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.30-7.33 (m, 2H), 7.13-7.15 (m, 2H), 6.98-6.99 (m, 1H), 6.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.78-6.09 (m, 1H), 3.27-3.37 (m, 2H), 2.40 (s, 3H) ppm.
중간체 11
2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴
메탄올(5 mL) 중 2-플루오로-5-((6-플루오로-1-토실-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴(중간체 11A, 160 mg, 0.32 mmol) 및 탄산 포타슘(131 mg, 0.95 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 30분 동안 마이크로파 반응기에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 다이클로로메테인(50 mL x 3)으로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 중 0~20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 폼(80 mg, 72%)으로서 수득하였다. MS: 353 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (br, 1H), 7.33 (dd, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.17-7.20 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 4.0 Hz, 1H), 6.62 (m, 1H), 3.69 (m, 2H) ppm.
중간체 11A
2-플루오로-5-((6-플루오로-1-토실-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴
DMF(5 mL) 중 5-((4-(2,2-다이플루오로바이닐)-6-플루오로-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤조나이트릴(중간체 10A, 250 mg, 0.51 mmol), 불화 포타슘(90 mg, 1.54 mmol), 및 다섯 방울의 물의 혼합물을 질소로 탈기하고, 70 ℃에서 두 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 20~30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 폼(160 mg, 66%)으로서 수득하였다. MS: 507 m/z [M+H]+, 529 m/z [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.81-7.84 (m, 2H), 7.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.13- 7.15 (m, 2H), 7.00- 7.02 (m, 1H), 6.71 (d, J = 4 Hz, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.41 (s, 3H) ppm.
중간체 12
5-((4-클로로-6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤조나이트릴
5-(3-브로모-4-플루오로페녹시)-4-클로로-6-플루오로-1H-인돌(중간체 12C, 108 mg, 0.3 mmol), Zn(CN)2(70 mg, 0.6 mmol), Zn(2 mg, 0.03 mmol), DMF(2 mL),및 Pd(dppf)Cl2(50 mg, 0.06 mmol)를 2 mL 마이크로파 바이알에 넣고, 질소로 퍼지하고, 마이크로파 반응기에서 160 ℃에서 한 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(60 mL)로 희석하고, 물(15 mL x 2) 및 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(58 mg, 64%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.82 (t, 1H) ppm.
중간체 12A
3-클로로-1,2-다이플루오로-4-메틸-5-나이트로벤젠
3-브로모-1,2-다이플루오로-4-메틸-5-나이트로벤젠(중간체 6A, 0.5 g, 2 mmol), CuCl(1.2 g, 12 mmol), 및 DMF(5 mL)를 함유하는 20 mL 마이크로파 튜브를 160 ℃에서 1.5시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석한 다음, 여과하였다. 여과물을 물(30 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 3-클로로-1,2-다이플루오로-4-메틸-5-나이트로벤젠을 황색 오일(0.4 g, 96%)로서 수득하였다. MS: 208 m/z [M+H]+.
중간체 12B
2-(3-브로모-4-플루오로페녹시)-3-클로로-1-플루오로-4-메틸-5-나이트로벤젠
DMF(15 mL) 중 3-클로로-1,2-다이플루오로-4-메틸-5-나이트로벤젠(중간체 12A, 0.39 g, 1.9 mmol) 및 3-브로모-4-플루오로페놀(0.4 g, 2.1 mmol)의 용액에 탄산 세슘(1.24 g, 3.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(75 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 조합 추출물을 물(20 mL), 염수(15 mL)로 세척하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~2% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(0.57 g, 80%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, 1H), 7.06-7.11 (m, 2H), 6.83-6.87 (m, 1H), 2.61 (s, 3H) ppm.
중간체 12C
5-(3-브로모-4-플루오로페녹시)-4-클로로-6-플루오로-1H-인돌
DMF(10 mL) 중 2-(3-브로모-4-플루오로페녹시)-3-클로로-1-플루오로-4-메틸-5-나이트로벤젠(중간체 12B, 0.26 g, 0.7 mmol)의 용액에 DMF-DMA(0.92 mL, 7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 세 시간 동안 교반하고 건조될 때까지 농축하였다. 생성된 잔류물을 아세트산(10 mL) 및 톨루엔(10 mL)에 용해시키고, 철 분말(0.39 g, 7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하고, 실온까지 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50 mL)에 용해시키고, 물(30 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 건조될 때까지 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 10/1 내지 4/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(120 mg, 48%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.01-7.08 (m, 2H), 6.84-6.88 (m, 1H), 6.68 (t, 1H) ppm.
중간체 13
2-(3-브로모-2-사이아노페닐)아세트산
메탄올(100 mL) 및 물(100 mL) 중 다이에틸 2-(3-브로모-2-사이아노페닐)말로네이트(중간체 13A, 23 g, 67.6 mmol)의 용액에 수산화 소듐(27 g, 676 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 N2하에 교반하고, 농축하여 메탄올을 제거하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하여 임의의 중성 불순물을 제거하였다. 수성층을 6 N HCl로 약 pH 2까지 산성화하고, 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 3/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(12.8 g, 78%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H) ppm.
중간체 13A
다이에틸 2-(3-브로모-2-사이아노페닐)말로네이트
DMSO(100 mL) 중 2-브로모-6-플루오로벤조나이트릴(20 g, 100 mmol)의 용액에 탄산 세슘(66 g, 200 mmol) 및 다이에틸 말로네이트(32 g, 200 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 네 시간 동안 N2하에 가열하고, 물(200mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(24 g, 70%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.28-4.24 (m, 4H), 1.29 (t, J = 6.8 Hz, 6H) ppm.
중간체 14
3-((4-바이닐-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴
메탄올(30 mL) 중 3-((1-토실-4-바이닐-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴(중간체 8-1, 3 g, 7.25 mmol) 및 탄산 포타슘(3 g, 21.74 mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 환류시키고, 실온까지 냉각하고, 농축시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 10/1~5/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일(1.4 g, 74%)로서 수득하였다. MS: 261 m/z [M+H]+.
하기 중간체를 중간체 14에 대해 기재된 절차를 이용하여 제조하였다.
중간체 15
3-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴
다이옥세인(50 mL) 및 물(10 mL) 중 3-((4-브로모-6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴(중간체 6-4, 600 mg, 1.82 mmol), 메틸보론산(1.1 g, 18.2 mmol), Pd(dppf)Cl2(300 mg, 0.46 mmol), 및 중탄산 소듐(460 mg, 5.45 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 다이클로로메테인(50 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산 소듐(10 mL x 3) 및 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조혼합물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/다이클로로메테인, v/v, 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(360 mg, 74%)로서 수득하였다. MS: 267 m/z [M+H]+.
중간체 16
3-((6-플루오로-4-(싸이아졸-2-일)-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴
THF(20 mL) 중 3-((6-플루오로-4-(싸이아졸-2-일)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴(중간체 16A, 1.6 g, 3.27 mmol)의 용액에 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1 M, 13.1 mL, 13.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 16시간 동안 교반하고, 수성 포화 염화 암모늄(40 mL)으로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(80 mL x 2)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올, v/v, 20/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(636 mg, 58%)로서 수득하였다. MS: 336 m/z [M+H]+.
중간체 16A
3-((6-플루오로-4-(싸이아졸-2-일)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴
DMF(20 mL) 중 3-((4-브로모-6-플루오로-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴(중간체 7-2, 2 g, 4.12 mmol), 2-(트라이뷰틸스탄닐)싸이아졸(3.08 g, 8.24 mmol), 및 Pd(PPh3)2Cl2(579 mg, 0.82 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 세 시간 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 내에서 농축하고, 에틸 아세테이트(150 mL)로 희석하고, 물(150 mL), 염수(150 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트/다이클로로메테인, v/v, 10/1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(1.3 g, 65%)로서 수득하였다. MS: 490 m/z [M+H]+.
중간체 17
2-플루오로-5-((6-플루오로-1H-파이롤로[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)벤조나이트릴
글로브 박스에서 DMF(6 mL) 중 5-((5-아미노-3-플루오로-6-((트라이메틸실릴)에티닐)피리딘-2-일)옥시)-2-플루오로벤조나이트릴(중간체 17D, 450 mg, 1.31 mmol)의 용액에 CuI(499 mg, 2.62 mmol)를 첨가하고, 100 ℃에서 세 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃까지 냉각하고, 물(50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 및 THF의 3:1 혼합물(100 mL)로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 세척하였다. 조합 여과물을 물 및 염수(100 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 1/2)에 의해 정제하여 표제 화합물(180 mg, 53%)을 수득하였다. MS: 272 m/z [M+H]+.
중간체 17A
2-플루오로-5-((3-플루오로-5-나이트로피리딘-2-일)옥시)벤조나이트릴
DMF(15 mL) 중 2-클로로-3-플루오로-5-나이트로피리딘(2.28 g, 13.0 mmol)의 용액에 2-플루오로-5-하이드록시벤조나이트릴(1.77 g, 13 mmol) 및 탄산 포타슘(3.59 g, 26 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 두 시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(50 mL x 2)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 3/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(1.84 g, 52%)로서 수득하였다. MS: 278 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 5.3, 2.9 Hz, 1H), 7.86-7.78 (m, 1H), 7.69 (t, J = 9.0 Hz, 1H) ppm.
중간체 17B
5-((5-아미노-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)-2-플루오로벤조나이트릴
30 mL의 에탄올/물(v/v, 1/1) 중 2-플루오로-5-((3-플루오로-5-나이트로피리딘-2-일)옥시)벤조나이트릴(중간체 17A, 1.84 g, 6.6 mmol)의 용액에 철 분말(1.49 g, 26.6 mmol) 및 염화 암모늄(2.8 g, 52.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 네 시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각하고, 물(30 mL) 및 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 THF/에틸 아세테이트(v,v, 1/2, 50 mL x 4)로 세척하였다. 여과물을 염수(100 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 황색 고체(1.6 g, 97%)로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다. MS: 248 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.67 (dd, J = 5.2, 3.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 12.2, 2.4 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H) ppm.
중간체 17C
5-((5-아미노-3-플루오로-6-아이오도피리딘-2-일)옥시)-2-플루오로벤조나이트릴
아세트산(10 mL) 중 5-((5-아미노-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)-2-플루오로벤조나이트릴(중간체 17B, 1 g, 4 mmol)의 용액에 10 ℃미만의 NIS(910 mg,4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 한 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 염수(30 mL), 포화 중탄산 소듐(30 mL x 3)으로 세척하고, 염수(30 mL)로 다시 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 40~60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(1.2 g, 80%)로서 수득하였다. MS: 374.0 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.75 (dd, J = 5.2, 2.8 Hz, 1H), 7.60-7.46 (m, 2H), 7.10 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H) ppm.
중간체 17D
5-((5-아미노-3-플루오로-6-((트라이메틸실릴)에티닐)피리딘)-2-일)옥시-2-플루오로벤조나이트릴
DMF(6 mL) 중 5-((5-아미노-3-플루오로-6-아이오도피리딘-2-일)옥시)-2-플루오로벤조나이트릴(중간체 17C, 750 mg, 2 mmol), 에티닐트라이메틸실레인(235 mg, 2.4 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(140 mg, 0.2 mmol), CuI(38 mg, 0.2 mmol), 및 트라이에틸아민(0.5 mL, 3.6 mmol)의 용액을 30 ℃에서 세 시간 동안 교반하고, 0 ℃까지 냉각하고, 빙수(50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(60 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 젤에서 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 3/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(450 mg, 65%)로서 수득하였다. MS: 344 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.75 (dd, J = 5.1, 2.8 Hz, 1H), 7.58-7.47 (m, 2H), 7.19 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 0.22 (s, 9H) ppm.
중간체 18
5-((4-(다이플루오로메틸)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤조나이트릴
THF(5 mL) 중 5-((4-(다이플루오로메틸)-6-플루오로-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤조나이트릴(중간체 18A, 580 mg, 1.22 mmol)의 용액에 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1 M, 6.2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 한 시간 동안 환류시키고, 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 20~50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(320 mg, 82%)로서 수득하였다. MS: 321 m/z [M+H]+.
중간체 18A
5-((4-(다이플루오로메틸)-6-플루오로-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤조나이트릴
다이클로로메테인(2 mL) 중 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-폼일-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴(중간체 9, 700 mg, 1.55 mmol)의 용액에 0 ℃에서 DAST(1.25 g, 7.74 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 두 시간 동안 교반하고, 포화 중탄산 소듐으로 약 pH 8까지 조정하고, 다이클로로메테인(50 mL x 2)으로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 5/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(680 mg, 92%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.80-7.82 (m, 2H), 7.72 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.31-7.33 (m, 2H), 6.97-7.16 (m, 5H), 2.406 (s, 3H) ppm.
중간체 19
2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(S-메틸설폰이미도일)-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴
N-((5-(3-사이아노-4-플루오로페녹시)-6-플루오로-1-토실-1H-인돌-4-일)(메틸)(옥소)-6-설파닐리덴)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드(중간체 19B, 570 mg, 0.95 mmol)를 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1 M, 15 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 네 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 물(30 mL x 2) 및 염수(20 mL x 3)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피(석유 에터 중 0~70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체(240 mg, 73%)로서 수득하였다. MS: 348 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 7.49 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.24-7.11 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 4.7, 3.1 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.06 (s, 1H) ppm.
중간체 19A
2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설핀일)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴
THF(18 mL) 중 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴(중간체 23C, 1.1 g, 2.34 mmol)의 용액에 아세트산(6 mL)을 첨가하고, 이어서 과산화수소(물 중 30%, 2.66 g, 23.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 40 ℃에서 이틀 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 물(30 mL x 2), 포화 중탄산 소듐(20 mL), 및 염수(20 mL x 2)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피(석유 에터 중 0~50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체(803 mg, 70%)로서 수득하였다. MS: 487 m/z [M+H]+.
중간체 19B
N-((5-(3-사이아노-4-플루오로페녹시)-6-플루오로-1-토실-1H-인돌-4-일)(메틸)(옥소)-l6-설파닐리덴)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드
다이클로로메테인(25 mL) 중 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설핀일)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴(중간체 19A, 833 mg, 1.7 mmol)의 용액에 CF3CONH2(386 mg, 3.42 mmol), MgO(274 mg, 6.84 mmol), PhI(OAc)4(1.13 g, 2.57 mmol), 및 Rh2(OAc)4(76 mg, 171 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하고, 여과하고, 다이클로로메테인(10 mL x 2)으로 헹구었다. 여과물을 농축하고, 생성된 잔류물을 플래시 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피(석유 에터 중 0~50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체(380 mg, 35%)로서 수득하고, 출발 물질 2-플루오로-5-((6-플루오로-4- (메틸설핀일)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴(380 mg, 46%)을 회수하였다. MS: 598 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.88-7.82 (m, 3H), 7.49 (dd, J = 3.8, 0.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.18-7.02 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.44 (s, 3H) ppm.
중간체 20
3-((4-(하이드록시메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴
메탄올(20 mL) 중 3-((4-폼일-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴(중간체 20A, 2.32 g, 8.85 mmol)의 용액에 붕소수소화 소듐(1.01 g, 26.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 두 시간 동안 교반하고, 포화 염화 암모늄(100 mL)으로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터: 에틸 아세테이트, v/v, 2/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일(2.16 g, 2개 단계에서 76%)로서 수득하였다. MS: 263 m/z [M-H] -.
중간체 20A
3-((4-폼일-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴
THF(30 mL) 및 물(10 mL) 중 3-((4-바이닐-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴(중간체 14, 2.8 g, 10.8 mmol)의 용액에 사산화 오스뮴(0.5 mL), 과아이오딘산 소듐(6.91 g, 32.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 두 시간 동안 교반하고, 포화 수성 소듐 싸이오설페이트(100 mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일(2.32 g, 조질)로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. MS: 263 m/z [M+H]+.
하기 중간체를 중간체 20에 대해 기재된 절차를 이용하여 제조하였다.
중간체 21
메틸 3-(3-(3-브로모-2-옥소프로필)페닐)프로파노에이트
다이클로로메테인(10 mL) 중 2-(3-(3-메톡시-3-옥소프로필)페닐)아세트산(중간체 21B, 1.4 g, 6.3 mmol)의 용액에 염화 옥살릴(2 mL, 25.2 mmol) 및 DMF 1방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 세 시간 동안 교반하고 농축하였다. 잔류물에 30 mL의 헵테인을 첨가하고, 다시 재증발시켜 임의의 잔류 염화 옥살릴을 제거하였다. 생성된 잔류물을 THF 및 아세토나이트릴의 1:1 혼합물(10 mL)에 용해시키고, 0 ℃까지 냉각하고, 트라이메틸실릴 다이아조메테인(2 M, 12.6 mL, 25.2 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 밤새 실온까지 데워지도록 두었다. 용매를 증발시키고 잔류물을 다이클로로메테인 5 mL에 용해시킨 후 0 ℃까지 냉각하였다. 아세트산 중 브롬화 수소의 용액(2.3 g, 1.49 g/mL, 28.3 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하고(활발한 가스 발생을 관찰함), 또 다른 30분 동안 교반한 다음, 염수(50 mL) 및 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하였다. 분리된 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피(석유 에터 중 0~30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일(950 mg, 50%)로서 수득하였다. MS: 321, 323 m/z [M+Na]+.
중간체 21A
(E)-2-(3-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)페닐)아세트산
DMF(50 mL) 중 3-아이오도페닐아세트산(2 g, 7.6 mmol), 메틸 아크릴레이트(2 g, 22.8 mmol), 및 트라이에틸아민(3.8 g, 38.0 mmol)의 교반된 용액에 트라이(o-톨릴)포스핀(456 mg, 1.5 mmol)을 첨가하고, 이어서 팔라듐(II) 아세테이트(170 mg, 0.76 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 밀봉된 튜브 내에서 밤새 가열하고, 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 물(100 mL x 2) 및 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하였다. 생성된 잔류물을 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피(석유 에터 중 0~40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(1.4 g, 80%)로서 수득하였다. MS: 221 m/z [M+Na]+.
중간체 21B
2-(3-(3-메톡시-3-옥소프로필)페닐)아세트산
오토클레이브 내 (E)-2-(3-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)페닐)아세트산(중간체 21A, 1.4 g, 6.3 mmol), Pd/C(140 mg, 5%), 및 THF(10 mL)의 현탁액을 수소 풍선하에 넣고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, THF(10 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축하여 표제 화합물을 황색 오일(1.4 g, 99%)로서 수득하였다. MS: 240 m/z [M+H2O]+.
중간체 21-1
에틸 3-(3-(3-(2-브로모아세틸)테트라하이드로퓨란-3-일)페닐)프로파노에이트
다이클로로메테인(4 mL) 중 3-(3-(3-에톡시-3-옥소프로필)페닐)테트라하이드로퓨란-3-카복실산(중간체 21-1D, 200 mg, 0.68 mmol)의 용액을 염화 옥살릴(270 mg, 2.05 mmol) 및 DMF(2방울)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 한 시간 동안 교반하고 농축하였다. 잔류물에 30 mL의 헵테인을 첨가하고, 다시 증발시켜 임의의 잔류 염화 옥살릴을 제거하였다. 생성된 생성물을 THF 및 아세토나이트릴의 1:1 혼합물(2 mL)에 용해시키고, 0 ℃까지 냉각하고, 헥세인 중 트라이메틸실릴다이아조메테인(2 N, 1.4 mL, 2.74 mmol) 용액을 오 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 밤새 실온까지 데워지도록 두고, 두 시간 동안 교반하였다. 그다음, 황색 용액을 0 ℃까지 냉각하고, 아세트산 중 브롬화 수소의 2N 용액(223 mg, 2.74 mmol, 1.37 mL)을 첨가하고(활발한 가스 발생을 관찰함)(브로모케톤 대신 클로로케톤을 원하는 경우 1,4-다이옥세인 중 4 N 염산을 사용함), 한 시간 동안 교반하고, 염수(20 mL) 및 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였다. 유기상을 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 5/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일(170 mg, 66%)로서 수득하였다. MS: 369, 371 m/z [M+H]+.
중간체 21-1A
3-(3-브로모페닐)테트라하이드로퓨란-3-카보나이트릴
DMF(15 mL) 중 2-(3-브로모페닐)아세토나이트릴(2 g, 10.3 mmol) 및 1-클로로-2-(클로로메톡시)에테인(1.58 g, 12.3 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 수소화 소듐(0.74 g, 30.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 물(40 mL x 3) 및 염수(30 mL x 2)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 5/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체(1.15 g, 45%)로서 수득하였다. MS: 252, 254 m/z [M+H]+.
중간체 21-1B
3-(3-브로모페닐)테트라하이드로퓨란-3-카복실산
에틸렌 글리콜(10 mL) 및 물(5 mL) 중 3-(3-브로모페닐)테트라하이드로퓨란-3-카보나이트릴(중간체 21-1A, 1.15 g, 4.6 mmol)의 교반된 용액에 수산화 포타슘(2.58 g, 46 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 밤새 교반하고, 실온까지 냉각하고, 염산(1N)으로 약 pH 7까지 산성화하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기상을 염수(100 mL x 3)로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 2/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(1.07 g, 86%)로서 수득하였다. MS: 271, 273 m/z [M+H]+.
중간체 21-1C
(E)-3-(3-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)페닐)테트라하이드로퓨란-3-카복실산
DMF(5 mL) 중 3-(3-브로모페닐)테트라하이드로퓨란-3-카복실산(500 mg, 2 mmol) 및 에틸 아크릴레이트(260 mg, 2.6 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(605 mg, 6 mmol), 트라이(o-톨릴)포스핀(120 mg, 0.3 mmol) 및 Pd(OAc)2(70 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 네 시간 동안 질소 분위기하에 밀봉된 튜브 내에서 교반하고, 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(40 mL)로 희석하고, 염수(10 mL x 2)로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 5/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(305 mg, 56%)을 수득하였다. MS: 291 m/z [M+H]+.
중간체 21-1D
3-(3-(3-에톡시-3-옥소프로필)페닐)테트라하이드로퓨란-3-카복실산
에탄올(5 mL) 중 3-(3-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)페닐)테트라하이드로퓨란-3-카복실산(중간체 21-1C, 305 mg, 1.05 mmol)의 교반된 용액에 Pd/C(60 mg, 10%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 풍선하에 세 시간 동안 교반하고, 여과하고, 에탄올(5 mL x 3)로 세척하였다. 여과물을 농축하고 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 2/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(240 mg, 79%)을 액체로서 수득하였다. MS: 293 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.33 (m, 1H), 7.10-7.19 (m, 3H), 4.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.92-4.04 (m, 2H), 3.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.89-3.06 (m, 3H), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.14-2.32 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
하기 중간체를 중간체 21 및/또는 21-1에 대해 기재된 절차를 이용하여 제조하였다.
중간체 22
1,2-다이플루오로-3,4-다이메틸-5-나이트로벤젠
1,4-다이옥세인(160 mL) 및 물(40 mL) 중 3-브로모-1,2-다이플루오로-4-메틸-5-나이트로벤젠(중간체 6A, 10 g, 40 mmol), 메틸보론산(12 g, 200 mmol), Pd(dppf)Cl2(2.9 mg, 4.0 mmol) 및 중탄산 소듐(10 g, 120 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에 80 ℃에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트(300 mL)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 물(100 mL x 2) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터: 에틸 아세테이트, v/v, 12/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일(6.4 g, 85%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.32 (d, J = 2.4 Hz, 3H) ppm.
중간체 23
2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴
THF(106 mL) 중 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드의 1 M 용액에 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴(중간체 23C, 10 g, 21.2 mmol)을 첨가하였다. 용액을 75 ℃에서 두 시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각하고, 물(400 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(300 mL x 2)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(400 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 오일을 수득하였다. 오일을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 100/1 내지 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(3.65 g, 47%)로서 수득하였다. MS: 317 m/z [M+H]+. 1H NMR: (400 MHz CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.06-7.16 (m, 3H), 6.94-6.95 (m, 1H), 6.70-6.71 (m, 1H), 2.39 (s, 3H) ppm.
중간체 23A
2-플루오로-5-((6-플루오로-4-((4-메톡시벤질)싸이오)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴
다이옥세인(1,000 mL) 중 5-((4-브로모-6-플루오로-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤조나이트릴(중간체 7, 57 g, 113 mmol)의 용액에 질소 분위기하에 (4-메톡시페닐)메테인싸이올(17.5 g, 113 mmol, 16 mL), 다이아이소프로필에틸아민(29.3 g, 226 mmol, 40 mL),잔트포스(Xantphos)(6.6 g, 11.3 mmol), 및 Pd2(dba)3(5.2 g, 5.7 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고, 질소로 3회 퍼지하고, 질소하에 100 ℃에서 12시간 동안 교반하고, 물(200 mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(200 mL x 2)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(300 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 고체를 수득하였다. 고체를 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 50/1 내지 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(104 g, 80%)로서 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz CDCl3) δ 7.76-7.84 (m, 3H), 7.58-7.59 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06-7.08 (m, 2H), 6.89-6.91 (m, 3H), 7.75 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.40 (s, 3H) ppm.
중간체 23B
2-플루오로-5-((6-플루오로-4-머캅토-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴
트라이플루오로아세트산(250 mL)을 아니솔(250 mL) 중 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-((4-메톡시벤질)싸이오)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴(중간체 23A, 54 g, 94 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 12시간 동안 교반하고, 표제 화합물을 갈색 고체(54 g, 조질)로서 수득하였다. MS: 457 m/z [M+H]+.
중간체 23C
2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴
THF(250 mL) 중 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-머캅토-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴(중간체 23B, 54 g, 118 mmol)의 용액에 PPh3(27 g, 103 mmol)을 첨가하였다. 용액을 25 ℃에서 네 시간 동안 교반하고 농축하였다. 잔류물을 아세톤(400 mL)에 용해시키고 탄산 포타슘(32.7 g, 237 mmol) 및 아이오드화 메틸(19.3 g, 136 mmol, 8.5 mL)을 첨가하고 25 ℃에서 여섯 시간 동안 교반하고, 여과하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(44 g, 79%)로서 수득하였다. MS: 471 m/z [M+H]+.
하기 중간체를 중간체 23에 대해 기재된 절차를 이용하여 제조하였다.
중간체 24
2-플루오로-5-((6-플루오로-1H-파이롤로[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)벤즈이미드아마이드
THF(4 mL) 중 2-플루오로-5-((6-플루오로-1H-파이롤로[3,2-b]피리딘-5-일)옥시)벤조나이트릴(중간체 17, 380 mg, 1.12 mmol)의 용액에 THF 중 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드의 1M 용액(9 mL, 9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 18시간 동안 교반하고, 물(20 mL)로 ??칭하고, 다이클로로메테인(30 mL x 4)으로 추출하였다. 조합 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축하여, 표제 화합물을 백색 고체(350 mg, 74%)로서 수득하였다. MS: 289 m/z [M+H]+.
하기 중간체를 중간체 24에 대해 기재된 절차를 이용하여 제조하였다.
중간체 25
2-(3-아이오도페닐)아세토하이드라자이드
에탄올(30 mL) 중 메틸 2-(3-아이오도페닐)아세테이트(10 g, 36.22 mmol) 및 하이드라진 하이드레이트(4.55 mL, 144.89 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올로 분쇄하여[triturate], 원하는 생성물의 제1 수확물(7.5 g)을 수득하였다. 그다음, 메탄올 용액을 증발시키고, 고체를 실리카에서 플래시 크로마토그래피(0.5% 농축 암모니아를 함유하는 다이클로로메테인 중 0~10% 메탄올)에 의해 정제하여 또 다른 1.5 g의 생성물을 수득하였다. 2-(3-아이오도페닐)아세토하이드라자이드를 백색 고체(9 g, 90%)로서 수득하였다. MS m/z: 277 m/z [M+H]+.
하기 중간체를 중간체 25에 대해 기재된 절차를 이용하여 제조하였다.
중간체 26
메틸 3-(3-(3-폼일-2-메틸옥시란-2-일)페닐)프로파노에이트
다이클로로메테인(50 mL) 중 메틸 3-(3-(3-(하이드록시메틸)-2-메틸옥시란-2-일)페닐)프로파노에이트(중간체 26D, 1.11 g, 4.44 mmol)의 용액에 비스-아세톡시 아이오도벤젠(1.72 g, 5.32 mmol) 및 템포(TEMPO)(69 mg, 0.44 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 두 시간 동안 교반하고, 감압하에 실온에서 건조될 때까지 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 5/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(775 mg, 70%)로서 수득하였다. MS: 249 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.28-7.14 (m, 3H), , 3.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.84 (s, 3H) ppm.
중간체 26A
(Z)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)뷰트-2-엔-1-일 아세테이트
에터(200 mL) 중 뷰트-2-인-1-일 아세테이트(20 g, 179 mmol), B2(핀)2(54 g, 213 mmol), 탄산 포타슘(4.9 g, 36 mmol)의 용액에 CuCl(881 mg, 8.9 mmol), P((C6H4OMe))3(3.8 g, 11 mmol), 및 아이소프로판올(21.4 g, 357 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 여과하여 고체를 제거하였다. 여과물을 에터(100 mL)로 희석하고, 물로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(32 g, 75%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.32-6.35 (m, 1H), 4.72 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.27 (s, 12H) ppm.
중간체 26B
메틸 (E)-3-(3-(4-아세톡시뷰트-2-엔-2-일)페닐)프로파노에이트
1,4-다이옥세인(100 mL) 및 물(66 mL) 중 Pd(dppf)Cl2(366 mg, 0.49 mmol) 및 중탄산 소듐(4.15 g, 49.4 mmol)의 혼합물에 (Z)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)뷰트-2-엔-1-일 아세테이트(중간체 26A, 4.74 g, 19.75 mmol)를 첨가하고, 이어서 메틸 3-(3-브로모페닐)프로파노에이트(2.4 g, 9.88 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2로 탈기하고, 80 ℃에서 세 시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(100 mL x 2)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피(석유 에터/에터, v/v, 8/1~2/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(1.8 g, 62%)로서 수득하였다. MS: 277 m/z [M+H]+.
중간체 26C
메틸 (E)-3-(3-(4-하이드록시뷰트-2-엔-2-일)페닐)프로파노에이트
탄산 포타슘(0.69 g, 5 mmol)을 메탄올(50 mL) 중 메틸 (E)-3-(3-(4-아세톡시뷰트-2-엔-2-일)페닐)프로파노에이트(중간체 26B, 1.4 g, 5.0 mmol) 용액에 첨가하고, 실온에서 두 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물과 다이클로로메테인 사이에 분배하고, 수성 층을 다이클로로메테인으로 더 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수로 연이어 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체(1.06 g, 91%)로서 수득하였다. MS m/z: 235 m/z [M+H]+.
중간체 26D
메틸 3-(3-(3-(하이드록시메틸)-2-메틸옥시란-2-일)페닐)프로파노에이트
다이클로로메테인(50 mL) 중 메틸 (E)-3-(3-(4-하이드록시뷰트-2-엔-2-일)페닐)프로파노에이트(중간체 26C, 1.7 g, 7.26 mmol) 및 3-클로로-벤젠카보퍼옥소산(70 % 순도, 2.34 g, 10.16 mmol)의 혼합물을 실온에서 네 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산 용액(30 mL)으로 처리하고, 다이클로로메테인(50 mL x 3)으로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(30 mL)로 세척하고, 건조될 때까지 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 5/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(1.11 g, 61%)로서 수득하였다. MS: 251 m/z [M+H]+.
하기 중간체를 중간체 26에 대해 기재된 절차를 이용하여 제조하였다.
중간체 27
메틸 (E)-3-(3-(3-아세톡시프로프-1-엔-1-일)페닐)프로파노에이트
톨루엔(250 mL) 중 Pd(OAc)2(555 mg, 2.47 mmol) 및 탄산 은(4.08 g, 14.8 mmol)의 혼합물에 메틸 3-(3-브로모페닐)프로파노에이트(6.0 g, 24.7 mmol)을 첨가하고, 이어서 알릴릭 아세테이트(7.41 g, 74.1 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 110 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 증발 후, 잔류물을 플래시 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피(석유 에터/에터, v/v, 10/1~4/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(2.05 g, 44%)로서 수득하였다. MS m/z: 263 m/z [M+H]+.
중간체 28
2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)벤조하이드라자이드
하이드라진 수화물(1 mL)을 메탄올(1 mL) 중 메틸 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)벤조에이트(중간체 6-11, 350 mg, 1.1 mmol)의 용액을 함유하는 2 mL 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 130 ℃에서 두 시간 동안 마이크로파 반응기에서 교반하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(0.5% 농축된 암모니아를 함유하는 다이클로로메테인 중 0~10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(320 mg)로서 수득하였다. MS: 318 m/z [M+H]+.
하기 중간체를 중간체 28에 대해 기재된 절차를 이용하여 제조하였다.
중간체 29
2-플루오로-5-(1H-인돌-5-카보닐)벤조나이트릴
다이클로로메테인(15 mL) 중 2-플루오로-5-(하이드록시(1H-인돌-5-일)메틸)벤조나이트릴(중간체 29B, 0.48, 1.8 mmol)의 용액에 MnO2(3.13 g, 36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 고정 시간 동안 교반하고, 여과하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 10/1 내지 5/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(0.36 g, 76%)로서 수득하였다. MS m/z: 265 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H) ppm.
중간체 29A
2-플루오로-5-(하이드록시(1-(트라이아이소프로필실릴)-1H-인돌-5-일)메틸)벤조나이트릴
-78 ℃의 무수 THF(20 mL) 중 5-브로모-1-(트라이아이소프로필실릴)-1H-인돌(2 g, 4.27 mmol)의 용액에 헥세인(2.1 mL) 중 n-뷰틸 리튬의 2.5 M 용액을 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, THF(5 mL) 중 2-플루오로-5-폼일벤조나이트릴(1.3 g, 6.41 mmol)의 용액을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 교반하고, 한 시간 동안 실온까지 데우고, 수성 염화 암모늄(50 mL)으로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(1.1 g, 46%)로서 수득하였다. MS: 423 m/z [M+H]+.
중간체 29B
2-플루오로-5-(하이드록시(1H-인돌-5-일)메틸)벤조나이트릴
THF(10 mL) 중 2-플루오로-5-(하이드록시(1-(트라이아이소프로필실릴)-1H-인돌-5-일)메틸)벤조나이트릴(1.1 g, 2.6 mmol)의 용액에 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1 M, 3.9 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 두 시간 동안 교반하고, 15 mL 물로 희석한 다음, 에틸 아세테이트(25 mL x 2)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 5/1 내지 2/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(0.48 g, 69%)로서 수득하였다. MS: 267 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (br, 1H), 7.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.59-7.63 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08-7.16 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 2.40 (br, 1H) ppm.
중간체 30
5-(3-(1H-파이라졸-3-일)페녹시)-4-메틸-1-토실-1H-인돌
다이옥세인(8 mL) 및 물(1 mL) 중 5-(3-브로모페녹시)-4-메틸-1-토실-1H-인돌(중간체 7-3, 500 mg, 1.09 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-파이라졸(234 mg, 1.21 mmol), Pd(dtbpf)Cl2(71 mg, 0.11 mmol), 및 탄산 포타슘(303 mg, 2.19 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 질소 분위기하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기상을 염수(200 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(300 mg, 61%)로서 수득하였다. MS: 444 m/z [M+H]+.
하기 중간체를 중간체 30에 대해 기재된 절차를 이용하여 제조하였다.
중간체 31
메틸 5-(3-(1-(3-아이오도벤질)-1H-파이라졸-3-일)페녹시)-1-토실-1H-인돌-4-카복실레이트
DMF(10 mL) 중 메틸 5-(3-(1H-파이라졸-3-일)페녹시)-1-토실-1H-인돌-4-카복실레이트(중간체 30-1, 1.5 g, 3.08 mmol), 1-(브로모메틸)-3-아이오도벤젠(1 g, 3.38 mmol), 및 탄산 포타슘(850.44 mg, 6.15 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(헵테인 중 0~100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(1.6 g, 74%)로서 수득하였다. MS: 704 m/z [M+H]+.
중간체 32
6-플루오로-4-메틸-5-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시)-1H-인돌
1,4-다이옥세인(30 mL) 중 5-(3-브로모페녹시)-6-플루오로-4-메틸-1H-인돌(중간체 6-12, 2.50 g, 7.84 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤레인)(2.99 g, 11.8 mmol), 포타슘 아세테이트(1.54 g, 15.7 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(639 mg, 0.78 mmol) 혼합물을 질소 분위기하에 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물(50 mL)로 ??칭하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 3/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연한 황색 고체(1.78 g, 62%)로서 수득하였다. MS: 368 m/z [M+H]+.
중간체 33
3-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤조싸이오아마이드
DMF 중 3-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴(중간체 23C-1, 1 g, 2.2 mmol)의 용액에 (493 mg), 염화 마그네슘(418 mg), 및 물(633 mg, 35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 다섯 시간 동안 교반하고, 빙수 슬러리(40 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(50 mL x 3)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 황색 고체(1.1 g, 71%)로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS: 487 m/z [M+H]+.
하기 중간체를 중간체 33에 대해 기재된 절차를 이용하여 제조하였다.
중간체 34
6-플루오로-5-(4-플루오로-3-(1H-파이라졸-3-일)페녹시)-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌
톨루엔(10 mL) 중 1-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)에탄-1-온(중간체 34A, 140 mg, 0.29 mmol) 용액에 DMF-DMA(174 mg, 1.45 mmol)를 첨가하고, 이틀 동안 환류시켰다. 혼합물을 농축하여 조질의 3-(다이메틸아미노)-1-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)프로프-2-엔-1-온을 오일(170 mg)로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS: 543 m/z [M+H]+.
에탄올(10 mL) 중 위 화합물의 용액에 하이드라진 수화물(98%, 145 mg, 2.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 두 시간 동안 환류시킨 다음, 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인 중 0~10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체(130 mg, 88%)로서 수득하였다. MS: 512 m/z [M+H]+.
중간체 34A
1-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)에탄-1-온
THF(20 mL) 중 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴(중간체 23C, 940 mg, 2 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(THF 중 3 M, 4 mL, 12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 네 시간 동안 교반하고, 물(30 mL)로 ??칭하고, 1 N 염산으로 약 pH 4까지 산성화하고, 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(30 mL x 2)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피(석유 에터 중 0~50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)에탄-1-온을 오일(120 mg, 12%)로서 수득하였다. 탈보호기화된 1-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)에탄-1-온(302 mg, 45%)을 또한 수득하고, TsCl/수소화 소듐/DMF 조건을 이용하여 재보호기화하여 또 다른 0.32 g의 보호기화된 생성물을 수득하였다.
1-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)에탄-1-온: MS: 488 [M+H]+.
탈보호기화된 1-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)에탄-1-온: MS: 334 [M+H]+.
중간체 35
3-((4-(다이메틸포스포릴)-6-플루오로-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴
DMF(4 mL) 중 3-((4-브로모-6-플루오로-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴(중간체 7-2, 970 mg, 2 mmol)의 용액에 팔라듐(II) 아세테이트(45 mg, 0.2 mmol), 잔트포스(116 mg, 0.2 mmol) 및 트라이에틸아민(200 mg, 2.00 mmol), 및 다이메틸포스핀 옥사이드(312 mg, 4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 150 ℃에서 한 시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 16/1 내지 4/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(570 mg, 57%)로서 수득하였다. MS: 483 m/z [M+H]+.
하기 중간체를 중간체 35에 대해 기재된 절차를 이용하여 제조하였다.
중간체 36
3-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴
메탄올 및 THF의 1:1 혼합물(50 mL) 중 3-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴(중간체 23C-1, 500 mg, 1.1 mmol)의 용액에 과산화수소(물 중 30%, 5 mL) 중 암모늄 몰리브데이트 사수화물(1 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 세 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(70 mL)로 희석하고, 물(20 mL x 3) 및 염수(10 mL x 2)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체(356 mg, 66%)로서 수득하였다. MS: 485 m/z [M+H]+.
하기 중간체를 중간체 36에 대해 기재된 절차를 이용하여 제조하였다.
중간체 37
5-((4-(다이메틸포스포릴)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤조나이트릴
메탄올(5 mL) 중 5-((4-(다이메틸포스포릴)-6-플루오로-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤조나이트릴(중간체 35-1, 650 mg, 1.30 mmol) 및 수산화 소듐(10 mg, mmol)의 혼합물을 실온에서 한 시간 동안 교반한 다음, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 8/1 내지 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(450 mg, 63%)로서 수득하였다. MS: 347 m/z [M+H]+.
하기 중간체를 중간체 36에 대해 기재된 절차를 이용하여 제조하였다.
중간체 38
1-브로모-4,4-다이플루오로-3-(3-아이오도페닐)-3-메틸뷰탄-2-온
2-(3-(3-메톡시-3-옥소프로필)페닐)아세트산(중간체 21B)을 3,3-다이플루오로-2-(3-아이오도페닐)-2-메틸프로판산(중간체 38D, 900 mg, 2.33 mmol)으로 교환하고, 중간체 21에 대해 기재된 반응 절차를 사용하여 표제 화합물을 오일(370 mg, 34%)로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.78-7.80 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.36-7.34 (d, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 6.81-6.54 (t, 1H), 4.59-4.55 (d, 1H), 4.30-4.26 (d, 1H), 1.70 (s, 3H) ppm.
중간체 38A
메틸 3-하이드록시-2-(3-아이오도페닐)-2-메틸프로파노에이트
메탄올(150 mL) 중 3-하이드록시-2-(3-아이오도페닐)-2-메틸프로판산(7.44 g, 24.3 mmol)의 용액에 싸이오닐 클로라이드(15 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~35% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체(6.4 g, 82%)로서 수득하였다. MS: 343 m/z [M+Na]+.
중간체 38B
메틸 2-(3-아이오도페닐)-2-메틸-3-옥소프로파노에이트
다이클로로메테인(100 mL) 중 메틸 3-하이드록시-2-(3-아이오도페닐)-2-메틸프로파노에이트(중간체 38A, 6.4 g, 20 mmol)의 용액에 0 ℃에서 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane)(10.2 g, 24 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 한 시간 동안 교반하고, 다이클로로메테인(100 mL)으로 희석하고, 수성 아황산 소듐 및 포화 중탄산 소듐으로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체(4.5 g, 71%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.821 (br s, 1H), 7.76-7.60 (m, 2H), 7.32-7.21 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.62 (s, 3H) ppm.
중간체 38C
메틸 3,3-다이플루오로-2-(3-아이오도페닐)-2-메틸프로파노에이트
무수 다이클로로메테인(50 mL) 중 메틸 2-(3-아이오도페닐)-2-메틸-3-옥소프로파노에이트(중간체 38B, 4.5 g, 14.1 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 DAST(9.34 mL, 70.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 수성 중탄산 소듐으로 약 pH 8까지 염기화하고, 다이클로로메테인(50 mL x 2)으로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 잔류물을 플래시 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피(석유 에터 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일(2.2 g, 46%)로서 수득하였다. MS: 341 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.76-7.74 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.42-7.40 (d, 1H), 7.24-7.20 (t, 1H), 6.83-6.55 (t, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.62 (s, 3H) ppm.
중간체 38D
3,3-다이플루오로-2-(3-아이오도페닐)-2-메틸프로판산
THF 및 물의 1:1 혼합물(40 mL) 중 메틸 3,3-다이플루오로-2-(3-아이오도페닐)-2-메틸프로파노에이트(중간체 38C, 2.3 g, 6.76 mmol)의 용액에 수산화 리튬(1.38 g, 33.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 1 N 염산으로 약 pH 4까지 산성화하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피(석유 에터 중 0~30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체(1.8 g, 82%)로서 수득하였다. MS: 327 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.56 (br s, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.24-7.20 (t, 1H), 6.78-6.51 (t, 1H), 1.56 (s, 3H) ppm.
중간체 39
에틸 3-(3-(4-(2-브로모아세틸)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-일)페닐)프로파노에이트
2-(3-(3-메톡시-3-옥소프로필)페닐)아세트산(중간체 21B)을 4-(3-(3-에톡시-3-옥소프로필)페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-카복실산(900 mg, 2.33 mmol)으로 교환하고, 중간체 21에 대해 기재된 반응 절차를 사용하여 표제 화합물(370 mg, 34%)을 오일로서 제조하였다. MS: 464, 466 m/z [M+H]+.
중간체 39A
4-(3-브로모페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-카보나이트릴
아세톤(40 mL) 중 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메테인설포네이트(4.2 g, 18 mmol)의 용액에 탄산 포타슘(4.6 g, 33 mmol) 및 4-(3-브로모페닐)피페리딘-4-카보나이트릴 하이드로클로라이드(5.1 g, 16.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 다섯 시간 동안 환류시키고 농축하여 아세톤을 제거하였다. 잔류물을 50 mL의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 조 생성물을 플래시 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피(석유 에터 중 0~10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(4.9 g, 76%)로서 수득하였다. MS: 347, 349 m/z [M+H]+.
중간체 39B
4-(3-브로모페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-카복실산
에탄올(50 mL) 및 물(10 mL) 중 4-(3-브로모페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-카보나이트릴(중간체 39A, 4.9 g, 14 mmol)의 용액에 수산화 포타슘(15.86 g, 283 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고, 얼음으로 ??칭하고, 약 pH 7까지 산성화하고, 에틸 아세테이트(100 mL x 2)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피(석유 에터 중 0~10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(4.9 g, 94%)로서 수득하였다. MS: 366, 368 m/z [M+H]+.
중간체 39C
(E)-4-(3-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-카복실산
DMF(50 mL) 중 4-(3-브로모페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-카복실산(중간체 39B, 4.9 g, 0.013 mol), 에틸 아크릴레이트(2.68 g, 0.027 mol), 및 트라이에틸아민(9.3 mL, 0.065 mmol)의 교반된 용액에 트라이(o-톨릴)포스핀(0.8 g, 2.7 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(300 mg, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 밤새 가열하고, 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인 중 0~100% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(4.6 g, 92%)로서 수득하였다. MS: 386 m/z [M+H]+.
중간체 39D
4-(3-(3-에톡시-3-옥소프로필)페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-카복실산
메탄올(10 mL) 중 (E)-4-(3-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-카복실산(중간체 39C, 1 g, 2.6 mmol)의 용액에 Pd/C(500 mg, 탄소 중 10%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 ℃에서 수소하에 밤새 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 메탄올로 세척하였다. 여과물을 농축하여 표제 화합물을 백색 고체(900 mg, 89%)로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS: 388 [M+H]+.
중간체 40
에틸 3-(3-(4-(2-브로모아세틸)-1,1-다이옥사이도테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-일)페닐)프로파노에이트
2-(3-(3-메톡시-3-옥소프로필)페닐)아세트산(중간체 21B)을 4-(3-(3-에톡시-3-옥소프로필)페닐)테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-카복실산 1,1-다이옥사이드(중간체 40C, 300 mg, 0.85 mmol)로 교환하고, 중간체 21에 대해 기재된 반응 절차를 사용하여 표제 화합물(292 mg, 80%)을 연한 황색 오일로서 제조하였다. MS: 431, 433 m/z [M+H]+.
중간체 40A
4-(3-브로모페닐)테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-카복실산
1-클로로-2-(클로로메톡시)에테인을 비스(2-클로로에틸)설페인으로 교환하고, 중간체 21-1A 및 21-1B에 대해 기재된 반응 절차에 따라 표제 화합물을 오일(370 mg, 34%)로서 제조하였다. MS: 301, 303 m/z [M+H]+.
중간체 40B
4-(3-브로모페닐)테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-카복실산 1,1-다이옥사이드
메탄올 및 THF의 1:1 혼합물(90 mL) 중 4-(3-브로모페닐)테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-카복실산(900 mg, 3.0 mmol)의 용액에 과산화수소(물 중 30%, 9 mL) 중 암모늄 몰리브데이트 사수화물의 혼합물(3.6 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 밤새 교반하고. 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 수성 아황산 소듐 및 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피(석유 에터 중 0~60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연한 백색 고체(788 mg, 80%)로서 수득하였다. MS: 333, 335 m/z [M+H]+.
중간체 40C
4-(3-(3-에톡시-3-옥소프로필)페닐)테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-카복실산 1,1-다이옥사이드
3-(3-브로모페닐)테트라하이드로퓨란-3-카복실산을 4-(3-브로모페닐)테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-카복실산 1,1-다이옥사이드로 교환하고, 중간체 21-1C 및 21-1D에 대해 기재된 반응 절차에 따라 표제 화합물을 오일로서 제조하였다. MS: 355 m/z [M+H]+.
중간체 41
에틸 3-(3-(3-아세틸옥시란-2-일)-2-플루오로페닐)프로파노에이트
메탄올(10 ml) 중 에틸 (E)-3-(2-플루오로-3-(3-옥소뷰트-1-엔-1-일)페닐)프로파노에이트(중간체 41B, 1 g, 2.46 mmol)의 용액에 5 ℃에서 과산화수소(물 중 35%, 0.7 ml, 7.38 mmol)를 10분에 걸쳐 첨가하고, 이어서 수산화 소듐(2 M, 1 ml)을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 세 시간 동안 교반하고, 40 ℃미만의 포화 소듐 싸이오설페이트로 ??칭하고, 물(40 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(40 ml x 3)로 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(20% 석유 에터/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.5 g, 73%)을 수득하였다. MS: 281 m/z [M+H]+.
중간체 41A
에틸 3-(2-플루오로-3-폼일페닐)프로파노에이트
DMF(30 mL) 중 3-브로모-2-플루오로-벤즈알데하이드(3 g, 14.8 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(0.332 g, 1.48 mmol), 트라이뷰틸아민(2.74 g, 14.8 mmol), 및 테트라뷰틸암모늄 클로라이드(4.11 g, 14.8 mmol)의 용액에 3,3-다이에톡시프로프-1-엔(1.92 g, 14.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 밤새 교반하고, 실온까지 냉각하고, 물(20 ml)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(20 ml x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 조 생성물을 분취용 TLC(에틸 아세테이트/석유 에터, v/v, 1/2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연갈색 고체(2.5 g, 75%)로서 수득하였다. MS: 225 m/z [M+H]+.
중간체 41B
에틸 (E)-3-(2-플루오로-3-(3-옥소뷰트-1-엔-1-일)페닐)프로파노에이트
톨루엔(40 ml) 중 에틸 3-(2-플루오로-3-폼일-페닐)프로파노에이트(중간체 41A, 2 g, 8.92 mmol) 용액에 1-(트라이페닐-람다5-포스파닐리덴)프로판-2-온(2.98 g, 9.37 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110 ℃에서 밤새 교반하였다. 물(20 ml)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(40 ml x 3)로 추출하였다. 조합 유기상을 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조고체를 실리카에서 플래시 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/석유 에터)에 의해 정제하여 표제 화합물(3.6 g, 86%)을 수득하였다. MS: 265 m/z [M+H]+.
중간체 42
5-((4-(브로모메틸)-6-플루오로-1-(페닐설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤조나이트릴
무수 카본 테트라클로라이드(650 ml) 중 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1-(페닐설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴(중간체 7-8, 8 g, 18.8 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드(3.7 g, 20.7 mmol) 및 AIBN(0.92 g, 5.6 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 다섯 시간 동안 교반하고, 포화 탄산 포타슘 용액(200 ml)으로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(100 ml x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 화합물을 다이에틸 에터(50 mL)로 분쇄하고, 진공 내에서 건조시켜 표제 화합물을 갈색 고체(6.4 g, 68%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 6.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H) ppm.
중간체 43
5-(벤조[d]싸이아졸-5-일옥시)-2-플루오로벤즈이미드아마이드
에탄올(5 mL) 중 5-(벤조[d]싸이아졸-5-일옥시)-2-플루오로벤조나이트릴(중간체 43A, 880 mg, 3.25 mmol), 다이아이소프로필에틸아민(2.51 g, 19.5 mmol) 및 하이드록실아민(811 mg, 9.77 mmol) 혼합물을 50 ℃에서 네 시간 동안 가열하고, 농축하여 5-(벤조[d]싸이아졸-5-일옥시)-2-플루오로-N-하이드록시벤즈이미드아마이드를 황색 오일(880 mg, 80%)로서 수득하였다. MS: 304 m/z [M+H]+.
아세트산(50 mL) 중 5-(벤조[d]싸이아졸-5-일옥시)-2-플루오로-N-하이드록시벤즈이미드아마이드(800 mg, 2.64 mmol) 및 아세트산 무수물(1.07 g, 10.5 mmol)의 혼합물을 네 시간 동안 교반한 다음, 농축하였다. 생성된 잔류물을 10 mL의 아세트산에 용해시키고, Pd/C(500 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기하에서 18시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여과물을 포화 중탄산 소듐 및 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 황색 오일(660 mg, 90%)로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS: 288 m/z [M+H]+.
중간체 43A
5-(벤조[d]싸이아졸-5-일옥시)-2-플루오로벤조나이트릴
다이클로로메테인(5 mL) 중 2-플루오로-5-하이드록시벤조나이트릴(569 mg, 4.19 mmol), 벤조[d]싸이아졸-5-일보론산(700 mg, 2.79 mmol), Cu(OAc)2(100 mg, 0.56 mmol), 및 트라이에틸아민(563 mg, 5.58 mmol) 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메테인(50 mL)으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체(0.88 g, 88%)로서 수득하였다. 생성물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS: 271 m/z [M+H]+.
하기 중간체를 중간체 43에 대해 기재된 절차를 이용하여 제조하였다.
중간체 44
에틸 2-(3-(4-브로모-3-옥소뷰탄-2-일)-2-플루오로페닐)아세테이트
2-(3-(3-메톡시-3-옥소프로필)페닐)아세트산을 2-(3-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-플루오로페닐)프로판산(중간체 44D)으로 교환, 중간체 21에 대해 기재된 절차를 황색 오일로서의 표제 화합물에 대해 사용하였다. MS: 331, 333 m/z [M+H]+.
중간체 44A
2-(트라이메틸실릴)에틸 2-(3-브로모-2-플루오로페닐)아세테이트
다이클로로메테인(300 mL) 중 2-(3-브로모-2-플루오로페닐)아세트산(10 g, 42.9 mmol) 혼합물에 2-(트라이메틸실릴)에탄올(6.09 g, 51.5 mmol), N, N'-다이사이클로헥실메테인다이이민(10.6 g, 51.5 mmol) 및 N, N-다이메틸피리딘-4-아민(1.05 g, 8.58 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 100 mL의 물로 희석하고, 다이클로로메테인(100 mL x 3)으로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(10 g, 70%)로서 수득하였다. MS: 355, 357 m/z [M+Na]+.
A. 2-(트라이메틸실릴)에틸 2-(3-브로모-2-플루오로페닐)프로파노에이트
THF(100 mL) 중 2-(트라이메틸실릴)에틸 2-(3-브로모-2-플루오로페닐)아세테이트(8 g, 24 mmol)의 용액에 LDA(13.2 mL, THF 중 2 N, 26.4 mmol)를 질소 분위기하에 -78 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 한 시간 동안 교반하고, 아이오도메테인(3.75 g, 26.4 mmol)을 -78 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온까지 데우고, 12시간 동안 교반하고, 염화 암모늄(100 mL)으로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(300 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 포화 염화 소듐(100 mL)으로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(6 g, 72%)로서 수득하였다. MS: 369, 371 m/z [M+Na]+.
B. 2-(트라이메틸실릴)에틸 2-(3-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-플루오로페닐)프로파노에이트
DMF(30 mL) 중 2-(트라이메틸실릴)에틸 2-(3-브로모-2-플루오로페닐)프로파노에이트(6 g, 17.3 mmol)의 혼합물에 징크 브로마이드(7.78 g, 34.6 mmol), 에틸 2-트라이뷰틸스탄닐아세테이트(13 g, 34.6 mmol) 및 팔라듐(II) 트라이(o-톨릴)포스핀 다이클로라이드(1.36 g, 1.73 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 질소하에 12시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 포화 염화 소듐(30 mL)으로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(1 g, 16.3%)로서 수득하였다. MS: 377.2 m/z [M+Na]+.
C. 2-(3-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-플루오로페닐)프로판산
THF(20 mL) 중 2-(트라이메틸실릴)에틸 2-(3-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-플루오로페닐)프로파노에이트(2 g, 5.64 mmol)의 용액에 THF 중 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드의 1 N 용액(17 mL, 17 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 질소하에 교반하고, 1 N 염산으로 약 pH 3까지 조정하고, 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 포화 염화 소듐 용액(30 mL)으로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(1 g, 69.7%)로서 수득하였다. MS: 277 m/z [M+Na]+.
중간체 45
6-플루오로-5-(3-아이오도페녹시)-4-(메틸싸이오)-1H-인돌
5-(2-브로모-6-플루오로-3-메틸-4-나이트로페녹시)-2-플루오로벤조나이트릴을 (3-플루오로-2-(3-아이오도페녹시)-6-메틸-5-나이트로페닐)(메틸)설페인(2.4 g, 5.73 mmol)로 교환하고, 중간체 6에 대해 기재된 반응 조건을 사용하여, 표제 화합물(1.4 g, 61%)을 적색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 2.45 (s, 3H) ppm.
중간체 45A
3-(2-브로모-6-플루오로-3-메틸-4-나이트로페녹시)아닐린
DMF(300 mL) 중 3-브로모-1,2-다이플루오로-4-메틸-5-나이트로벤젠(30.0 g, 0.12 mol)의 용액에 탄산 세슘(77.4 g, 0.24 mmol) 및 3-아미노페놀(14.3 g, 0.13 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 물로 희석하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체(36.0 g, 89%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.23-6.21 (m, 2 H), 3.72 (s, 2H), 2.64 (s, 3H) ppm
중간체 45B
3-(6-플루오로-3-메틸-2-(메틸싸이오)-4-나이트로페녹시)아닐린
5-((4-브로모-6-플루오로-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤조나이트릴을 3-(2-브로모-6-플루오로-3-메틸-4-나이트로페녹시)아닐린으로 교환하고, 중간체 23(중간체 23A 내지 23C)에 대해 기재된 삼단계 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.38 (s, 3H) ppm.
중간체 45C
(3-플루오로-2-(3-아이오도페녹시)-6-메틸-5-나이트로페닐)(메틸)설페인
3 N 염산(30 mL) 중 3-(6-플루오로-3-메틸-2-(메틸싸이오)-4-나이트로페녹시)아닐린(3.0 g, 9.73 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 물(1 mL) 중 소듐 나이트릴(738 mg, 10.7 mmol, 1.1 eq.)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하고, 포타슘 아이오다이드(6.46 g, 38.9 mmol, 4.0 eq.)을 첨가하고, 또 다른 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 150 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(석유 에터)에 의해 정제하여 표제 화합물을 적색 오일(2.4 g, 59%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69-7.66 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.23-7.22 (m, 1H), 7.03 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.36 (s, 3H) ppm.
중간체 46
5-((1-((4-브로모페닐)설폰일)-4-((1,1-다이옥사이도테트라하이드로싸이오펜-2-일)메틸)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤조나이트릴
THF(10 mL) 중 싸이올레인 1,1-다이옥사이드(0.26 g, 2.19 mmol)의 용액에 헥세인 중 n-뷰틸 리튬의 2.5 M 용액(1.2 mL, 3 mmol)을 -78 ℃에서 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 한 시간 동안 교반하였다. THF(7 mL) 중 5-((4-(브로모메틸)-6-플루오로-1-(페닐설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤조나이트릴(중간체 42, 1 g, 1.99 mmol)을 -78 ℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 또 다른 네 시간 동안 교반하고, 포화 염화 암모늄 용액으로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물(0.27 g, 25%)을 수득하였다. MS: 543 m/z [M+H]+.
중간체 47
5-((4-((다이메틸포스포릴)메틸)-6-플루오로-1-(페닐설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤조나이트릴
THF(30 mL) 및 물(2 mL) 중 Pd(OAc)2(66.9 mg, 0.298 mmol), 잔트포스(345 mg, 0.596 mmol), 및 다이아이소프로필에틸아민(1.53 mL, 8.94 mmol)의 탈기된 용액을 세 시간 동안 환류시켰다. 이 용액에 THF(10 mL) 중 5-((4-(브로모메틸)-6-플루오로-1-(페닐설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤조나이트릴(중간체 42, 1.5 g, 2.98 mmol) 및 다이메틸포스핀 옥사이드(302 mg, 3.87 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류하에 가열하고, 실온까지 냉각하고, 80 mL의 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(80 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인 중 7% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(510 mg, 34%)로서 수득하였다. MS: 501 m/z [M+H]+.
중간체 48
2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(2-(메틸설폰일)에틸)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴
DMF(10 mL) 중 5-((4-(2-브로모에틸)-6-플루오로-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤조나이트릴(0.4 g, 0.75 mmol) 및 메테인설핀산, 소듐 염(0.38 g, 3.76 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 12시간 동안 교반하고, 물(30 mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연한 고체(0.2 g, 38%)로서 수득하였다. MS: 531 m/z [M+H]+.
중간체 48A
(E)-5-((4-(2-에톡시바이닐)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤조나이트릴
다이옥세인/물(100 mL/20 mL) 중 5-((4-브로모-6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤조나이트릴(8 g, 22.9 mmol), 2-(2-에톡시바이닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인(4.99 g, 25.2 mmol), 및 탄산 포타슘(4.75 g, 34.4 mmol)의 용액에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메테인 복합체(0.94 g, 1.15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 네 시간 동안 교반하고 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(7.2 g, 92.3%)로서 수득하였다. MS: 341 m/z [M+H]+.
중간체 48B
(E)-5-((4-(2-에톡시바이닐)-6-플루오로-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤조나이트릴
DMF(60 mL) 중 (E)-5-((4-(2-에톡시바이닐)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤조나이트릴(5 g, 14.7 mmol)의 혼합물에 수소화 소듐(0.68 g, 17.6 mmol, 오일 중 60%)을 0 ℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 한 시간 동안 교반하였다. 그다음, 4-메틸벤젠설폰일 클로라이드(3.36 g, 17.6 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 300 mL)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(30 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(3 g, 41%)로서 수득하였다. MS: 517 m/z [M+Na]+.
중간체 48C
2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(2-하이드록시에틸)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴
THF(10 mL) 중 (E)-5-((4-(2-에톡시바이닐)-6-플루오로-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤조나이트릴(1 g, 2.02 mmol)의 혼합물에 다이옥세인 중 염산(10 mL, 4 N)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 네 시간 동안 교반하고, 물(30 mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(2-옥소에틸)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴을 황색 오일(0.8 g)로서 수득하였다. MS: 467 m/z [M+H]+.
메탄올(20 mL) 중 위의 수득한 조 생성물의 혼합물(0.8 g, 1.72 mmol)에 붕소수소화 소듐(0.13 g, 3.43 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 네 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화 암모늄으로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(0.5 g, 62.2%)로서 수득하였다. MS: 469 m/z [M+H]+.
중간체 48D
5-((4-(2-브로모에틸)-6-플루오로-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤조나이트릴
다이클로로메테인(20 mL) 중 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(2-하이드록시에틸)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴(0.5 g, 1.07 mmol) 및 N-브로모석신이미드(0.285 g, 1.6 mmol)의 혼합물에 PPh3(0.42 g, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 네 시간 동안 교반하고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.4 g, 71%)로서 수득하였다. MS: 531, 533 m/z [M+H]+.
중간체 49
5-((4-((1,1-다이옥사이도아이소싸이아졸리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤조나이트릴
DMF(8 mL) 중 1,2-싸이아졸리딘 1,1-다이옥사이드(0.27 g, 2.19 mmol)의 용액에 수소화 소듐(87 mg, 2.19 mmol, 오일 중 60%)을 질소 분위기하에 0 ℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 한 시간 동안 교반하였다. 질소 분위기하에 5-((4-(브로모메틸)-6-플루오로-1-(페닐설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤조나이트릴(중간체 42, 1 g, 1.99 mmol)을 0 ℃에서 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 세 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화 암모늄(15 mL)으로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기층을 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.92 g, 85%)을 수득하였다. MS: 404 m/z [M+H]+.
중간체 50
5-((4-(2-(다이메틸포스포릴)에틸)-6-플루오로-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤조나이트릴
DMSO(40 mL) 및 물(4 mL) 중 2-플루오로-5-((6-플루오로-1-토실-4-바이닐-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴(중간체 8, 3.9 g, 8.66 mmol)의 혼합물에 수산화 포타슘(0.73 g, 13 mmol) 및 메틸포스포노일메테인(1.35 g, 17.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 다섯 시간 동안 교반하였다. 물(200 mL)을 용액에 첨가한 다음, 에틸 아세테이트(200 mL x 2)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 조 표제 화합물을 고체(4 g)로서 수득하였다. 샘플을 정제 없이 사용하였다. MS: 529 m/z [M+H]+.
중간체 51
에틸 3-(5-(클로로메틸)싸이아졸-2-일)프로파노에이트
A. 에틸 (E)-3-(싸이아졸-2-일)아크릴레이트
THF(50 mL) 중 트라이에틸 포스포노아세테이트(26 g, 116 mmol)의 용액에 THF(80 mL) 중 수소화 소듐(4.3 g, 106 mmol)의 현탁액을 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하고, THF(80 mL) 중 2-폼일싸이아졸(10 g, 88.4 mmol)의 용액을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(1 L)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일(14.5 g, 90%)로서 수득하였다. MS m/z: 184[M+H]+.
B. 에틸 3-(싸이아졸-2-일)프로파노에이트
에탄올(250 mL) 중 에틸 (E)-3-(싸이아졸-2-일)아크릴레이트(14.5 g, 79.1 mmol)의 용액을 N2로 탈기시키고, Pd/C(1.45 g)를 첨가하고, 38 ℃에서 수소 분위기하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에탄올로 헹구었다. 여과물을 농축하여 표제 화합물을 오일(14 g, 96%)로서 수득하였다. MS m/z: 186 m/z [M+H]+.
C. 메틸 3-(5-브로모싸이아졸-2-일)프로파노에이트
DMF(200 mL) 중 에틸 3-(싸이아졸-2-일)프로파노에이트(14 g, 75.6 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드(16.1 g, 90.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 밤새 가열하고, 실온까지 냉각하고, 물(600 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(250 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 물(100 mL) 및 염수(150 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일(14.9 g, 75%)로서 수득하였다. MS: 264, 266 m/z [M+H]+.
D. 에틸 3-(5-바이닐싸이아졸-2-일)프로파노에이트
다이옥세인(60 mL) 및 물(15 mL) 중 에틸 3-(5-브로모싸이아졸-2-일)프로파노에이트(2.77 g, 10.5 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-바이닐-1,3,2-다이옥사보롤레인(2.9 g, 18.9 mmol) 및 탄산 포타슘(2.9 g, 21 mmol)의 탈기된 용액에 Pd(dppf)Cl2(0.41 g, 0.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기하에 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(150 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일(1.7 g, 77%)로서 수득하였다. MS: 212 m/z [M+H]+.
E. 에틸 3-(5-폼일싸이아졸-2-일)프로파노에이트
THF/물(75 mL) 중 에틸 3-(5-바이닐싸이아졸-2-일)프로파노에이트(1.7 g, 8 mmol)의 용액에 과아이오딘산 소듐(5.15 g, 24 mmol) 및 촉매성 사산화 오스뮴을 첨가하고, 질소 분위기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 소듐 싸이오설페이트(80 mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(65 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(1.29 g, 76%)로서 수득하였다. MS: 214 m/z [M+H]+.
F. 에틸 3-(5-(하이드록시메틸)싸이아졸-2-일)프로파노에이트
THF/에탄올(45 mL/15 mL) 중 에틸 3-(5-폼일싸이아졸-2-일)프로파노에이트(1.28 g, 6 mmol)의 용액에 붕소수소화 소듐(0.34 g, 9 mmol)을 0 ℃에서 조금씩 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 0 ℃에서 두 시간 동안 교반하고, 물로 ??칭하고, 다이클로로메테인(50 mL x 3)으로 추출했다. 조합 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(0.88 g, 67%)로서 수득하였다. MS: 216 m/z [M+H]+.
G. 에틸 3-(5-(클로로메틸)싸이아졸-2-일)프로파노에이트
메테인설폰일 클로라이드(60 μL, 0.70 mmol)를 다이클로로메테인(10 mL) 중 에틸 3-(5-(하이드록시메틸)싸이아졸-2-일)프로파노에이트(106 mg, 0.5 mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민(0.25 mL, 1.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 두 시간 동안 교반하고, 다이클로로메테인(80 mL)으로 희석하고, 물(30 mL) 및 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 무색 오일(0.11 g, 95%)로서 수득하였다. MS: 234 m/z [M+H]+.
중간체 52
(R)-2-(벤질옥시)-1-(5-브로모이소인돌린-2-일)프로판-1-온
DMF(5 mL) 중 5-브로모아이소인돌린(900 mg, 3.65 mmol) 및 (R)-2-(벤질옥시)프로판산(658 mg, 3.65 mmol)의 교반된 용액에 HATU(2.77 g, 7.30 mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민(1.3 mL, 7.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 물(30 mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수(30 mL x 3)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(530 mg, 36%)로서 수득하였다. MS: 360, 362 m/z [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49-6.99 (m, 8H), 4.86-4.08 (m, 7H), 1.49 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
중간체 53
에틸 (S)-2-(3-(4-브로모-3-옥소뷰탄-2-일-1,1,1-d3)-2-플루오로페닐)아세테이트
싸이오닐 클로라이드(2 mL) 중 (S)-2-(3-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-플루오로페닐)프로파노익-3,3,3-d3산(중간체 53F, 400 mg, 1.24 mmol) 용액을 70 ℃에서 1시간 동안 교반하고 농축하였다.잔류물에 톨루엔을 첨가하고, 다시 증발시켜 미량의 싸이오닐 클로라이드를 제거하였다. 잔류물을 아세토나이트릴(6 mL)에 용해시키고, 트라이메틸실릴다이아조메테인(헥세인 중 2 M, 3.1 mL, 6.2 mmol)으로 0 ℃에서 천천히 처리하였다. 용액을 실온까지 데우고, 16시간 동안 교반하였다.이 용액에 물 중 브롬화수소산(1.4 mL, 40% w/w)을 적가하였다. 가스 버블링이 중단될 때까지 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 물(5 mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(40 g 실리카 젤 컬럼, 석유 에터 중 12% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(460 mg, 88%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS(ESI): 334, 336 m/z [M+H]+, 체류 시간: 1.79분, 순도: 80%(214 nm)[LC-매스(LC-Mass)] 방법: 이동상: A: 물(0.01% 폼산) B: 아세토나이트릴(0.01% 폼산). 구배: 0.2분 동안 5%B, 1.3분 내에 95%B, 1.5분 동안 95%B로 증가, 0.01분 내에 다시 5%B로 되돌아감, 유량: 1.8 mL/분, 컬럼: 선파이어(Sunfire), 50 x 4.6 mm, 3.5 μm, 컬럼 온도: 50 ℃.
중간체 53A
(S)-4-벤질-3-(2-(3-브로모-2-플루오로페닐)아세틸)옥사졸리딘-2-온
테트라하이드로퓨란(700 mL) 중 (S)-4-벤질옥사졸리딘-2-온(63.88 g, 360 mmol)의 교반 및 냉각된(-78 ℃) 용액에 n-뷰틸리튬(헥세인 중 2.5 M, 151 mL, 378 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하여 혼합물 A를 수득하였다.
테트라하이드로퓨란(600 mL) 중 2-(3-브로모-2-플루오로페닐)아세트산(80.00 g, 343 mmol)의 교반 및 냉각된(0 ℃) 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(63 mL, 360 mmol) 및 피발로일 클로라이드(44 mL, 360 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 데우고, 40분 동안 교반하여 혼합물 B를 수득하였다.
교반 및 냉각된(-78 ℃) 혼합물 A에 혼합물 B를 천천히 첨가하였다.　반응 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(800 mL)로 0 ℃에서 ??칭한 다음, 농축하여 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 수성 잔류물을 에틸 아세테이트(3 x 500 mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 물, 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다.잔류물을 자동 플래시 크로마토그래피(330 g 실리카 젤 컬럼, 석유 에터 중 0~22% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(75.00 g, 50%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS(ESI): 392, 394 m/z [M+H]+.
중간체 53B
(S)-4-벤질-3-((S)-2-(3-브로모-2-플루오로페닐)프로파노일-3,3,3-d3)옥사졸리딘-2-온
테트라하이드로퓨란(80 mL) 중 (S)-4-벤질-3-(2-(3-브로모-2-플루오로페닐)아세틸)옥사졸리딘-2-온(중간체 53A, 7.00 g, 14.3 mmol)의 교반 및 냉각된(-78 ℃) 용액에 소듐 비스(트라이메틸실릴)아마이드(테트라하이드로퓨란 중 1 M, 16 mL, 15.7 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 아이오도메테인-d3(10.35 g, 71.4 mmol)으로 처리하고, -78 ℃에서 1시간 동안, 그리고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)로 0 ℃에서 ??칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 물로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 자동 플래시 크로마토그래피(120 g 실리카 젤 컬럼, 석유 에터 중 0~22% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(5.50 g, 84%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ESI): 409, 411 m/z [M+H]+.
중간체 53C
(S)-2-(3-브로모-2-플루오로페닐)프로파노익-3,3,3-d 3 산
테트라하이드로퓨란(40 mL) 및 물(14 mL) 중 (S)-4-벤질-3-((S)-2-(3-브로모-2-플루오로페닐)프로파노일-3,3,3-d3)옥사졸리딘-2-온(중간체 53B, 5.50 g, 12.1 mmol)의 교반 및 냉각된(0 ℃) 용액에 수산화 리튬 일수화물(761 mg, 18.1 mmol) 및 과산화수소(물 중 35%, 1.1 mL, 12.1 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 포화 아황산 소듐(15 mL)으로 ??칭하고, 다이클로로메테인(2 x 20 mL)으로 세척하였다. 수성층을 1 M 염산으로 약 pH 2까지 산성화하고, 에틸 아세테이트(2 x 40 mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(3.10 g, 11.2 mmol, 92%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ESI): 250, 252 m/z [M+H]+.
중간체 53D
벤질 (S)-2-(3-브로모-2-플루오로페닐)프로파노에이트-3,3,3-d 3
아세톤(50 mL) 중 (S)-2-(3-브로모-2-플루오로페닐)프로파노익-3,3,3-d3 산(중간체 53C, 5.46 g, 21.8 mmol)의 교반된 용액에 탄산 포타슘(4.53 g, 32.7 mmol) 및 벤질 브로마이드(2.9 mL, 24.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각하고, 물(100 mL)로 ??칭하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 물, 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다.잔류물을 자동 플래시 크로마토그래피(120 g 실리카 젤 컬럼, 석유 에터 중 0~20% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(6.40 g, 78%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ESI): 340, 342 m/z [M+H]+.
중간체 53E
벤질 (S)-2-(3-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-플루오로페닐)프로파노에이트-3,3,3-d 3
메시틸렌(20 mL) 중 포타슘 3-에톡시-3-옥소프로파노에이트(0.75 g, 4.41 mmol) 및 벤질 (S)-2-(3-브로모-2-플루오로페닐)프로파노에이트-3,3,3-d3(1.00 g, 2.94 mmol)의 교반된 용액에 알릴팔라듐 클로라이드 이합체(65 mg, 0.176 mmol), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(329 mg, 0.529 mmol), 및 4-다이메틸아미노피리딘(36 mg, 0.294 mmol)을 아르곤하에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 160 ℃에서 교반한 다음, 물(30 mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 물, 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다.잔류물을 자동 플래시 크로마토그래피(80 g 실리카 젤 컬럼, 석유 에터 중 12% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(590 mg, 46%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ESI): 370 m/z [M+H]+.
중간체 53F
(R) 및 (S)-2-(3-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-플루오로페닐)프로파노익-3,3,3-d3 산
에탄올(6 mL) 중 벤질 (S)-2-(3-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-플루오로페닐)프로파노에이트-3,3,3-d3(590 mg, 1.53 mmol)의 교반된 용액에 탄소상 팔라듐(습식, 10%, 120 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 수소하에 2시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하여 표제 화합물(400 mg, 81%)을 오일로서 수득하였다.MS(ESI): 280 m/z [M+H]+. 손 대칭 순도: 5.2%(RT: 10.79분, R 거울상이성질체), 81.3%(RT: 13.58분, S 거울상이성질체)(손 대칭 컬럼 조건: AY-H 4.6 x 250 mm, 5 μM), 헥세인(0.1% 다이에틸아민): 에탄올(0.1% 다이에틸아민) = 95:5, 컬럼 온도: 40 ℃, 유량: 1.0 mL/분, 기기: 시마주(Shimadzu), 주입 부피: 4 uL, 파장: 254 nm).
화합물의 제조
실시예 1
3-(3-((3-(3-((4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)프로판산
1
A. 에틸 3-(3-((3-(3-((4-메틸-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)프로파노에이트
아세토나이트릴(15 mL) 중 5-(3-(1H-파이라졸-3-일)페녹시)-4-메틸-1-토실-1H-인돌(중간체 30, 80 mg, 0.18 mmol), 에틸 3-(3-(브로모메틸)페닐)프로파노에이트(54 mg, 0.19 mmol), 및 탄산 세슘(118 mg, 0.36 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 두 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 여과물을 염수(100 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(85 mg, 74%)로서 수득하였다. MS: 634 m/z [M+H]+.
B. 3-(3-((3-(3-((4-메틸-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)프로판산
THF(10 mL) 중 에틸 3-(3-((3-(3-((4-메틸-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)프로파노에이트(86 mg, 0.14 mmol)의 용액에 물(0.4 mL) 중 수산화 리튬(16 mg, 0.68 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65 ℃에서 두 시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각하고, 물(10 mL)로 희석하고, 약 pH 2까지 산성화하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 4)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 분홍색 고체(80 mg)로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. MS: 606 m/z [M+H]+.
C. 실시예 1, 3-(3-((3-(3-((4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)프로판산
메탄올(5 mL) 중 3-(3-((3-(3-((4-메틸-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)프로판산(80 mg, 0.13 mmol) 및 탄산 포타슘(36 mg, 0.26 mmol)의 혼합물에 100 ℃에서 30분 동안 마이크로파를 조사하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물(30 mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 물(30 mL x 4) 및 염수(50 mL x 2)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(28 mg, 46%)로서 수득하였다. MS: 452 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 5H), 7.19-7.15 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75-6.73 (m, 1H), 6.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.92-2.88 (m, 2H), 2.59-2.56 (m, 2H), 2.36 (s, 3H) ppm.
하기 실시예를 실시예 1에서 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 6
3-(3-((3-(3-((4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)프로판-1-올
THF(10 mL) 중 3-(3-((3-(3-((4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)프로판산(실시예 1, 100 mg, 0.23 mmol)의 교반된 용액에, 보레인-THF 복합체(0.8 mL, 0.8 mmol, THF 중 1 M)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 세 시간 동안 교반하고, 물(20 mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(32.2 mg, 33%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.62 (br s, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 5H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H)，7.11 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.58 (br s, 1H), 6.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.57-3.54 (m, 2H), 2.68-2.65 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.84-1.77 (m, 2H) ppm. LC-MS 체류 시간: 1.39분. MS: 438 m/z [M+H]+.
실시예 7
메틸 (E)-3-(3-((3-(3-((4-(하이드록시메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트
7
A. (5-(3-(1-(3-아이오도벤질)-1H-파이라졸-3-일)페녹시)-1-토실-1H-인돌-4-일)메탄올
다이클로로메테인(10 mL) 중 메틸 5-(3-(1-(3-아이오도벤질)-1H-파이라졸-3-일)페녹시)-1-토실-1H-인돌-4-카복실레이트(중간체 31, 0.45 g, 0.64 mmol)의 혼합물에 DIBAL-H(1.92 mL, 1.9 mmol)를 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 한 시간 동안 교반한 다음, 로셸 염[Rochelle's salt] 포화 용액(10 mL)으로 ??칭하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(헵테인 중 0~100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.4 g, 93%)로서 수득하였다. MS: 676 m/z [M+H]+.
B. (5-(3-(1-(3-아이오도벤질)-1H-파이라졸-3-일)페녹시)-1H-인돌-4-일)메탄올
5 mL의 메탄올 중 (5-(3-(1-(3-아이오도벤질)-1H-파이라졸-3-일)페녹시)-1-토실-1H-인돌-4-일)메탄올(0.4 g, 0.6 mmol) 및 탄산 포타슘(164 mg, 1.18 mmol)의 혼합물을 130 ℃에서 15분 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(헵테인 중 0~100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.23 g, 75%)로서 수득하였다. MS: 522 m/z [M+H]+.
C. 실시예 7, 메틸 (E)-3-(3-((3-(3-((4-(하이드록시메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트
DMF(1.5 mL) 중 (5-(3-(1-(3-아이오도벤질)-1H-파이라졸-3-일)페녹시)-1H-인돌-4-일)메탄올(0.23 g, 0.44 mmol) 및 트라이에틸아민(0.62 mL, 4.4 mmol)의 혼합물을 10분 동안 탈기시키고, 팔라듐(II) 아세테이트(5 mg, 22 μmol) 및 트라이-o-톨릴포스핀(27 mg, 88 μmol)을 마이크로파 바이알에 첨가하고, 밀봉하였다. 메틸 아크릴레이트(0.052 mL, 0.57 mmol)를 주사기를 통해 첨가하고 혼합물을 100 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(헵테인 중 0~100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.18 g, 85%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.70-7.61 (m, 2H), 7.59-7.45 (m, 2H), 7.43-7.22 (m, 7H), 6.85-6.77 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 3.2, 0.9 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.78 (s, 3H) ppm. LC-MS 체류 시간: 1.28분, MS: 480 m/z [M+H]+.
실시예 8
메틸 3-(3-((3-(3-((4-(하이드록시메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)프로파노에이트
8
15 mL의 에틸 아세테이트 중 메틸 3-(3-((3-(3-((4-(하이드록시메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트(실시예 7, 0.14 g, 0.29 mmol) 및 Pd-C(62 mg, 0.058 mmol, 탄소상 10%)의 혼합물을 수소 풍선하에 다섯 시간 동안 교반하였다. 그다음, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(헵테인 중 0~100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(100 mg, 71%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43-7.19 (m, 6H), 7.17-7.02 (m, 3H), 6.85-6.77 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 3.2, 0.9 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H) ppm. LC-MS 체류 시간: 1.26분. m/z: 482 m/z [M+H]+.
실시예 9
(E)-3-(3-((3-(3-((4-(하이드록시메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)아크릴산
9
THF(2 mL) 및 물(1 mL) 중 메틸(E)-3-(3-((3-(3-((4-(하이드록시메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트(25 mg, 52 μmol) 및 수산화 리튬(3.8 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 0.5 mL의 물에 용해시키고, 1 N HCl로 중화시켰다. 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물(18 mg, 74%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72-7.59 (m, 2H), 7.57-7.46 (m, 2H), 7.44-7.20 (m, 8H), 6.86-6.77 (m, 2H), 6.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.87 (s, 2H) ppm. LC-MS 체류 시간: 1.14분. MS m/z: 466 m/z [M+H]+.
실시예 10
3-(3-((3-(3-((4-(하이드록시메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)프로판산
10
THF(5 mL) 및 물(3 mL) 중 메틸 3-(3-((3-(3-((4-(하이드록시메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)프로파노에이트(실시예 8, 100 mg, 207 μmol) 및 수산화 리튬(15 mg, 623 μmol)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 2 mL의 물에 용해시키고, 1 N HCl로 중화시켰다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(90 mg, 93%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43-7.20 (m, 6H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85-6.77 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 3.2, 0.9 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 2.88 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.7 Hz, 2H) ppm. LC-MS 체류 시간: 1.14분. MS: 468 m/z [M+H]+.
실시예 11
2-(3-((3-(3-((4-(하이드록시메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)아세트산
11
A. (5-(3-(1H-파이라졸-3-일)페녹시)-1-토실-1H-인돌-4-일)메탄올
15 mL의 다이클로로메테인 중 메틸 5-(3-(1H-파이라졸-3-일)페녹시)-1-토실-1H-인돌-4-카복실레이트(중간체 30-1, 1.25 g, 2.56 mmol)의 용액에 DIBAL(12.82 mL, 12.82 mmol, 헥세인 중 1 M)을 -78 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 데워지도록 두고, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 로셸 염으로 ??칭하고, 투명한 용액이 될 때까지 밤새 교반하고, 다이클로로메테인(50 mL x 3)으로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 제거한 후, 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인 중 0~10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(843 mg)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (dd, J = 9.0, 3.2 Hz, 1H), 7.76 (dq, J = 8.4, 2.0 Hz, 2H), 7.67-7.54 (m, 2H), 7.49-7.21 (m, 5H), 7.01-6.86 (m, 3H), 6.58-6.52 (m, 1H), 4.88 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 2.36 (d, J = 3.2 Hz, 3H) ppm. MS: 458 m/z [M-H]-.
B. 메틸 2-(3-((3-(3-((4-(하이드록시메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)아세테이트
DMF(10 mL) 중 (5-(3-(1H-파이라졸-5-일)페녹시)-1-토실-1H-인돌-4-일)메탄올(615 mg, 1.34 mmol), 아이오드화 소듐(cat), 메틸 2-(3-(브로모메틸)페닐)아세테이트(374.16 mg, 1.54 mmol) 및 탄산 포타슘(369.93 mg, 2.68 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피(헵테인 중 0~100% 에틸 아세테이트)로 분석하여 표제 화합물을 백색 고체(129 mg, 16%)로서 수득하였다.
C. 실시예 11, 2-(3-((3-(3-((4-(하이드록시메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)아세트산
10 mL 마이크로파 반응 바이알에 메탄올(4 mL) 및 물(2 mL) 중 메틸 2-(3-((3-(3-((4-(하이드록시메틸)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)아세테이트(25 mg, 0.04 mmol) 및 수산화 리튬(25 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 120 ℃에서 30분 동안 가열하고, 농축하여 메탄올을 제거하였다. 수용액을 1 N 염산으로 약 pH 2까지 산성화하고, 침전물을 수집하고 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간: 1.1분, MS m/z: 454 m/z [M+H]+.
하기 실시예를 실시예 11에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 15
(E)-3-(3-((3-(3-((4-(메틸카바모일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)아크릴산
15
A. 5-(3-(1-(3-아이오도벤질)-1H-파이라졸-3-일)페녹시)-N-메틸-1-토실-1H-인돌-4-카복스아마이드
메탄올(20 mL) 중 7 N 메틸아민 중 메틸 5-(3-(1-(3-아이오도벤질)-1H-파이라졸-3-일)페녹시)-1-토실-1H-인돌-4-카복실레이트(중간체 31, 0.5 g, 710 μmol)의 혼합물을 15일 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(헵테인 중 0~100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.26 g, 52%)로서 수득하였다.
B. 메틸 (E)-3-(3-((3-(3-((4-(메틸카바모일)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트
1.5 mL의 DMF 중 트라이에틸아민(516 μl, 3.70 mmol), 5-(3-(1-(3-아이오도벤질)-1H-파이라졸-3-일)페녹시)-N-메틸-1-토실-1H-인돌-4-카복스아마이드(0.26 g, 370 μmol)의 혼합물을 10분 동안 탈기시켰다. 그다음, 팔라듐(II) 아세테이트(4 mg, 18 μmol) 및 트라이-o-톨릴포스핀(22 mg, 74 μmol)을 첨가하고, 2 mL 마이크로파 바이알을 밀봉하였다. 메틸 아크릴레이트(44 μl, 481 μmol)를 첨가하고 혼합물을 100 ℃에서 35분 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(헵테인 중 0~100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(160 mg, 65%)로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간: 1.45분. MS: 661.
C. 실시예 15, (E)-3-(3-((3-(3-((4-(메틸카바모일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)아크릴산
메탄올(5 mL) 중 메틸 (E)-3-(3-((3-(3-((4-(메틸카바모일)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트(0.16 g, 242 μmol) 및 탄산 포타슘(67 mg, 484 μmol)의 혼합물을 135 ℃에서 10분 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 5 mL의 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(헵테인 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 메틸(E)-3-(3-((3-(3-((4-(메틸카바모일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트(40 mg, 33%)를 수득하였다. 추출에서 수득한 수성층을 농축하고, 생성된 잔류물을분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(14 mg, 12%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72-7.57 (m, 3H), 7.56-7.22 (m, 8H), 6.90-6.82 (m, 2H), 6.72-6.66 (m, 1H), 6.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 2.84 (s, 3H) ppm. LC-MS 체류 시간: 1.10분. MS: 493 m/z [M+H]+.
실시예 16
3-(3-((3-(3-((4-(메틸카바모일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)프로판산
16
A. 메틸 3-(3-((3-(3-((4-(메틸카바모일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)프로파노에이트
10 mL의 에틸 아세테이트 중 메틸 (E)-3-(3-((3-(3-((4-(메틸카바모일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트(실시예 15, 40 mg, 79 μmol) 및 10% Pd-C(16.81 mg, 16 μmol, 50% 습식)의 수소하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 농축하고, 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(헵테인 중 0~100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(30 mg, 75%)로서 수득하였다.
B. 실시예 16, 3-(3-((3-(3-((4-(메틸카바모일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)프로판산
4 mL의 물 및 10 mL의 THF 중 메틸 3-(3-((3-(3-((4-(메틸카바모일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)프로파노에이트(30 mg, 59 μmol) 및 수산화 리튬(4 mg, 177 μmol)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 2 mL의 물에 용해시키고, 1 N HCl로 산성화하였다. 고체를 여과를 통해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 깨끗한 백색 고체(12 mg, 41%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD CD3OD) δ 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52-7.40 (m, 2H), 7.39-7.20 (m, 4H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.05 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.90-6.81 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.86 (m, 5H), 2.56 (t, J = 7.7 Hz, 2H) ppm. LC-MS 체류 시간: 1.11분. MS: 495 m/z [M+H]+.
실시예 17
3-(3-((3-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)프로판아마이드
17
DMF(20 mL) 중 3-(3-((3-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)프로판산(실시예 14, 70 mg, 0.14 mmol), 염화 암모늄(23 mg, 0.43 mmol), HATU(87 mg, 0.23 mmol), 및 다이아이소프로필에틸아민(93 mg, 0.72 mmol)의 혼합물을 실온에서 세 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(40 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(20 mL x 3)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(35 mg, 46%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.28-7.06 (m, 7H), 6.79-6.76 (m, 1H), 6.69-6.68 (m, 1H), 6.52 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H) ppm. LC-MS 체류 시간: 1.35분, m/z: 487 m/z [M+H]+.
실시예 18
3-(5-((3-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)싸이아졸-2-일)프로판산
18
5-(3-(1H-파이라졸-3-일)페녹시)-4-메틸-1-토실-1H-인돌을 6-플루오로-5-(4-플루오로-3-(1H-파이라졸-3-일)페녹시)-4-메틸-1-토실-1H-인돌(중간체 30-2)로 그리고 에틸 3-(3-(브로모메틸)페닐)프로파노에이트를 에틸 3-(5-(클로로메틸)싸이아졸-2-일)프로파노에이트로 교환하고, 실시예 1에 대해 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물(3.8 mg)을 백색 고체로서 제조하였다). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6). δ 12.29 (s, 1H), 11.45 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.23-7.29 (m, 3H), 6.82-6.87 (m, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.34 (s, 3H) ppm. LC-MS 체류 시간: 1.30분, MS: 495[M+H]+.
실시예 19 및 20
3-(3-((4-플루오로-3-(3-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)프로판산
19
3-(3-((4-플루오로-5-(3-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)프로판산
20
A. 4-플루오로-N,N-다이메틸-1H-파이라졸-1-설폰아마이드
THF(20 mL) 중 4-플루오로-1H-파이라졸(1.72 g, 20 mmol)의 용액에 수소화 소듐(1.2 g, 30 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고, 0.5 시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 다이메틸설파모일 클로라이드(4.29 g, 30 mmol)를 0 ℃에서 적가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 염수(30 mL x 3)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 3/1)에 의해 정제하여 4-플루오로-N,N-다이메틸-1H-파이라졸-1-설폰아마이드(3.5 g, 90%)를 수득하였다. MS: 194 m/z [M+H]+.
B. 3-브로모-4-플루오로-N,N-다이메틸-1H-파이라졸-1-설폰아마이드
THF(50 mL) 중 4-플루오로-N,N-다이메틸-1H-파이라졸-1-설폰아마이드(3.5 g, 18.1 mmol)의 용액에 n-뷰틸 리튬(THF 중 2.5 N, 8 mL, 20 mmol)을 -78 ℃에서 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 1,2-다이브로모-1,1,2,2-테트라클로로에테인(6.42 g, 19.9 mmol)을 -78 ℃에서 적가하고, 또 다른 네 시간 동안 -78 ℃에서 교반하고, 포화 염화 암모늄(50 mL)으로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(30 mL x 3)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 3/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(4.05 g, 82%)을 수득하였다. MS: 272, 274 m/z [M+H]+.
C. 3-브로모-4-플루오로-1H-파이라졸
다이클로로메테인(50 mL) 중 3-브로모-4-플루오로-N,N-다이메틸-1H-파이라졸-1-설폰아마이드(4.05 g, 14.9 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(3 mL)을 0 ℃에서 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 다이클로로메테인(50 mL)으로 희석하고, 수성 포화 탄산 소듐(30 mL x 2) 및 물(30 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 황색 오일(3.9 g, 조질)로서 수득하였다.
D. 에틸 3-(3-((3-브로모-4-플루오로-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)프로파노에이트 및 에틸 3-(3-((5-브로모-4-플루오로-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)프로파노에이트
DMF(5 mL) 중 3-브로모-4-플루오로-1H-파이라졸(300 mg, 조질) 및 에틸 3-(3-(브로모메틸)페닐)프로파노에이트(309 mg, 1.14 mmol)의 용액에 탄산 포타슘(315 mg, 2.28 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고, 염수(10 mL x 3)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 3/1~2/1)에 의해 정제하여 에틸 3-(3-((3-브로모-4-플루오로-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)프로파노에이트 및 에틸 3-(3-((5-브로모-4-플루오로-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)프로파노에이트의 분리 불가능한 혼합물(300 mg, 2개 단계의 54%)을 수득하였다. MS: 355, 357 m/z [M+H]+.
E. 에틸 3-(3-((4-플루오로-3-(3-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)프로파노에이트 및
에틸 3-(3-((4-플루오로-5-(3-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)프로파노에이트
다이옥세인/물(v/v, 8/2 mL) 중 에틸 3-(3-((3-브로모-4-플루오로-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)프로파노에이트 및 에틸 3-(3-((5-브로모-4-플루오로-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)프로파노에이트의 분리 불가능한 혼합물(300 mg, 0.85 mmol), 6-플루오로-4-메틸-5-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시)-1H-인돌(중간체 32, 373 mg, 1.02 mmol), 및 탄산 포타슘(234 mg, 1.69 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(69 mg, 0.08 mmol)를 첨가하고, 마이크로파 합성기 내 질소 충전된 20 mL 마이크로파 튜브에서 두 시간 동안 120 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 물(30 mL) 및 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트/다이클로로메테인, v/v, 2/1/1)에 의해 정제하여 에틸 3-(3-((4-플루오로-3-(3-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)프로파노에이트 및 에틸 3-(3-((4-플루오로-5-(3-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)프로파노에이트의 혼합물을 황색 고체(100 mg, 23%)로서 수득하였다. MS: 516 m/z [M+H]+ 및 516 m/z [M+H]+.
F. 실시예 19, 3-(3-((4-플루오로-3-(3-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)프로판산 및
실시예 20, 3-(3-((4-플루오로-5-(3-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)프로판산
THF(5 mL) 중 에틸 3-(3-((4-플루오로-3-(3-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)프로파노에이트 및 에틸 3-(3-((4-플루오로-5-(3-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)프로파노에이트(100 mg, 0.19 mmol)의 용액에, 물(1 mL) 중 수산화 리튬(28 mg, 1.17 mmol)의 용액을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 2 mL의 물에 용해시키고, 1 N 염산(약 pH 2)으로 산성화하고, 건조될 때까지 농축하였다. 생성된 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 19, 3-(3-((4-플루오로-3-(3-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)프로판산(46 mg, 49%) 및 실시예 20, 3-(3-((4-플루오로-5-(3-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)프로판산을 둘 다 백색 고체(11 mg, 12%)로서 수득하였다.
실시예 19, 3-(3-((4-플루오로-3-(3-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)프로판산: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34-7.05 (m, 8H), 6.79 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H) ppm. MS: 488 m/z [M+H]+.
실시예 20, 3-(3-((4-플루오로-5-(3-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)메틸)페닐)프로판산: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.10-6.94 (m, 5H), 6.72-6.67 (m, 3H), 6.48 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H) ppm. MS: 488 m/z [M+H]+.
실시예 21
3-(3-((5-(3-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-피롤-2-일)메틸)페닐)프로판산
21
A. 삼차-뷰틸 2-(3-브로모벤질)-1H-파이롤-1-카복실레이트
다이클로로메테인(50 mL) 중 메틸 3-(3-브로모페닐)-2-((삼차-뷰톡시카보닐)아미노)프로파노에이트(3.75 g, 10.5 mmol)의 용액에 DIBAL-H(톨루엔 중 1 N, 21 mL, 21 mmol)를 -78 ℃에서 적가하고, 이 온도에서 두 시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 염화 암모늄(100 mL)으로 ??칭하고, 다이클로로메테인(50 mL x 3)으로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 삼차-뷰틸 (1-(3-브로모페닐)-3-옥소프로판-2-일)카바메이트를 황색 고체(3.5 g, 조질)로서 수득하였다. 이 고체를 톨루엔(20 mL)에 용해시키고, 2-(트라이페닐-l5-포스파닐리덴)아세트알데하이드(3.35 g, 11 mmol)를 첨가하고, 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 물(30 mL x 2) 및 염수(30 mL x 1)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 삼차-뷰틸 (Z)-(1-(3-브로모페닐)-5-옥소펜트-3-엔-2-일)카바메이트를 황색 고체(4.5 g, 조질)로서 수득하였다. 황색 고체를 다이클로로메테인(20 mL)에 용해시키고, 염산(다이옥세인 중 3 N, 10 mL, 30.0 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 다이클로로메테인(100 mL)으로 희석하고, 물(30 mL x 2) 및 염수(30 mL x 1)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 8/1~3/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(1.2 g, 34%, 3개 단계)로서 수득하였다. MS: 336 m/z [M+H]+.
B. 삼차-뷰틸 (E)-2-(3-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤질)-1H-파이롤-1-카복실레이트
DMF(10 mL) 중 삼차-뷰틸 2-(3-브로모벤질)-1H-파이롤-1-카복실레이트(1.3 g, 3.88 mmol)의 용액에 Pd(OAc)2(87 mg, 0.39 mmol), 트라이에틸아민(3.92 g, 38.8 mmol), 트라이-O-톨릴포스핀(236 mg, 0.77 mmol), 및 에틸 아크릴레이트(582 mg, 5.82 mmol)를 첨가하고, 마이크로파 합성기 내 질소 충전된 마이크로파 튜브에서 두 시간 동안 110 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 염수(20 mL x 3)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 3/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연한 고체(690 mg, 51%)로서 수득하였다. MS: 356 m/z [M+H]+.
C. 삼차-뷰틸 2-(3-(3-에톡시-3-옥소프로필)벤질)-1H-파이롤-1-카복실레이트
에탄올(10 mL) 중 삼차-뷰틸 (E)-2-(3-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤질)-1H-파이롤-1-카복실레이트(690 mg, 1.94 mmol)의 용액에 Pd/C(100 mg, 탄소상 10%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기하에 한 시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하여 표제 화합물을 연황색 고체(600 mg, 86%)로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. MS: 358 m/z [M+H]+.
D. 에틸 3-(3-((1H-파이롤-2-일)메틸)페닐)프로파노에이트
다이클로로메테인(10 mL) 중 삼차-뷰틸 2-(3-(3-에톡시-3-옥소프로필)벤질)-1H-파이롤-1-카복실레이트(550 mg, 1.54 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1.5 mL)을 첨가한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 다이클로로메테인(50 mL)으로 희석하고, 수성 포화 탄산 소듐(30 mL x 2), 물(30 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 황색 오일(340 mg, 81%)로서 수득하였다. MS: 258 m/z [M+H]+.
E. 에틸 3-(3-((5-브로모-1H-파이롤-2-일)메틸)페닐)프로파노에이트
THF(10 mL) 중 에틸 3-(3-((1H-파이롤-2-일)메틸)페닐)프로파노에이트(340 mg, 1.32 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드(259 mg, 1.46 mmol)를 -78 ℃에서 첨가한 다음, 이 온도에서 한 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 포화 수성 탄산 소듐(30 mL x 2), 물(30 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연한 고체(130 mg, 29%)로서 수득하였다. MS: 336 m/z [M+H]+.
F. 에틸 3-(3-((5-(3-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이롤-2-일)메틸)페닐)프로파노에이트
다이옥세인/물(8 + 2 mL) 중 6-플루오로-4-메틸-5-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페녹시)-1H-인돌(중간체 32, 158 mg, 0.43 mmol), 에틸 3-(3-((5-브로모-1H-파이롤-2-일)메틸)페닐)프로파노에이트(120 mg, 0.36 mmol), 및 탄산 소듐(76 mg, 0.71 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(30 mg, 0.04 mmol)를 첨가하고, 바이오타지(Biotage) 마이크로파 합성기 내 질소 충전된 마이크로파 튜브에서 두 시간 동안 120 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트/다이클로로메테인, v/v, 2/1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연한 고체(73 mg, 41%)로서 수득하였다. MS: 497 m/z [M+H]+.
G. 실시예 21, 3-(3-((5-(3-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이롤-2-일)메틸)페닐)프로판산
THF(4 mL) 중 에틸 3-(3-((5-(3-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이롤-2-일)메틸)페닐)프로파노에이트(73 mg, 0.15 mmol)의 용액에 물(1 mL) 중 수산화 리튬(21 mg, 0.88 mmol)의 용액을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하였다. THF를 증발시켜 제거하고, 생성된 수성상을 1 N 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하고, 생성된 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(17 mg, 25%)로서 수득하였다. MS: 469 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35-6.93 (m, 11 H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.86 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H) ppm.
실시예 22
3-(3-((2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)페닐)프로판산
22
A. 메틸 3-(3-((2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)페닐)프로파노에이트
DMF(3 mL) 중 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미드아마이드(중간체 24-4, 60 mg, 0.18 mmol) 및 메틸 3-(3-(3-브로모-2-옥소프로필)페닐)프로파노에이트(중간체 21, 66 mg, 0.22 mmol)의 용액에 탄산 포타슘(50 mg, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 다섯 시간 동안 75 ℃에서 교반하고, 물(50 mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(50 mg, 52%)로서 수득하였다. MS: 534 m/z [M+H]+.
B. 메틸 3-(3-((2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)페닐)프로파노에이트
메탄올(5 mL) 중 메틸 3-(3-((2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)페닐)프로파노에이트(50 mg, 0.094 mmol)의 용액에 0.5 mL의 과산화수소(물 중 30%) 중 암모늄 몰리브데이트 사수화물(100 mg)의 용액을 첨가하고, 2.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고, 물(10 mL x 3), 포화 아황산 소듐(10 mL), 및 염수(10 mL x 2)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하여 표제 화합물을 황색 고체(35 mg, 66%)로서 수득하였다. MS: 566 m/z [M+H]+.
C. 실시예 22, 3-(3-((2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)페닐)프로판산
메탄올(1 mL) 및 THF(3 mL) 중 메틸 3-(3-((2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰닐)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)페닐)프로파노에이트(35 mg, 0.062 mmol)의 용액에 수산화 리튬(물 중 1 M, 1 mL)을 첨가하고, 실온에서 두 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산으로 pH 4까지 산성화하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 염수(10 mL x 3)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(30 mg, 88%)로서 수득하였다. MS: 552 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.67 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.25 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (s, 2H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H) ppm.
실시예 23
3-(2-플루오로-3-(1-(1-(3-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-피라졸-3-일)에틸)페닐)프로판산의 거울상 이성질체 1(23A)
및
실시예
3-(2-플루오로-3-(1-(1-(3-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-피라졸-3-일)에틸)페닐)프로판산의 거울상 이성질체 2(23B)
23A 및 23B
A. 2-(3-브로모-2-플루오로페닐)-N-메톡시-N-메틸프로판아마이드
THF(50 mL) 중 2-(3-브로모-2-플루오로페닐)프로판산(5.0 g, 20.2 mmol)의 용액에 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.96 g, 30.4 mmol), HATU(9.23 g, 24.3 mmol), 및 트라이에틸아민(6.13 g, 60.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 탄산 소듐으로 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 플래시 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피(석유 에터 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(4.6 g, 78%)로서 수득하였다. MS: 290.0 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.40 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H), 4.47-4.45 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.44-1.42 (m, 3H),ppm.
B. 3-(3-브로모-2-플루오로페닐)뷰탄-2-온
THF(50 mL) 중 2-(3-브로모-2-플루오로페닐)-N-메톡시-N-메틸프로판아마이드(4.6 g, 15.9 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(26.4 mL, 79.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 염화 암모늄으로 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피(석유 에터 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(3.6 g, 93%)로서 수득하였다. MS: 245 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.45 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.
C. 에틸 3-(2-플루오로-3-(3-옥소뷰탄-2-일)페닐)프로파노에이트
3-아이오도페닐아세트산을 3-(3-브로모-2-플루오로페닐)뷰탄-2-온으로 교환하고, 중간체 21A 및 21B에 대해 기재된 두 단계 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 황색 오일로서 제조하였다. MS: 267 m/z [M+H]+.
D. 에틸 3-(3(1-(1H-파이라졸-3-일)에틸)-2-플루오로페닐)프로파노에이트
DMF(5 mL) 중 에틸 3-(2-플루오로-3-(3-옥소뷰탄-2-일)페닐)프로파노에이트(1.0 g, 3.76 mmol)의 용액에 DMF-DMA(2.24 g, 18.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 두 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 젤에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 에틸 (E)-3-(3-(5-(다이메틸아미노)-3-옥소펜트-4-엔-2-일)-2-플루오로페닐)프로파노에이트를 황색 오일(1.0 g, 83%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.03 (m, 3H), 5.06 (d, J = 12.4　Hz, 1H), 4.13-3.65 (m, 3H), 3.11-2.08 (m, 8H), 2.64-2.60 (m, 2H), 2.14-2.20 (m, 6H) ppm.
에탄올(10 mL) 중 위의 에틸 (E)-3-(3-(5-(다이메틸아미노)-3-옥소펜트-4-엔-2-일)-2-플루오로페닐)프로파노에이트(1.0 g, 3.11 mmol)의 용액에 하이드라진 일수화물(311 mg, 6.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 다섯 시간 동안 환류시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 젤에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(700 mg, 77%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09-6.97 (m, 3H), 6.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.54 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.62 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
E. 에틸 3-(2-플루오로-3-(1-(1-(3-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-3-일)에틸)페닐)프로파노에이트
톨루엔(10 mL) 중 에틸 3-(3-(1-(1H-파이라졸-3-일)에틸)-2-플루오로페닐)프로파노에이트(460 mg, 1.58 mmol), CuI(50 mg, 0.26 mmol), N,N'-다이메틸-1,2-에테인다이아민(46 mg, 0.53 mmol)의 질소 탈기 용액에 탄산 포타슘(364 mg, 2.64 mmol) 및 6-플루오로-5-(3-아이오도페녹시)-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌(중간체 45, 730 mg, 1.32 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 150 ℃에서 마이크로파 반응기에서 네 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피(석유 에터 중 25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(500 mg, 50%)로서 수득하였다. MS: 716 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.75 (m, 4H), 7.61 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 4H), 7.11-6.88 (m, 5H), 6.58-6.56 (m, 1H), 6.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.57 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.15-4.09 (m, 2H), 2.97 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.65 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.22-1.21 (m, 3H) ppm.
F. 3-(2-플루오로-3-(1-(1-(3-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-3-일)에틸)페닐)프로판산
메틸 3-(3-((2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)페닐)프로파노에이트를 에틸 3-(2-플루오로-3-(1-(1-(3-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-3-일)에틸)페닐)프로파노에이트로 교환하고, 실시예 22의 B 및 C단계에서 기재된 두 단계의 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: 566 m/z [M+H]+.
G. 실시예 23A, 3-(2-플루오로-3-(1-(1-(3-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-3-일)에틸)페닐)프로판산의 거울상이성질체 1 및 실시예 23B, 이의 거울상이성질체 2
라세미 3-(2-플루오로-3-(1-(1-(3-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-3-일)에틸)페닐)프로판산을 30% 이산화탄소 및 70% 메탄올(0.2% 암모니아 포화 메탄올)로 용리시키면서, 손 대칭 OJ(20 x 250 mm, 10 마이크론)를 사용하여, 100 bar의 압력 및 80 g/분의 유량으로 손 대칭 SFC로 분리하였다.
피크 1: 실시예 23A, 3-(2-플루오로-3-(1-(1-(3-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-3-일)에틸)페닐)프로판산의 거울상이성질체 1. MS: 566 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.20 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.33-3.32 (m, 3H), 2.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
피크 2: 실시예 23B, 3-(2-플루오로-3-(1-(1-(3-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-3-일)에틸)페닐)프로판산의 거울상이성질체 2. MS: 566 m/z [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.20 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.33-3.32 (m, 3H), 2.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
실시예 24
3-(3-((2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)페닐)프로판아마이드
24
DMF(2 mL) 중 3-(3-((2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)페닐)프로판산(실시예 22, 20 mg, 0.036 mmol), 염화 암모늄(58 mg, 1.08 mmol), 및 HATU(41 mg, 0.108 mmol)를 함유하는 2 mL 마이크로파 바이알에 트라이에틸아민(0.15 mL, 1.08 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 내용물을 실온에서 두 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하였다. 유기층을 염수(10 mL x 3)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체(11.2 mg, 56%)로서 수득하였다. MS: 551 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.67 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.25 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (s, 2H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 7.7 Hz, 2H) ppm.
실시예 25
3-(3-((5-(3-((4-((다이플루오로메틸)설핀일)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)프로판산
25
A. 3-((4-((다이플루오로메틸)싸이오)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴
3-((6-플루오로-4-머캅토-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴(500 mg, 1.14 mmol, 중간체 23B, A 내지 B단계에 대해 기재된 바와 같이 3-하이드록시벤조나이트릴 및 3-((4-브로모-6-플루오로-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴(중간체 7-2)의 두 단계로 제조됨), DMF(25 mL) 및 물(2.5 mL) 중 ClCF2COONa(348 mg, 2.28 mmol) 및 탄산 포타슘(315 mg, 2.28 mmol)을 130 ℃에서 한 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고, 물(10 mL x 3) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 3/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체(200 mg, 50%)로서 수득하였다. MS: 335 m/z [M+H]+.
B. 4-((다이플루오로메틸)싸이오)-6-플루오로-5-(3-(5-(3-아이오도벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페녹시)-1H-인돌
5 mL 마이크로파 바이알에 3-((4-((다이플루오로메틸)싸이오)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴(250 mg, 0.75 mmol), 2-(3-아이오도페닐)아세토하이드라지드(310 mg, 1.12 mmol, 중간체 25), 탄산 포타슘(207 mg, 1.5 mmol), 및 3 mL의 n-BuOH를 첨가하였다. 반응물을 160 ℃로 마이크로파 반응기에서 다섯 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 다이에틸 에터(25 mL)로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체(150 mg, 34%)로서 수득하였다. MS m/z: 593 m/z [M+H]+.
C. 에틸 3-(3-((5-(3-((4-((다이플루오로메틸)싸이오)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)프로파노에이트
DMF(2.5 mL) 중 4-((다이플루오로메틸)싸이오)-6-플루오로-5-(3-(5-(3-아이오도벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페녹시)-1H-인돌(200 mg, 0.34 mmol), 3,3-다이에톡시프로프-1-엔(132 mg, 1 mmol), 및 트라이뷰틸아민(125 mg, 0.68 mmol)의 교반된 용액에 테트라뷰틸암모늄 클로라이드(94 mg, 0.34 mmol)를 첨가하고, 이어서 팔라듐(II) 아세테이트(8 mg, 0.037 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 90 ℃에서 가열하고, 실온까지 냉각하고, 2 N 염산으로 pH 5까지 산성화하고, 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 물(35 mL), 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 1/10)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(100 mg, 52%)로서 수득하였다. MS: 567 m/z [M+H]+.
D. 에틸 3-(3-((5-(3-((4-((다이플루오로메틸)설핀일)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)프로파노에이트
메탄올(10 mL) 중 에틸 3-(3-((5-(3-((4-((다이플루오로메틸)싸이오)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)프로파노에이트(130 mg, 0.23 mmol)의 용액에 2 mL의 과산화수소(물 중 30%) 중 암모늄 몰리브데이트 사수화물(400 mg) 용액을 첨가하고, 실온에서 고정 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 물(20 mL x 3), 수성 아황산 소듐(20 mL), 및 염수(10 mL x 2)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(25 mg, 13%)로서 수득하였다. MS: 583 m/z [M+H]+.
E. 실시예 25, 3-(3-((5-(3-((4-((다이플루오로메틸)설핀일)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)프로판산
메탄올(1 mL) 및 THF(3 mL) 중 에틸 3-(3-((5-(3-((4-((다이플루오로메틸)설핀일)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)프로파노에이트(25 mg, 0.043 mmol)의 용액에 수산화 리튬(물 중 1 M, 1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 두 시간 동안 교반하고, 1 N 염산으로 약 pH 4까지 산성화하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 염수(10 mL x 3)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체(4.5 mg, 18%)로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간: 1.07분. MS: 555 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.79-7.72 (m, 1H), 7.66 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.56-7.42 (m, 3H), 7.29-7.04 (m, 6H), 6.99 (t, J = 54.3 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 2.90 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.9 Hz, 2H) ppm.
실시예 26
3-(3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시에틸)페닐)프로판산
26
A. 메틸 3-(3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시에틸)페닐)프로파노에이트
DMF(6 mL) 중 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미드아마이드(중간체 24-4, 300 mg) 및 메틸 3-(3-(3-폼일-2-메틸옥사이란-2-일)페닐)프로파노에이트(중간체 26, 200 mg, 0.8 mmol)의 용액을 75 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피(석유 에터 중 0~100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(150 mg, 35%)로서 수득하였다. MS: 564 m/z [M+H]+.
B. 메틸 3-(3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시에틸)페닐)프로파노에이트
메탄올(7 mL) 중 메틸 3-(3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록에틸)페닐)프로파노에이트(150 mg, 0.266 mmol)의 용액에 1 mL의 과산화수소 중 암모늄 몰리브데이트 사수화물(200 mg) 용액(물 중 30%)을 첨가하고 실온에서 한 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(70 mL)로 희석하고, 물(20 mL x 3), 수성 아황산 소듐(20 mL), 및 염수(10 mL x 2)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피(석유 에터 중 0~100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(35 mg, 22%)로서 수득하였다. MS: 596 m/z [M+H]+.
C. 실시예 26. 3-(3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시에틸)페닐)프로판산
메탄올(1 mL) 및 THF(3 mL) 중 메틸 3-(3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시에틸)페닐)프로파노에이트(35 mg, 0.059 mmol)의 용액에 수산화 리튬(물 중 1 M, 1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 두 시간 동안 교반하고, 1 N 염산으로 약 pH 2까지 중화시킨 다음, 농축하였다. 생성된 잔류물을 물(15 mL)로 희석하고, 2 N 수산화 소듐으로 약 pH 11까지 염기화하고, 에터(10 mL)로 세척하였다. 수성층을 1 N 염산으로 약 pH 4까지 산성화하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 염수(10 mL x 3)로 세척하였다. 유기층을 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 고체(20 mg, 59%)로서 수득하였다. MS: 582 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.66 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.24 (dt, J = 22.0, 9.3 Hz, 4H), 7.12 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.94-2.87 (m, 2H), 2.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.88 (s, 3H) ppm.
하기 실시예를 실시예 26에 대해 기재된 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 30
3-(3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시에틸)페닐)프로판아마이드
30
트라이에틸아민(0.11 mL, 0.78 mmol)을 DMF(2 mL) 중 3-(3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시에틸)페닐)프로판산(실시예 26, 15 mg, 0.026 mmol), 염화 암모늄(42 mg, 0.78 mmol), 및 HATU(30 mg, 0.078 mmol)의 용액을 함유하는 2 mL 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 실온에서 두 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하였다. 유기층을 염수(10 mL x 3)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인 중 0~10% 메탄올)에 의해 정제하였다. 생성물을 분취용 HPLC에 의해 더 정제하여 표제 화합물을 고체(3.4 mg, 23%)로서 수득하였다. MS: 581 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 3H), 7.00 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.87-6.84 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.78 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.40-2.36 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.75 (s, 3H) ppm.
실시예 31
3-(3-((3-(3-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메틸)페닐)프로판산
31
A. 삼차-뷰틸 2-(2-(3-아이오도페닐)아세틸)-2-메틸하이드라진-1-카복실레이트
다이클로로메테인(50 mL) 중 2-(3-아이오도페닐)아세트산(5 g, 0.019 mol)의 교반된 용액에 염화 옥살릴(3.6 g, 0.028 mol) 및 세 방울의 DMF를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 농축하였다. 잔류물을 다이클로로메테인(10 mL)에 용해시키고, 다이클로로메테인(30 mL) 중 삼차-뷰틸 2-메틸하이드라진-1-카복실레이트(3.3 g, 0.023 mol) 및 다이아이소프로필에틸아민(12 g, 0.095 mol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 2/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(5 g, 67%)로서 수득하였다. MS: 391 m/z [M+H]+.
B. 2-(3-아이오도페닐)-N-메틸아세토하이드라자이드 하이드로클로라이드
삼차-뷰틸 2-(2-(3-아이오도페닐)아세틸)-2-메틸하이드라진-1-카복실레이트(5 g, 0.0128 mol)를 1.4-다이옥세인(30 mL) 중 염산의 4 M 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 네 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에터로 헹구고, 건조시켜 표제 화합물(3.9 g, 92%)을 수득하였다. MS: 291 m/z [M+H]+.
C. 6-플루오로-5-(3-(5-(3-아이오도벤질)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페녹시)-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌
THF(2.5 mL) 중 3-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴(중간체 23C-1, 150 mg, 0.33 mmol) 및 2-(3-아이오도페닐)-N-메틸아세토하이드라자이드(290 mg, 1 mmol)의 용액을 함유하는 5 mL의 마이크로파 바이알에 비스트라이메틸알루미늄-1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥테인 착물(167 mg, 0.66 mmol)을 첨가하고, 130 ℃에서 여섯 시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피(석유 에터 중 0~100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(48 mg, 20%)로서 수득하였다. MS: 725 m/z [M+H]+
D. 에틸 3-(3-((3-(3-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메틸)페닐)프로파노에이트
DMF(1.5 mL) 중 6-플루오로-5-(3-(5-(3-아이오도벤질)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페녹시)-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌(48 mg, 0.066 mmol), 3,3-다이에톡시프로프-1-엔(25 mg, 0.199 mmol), 및 트라이뷰틸아민(25 mg, 0.132 mmol)의 용액에 테트라뷰틸암모늄 클로라이드(18 mg, 0.066 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(4.5 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하고, 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(15 mL x 3)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(27 mg, 58%)로서 수득하였다. MS: 699 m/z [M+H]+.
E. 실시예 31, 3-(3-((3-(3-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메틸)페닐)프로판산
메탄올(2 mL) 중 에틸 3-(3-((3-(3-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메틸)페닐)프로파노에이트(27 mg, 0.0387 mmol)의 용액에 1 mL의 과산화수소(물 중 30%) 중 암모늄 몰리브데이트 사수화물(100 mg)의 용액을 첨가하고, 실온에서 세 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(60 mL)로 희석하고, 물(20 mL x 3), 수성 아황산 소듐(20 mL), 및 염수(10 mL x 2)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하여 조 에틸 3-(3-((3-(3-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메틸)페닐)프로파노에이트를 황색 고체(20 mg, 19%)로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: 731 m/z [M+H]+.
THF/물(1 mL/1 mL) 중 위의 에틸 3-(3-((3-(3-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메틸)페닐)프로파노에이트(20 mg)의 용액에 수산화 리튬(10 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120 ℃에서 한 시간 동안 마이크로파 반응기에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산으로 약 pH 4까지 산성화하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 염수(10 mL x 3)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인 중 0~10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물인 3-(3-((3-((3-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메틸)페닐)프로판산을 고체[7.2 mg, 48 mg의 6-플루오로-5-(3-(5-(3-아이오도벤질)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페녹시)-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌)을 기준으로 36%]로서 수득하였다. MS: 549 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.05 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.5 Hz, 2H) ppm.
실시예 32 및 33
3-(3-((3-(3-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)프로판산
32
3-(3-((3-(3-((6-플루오로-4-(메틸설핀일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)프로판산
33
A. 메틸 3-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미도싸이오에이트
다이에틸에터(10 mL) 중 3-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤조싸이오아마이드(중간체 33, 1.1 g, 1.58 mmol)의 용액에 아이오도메테인(0.4 mL)을 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 농축하여 조 메틸 3-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미도싸이오에이트를 황색 고체(650 mg)로서 수득하였다. MS: 501 m/z [M+H]+.
B. 5-(3-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페녹시)-6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌
DMF(4 mL) 중 메틸 3-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미도싸이오에이트(650 mg, 80% 순도, 1.04 mmol)의 용액에 폼산 하이드라자이드(125 mg, 2.08 mmol)를 첨가하고, 90 ℃에서 두 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수(30 mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(15 mL x 3)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(500 mg, 73%)을 수득하였다. MS: 495 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.84-7.77 (m, 3H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.40 (s, 3H) ppm.
C. 에틸 3-(3-(E3-(3-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)프로파노에이트
DMF(5 mL) 중 5-(3-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페녹시)-6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌(400 mg, 0.61 mmol), 에틸 3-(3-(브로모메틸)페닐)프로파노에이트(164 mg, 0.61 mmol), 및 탄산 포타슘(168 mg, 1.22 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(30 mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(50 mL x 2)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피(석유 에터 중 35~60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(360 mg, 74%)로서 수득하였다. MS: 685 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.83-7.75 (m, 4H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 4H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm.
D. 에틸 3-(3-((3-(3-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)프로파노에이트 및 에틸 3-(3-((3-(3-((6-플루오로-4-(메틸설핀일)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)프로파노에이트
메탄올(10 mL) 중 3-(3-((3-(3-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)프로파노에이트(360 mg, 86% 순도, 0.45 mmol)의 용액에 4.5 mL의 과산화수소 중 암모늄 몰리브데이트 사수화물(800 mg)의 용액(물 중 30%)을 첨가하고 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 유기층을 물(40 mL x 2), 수성 아황산 소듐(40 mL), 및 염수(40 mL x 2)로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 연황색 반고체로서 에틸 3-(3-((3-(3-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)프로파노에이트(240 mg, 74%) 및 연황색 반고체로서 에틸 3-(3-((3-(3-((6-플루오로-4-(메틸설핀일)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)프로파노에이트(70 mg, 22%)를 수득하였다.
에틸 3-(3-((3-(3-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)프로파노에이트: MS: 717 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.73 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 3H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.89 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.94 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm.
에틸 3-(3-((3-(3-((6-플루오로-4-(메틸설핀일)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)프로파노에이트: MS: 701 m/z [M+H]+.
F. 실시예 32: 3-(3-((3-(3-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)프로판산
물(3 mL) 및 THF(3 mL) 중 에틸 3-(3-((3-(3-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)프로파노에이트(240 mg, 0.33 mmol)의 용액에 수산화 리튬(93 mg)을 첨가하고, 120 ℃에서 30분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 0 ℃까지 냉각하고, 1 N 염산으로 약 pH 4까지 산성화하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(30 mL x 2)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(52 mg, 30%)로서 수득하였다. MS: 535 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.08 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.73-7.61 (m, J = 6.0 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, J = 11.0 Hz, 2H), 7.12-6.97 (m, 3H), 5.38 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.7 Hz, 2H) ppm.
G. 실시예 33, 3-(3-((3-(3-((6-플루오로-4-(메틸설핀일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)프로판산
물(1 mL) 및 THF(1 mL) 중 에틸 3-(3-((3-(3-((6-플루오로-4-(메틸설핀일)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)프로파노에이트(90 mg, 0.128 mmol)의 용액에 수산화 리튬(30 mg)을 첨가하고, 120 ℃에서 30분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 0 ℃까지 냉각하고, 1 N 염산으로 약 pH 4까지 산성화하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(10 mL x 2)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물인 3-(3-((3-(3-((6-플루오로-4-(메틸설핀일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)프로판산을 백색 고체(3.7 mg, 5.6%)로서 수득하였다. MS m/z: 519 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.85 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.43 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H) ppm.
실시예 34
3-(3-((3-(3-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)프로판아마이드
34
트라이에틸아민(0.25 mL, 1.8 mmol)을 DMF(2 mL) 중 3-(3-((3-(3-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)프로판산(실시예 32, 32 mg, 0.06 mmol), 염화 암모늄(97 mg, 1.8 mmol), 및 HATU(68 mg, 0.18 mmol)의 용액을 함유하는 2 mL의 마이크로파 바이알에 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 실온에서 두 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고, 염수(10 mL x 2)로 세척하였다. 유기상을 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인 중 0~10% 메탄올)에 의해 두 번 정제하여 표제 화합물(11.1 mg, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간: 0.97분. MS: 534 m/z [M+H]+.
실시예 35 및 36
3-(3-((2-(3-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-일)메틸)페닐)프로판산
35
3-(3-((2-(3-((6-플루오로-4-(메틸설핀일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-일)메틸)페닐)프로판산
36
A. 에틸 3-(3-((2-(3-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-일)메틸)페닐)프로파노에이트
에탄올(6 mL) 중 3-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤조싸이오아마이드(중간체 33, 280 mg, 75% 순도, 0.43 mmol) 용액에 에틸 3-(3-(3-브로모-2-옥소프로필)페닐)프로파노에이트(중간체 21-7, 162 mg, 0.52 mmol)를 첨가하고, 세 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 30~60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(250 mg, 71%)로서 수득하였다. MS: 701 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.75 (m, 3H), 7.62 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 2H), 7.17-7.03 (m, 3H), 6.89 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.12-4.08 (m, 2H), 2.93 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.24-1.18 (m, 3H) ppm.
에틸 3-(3-((2-(3-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-일)메틸)페닐)프로파노에이트 및 에틸 3-(3-((2-(3-((6-플루오로-4-(메틸설핀일)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-일)메틸)페닐)프로파노에이트.
메탄올(10 mL) 중 메틸 3-(3-((2-(3-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-일)메틸)페닐)프로파노에이트(310 mg, 86% 순도, 0.38 mmol)의 용액에 과산화수소 중 암모늄 몰리브데이트 사수화물(600 mg)의 용액(물 중 30%, 3 mL)을 첨가하고 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 물(20 mL x 2), 수성 아황산 소듐(20 mL), 및 염수(20 mL x 2)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물은 플래시 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피(석유 에터 중 0~100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제한 다음, 분취용 HPLC로 더 정제하여 에틸 3-(3-((2-(3-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-일)메틸)페닐)프로파노에이트(80 mg)를 수득하였다. MS: 733 m/z [M+H]+, 및 에틸 3-(3-((2-(3-((6-플루오로-4-(메틸설핀일)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-일)메틸)페닐)프로파노에이트(40 mg). MS: 717 m/z [M+H]+. 둘 다 백색 고체로서 단리되었고, 총 수율은 43%였다.
B. 실시예 35, 3-(3-((2-(3-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-일)메틸)페닐)프로판산
물(1 mL) 및 THF(1 mL) 중 에틸 3-(3-((2-(3-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-일)메틸)페닐)프로파노에이트(70 mg, 0.096 mmol)의 용액에 수산화 리튬(25 mg)을 첨가하였다. 반응물을 120 ℃에서 30분 동안 마이크로파 반응기에서 교반하고, 0 ℃까지 냉각하고, 1 N 염산으로 약 pH 4까지 산성화하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(10 mL x 2)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인 중 5% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물인 3-(3-((2-(3-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-일)메틸)페닐)프로판산을 백색 고체(46.6 mg, 88%)서 수득하였다. MS: 551 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.12 (s, 1H), 11.86 (s, 1H), 7.85 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 3H), 7.03-7.00 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H) ppm.
C. 실시예 36, 3-(3-((2-(3-((6-플루오로-4-(메틸설핀일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-일)메틸)페닐)프로판산
표제 화합물(14.5 mg, 49%, 백색 고체)을 실시예 35의 절차에 따라 에틸 3-(3-((2-(3-((6-플루오로-4-(메틸설핀일)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-일)메틸)페닐)프로파노에이트(40 mg, 0.055 mmol)를 사용하여 유사하게 제조하였다. MS m/z: 535 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 3H), 7.13-7.08 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.7 Hz, 2H) ppm.
실시예 37
3-(3-(1-(2-(3-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-일)-1-하이드록시에틸)페닐)프로판산
37
A. 3-브로모-1-(3-아이오도페닐)프로페인-1,2-다이온
다이클로로메테인(10 mL) 중 2-(3-아이오도페닐)-2-옥소아세트산(0.5 g, 0.72 mmol)의 용액에 염화 옥살릴(1.14 g, 9 mmol)의 용액 및 DMF 한 방울을 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 데우고, 한 시간 동안 교반하고, 농축하여 2-(3-아이오도페닐)-2-옥소아세틸 클로라이드를 황색이 도는 액체(0.49 g, 93%)로서 수득하였다. MS: 290.7 m/z [M-Cl+CH3OH]+.
아세토나이트릴(5 mL) 및 THF(5 mL) 중 위의 화합물(0.49 g, 1.5 mmol)의 용액에 트라이메틸실릴다이아조메테인(1.5 mL, 3 mmol, 헥세인 중)의 2 M 용액을 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 데우고, 한 시간 동안 교반하고, 0 ℃까지 냉각하고, 아세트산(0.75 mL, 4.5 mmol) 중 브롬화 수소의 용액을 적가하였다(활발한 가스 발생을 관찰함). 한 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 10/1~5/1)에 의해 정제하여 3-브로모-1-(3-아이오도페닐)프로페인-1,2-다이온을 황색 액체(0.17 g, 16%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.99-7.95 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 3.99 (s, 2H) ppm.
B. (2-(3-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-일)(3-아이오도페닐)메타논
에탄올(2 mL) 중 3-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)벤조싸이오아마이드(중간체 33-4, 100 mg, 0.27 mmol) 및 3-브로모-1-(3-아이오도페닐)프로페인-1,2-다이온(96 mg, 0.27 mmol)의 용액을 두 시간 동안 환류하고, 실온까지 냉각하고, 10 mL의 물로 희석한 후, 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(10 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체(76 mg, 45%)로서 수득하였다.
C. 에틸 3-(3-(2-(3-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-카보닐)페닐)프로파노에이트
DMF(2 mL) 중 (2-(3-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-일)(3-아이오도페닐)메탄온(76 mg, 0.12 mmol), 3,3-다이에톡시프로프-1-엔(48 mg, 0.36 mmol), 및 트라이뷰틸아민(58 μL, 0.24 mmol)의 용액에 테트라뷰틸암모늄 클로라이드(34 mg, 0.12 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.8 mg, 0.0036 mmol)를 첨가하고, 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 2 N 염산(20 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(10 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(56 mg, 76%)로서 수득하였다. MS: 593 m/z [M+H]+.
D. 3-(3-(2-(3-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-카보닐)페닐)프로판산
메탄올(1 mL) 및 THF(3 mL) 중 에틸 3-(3-(2-(3-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-카보닐)페닐)프로파노에이트(56 mg, 0.09 mmol)의 용액에 수산화 리튬(물 중 1 M, 1 mL)을 첨가하고 실온에서 두 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산으로 pH 6~7까지 산성화하고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인 중 0~10% 메탄올)에 의해 정제하여 3개의 표제 화합물을 고체(35 mg, 66%)로서 수득하였다. MS: 565 m/z [M+H]+.
E. 실시예 37, 3-(3-(1-(2-(3-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-일)-1-하이드록시에틸)페닐)프로판산
메틸마그네슘 브로마이드(0.2 mL, 0.62 mmol, THF 중 3 M)를 무수 THF(10 mL) 중 3-(3-(2-(3-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-카보닐)페닐)프로판산(35 mg, 0.062 mmol)의 용액에 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 포화 수성 염화 암모늄으로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 수성층을 2 N 염산으로 pH 2~3까지 산성화하고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 수득하였고, 이를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(3.5 mg, 10%)로서 수득하였다. MS: 581 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.62-7.69 (m, 2H), 7.54-7.55 (m, 2H), 7.30-7.41 (m, 4H), 7.09-7.22 (m, 3H), 6.97-6.99 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.87-2.92 (t, 2H), 2.53-2.57 (m, 2H), 1.94 (s, 3H) ppm.
실시예 38 및 39
3-(3-(1-(3-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)에틸)페닐)프로판산
38
3-(3-(1-(5-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)에틸)페닐)프로판산
39
A. 에틸 3-(3-아세틸페닐)프로파노에이트
DMF(20 mL) 중 1-(3-아이오도페닐)에탄-1-온(6.20 g, 25.3 mmol), 3,3-다이에톡시프로프-1-엔(10.0 g, 75.8 mmol), 및 트라이뷰틸아민(9.4 g, 51 mmol)의 용액에 테트라뷰틸암모늄 클로라이드(7.02 g, 25.3 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(170 mg, 0.760 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 2 N 염산(200 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 물 및 염수(50 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(3.20 g, 60%)로서 수득하였다. MS: 221 m/z [M+H]+.
B. 에틸 3-(3-(1-하이드록시에틸)페닐)프로파노에이트
에탄올(30 mL) 중 A단계 생성물(5.00 g, 22.7 mmol)의 교반 및 냉각된(0 ℃) 용액에 붕소수소화 소듐(2.60 g, 68.0 mmol)을 4~5분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 세 시간 동안 교반하였다. 그다음, 반응물을 물(10 mL)로 ??칭하고, 오 분 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(150 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 물(30 mL x 2) 및 염수(30 mL x 2)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하여 표제 화합물을 연황색 오일(4.13 g, 82%)로서 수득하였다. MS: 223 m/z [M+H]+.
C. 에틸 3-(3-(1-브로모에틸)페닐)프로파노에이트
다이클로로메테인(30 mL) 중 B단계 생성물(1.11 g, 4.99 mmol)의 교반 및 냉각된(0 ℃) 용액에 N-브로모석신이미드(1.20 g, 6.74 mmol) 및 PPh3(2.00 g, 7.63 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 다이클로로메테인(100 mL)으로 희석하였다. 용액을 물(50 mL x 3) 및 염수(50 mL x 2)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(560 mg, 36%)로서 수득하였다. MS: 285, 287 m/z [M+H]+.
D. 에틸 3-(3-(1-(3-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)에틸)페닐)프로파노에이트 및 에틸 3-(3-(1-(5-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)에틸)페닐)프로파노에이트
아세토나이트릴(20 mL) 중 6-플루오로-5-(4-플루오로-3-(1H-파이라졸-3-일)페녹시)-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌(240 mg, 0.470 mmol, 중간체 34) 및 C단계 생성물(200 mg, 0.701 mmol)의 교반된 용액에 탄산 세슘(305 mg, 0.936 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 세 시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각하고, 여과하였다. 고체를 아세토나이트릴(5 mL x 3)로 헹구고, 조합 여과물을 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물의 혼합물을 고체(290 mg, 86%)로서 수득하였다. MS: 716 m/z [M+H]+.
E. 에틸 3-(3-(1-(3-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)에틸)페닐)프로파노에이트 및 에틸 3-(3-(1-(5-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)에틸)페닐)프로파노에이트
메탄올(20 mL) 중 D단계 생성물(290 mg, 0.405 mmol)의 교반된 용액에 30% 수성 과산화수소(3 mL) 중 암모늄 몰리브데이트 사수화물(600 mg, 0.485 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 네 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(80 mL)로 희석하였다. 용액을 물(30 mL x 3), 아황산 소듐 수용액(20 mL), 및 염수(20 mL x 2)로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물의 혼합물을 고체(0.270 g, 89%)로서 수득하였다. MS: 748 m/z [M+H]+(생성물 이성질체 둘 다의 경우).
F. 실시예 38, 3-(3-(1-(3-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)에틸)페닐)프로판산 및 실시예 39, 3-(3-(1-(5-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)에틸)페닐)프로판산
1:1 THF/물(4 mL) 중 E단계 생성물(150 mg, 0.201 mmol)의 교반된 용액에 수산화 리튬 일수화물(40.0 mg, 0.953 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 120 ℃에서 30분 동안 마이크로파 반응기에서 가열한 다음, 냉각하고 충분한 1 N 염산을 첨가하여 산성화하여 약 pH 4를 달성하였다. 현탁액을 에틸 아세테이트(50 mL)에 용해시키고, 이 용액을 염수(10 mL x 3)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 다음과 같은 별개의 정제된 생성물 이성질체를 수득하였다.
실시예 38을 고체(47.8 mg, 42%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.26-7.07 (m, 6H), 6.92-6.78 (m, 1H), 6.71 (dd, J = 4.0, 2.4 Hz, 1H), 5.59 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. MS: 566 m/z [M+H]+.
실시예 39를 고체(6.5 mg, 6%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.25-7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.63-6.61 (dd, J = 5.2, 2.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.42 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. MS: 566 m/z [M+H]+.
하기 실시예 화합물을 실시예 38 및 39에 대해 기재된 것과 유사한 합성 경로에 의해 제조하였다.
실시예 41
3-(2-플루오로-3-(1-(3-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)에틸)페닐)프로판산의 거울상이성질체 1(41A)
및
3-(2-플루오로-3-(1-(3-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)에틸)페닐)프로판산의 거울상이성질체 2(41B)
(알려지지 않은 절대 배치)
41
A. 1-브로모-3-(1-브로모에틸)-2-플루오로벤젠
다이클로로메테인(50 mL) 중 1-(3-브로모-2-플루오로페닐)에탄-1-올(2.80 g, 12.8 mmol) 및 피리딘(2.02 g, 25.6 mmol)의 교반 및 냉각된(0 ℃) 용액에 다이클로로메테인(10 mL) 중 PBr3(25.6 mmol, 6.92 g)의 용액을 적가하였다. 반응물을 0 ℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온까지 데워지도록 두고, 또 다른 네 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 조합 추출물을 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(2.00 g, 56%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.45 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 5.45 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ppm.
B. 5-(3-(1-(1-(3-브로모-2-플루오로페닐)에틸)-1H-파이라졸-3-일)-4-플루오로페녹시)-6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌
에틸 3-(3-(1-브로모에틸)페닐)프로파노에이트를 A단계 생성물(1.85 g, 6.57 mmol)로 교환하고, 실시예 38 D단계에 기재된 반응 조건을 사용하여 표제 화합물을 황색 오일(4.40 g, 88%)로서 제조하였다. MS: 712, 714 m/z [M+H]+.
C. 5-(3-(1-(1-(3-브로모-2-플루오로페닐)에틸)-1H-파이라졸-3-일)-4-플루오로페녹시)-6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌
5:1:1 THF/메탄올/물(42 ml) 중 B단계 생성물(3.00 g, 4.21 mmol)의 교반된 용액에 수산화 리튬 일수화물(707 mg, 16.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 에틸 아세테이트(150 mL)로 희석하였다. 용액을 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(2.30 g, 98%)로서 수득하였다. MS: 558, 560 m/z [M+H]+.
D. 에틸 3-(2-플루오로-3-(1-(3-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)에틸)페닐)프로파노에이트
3-아이오도페닐아세트산을 C단계 생성물(2.30 g, 4.12 mmol)로 교환하고, 중간체 21A를 제조하고 이를 중간체 21B로 전환시키는 동일한 두 단계 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 황색 오일(0.550 g, 23%)로서 제조하였다. MS: 580 m/z [M+H]+.
E. 에틸 3-(2-플루오로-3-(1-(3-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)에틸)페닐)프로파노에이트의 거울상이성질체 1 및 2
에틸 3-(3-(1-(3-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)에틸)페닐)프로파노에이트를 D단계 생성물(0.280 g, 0.483 mmol)로 교환하고, 실시예 38 합성의 E단계에서 기재된 반응 조건을 사용하여 라세미 표제 화합물을 무색 오일(0.220 g, 74%)로서 제조하였다. 이 물질을 손 대칭 SFC[타르 프렙 80(Thar Prep 80) 시스템, 20 x 250 mm x 10 μm 키랄셀(CHIRALCEL) OJ 컬럼, 유량: 80 mL/분, 용리제, 70:30 메탄올/CO2 및 0.2% 암모니아/메탄올 첨가제]에 의해 이 물질의 구성 성분 거울상이성질체로 분리하였다.
표제 화합물의 거울상이성질체 1(제1 용리 이성질체)을 무색 오일(0.110 g, 37%)로서 수득하였다. MS: 612 m/z [M+H]+.
표제 화합물의 거울상이성질체 2(제2 용리 이성질체)을 무색 오일(0.095 g, 32%)로서 수득하였다. MS: 612 m/z [M+H]+.
F. 3-(2-플루오로-3-(1-(3-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-파이라졸-1-일)에틸)페닐)프로판산의 거울상이성질체 1 및 2(알려지지 않은 절대 배치)
에틸 3-(3-(2-(3-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-카보닐)페닐)프로파노에이트를 별도의 E단계 생성물, 거울상이성질체 1(0.110 g, 0.180 mmol), 및 거울상이성질체 2(0.095 g, 0.155 mmol)로 교환하고, 실시예 37의 D단계에서 기재된 반응 조건을 사용하여 표제 화합물(각각 실시예 41A 및 실시예 41B)을 제조하였다.
실시예 41A(거울상이성질체 1)를 백색 고체(55.8 mg, 52%, 98% ee)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.30-6.94 (m, 5H), 6.88-6.80 (m, 1H), 6.74-6.69 (m, 1H), 5.92 (q, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 3.32-3.31 (m, 3H), 2.96 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: 584 m/z [M+H]+.
실시예 41B(거울상이성질체 2)를 백색 고체(57.1 mg, 59%, 98% ee)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 2H), 7.15-6.92 (m, 3H), 6.84 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 5.92 (q, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 3.32-3.29 (m, 3H), 2.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: 584 m/z [M+H]+.
실시예 42
3-(3-((2-(3-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)옥사졸-4-일)메틸)페닐)프로판산
42
A. 3-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)벤조산
물(40 mL) 중 3-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴(1.00 g, 2.21 mmol, 중간체 23C-1)의 교반된 용액에 수산화 포타슘(1.23 g, 21.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류하에 가열한 다음, 실온까지 냉각하고, 2 N 염산을 첨가하여 약 pH 4로 만들었다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트(70 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수(10 mL x 2)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~35% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체(0.700 g, 100%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.76 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.56-7.55 (m, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 3.2, 2.8 Hz, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.78-6.76 (m, 1H), 2.46 (s, 3H) ppm. MS: 316 m/z [M-H]-.
B. 3-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤조산
THF(20 mL) 중 A단계 생성물(0.700 g, 2.21 mmol)의 교반 및 냉각된(0 ℃) 용액에 광유 중 수소화 소듐의 60% 분산액(0.203 g, 5.08 mmol)을 첨가하였다. 또 다른 30분 후, 혼합물을 TsCl(0.545 g, 2.87 mmol)로 처리하고, 냉각조를 제거하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물(30 mL)과 에틸 아세테이트(20 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 추가적인 추출물(에틸 아세테이트, 2 x 20 mL)과 조합하고, 염수(10 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체(0.850 g, 85%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.74 (m, 4H), 7.63 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H),7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.38 (s, 3H) ppm. MS: 470 m/z [M-H]-.
C. 3-(3-(3-에톡시-3-옥소프로필)페닐)-2-옥소프로필 3-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤조에이트
다이클로로메테인(20 mL) 중 B단계 생성물(0.750 g, 1.59 mmol)의 교반된 용액에 에틸 3-(3-(3-브로모-2-옥소프로필)페닐)프로파노에이트(0.647 g, 2.07 mmol, 중간체 21-7) 및 트라이에틸아민(446 μL, 3.18 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물(20 mL)과 에틸 아세테이트(30 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 추가적인 추출물(에틸 아세테이트, 2 x 30 mL)과 조합하고, 염수(1 x 30 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체(0.550 g, 49%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.79 (m, 3H), 7.75 (dt, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.54- 7.53 (m, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07-7.05 (m, 3H), 6.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.92 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: 726.7 m/z [M+Na]+.
D. 에틸 3-(3-((2-(3-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)옥사졸-4-일)메틸)페닐)프로파노에이트
아세트산(10 mL) 중 C단계 생성물(0.550 g, 0.781 mmol)의 교반된 용액에 암모늄 아세테이트(0.301 g, 3.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 밤새 가열한 다음, 냉각하고 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체(0.134 g, 24%)로서 수득하였다. MS: 685 m/z [M+H]+.
E. 에틸 3-(3-((2-(3-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)옥사졸-4-일)메틸)페닐)프로파노에이트
1:1 메탄올/THF(14 mL) 중 D단계 생성물(0.134 g, 0.196 mmol)의 교반된 용액에 30% 수성 과산화수소(1.4 mL) 중 암모늄 몰리브데이트 사수화물(0.268 g, 0.217 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 세 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(70 mL)와 물(20 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 추가적인 물(3 x 20 mL) 및 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체(0.085 g, 60%)로서 수득하였다. MS: 717 m/z [M+H]+.
F. 실시예 42, 3-(3-((2-(3-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)옥사졸-4-일)메틸)페닐)프로판산
1:1 THF/물(4 mL) 중 E단계 생성물(70.0 mg, 97.7 μmol)의 교반된 용액에 수산화 리튬 일수화물(35.0 mg, 0.486 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100 ℃에서 1.5시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열한 다음, 냉각하고, 1 N 염산을 첨가하여 산성(약 pH 4)으로 만들었다. 현탁액을 에틸 아세테이트(50 mL)와 염수(50 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하여 잔류물을 수득하였, 이를 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~95% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체(31.1 mg, 60%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.54 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.21 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.13-7.11 (m, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H) ppm. MS: 535 m/z [M+H]+.
실시예 43
3-(2-플루오로-3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)옥사졸-4-일)에틸)페닐)프로판산(43A)의 거울상이성질체
3-(2-플루오로-3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)옥사졸-4-일)에틸)페닐)프로판산(43B)의 거울상이성질체
(알려지지 않은 절대 배치)
43
A. 에틸 3-[2-플루오로-3-[1-[2-[2-플루오로-5-[(6-플루오로-4-메틸설폰일-1H-인돌-5-일)옥시]페닐]옥사졸-4-일]에틸]페닐]프로파노에이트
3-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴(중간체 23C-1)을 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴(중간체 23C)로 그리고 에틸 3-(3-(3-브로모-2-옥소프로필)페닐)프로파노에이트(중간체 21-7)를 에틸 3-(3-(4-클로로-3-옥소뷰탄-2-일)-2-플루오로페닐)프로파노에이트로 교환하고, 실시예 42의 A~E단계에서 기재된 오단계 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 무색 오일(0.170 g)로서 제조하였다. MS: 613 m/z [M+H]+.
B. 3-(2-플루오로-3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)옥사졸-4-일)에틸)페닐)프로판산의 거울상이성질체(알려지지 않은 절대 배치)
1:1 THF/물(4 mL) 중 A단계 생성물(0.170 g, 0.277 mmol)의 교반된 용액에 수산화 리튬 일수화물(0.117 g, 2.79 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 네 시간 동안 교반한 다음, 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 수성 혼합물을 1.0 N 염산을 첨가하여 (pH 5~6까지) 산성화한 다음, 에틸 아세테이트(15 mL x 2)로 추출하였다. 이 용액을 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 손 대칭 SFC(타르 프렙 80 시스템, 20 x 250 mm x 10 μm 키랄셀 IE 컬럼, 컬럼 온도: 35 ℃, 컬럼 압력: 100 bar, 유량: 80 mL/분, 용리제: 60:40 메탄올/CO2 및 0.2% 암모니아/메탄올 첨가제)에 의해 이 생성물의 구성 성분 거울상이성질체로 분리하였다.
실시예 43A(제1 용리 이성질체/거울상이성질체 1)를 백색 고체(36.0 mg, 21%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.73 (s, 1H), 7.67 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.27-7.15 (m, 3H), 7.12-7.01 (m, 3H), 4.45-4.39 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.96 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. MS: 585 m/z [M+H]+.
실시예 43B(제2 용리 이성질체/거울상이성질체 2)를 백색 고체(31.3 mg, 19%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.73 (s, 1H), 7.67 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.27-7.15 (m, 3H), 7.12-7.01 (m, 3H), 4.45-4.39 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.96 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: 585 m/z [M+H]+.
실시예 44
3-(3-(2-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1,3-다이옥산-2-일)페닐)프로판산
44
A. 메틸 3-(3-((2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)페닐)프로파노에이트
DMF(10 mL) 중 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미드아마이드(340 mg, 1.02 mmol, 중간체 24-4)의 교반된 용액에 메틸 3-(3-(3-폼일옥사이란-2-일)페닐)프로파노에이트(0.200 g, 0.851 mmol, 중간체 26-2)를 첨가하였다. 반응물을 75 ℃에서 밤새 가열하였다. 이 시간에 이어서, 혼합물을 냉각하고 물(30 mL)과 에틸 아세테이트(40 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 추가적인 추출물(에틸 아세테이트, 2 x 40 mL)과 조합하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 젤에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(0.170 mg, 31%)로서 수득하였다. MS: 550 m/z [M+H]+.
B. 메틸 3-(3-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-카보닐)페닐)프로파노에이트
THF(5 mL) 중 A단계 생성물(0.170 g, 0.309 mmol)의 교반된 용액에 MnO2(0.538 g, 6.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 세 시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 포획된 고체를 추가적인 THF(2 x 5 mL)로 헹구고, 조합 여과물을 농축하였다. 잔류물을 실리카 젤에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(0.100 g, 59%)로서 수득하였다. MS: 548 m/z [M+H]+.
C. 메틸 3-(3-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-카보닐)페닐)프로파노에이트
메탄올(10 mL) 중 B단계 생성물(0.100 g, 0.183 mmol)의 교반된 용액에 1 mL의 30% 수성 과산화수소 중 암모늄 몰리브데이트 사수화물(0.200 g, 0.162 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 두 시간 동안 교반한 다음, 아황산 소듐 수용액(50 mL)과 에틸 아세테이트(35 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 추가적인 추출물(에틸 아세테이트, 2 x 35 mL)과 조합하고, 아황산 소듐 수용액 및 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(60 mg, 57%)로서 수득하였다. MS: 580 m/z [M+H]+.
D. 3-하이드록시프로필 3-(3-(2-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1,3-다이옥산-2-일)페닐)프로파노에이트
톨루엔(50 mL) 중 C단계 생성물(60.0 mg, 0.104 mmol)의 교반된 용액에 p-톨루엔설폰산(9.0 mg, 47.3 μmol), 1,3-프로판다이올(500 μL, 0.527 g, 6.92 mmol), 및 황산 마그네슘(0.240 g, 1.99 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 환류하에 2일 동안 가열하고, 실온까지 냉각하고, 여과하였다. 여과물을 농축하고, 잔류물을 실리카 젤에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(20 mg, 28%)로서 수득하였다. MS: 682 m/z [M+H]+.
E. 실시예 44, 3-(3-(2-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1,3-다이옥산-2-일)페닐)프로판산
THF(1 mL) 및 메탄올(0.3 mL)의 혼합물 중 D단계 생성물(20.0 mg, 29.3 μmol)의 교반된 용액에 1.0 M 수산화 리튬 수용액(0.30 mL, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 두 시간 후, 혼합물을 1.0 N 염산으로 산성화(약 pH 4)한 다음, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였다. 이 용액을 염수(1 x 50 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(1.4 mg, 7%)로서 수득 하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.67 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 3H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.11-3.96 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.74-1.63 (m, 1H) ppm.MS: 624 m/z [M+H]+.
실시예 45
3-(3-(3-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)테트라하이드로퓨란-3-일)페닐)프로판산
45
A. 에틸 3-(3-(3-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)테트라하이드로퓨란-3-일)페닐)프로파노에이트
DMF(10 mL) 중 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미드아마이드(0.500 g, 1.36 mmol, 중간체 24-4)의 교반된 용액에 에틸 3-(3-(3-(2-브로모아세틸)테트라하이드로퓨란-3-일)페닐)프로파노에이트(0.470 g, 1.41 mmol, 중간체 21-1) 및 탄산 포타슘(0.375 g, 2.72 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 75 ℃에서 밤새 가열한 다음, 에틸 아세테이트(60 mL)로 희석하였다. 이 용액을 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(1:1 다이클로로메테인/에틸 아세테이트 중 40% 석유 에터)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.480 g, 56%)로서 수득하였다. MS: 604 m/z [M+H]+.
B. 에틸 3-(3-(3-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)테트라하이드로퓨란-3-일)페닐)프로파노에이트
메탄올(10 mL) 중 A단계 생성물(100 mg, 0.165 mmol)의 교반된 용액에 30% 수성 과산화수소(1 mL) 중 암모늄 몰리브데이트 사수화물(0.200 g, 0.162 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물(30 mL)과 에틸 아세테이트(30 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 추가적인 추출물(에틸 아세테이트, 2 x 15 mL)과 조합하고, 아황산 소듐 수용액 및 염수로 세척하였다. 용액을 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하고, 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연한 황색 고체(29 mg, 27%)로서 수득하였다. MS: 636 m/z [M+H]+.
C. 실시예 45, 3-(3-(3-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)테트라하이드로퓨란-3-일)페닐)프로판산
THF(5 mL) 및 물(1 mL) 중 B단계 생성물(50.0 mg, 78.7 μmol)의 교반된 용액에 수산화 리튬 일수화물(15.0 mg, 0.357 mmol)을 첨가하였다. 반응을 25 ℃에서 밤새 계속되도록 하고, 혼합물이 산성(약 pH 2)이 될 때까지 1.0 N 염산으로 적가 처리하였다. 생성된 침전물을 흡입 여과에 의해 수집하고, 물(3 x 10 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(15 mg, 31%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.24-7.07 (m, 7H), 6.96-6.89 (m, 1H), 4.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.04-3.94 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.76-2.83 (m, 1H), 2.58-2.48 (m, 3H) ppm. MS: 608 m/z [M+H]+.
하기 실시예 화합물을 실시예 45에 대해 기재된 것과 유사한 합성 경로에 의해 제조하였다.
실시예 48
3-(3-(1-사이아노-1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)페닐)프로판산
48
A. 2-(3-아이오도페닐)프로판산
THF(100 mL) 중 2-(3-아이오도페닐)아세트산(6.00 g, 22.9 mmol)의 교반 및 냉각된(-78 ℃) 용액에 THF, 헵테인, 및 에틸벤젠의 혼합물(34.2 mL, 68.4 mmol) 중 LDA의 2.0 M 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 한 시간 동안 교반한 다음, 아이오도메테인(4.56 mL, 73.2 mmol)으로 적가 처리하였다. 첨가에 이어서, 냉각조를 제거하고, 반응물을 실온까지 천천히 데웠다. 물(약 50 mL)을 첨가하여 반응물을 ??칭하기 전에 교반을 밤새 계속하였다. 그다음, 2 N 염산을 첨가하여 혼합물을 산성(약 pH 2)으로 만들고, 에틸 아세테이트(3 x 70 mL)로 추출하였다. 조합 추출물을 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~45% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일(5.50 g, 87%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.44 (br s, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.68 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
B. 3-하이드록시-2-(3-아이오도페닐)-2-메틸프로판산
THF(50 mL) 중 A단계 생성물(4.50 g, 16.3 mmol)의 교반 및 냉각된(-78 ℃) 용액에 THF, 헵테인, 및 에틸벤젠의 혼합물(24.4 mL, 48.8 mmol) 중 LDA의 2.0 M 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 한 시간 동안 교반한 다음, 파라폼알데하이드(0.978 g, 32.6 mmol)로 처리하였다. 첨가에 이어서, 냉각조를 제거하고, 반응물을 실온까지 천천히 데웠다. 물(약 50 mL)을 첨가하여 반응물을 ??칭하기 전에 교반을 밤새 계속하였다. 그다음, 2 N 염산을 첨가하여 혼합물을 산성(약 pH 2)으로 만들고, 에틸 아세테이트(3 x 70 mL)로 추출하였다. 조합 추출물을 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일(4.00 g, 80%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.47 (br s, 1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.95 (br s, 1H), 3.86 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H) ppm.
C. 3-아세톡시-2-(3-아이오도페닐)-2-메틸프로판산
다이클로로메테인(100 mL) 중 B단계 생성물(4.35 g, 14.2 mmol)의 교반된 용액에 트라이에틸아민(7.97 mL, 56.8 mmol), 아세트산 무수물(2.00 mL, 21.2 mmol), 및 DMAP(86.0 mg, 0.704 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 두 시간 동안 교반한 다음, 물(약 100 mL)을 첨가하여 ??칭하였다. 농축하여 할로젠화 용매의 벌크를 제거한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일(3.80 g, 77%)로서 수득하였다. MS: 371 m/z [M+Na]+.
D. 4-브로모-2-(3-아이오도페닐)-2-메틸-3-옥소뷰틸 아세테이트
다이클로로메테인(40 mL) 중 C단계 생성물(3.80 g, 10.9 mmol)의 교반된 용액에 염화 옥살릴(1.66 mL, 19.6 mmol)을 첨가하고, 이어서 한 방울의 DMF를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 세 시간 동안 교반한 다음, 농축하여 조 산 염화물을 오일(3.99 g, 100%)로서 수득하였다. 정제되지 않은 중간체를 THF(25 mL) 및 아세토나이트릴(25 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 이 교반 및 냉각된(0 ℃) 용액에 헥세인(21.8 mL, 43.6 mmol) 중 트라이메틸실릴다이아조메테인의 2.0 M 용액을 적가하였다. 첨가에 이어서, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온까지 천천히 데워지도록 두었다. 혼합물이 0 ℃로 되돌아오고 아세트산 중 브롬화수소의 32% 용액(9.38 mL, 43.6 mmol)으로 10분에 걸쳐 적가 처리하기 전에 밤새 교반을 계속하였다. 반응물을 서서히 실온까지 데워지도록 두고, 또 다른 30분 동안 교반한 다음, 염수(100 mL)로 희석하였다. 이상[biphasic] 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 그다음, 조합 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일(3.49 g, 75%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70-7.59 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H ), 4.56 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.66 (s, 3H) ppm.
E. 2-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-2-(3-아이오도페닐)프로필 아세테이트
DMF(40 mL) 중 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미드아마이드(2.40 g, 7.21 mmol, 중간체 24-4)의 교반된 용액에 D단계 생성물(3.10 g, 7.21 mmol) 및 탄산 포타슘(2.00 g, 14.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 75 ℃에서 밤새 가열한 다음, 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하였다. 이 용액을 물(4 x 50 mL) 및 염수(2 x 50 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/다이클로로메테인 중 45% 석유 에터)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(3.30 g, 70%)로서 수득하였다. MS: 660 m/z [M+H]+.
F. 2-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-2-(3-아이오도페닐)프로판-1-올
THF(10 mL) 및 메탄올(1 mL)의 혼합물 중 E단계 생성물(0.500 g, 0.758 mmol)의 교반된 용액에 물(1.0 mL) 중 수산화 리튬(0.073 g, 3.05 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 두 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하였다. 용액을 물(2 x 30 mL) 및 염수(1 x 30 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/석유 에터 중 50% 다이클로로메테인)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.400 g, 85%)로서 수득하였다. MS: 618 m/z [M+H]+.
G. 2-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-2-(3-아이오도페닐)프로파날
DMSO(15 mL) 중 F단계 생성물(0.400 g, 0.648 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난(0.461 g, 1.09 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 한 시간 동안 교반한 다음, 포화 소듐 싸이오설페이트 수용액(20 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 또 다른 20분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(1 x 100 mL)로 추출하였다. 그다음, 유기상을 중탄산 소듐 수용액(1 x 30 mL), 물(1 x 30 mL), 및 염수(1 x 30 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 33% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.287 g, 72%)로서 수득하였다. MS: 616 m/z [M+H]+.
H. 2-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-2-(3-아이오도페닐)프로페인나이트릴
DMF(4 mL) 중 G단계 생성물(0.287 g, 0.466 mmol)의 교반된 용액에 DMF(1.36 mL, 2.33 mmol) 중 프로페인포스폰산 사이클릭 무수물의 50 중량% 용액, 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.161 g, 2.32 mmol), 및 트라이에틸아민(0.52 mL, 3.73 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 125 ℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 이 용액을 물(4 x 40 mL) 및 염수(2 x 40 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 33% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.170 g, 59%)로서 수득하였다. MS: 613 m/z [M+H]+.
I. 에틸 (E)-3-(3-(1-사이아노-1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)에틸)페닐)아크릴레이트
DMF(7 mL) 중 H단계 생성물(0.170 g, 0.278 mmol)의 교반된 용액에 에틸 아크릴레이트(90.4 μL, 0.829 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(7.0 mg, 31 μmol), 트라이(o-톨릴)포스핀(26.0 mg, 85.4 μmol) 및 트라이에틸아민(117 μL, 0.839 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 세 시간 동안 100 ℃에서 가열하였다. 이 시간 후, 혼합물을 냉각하고 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인 중 0~10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(0.135 g, 83%)로서 수득하였다. MS: 585 m/z [M+H]+.
J. 에틸 3-(3-(1-사이아노-1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)에틸)페닐)프로파노에이트
THF(10 mL) 중 I단계 생성물(0.135 g, 0.231 mmol) 및 10% Pd/C(0.060 g, 56.4 μmol)의 교반된 용액을 진공과 질소 분위기 사이에서 세 번 순환시켰다. 현탁액을 최종 시간에 비우고, (풍선을 통해) 수소로 다시 채웠다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 셀라이트 패드를 통해 흡입 여과하였다. 여과제를 추가적인 THF(3 x 10 mL)로 헹구고, 조합 여과물을 농축하여 조 표제 화합물을 연황색 고체(0.130 g, 96%)로서 수득하였다. MS: 587 m/z [M+H]+.
K. 에틸 3-(3-(1-사이아노-1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)에틸)페닐)프로파노에이트
메탄올(10 mL) 중 J단계 생성물(0.130 g, 0.222 mmol)의 교반된 용액에 30% 수성 과산화수소(2 mL) 중 암모늄 몰리브데이트 사수화물(0.200 g, 0.162 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 두 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(40 mL)로 희석하였다. 용액을 아황산 소듐 수용액(2 x 30 mL) 및 염수(1 x 20 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제를 백색 고체(58.0 mg, 42%)로서 수득하였다. MS: 619 m/z [M+H]+.
L. 실시예 48, 3-(3-(1-사이아노-1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)에틸)페닐)프로판산
THF(8 mL) 중 K단계 생성물(58.0 mg, 93.8 μmol)의 교반된 용액에 물(0.5 mL) 중 수산화 리튬(11.0 mg, 0.459 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물(10 mL)로 희석하고, 1.0 N 염산을 첨가하여 산성(약 pH 6.5)으로 만들었다. 생성된 현탁액을 흡입 여과하고, 수집된 고체를 추가적인 물(2 x 1 mL)로 헹구고, 진공 오븐으로 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(40.5 mg, 70%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.66-7.61 (m, 2H), 7.52 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H) ppm. MS: 591 m/z [M+H]+.
실시예 49
3-(3-(1-사이아노-1-(2-(5-((6,7-다이플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)에틸)페닐)프로판산
49
E단계에서 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미드아마이드(중간체 24-4)를 5-((6,7-다이플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤즈이미드아마이드(중간체 24-8)로 교환하고, 실시예 48에 대해 기재된 12단계 반응 순서(A 내지 L단계)를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32-7.31 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 7.00 (dt, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H) ppm. MS: 609 m/z [M+H]+.
실시예 50
3-(3-(1-사이아노-1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)에틸)페닐)프로판산
50
표제 화합물을 실시예 48에 대해 기재된 12개 단계 합성을 변형하여 제조하였다. 다음과 같이 경로를 변경하였다. A단계에서 아이오도메테인을 아이오도메테인-d 3으로 교환하고, E단계에서 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미드아마이드(중간체 24-4)를 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미드아마이드(중간체 24-10)로 교환하고, 메틸싸이오에서 메틸설폰일로의 산화(K단계)를 생략하였다. 이 변형된, 11단계 합성을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32-7.31 (m, 2H), 7.27 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.23-7.22 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.83 (dt, J = 9.2, 3.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.6Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.08 (s, 3H) ppm. MS: 527 m/z [M+H]+.
하기 실시예 화합물을 실시예 50에 대해 기재된 것과 유사한 합성 경로에 의해 제조하였다.
실시예 64
3-(3-(1-사이아노-1-(2-(2-플루오로-5-((4,6,7-트라이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)에틸-2,2,2- d 3 )페닐)프로판산의 거울상이성질체 1(64A)
및
3-(3-(1-사이아노-1-(2-(2-플루오로-5-((4,6,7-트라이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)에틸-2,2,2- d 3 )페닐)프로판산의 거울상이성질체 2(64B)
(알려지지 않은 절대 배치)
64
A. 에틸 3-(3-(1-사이아노-1-(2-(2-플루오로-5-((4,6,7-트라이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)에틸-2,2,2-d 3)페닐)프로파노에이트의 거울상이성질체 1 및 2.
라세미 표제 화합물을 실시예 48에 대해 기재된 12개 단계 합성을 변형하여 제조하였다. 다음과 같이 경로를 변경하였다. A단계에서 아이오도메테인을 아이오도메테인-d 3으로 교환하고, E단계에서 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미드아마이드(중간체 24-4)를 2-플루오로-5-((4,6,7-트라이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미드아마이드(중간체 24-17)로 교환하고, 마지막 두 단계(각각 인돌 4-메틸싸이오기의 메틸설폰일로의 산화 및 에틸 프로파노에이트 치환기의 프로판산으로의 가수분해를 요구하는 K 및 L단계)를 생략하였다. 이 변형된 10개 단계 합성을 사용하여 라세미체를 백색 고체(0.316 g)로서 수득하였다. 이 물질을 손 대칭 분취용 HPLC(20 x 250 mm x 10 μm 키랄셀 OJ 컬럼, 유량: 50 mL/분, 컬럼 온도: 35 ℃, 용리제: 80:20 n-헥세인/에탄올 및 0.1% 다이에틸아민 첨가제)에 의해 이 물질의 구성 성분 거울상이성질체로 분리하였다.
표제 화합물의 거울상이성질체 1(제1 용리 이성질체)를 백색 고체(0.080 g, 51%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59-7.58 (m, 1H), 7.38 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.32-7.18 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 7.02 (dt, J = 9.2, 3.6 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.2Hz, 3H) ppm. MS: 580 m/z [M+H]+.
표제 화합물의 거울상이성질체 2(제2 용리 이성질체)를 백색 고체(0.070 g, 44%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.32-7.18 (m, 5H), 7.11 (s, 1H), 7.02 (dt, J = 9.2, 3.6 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.2Hz, 3H) ppm. MS: 580 m/z [M+H]+.
B. 3-(3-(1-사이아노-1-(2-(2-플루오로-5-((4,6,7-트라이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)에틸-2,2,2-d 3)페닐)프로판산의 거울상이성질체
에틸 3-(3-(1-사이아노-1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)에틸)페닐)프로파노에이트를 분리 A단계 생성물인 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2로 교환하고, 실시예 48 합성의 L단계에서 기재된 에터 가수분해의 반응 조건을 사용하여 표제 화합물(각각 실시예 64A 및 실시예 64B)을 제조하였다.
실시예 64A(A단계에서, 거울상이성질체 1)를 백색 고체(68 mg, 89%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31-7.21 (m, 4H), 7.09 (s, 1H), 7.02 (dt, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.6Hz, 2H) ppm. MS: 552 m/z [M+H]+.
실시예 64B(A단계에서, 거울상이성질체 2)를 백색 고체(60 mg, 90%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.31-7.21 (m, 4H), 7.08 (s, 1H), 7.02 (dt, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H) ppm. MS: 552 m/z [M+H]+.
하기 거울상이성질체성 실시예 화합물을 실시예 64에 대해 기재된 것과 유사한 합성 경로에 의해 제조하였다.
실시예 67A
3-(3-(1-사이아노-1-(2-(2-플루오로-5-((4,6,7-트라이플루오로-1H-인돌-5-일-3-d)옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸-2,2,2- d 3 )-5-플루오로페닐)프로판산의 거울상이성질체 1
67A
아세톤-d 6(1 mL) 중 실시예 65[3-(3-(1-사이아노-1-(2-(2-플루오로-5-((4,6,7-트라이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸-2,2,2-d 3)-5-플루오로페닐)프로판산의 거울상이성질체 1, 65.0 mg, 0.114 mmol]의 교반된 용액에 중수소수(6 mL) 중 0.1%(w/w) 황산의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 삼 일 동안 교반한 다음, 실온까지 냉각하였다. 생성된 현탁액을 여과하고 수집된 고체를 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(26.6 mg, 41%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57 (dd, J = 3.2, 5.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.04-6.96 (m, 3H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H) ppm. MS: 571 m/z [M+H]+.
실시예 67B
3-(3-(1-사이아노-1-(2-(2-플루오로-5-((4,6,7-트라이플루오로-1H-인돌-5-일-3-d)옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸-2,2,2- d 3 )-5-플루오로페닐)프로판산의 거울상이성질체 2
67B
실시예 65를 이의 거울상이성질체(실시예 66)으로 교환하고, 실시예 65에서 기재된 동일한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체(34.3 mg, 49 %)로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58-7.56 (m, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.26-7.21 (m, 2 H), 7.16 (s, 1 H), 7.04-6.97 (m, 3 H), 2.93 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.59 (d, J = 7.6 Hz, 2 H) ppm. MS-ESI m/z: 571 m/z [M+H]+.
실시예 68
3-(3-(2-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시프로판-2-일)페닐)프로판산
68
A. 2-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-2-(3-아이오도페닐)프로필 아세테이트
메탄올(10 mL) 중 2-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-2-(3-아이오도페닐)프로필 아세테이트(500 mg, 0.76 mmol, 실시예 48, E단계 생성물)의 용액에 1 mL의 30% 수성 과산화수소 중 암모늄 몰리브데이트 사수화물(0.100 g, 80.9 μmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 두 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(40 mL)로 희석하였다. 이 용액을 아황산 소듐 수용액(2 x 30 mL) 및 염수(1 x 30 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/다이클로로메테인 중 50% 석유 에터)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(0.260 g, 50%)로서 수득하였다. MS: 692 m/z [M+H]+.
B. 에틸 3-(3-(1-아세톡시-2-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)프로판-2-일)페닐)프로파노에이트
DMF(5 mL) 중 A단계 생성물(0.260 g, 0.38 mmol), 3,3-다이에톡시프로프-1-엔 (147 mg, 1.13 mmol), 테트라뷰틸암모늄 클로라이드(105 mg, 0.376 mmol)의 교반된 용액에 트라이뷰틸아민(139 mg, 0.750 mmol) 및 Pd(OAc)2(9.0 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 세 시간 동안 교반한 다음, 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(150 mL)로 희석하였다. 이 용액을 물(2 x 20 mL) 및 염수(3 x 20 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/다이클로로메테인 중 45% 석유 에터)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(0.120 g, 50%)로서 수득하였다. MS: 666 m/z [M+H]+.
C. 실시예 68, 3-(3-(2-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시프로판-2-일)페닐)프로판산
THF(7 mL) 중 B단계 생성물(0.120 g, 0.180 mmol)의 교반된 용액에 물(0.7 mL) 중 수산화 리튬(32.0 mg, 1.35 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축하였다. 잔류물을 2 mL의 물에 용해시키고, 약 pH 4가 달성될 때까지 1.0 N 염산으로 교반하면서 처리하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 분취용 HPLC 여과에 의해 표제 화합물을 백색 고체(46 mg, 43%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 4H), 7.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 4.13 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.33 (s, 3 H), 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.68 (s, 3H) ppm. MS: 596 m/z [M+H]+.
하기 실시예 화합물을 하기 e와 유사한 합성 경로에 의해 제조하였다
실시예 70
라세미-3-(3-((1r,3r)-1-(2-(5-((6,7-다이플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-3-메톡시-3-메틸사이클로뷰틸)페닐)프로판산
70
A. 1-(3-브로모페닐)-3,3-다이메톡시사이클로뷰테인-1-카보나이트릴
DMF(200 mL) 중 2-(3-브로모페닐)아세토나이트릴(20.00 g, 103.1 mmol)의 교반 및 냉각된(0 ℃) 현탁액에 수소화 소듐(7.40 g, 309 mmol)을 첨가하였다. 포말성 혼합물을 한 시간 동안 교반한 후, 1,3-다이브로모-2,2-다이메톡시프로페인(27.00 g, 103.1 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물이 100 ℃가 되도록 하고, 밤새 이 온도를 유지하였다. 그다음, 혼합물을 실온까지 냉각하고, 농축하였다. 잔류물을 물(200 mL)로 희석하고, pH 2~3이 달성될 때까지 6 N 염산으로 교반하면서 처리하였다. 현탁액을 에틸 아세테이트(3 x 약 100 mL)로 추출하고, 조합 추출물을 물(1 x 200 mL) 및 염수(1 x 200 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(18.00 g, 59%)로서 수득하였다. MS: 296 m/z [M+H]+.
B. 1-(3-브로모페닐)-3-옥소사이클로뷰테인-1-카보나이트릴
아세톤(21 mL) 중 A단계 생성물(2.70 g, 9.12 mmol)의 교반된 용액에 6 M 염산(15 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 여섯 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(120 mL)로 희석하였다. 이 용액을 물(2 x 45 mL) 및 염수(1 x 45 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(1.80 g, 79%)로서 수득하였다.
C. (1r,3r)-1-(3-브로모페닐)-3-하이드록시-3-메틸사이클로뷰테인-1-카보나이트릴 및 (1s,3s)-1-(3-브로모페닐)-3-하이드록시-3-메틸사이클로뷰테인-1-카보나이트릴
THF(20 mL) 중 1-(3-브로모페닐)-3-옥소사이클로뷰테인-1-카보나이트릴(1.80 g, 7.20 mmol)의 교반 및 냉각된(0 ℃) 용액에 THF(14.4 mL, 14.4 mmol) 중 메틸마그네슘 브로마이드의 1.0 M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 한 시간 동안 교반한 다음, 실온까지 데우고, 또 다른 네 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응물을 물(100 mL 및 첫 번째 1 mL를 적가함)을 첨가하여 ??칭하였다. 생성된 현탁액을 1.0 N 염산을 첨가하여 산성(pH 2~3)으로 만든 다음, 에틸 아세테이트(3 x 70 mL)로 추출하였다. 조합 추출물을 물(1 x 100 mL) 및 염수(1 x 100 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(사이클로헥세인 중 5~20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 분리된 표제 화합물을 수득하였다. (1r,3r)-1-(3-브로모페닐)-3-하이드록시-3-메틸사이클로뷰테인-1-카보나이트릴 및 (1s,3s)-1-(3-브로모페닐)-3-하이드록시-3-메틸사이클로뷰테인-1-카보나이트릴을 모두 연황색 오일(각각 0.800 g 및 0.700 g, 수율 42% 및 30%에 해당)로서 수득하였다.
D. (1r,3r)-1-(3-브로모페닐)-3-메톡시-3-메틸사이클로뷰테인-1-카보나이트릴
DMF(10 mL) 중(1r,3r)-1-(3-브로모페닐)-3-하이드록시-3-메틸사이클로뷰테인-1-카보나이트릴(0.800 g, 2.86 mmol)의 교반 및 냉각된(0 ℃) 현탁액에 수소화 소듐(0.200 g, 8.33 mmol)을 첨가하였다. 한 시간 후, 혼합물을 실온까지 데워지도록 둔 다음, 메틸 아이오다이드(0.28 mL, 4.5 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물(100 mL 및 첫 번째 1 mL를 적가함)을 첨가하여 ??칭하였다. 1.0 N 염산을 첨가하여 현탁액을 산성화(pH 2~3)한 후, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합 추출물을 물(1 x 약 75 mL) 및 염수(1 x 75 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.700 g, 87%)로서 수득하였다. MS: 280, 282 m/z [M+H]+.
E. (1r,3r)-1-(3-브로모페닐)-3-메톡시-3-메틸사이클로뷰테인-1-카복실산
메탄올(20 mL) 및 물(5 mL)의 혼합물 중 D단계 생성물(2.00 g, 7.17 mmol)의 교반된 현탁액에 수산화 포타슘(8.05 g, 143 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 잔류물을 물(80 mL)에 용해시키고, 이 교반된 용액을 6 N 염산을 첨가하여 산성(pH 2~3)으로 만들었다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합 추출물을 물(1 x 100 mL) 및 염수(1 x 100 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(사이클로헥세인 중 5~20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(2.10 g, 98%)로서 수득하였다. MS: 321, 323 m/z [M+Na]+.
F. (1r,3r)-3-메톡시-1-(3-((E)-3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)페닐)-3-메틸사이클로뷰테인-1-카복실산
DMF(30 mL) 중 E단계 생성물(1.93 g, 6.48 mmol)의 교반된 현탁액에 메틸 아크릴레이트(1.67 g, 19.4 mmol), p(o-톨)3(0.590 g, 1.94 mmol), 트라이에틸아민(2.70 mL, 19.4 mmol), 및 Pd(OAc)2(0.291 g, 1.30 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100 ℃에서 네 시간 동안 가열한 다음, 실온까지 냉각하고, 물(150 mL)로 희석하였다. 2 N 염산을 첨가하여 교반된 혼합물을 산성(약 pH 3)으로 만들고, 에틸 아세테이트(3 x 80 mL)로 추출하였다. 조합 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(0.960 g, 49%)로서 수득하였다. MS: 305 m/z [M+H]+.
G. (1r,3r)-3-메톡시-1-(3-(3-메톡시-3-옥소프로필)페닐)-3-메틸사이클로뷰테인-1-카복실산
에틸 아세테이트(50 mL) 중 F단계 생성물(0.960 g, 3.16 mmol) 및 10% Pd/C(0.200 g)의 교반된 현탁액을 진공과 질소 분위기 사이에서 세 번 순환시켰다. 반응 용기를 최종 시간에 비운 다음, (풍선을 통해) 수소로 다시 채웠다. 반응물을 두 시간 동안 교반한 다음, 셀라이트 패드의 패드를 통해 여과하고, 이어서 이를 추가적인 에틸 아세테이트(약 50 mL, 총)로 세척하였다. 조합 여과물을 농축하여 조 표제 화합물을 무색 오일(0.880 g, 92%)로서 수득하였다. MS: 329 m/z [M+Na]+.
H. 메틸 3-(3-((1r,3r)-1-(2-브로모아세틸)-3-메톡시-3-메틸사이클로뷰틸)페닐)프로파노에이트
다이클로로메테인(15 mL) 중 G단계 생성물(0.880 g, 2.88 mmol)의 교반 및 냉각된(0 ℃) 용액에 염화 옥살릴(1.46 g, 11.5 mmol)을 첨가하고, 이어서 한 방울의 DMF를 첨가하였다. 반응물을 실온까지 데워지도록 두고, 또 다른 한 시간 동안 교반한 다음, 농축하였다. 잔류물을 헵테인(15 mL)으로 한 번 공증발시킨 후, 조 산 염화물을 1:1 THF/아세토나이트릴(10 mL)에 용해시켰다. 이 교반 및 냉각된(0 ℃) 용액에 헥세인(14.4 mL, 28.8 mmol) 중 트라이메틸실릴다이아조메테인의 2.0 M 용액을 오 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온까지 데워지도록 두고, 밤새 계속 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 0 ℃로 되돌리고, 아세트산 중 브롬화수소산의 32% 용액(5.30 mL, 28.8 mmol, 활발한 가스 발생을 관찰함)으로 10분에 걸쳐 적가 처리하였다. 염수(75 mL)와 에틸 아세테이트(50 mL) 사이에 분배하기 전에 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기층을 제2 추출물(에틸 아세테이트, 1 x 50 mL)과 조합하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일(0.835 g, 76%)로서 수득하였다. MS: 383, 385 m/z [M+H]+.
I. 메틸 3-(3-((1r,3r)-1-(2-(5-((6,7-다이플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-3-메톡시-3-메틸사이클로뷰틸)페닐)프로파노에이트
DMF(10 mL) 중 H단계 생성물(0.135 g, 0.352 mmol)의 교반된 용액에 5-((6,7-다이플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤즈이미드아마이드(0.136 g, 0.389 mmol, 중간체 24-8) 및 탄산 포타슘(0.098 g, 0.707 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100 ℃에서 두 시간 동안 가열한 다음, 실온까지 냉각하고, 물(100 mL)로 희석하였다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하고, 조합 추출물을 염수(1 x 100 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(0.105 g, 46%)로서 수득하였다. MS: 636 m/z [M+H]+.
J. 메틸 3-(3-((1r,3r)-1-(2-(5-((6,7-다이플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-3-메톡시-3-메틸사이클로뷰틸)페닐)프로파노에이트
메탄올(10 mL) 중 I단계 생성물(0.105 g, 0.165 mmol)의 교반된 용액에 30% 수성 과산화수소(1 mL) 중 암모늄 몰리브데이트 사수화물(0.200 g, 0.162 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합 추출물을 아황산 소듐 수용액(1 x 30 mL) 및 염수(1 x 30 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 라세미-메틸 3-(3-((1r,3r)-1-(2-(5-((6,7-다이플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-3-메톡시-3-메틸사이클로뷰틸)페닐)프로파노에이트로 연한 황색 고체(0.100 g, 91%)로서 수득하였다. MS: 668 m/z [M+H]+.
K. 실시예 70, 3-(3-((1r,3r)-1-(2-(5-((6,7-다이플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-3-메톡시-3-메틸사이클로뷰틸)페닐)프로판산
THF(5 mL) 및 물(1 mL)의 혼합물 중 J단계 생성물(0.100 g, 0.150 mmol)의 교반된 용액에 수산화 리튬 일수화물(63.0 mg, 1.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축하였다. 잔류물을 물(10 mL)에 용해시키고, 생성된 교반된 용액을 1.0 N 염산을 첨가하여 산성(약 pH 2)으로 만들었다. 형성된 침전물을 여과하여 수집하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(36.0 mg, 37%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59-7.58 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 3.2, 5.6 Hz, 1H ), 7.26 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.23-7.16 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03-6.98 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.86-2.78 (m, 4H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.28 (s, 3H) ppm. MS: 654 m/z [M+H]+.
하기 실시예 화합물을 실시예 70에 대해 기재된 것과 유사한 합성 경로에 의해 제조하였다.
실시예 72
3-(3-플루오로-5-((1r,3r)-1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-3-메톡시-3-메틸사이클로뷰틸)페닐)프로판산
72
A. 1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-3-하이드록시사이클로뷰테인-1-카복실산
THF(61.6 mL, 123.2 mmol) 중 아이소프로필마그네슘 클로라이드의 교반된 2.0 M 용액에, THF(100 mL) 중 2-(3-브로모-5-플루오로페닐)아세토나이트릴(15.8 g, 72.5 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 30~40 ℃에서 한 시간 동안 유지한 다음, (+/-)-에피클로로하이드린(12.1 g, 130.8 mmol)을 적가하여 처리하였다. 반응물을 또 다른 3.5시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각하고, 추가적인 분량의 2.0 M 아이소프로필마그네슘 클로라이드 용액(47.0 mL, 94.0 mmol)으로 처리하였다. 그다음, 혼합물을 30 ℃에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 반응물을 0 ℃까지 냉각하고, 5.0 N 염산(약 pH 2를 달성하기에 충분한 양)을 천천히 첨가하여 ??칭하였다. 그다음, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온까지 데워지도록 두고, 20분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(4.01 g, 19%)로서 수득하였다. MS: 289 m/z [M+H]+.
B. 메틸 1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-3-하이드록시사이클로뷰테인-1-카복실레이트
메탄올(100 mL) 중 A단계 생성물(8.00 g, 27.7 mmol)의 교반된 용액에 농축된 황산(5 mL)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 두 시간 동안 가열한 다음, 농축하였다. 잔류물을 물(100 mL)과 에틸 아세테이트(200 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 추가적인 추출물(에틸 아세테이트, 2 x 100 mL)과 조합하고, 물(1 x 150 mL) 및 염수(1 x 150 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용액을 농축하여 조 표제 화합물을 연황색 고체(8.02 g, 95%)로서 수득하였다. MS: 303, 305 m/z [M+H]+.
C. 메틸 1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-3-옥소사이클로뷰테인-1-카복실레이트
다이클로로메테인(200 mL) 중 B단계 생성물(8.00 g, 26.5 mmol)의 교반된 용액에 TEMPO(0.827 g, 5.03 mmol) 및 (다이아세톡시아이오도)벤젠(12.8 g, 39.7 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 두 시간 후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 연적색 오일(7.03 g, 88%)로서 수득하였다. MS: 301, 303 m/z [M+H]+.
D. 1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-3-옥소사이클로뷰테인-1-카복실산
THF(100 mL) 및 물(10 mL)의 혼합물 중 C단계 생성물(7.03 g, 23.3 mmol)의 교반된 용액에 수산화 리튬 일수화물(4.90 g, 117 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 ℃에서 세 시간 동안 교반한 다음, 농축하였다. 잔류물을 물(200 mL)에 용해시키고, 용액을 충분한 양의 2.0 N 염산과 함께 교반하여 약 pH 3을 달성하였다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하고, 조합 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 조 표제 화합물을 미백색 고체(6.04 g, 90%)로서 수득하였다. MS: 287, 289 m/z [M+H]+.
E. (1s,3s)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-3-하이드록시-3-메틸사이클로뷰테인-1-카복실산 및 (1r,3r)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-3-하이드록시-3-메틸사이클로뷰테인-1-카복실산
THF(100 mL) 중 D단계 생성물(7.00 g, 24.5 mmol)의 교반 및 냉각된(-78 ℃) 용액에 다이에틸 에터(24.5 mL, 73.5 mmol) 중 메틸마그네슘 브로마이드의 3.0 M 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 -78 ℃에서 또 다른 한 시간 동안 교반한 다음, 포화 염화 암모늄 용액(총 약 20 mL, 처음 1~2 mL를 적가 투입함)을 첨가하여 ??칭하였다. 혼합물을 실온까지 데워지도록 두고, 물(100 mL)로 희석하였다. 3.0 N 염산을 첨가하여 교반된 현탁액을 약 pH 3까지 조정한 다음, 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 분리된 표제 화합물을 수득하였다. (1r,3r)- 및 (1s,3s)-이성질체를 둘 다 무색 오일로서 수득하였다(각각 2.40 g 및 1.94 g, 이는 42% 및 30%의 수율에 해당). MS(생성물 모두) 285, 287 m/z [M-OH+].
F. (1r,3r)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-3-메톡시-3-메틸사이클로뷰테인-1-카복실산
THF(20 mL) 중 (1r,3r)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-3-하이드록시-3-메틸사이클로뷰테인-1-카복실산(0.625 g, 2.06 mmol)의 교반 및 냉각된(0 ℃) 용액에 광유 중 수소화 소듐의 60% 분산액(0.432 g, 10.8 mmol)을 첨가하였다. 메틸 아이오다이드(0.67 mL, 10.8 mmol)를 3~4분에 걸쳐 적가하기 전에 포말성 혼합물을 0 ℃에서 또 다른 30분 동안 교반하였다. 그다음, 반응물을 실온까지 데워지도록 둔 다음, 물(50 mL)로 희석하고 5.0 N 염산으로 약 pH 3까지 산성화하기 전에 연이어 네 시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하고, 조합 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에터 중 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(0.500 g, 77%)로서 수득하였다. MS: 317, 319 m/z [M+H]+.
G. 실시예 72, 3-(3-플루오로-5-((1r,3r)-1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-3-메톡시-3-메틸사이클로뷰틸)페닐)프로판산
(1r,3r)-3-메톡시-1-(3-(3-메톡시-3-옥소프로필)페닐)-3-메틸사이클로뷰테인-1-카복실산을 F단계 생성물로 교환하고, 실시예 70 합성의 H~K단계에서 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.66 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.99-6.92 (m, 2H), 6.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.97-2.92 (m, 4H), 2.73 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.23 (s, 3H) ppm. MS: 654 m/z [M+H]+.
하기 실시예 화합물을 실시예 72에 대해 기재된 것과 유사한 합성 경로에 의해 제조하였다.
실시예 76
3-(3-(1-사이아노-2-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)프로판-2-일)페닐)프로판산
76
A. 3-사이아노-2-(3-아이오도페닐)-2-메틸프로판산
THF(60 mL) 중 2-(3-아이오도페닐)프로판산(5.18 g, 18.7 mmol)의 교반 및 냉각된(-78 ℃) 용액에 THF/헵테인/에틸벤젠(18.7 mL, 37.4 mmol) 중 LDA의 2.0 M 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 2-브로모아세토나이트릴(2.6 mL, 37.3 mmol)을 4~5분에 걸쳐 적가하기 전에 반응물을 -78 ℃에서 30분 동안 교반하였다. -78 ℃에서 또 다른 두 시간 후, 반응물을 천천히 실온까지 데워지도록 두고, 반응을 밤새 계속하였다. 이 시간 후, 반응물을 ??칭한 다음, 1.0 N 염산을 첨가하여 (약 pH 3까지) 산성화하였다. 그다음, 반응물을 물(100 mL)과 에틸 아세테이트(80 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 추가적인 추출물(에틸 아세테이트, 2 x 80 mL)과 조합하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 10~50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연한 호박색 고체(3.42 g, 58%)로서 수득하였다. MS: 316 m/z [M+H]+.
B. 5-브로모-3-(3-아이오도페닐)-3-메틸-4-옥소펜테인나이트릴
A단계 생성물(2.00 g, 6.35 mmol)을 싸이오닐 클로라이드(10 mL)에 용해시키고, 실온에서 두 시간 동안 교반하였다. 그다음, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 헵테인(30 mL)으로 수회 공증발시켜 미량의 싸이오닐 클로라이드를 제거하였다. 1:1 아세토나이트릴/THF(20 mL) 중 이 조 산염화물의 교반된 용액에 헥세인(9.50 mL, 19.0 mmol) 중 트라이메틸실릴다이아조메테인의 2.0 M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축하여 조 α-다이아조케톤 중간체를 수득하였다. 이 물질을 아세트산(10 mL)에 용해시켰다. 이 교반 및 냉각된(0 ℃) 용액에 아세트산 중 브롬화 수소의 33% 용액(2.0 mL, 11.0 mmol, 활발한 가스 발생을 관찰함)을 첨가하였다. 반응물을 실온까지 데워지도록 두고, 밤새 계속 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100 mL)와 포화 중탄산 소듐 수용액(100 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수(1 x 100 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 15~35% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연갈색 고체(0.582 g, 세 단계에 걸쳐 23%)로서 수득하였다. MS: 392, 394 m/z [M+H]+.
C. 3-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-3-(3-아이오도페닐)뷰테인나이트릴
DMF(10 mL) 중 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미드아마이드(0.305 g, 0.916 mmol, 중간체 24-4) 및 B단계 생성물(0.395 g, 1.01 mmol)의 교반된 용액에 탄산 포타슘(0.253 g, 1.83 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 네 시간 동안 가열한 다음, 실온까지 냉각하고, 물(20 mL)로 희석하였다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하고, 조합 추출물을 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 15~35% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연한 호박색 고체(0.460 g, 85%)로서 수득하였다. MS: 627 m/z [M+H]+.
D. 에틸 (E)-3-(3-(1-사이아노-2-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)프로판-2-일)페닐)아크릴레이트
다이옥세인(15 mL 중 C단계 생성물(0.456 g, 0.728 mmol)의 교반된 용액에 트라이(o-톨릴)포스핀(0.067 mg, 0.220 mmol), 에틸 아크릴레이트(0.220 g, 2.20 mmol), 및 Pd(OAc)2(16.0 mg, 0.071 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 밤새 가열하고, 실온까지 냉각하고, 물(20 mL)로 희석하였다. 현탁액을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하고, 조합 추출물을 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 15~35% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 호박색 고체(0.305 mg, 70%)로서 수득하였다. MS: 599 m/z [M+H]+.
E. 에틸 3-(3-(1-사이아노-2-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)프로판-2-일)페닐)프로파노에이트
에탄올(10 mL) 중 D단계 생성물(0.305 g, 0.509 mmol) 및 10% Pd/C(0.080 g)의 교반된 현탁액을 진공과 질소 분위기 사이에서 세 번 순환시켰다. 반응 용기를 최종 시간에 비운 다음, (풍선을 통해) 수소로 다시 채웠다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 이어서 이를 추가적인 에탄올(총, 약 90 mL)로 헹구었다. 조합 여과물을 농축하고, 잔류물을 역상, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 미백색 고체(0.190 g, 62%)로서 수득하였다. MS: 601 m/z [M+H]+.
F. 에틸 3-(3-(1-사이아노-2-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)프로판-2-일)페닐)프로파노에이트
1:1 메탄올/THF(14 mL) 중 E단계 생성물(0.190 g, 0.317 mmol)의 교반된 용액에 30% 수성 과산화수소(1.4 mL) 중 암모늄 몰리브데이트 사수화물(0.280 g, 0.226 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 세 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(70 mL)와 물(30 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 추가적인 물(2 x 30 mL) 및 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(98.0 mg, 49%)로서 수득하였다.
G. 실시예 76, 3-(3-(1-사이아노-2-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)프로판-2-일)페닐)프로판산
THF(10 mL) 중 F단계 생성물(0.100 g, 0.158 mmol)의 교반된 용액에 1 M 수산화 리튬(1.6 mL, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축하였다. 잔류물을 물(2 mL)에 용해시켰다. 이 교반된 용액을 1.0 N HCl을 적가하여 산성화(약 pH 4)하였다. 형성된 침전물을 흡입 여과를 통해 수집하고 역상, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(53.0 mg, 56%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.68 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 5H), 3.38-3.33 (m, 5H), 2.91 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.92 (s, 3H) ppm. MS: 605 m/z [M+H]+.
실시예 77
3-(3-(1-사이아노-2-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)프로판-2-일)페닐)프로판산
77
C단계에서 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미드아마이드(중간체 24-4)를 5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤즈이미드아마이드(중간체 24-9)로 교환하고, 실시예 76 합성의 C~G단계에서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52-7.48 (m, 1H), 7.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 3H), 7.17-7.11 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.88 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H) ppm. MS: 545 m/z [M+H]+.
실시예 78
3-(3-(3.3-다이플루오로-1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)사이클로뷰틸)페닐)프로판산
78
A. 1-(3-브로모페닐)-3,3-다이플루오로사이클로뷰테인-1-카보나이트릴
다이클로로메테인(40 mL) 중 1-(3-브로모페닐)-3-옥소사이클로뷰테인-1-카보나이트릴(실시예 70 합성의 B단계 생성물, 1.80 g, 7.20 mmol)의 교반 및 냉각된(0 ℃) 용액에 DAST(3.58 g, 21.6 mmol)를 4~5분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 다이클로로메테인(150 mL)과 물(50 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산 소듐 수용액(1 x 30 mL) 및 염수(1 x 50 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일(1.00 g, 51%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.20 (q, J = 13.6 Hz, 2H) ppm.
B. 1-(3-브로모페닐)-3,3-다이플루오로사이클로뷰테인-1-카복실산
5:1 메탄올/물(30 mL) 중 A단계 생성물(0.980 g, 3.60 mmol)의 교반된 용액에 수산화 포타슘(4.00 g, 71.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 밤새 가열한 다음, 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 남아있는 수용액을 교반하면서 1.0 N 염산을 적가하여 약 pH 2까지 산성화하였다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하였다. 이 용액을 물(2 x 50 mL) 및 염수(1 x 50 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 조 표제 화합물을 백색 고체(0.891 g, 85%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.37 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 2H), 3.45-3.36 (m, 2H), 2.98 (m, 2H) ppm.
C. 3,3-다이플루오로-1-(3-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)페닐)사이클로뷰테인-1-카복실산
DMF(25 mL) 중 B단계 생성물(0.600 g, 2.06 mmol)의 교반된 용액에 에틸 아크릴레이트(440 μL, 4.03 mmol) 및 트라이에틸아민(1.4 mL, 10 mmol), 및 트라이(o-톨릴)포스핀(0.122 g, 0.400 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(45.0 mg, 0.200 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 110 ℃에서 밤새 가열한 다음, 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하였다. 이 용액을 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.520 g, 85%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 16.0 Hz 1H), 7.48-7.33 (m, 4H), 6.45 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.55- 3.46 (m, 2H), 3.08 (q, J = 13.6 Hz, 2H) ppm.
D. 3,3-다이플루오로-1-(3-(3-메톡시-3-옥소프로필)페닐)사이클로뷰테인-1-카복실산
메탄올(20 mL) 중 C단계 생성물(0.520 g, 1.76 mmol) 및 10% Pd/C(0.100 g)의 교반된 현탁액을 진공과 질소 분위기 사이에서 세 번 순환시켰다. 반응 용기를 최종 시간에 비운 다음, (풍선을 통해) 수소로 다시 채웠다. 반응물을 38 ℃에서 밤새 가열한 다음, 실온까지 냉각하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과제를 추가적인 메탄올(총, 약 80 mL)로 헹구고, 조합 여과물을 농축하였다. 조 표제 화합물을 오일(0.498 g, 95%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.17- 7.14 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.52-3.43 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H) ppm.
E. 메틸 3-(3-(1-(2-브로모아세틸)-3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)페닐)프로파노에이트
다이클로로메테인(30 mL) 중 3,3-다이플루오로-1-(3-(3-메톡시-3-옥소프로필)페닐)사이클로뷰탄-1-카복실산(0.710 g, 2.38 mmol)의 교반된 용액에 염화 옥살릴(700 μL, 8.16 mmol)을 첨가하고, 이어서 세 방울의 DMF를 첨가하였다. 실온에서 세 시간 후, 반응물을 농축하였다. 잔류물을 헵테인으로 수회 공증발시켜 미량의 염화 옥살릴을 제거하였다. 조 산 염화물을 1:1 테트라하이드로퓨란/아세토나이트릴(10 mL)에 용해시켰다. 이 교반 및 냉각된(0 ℃) 용액에 헥세인(4.9 mL, 9.8 mmol) 중 트라이메틸실릴다이아조메테인의 2.0 M 용액을 오 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 데워지도록 두고, 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 0 ℃로 되돌리고, 아세트산 중 브롬화 수소의 33% 용액(1.90 mL, 10.5 mmol, 활발한 가스 발생을 관찰함)으로 3~4분에 걸쳐 적가 처리하였다. 반응물을 실온까지 데워지도록 둔 다음, 에틸 아세테이트(150 mL) 및 물(75 mL)에 분배하기 전에 또 다른 45분 동안 교반하였다. 유기층을 추가적인 물(1 x 75 mL), 포화 중탄산 소듐 수용액(1 x 80 mL), 및 염수(60 mL)로 세척하였다. 용액을 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 오일(0.670 g, 75%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.52-3.43 (m, 2H), 3.09-2.99 (m, 2H), 2.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.6Hz, 2H) ppm.
F. 메틸 3-(3-(3,3-다이플루오로-1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)사이클로뷰틸)페닐)프로파노에이트
아세토나이트릴(3 mL) 중 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미드아마이드(중간체 24-4, 0.180 g, 0.540 mmol) 및 E단계 생성물(0.206 g, 0.550 mmol)의 교반된 용액에 중탄산 소듐(92.0 mg, 1.10 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 75 ℃에서 밤새 가열하고, 실온까지 냉각하고, 물(50 mL)과 에틸 아세테이트(30 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 제2 추출물(에틸 아세테이트, 1 x 30 mL)과 조합하고, 염수(1 x 50 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용액을 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 미백색 고체(0.190 g, 58%)로서 수득하였다. MS: 610 m/z [M+H]+.
G. 메틸 3-(3-(3,3-다이플루오로-1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)사이클로뷰틸)페닐)프로파노에이트
메탄올(20 mL) 중 F단계 생성물(0.190 g, 0.312 mmol)의 교반된 용액에 30% 수성 과산화수소(2 mL) 중 암모늄 몰리브데이트 사수화물(0.400 g, 0.324 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 두 시간 동안 교반한 다음, 아황산 소듐 수용액(50 mL)과 에틸 아세테이트(50 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 추가적인 추출물(에틸 아세테이트, 2 x 50 mL)과 조합하고, 아황산 소듐 수용액 및 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.150 g, 75%)로서 수득하였다. MS: 642 m/z [M+H]+.
H. 실시예 78, 3-(3-(3,3-다이플루오로-1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)사이클로뷰틸)페닐)프로판산
메탄올 3:1 THF/메탄올(8 mL) 중 G단계 생성물(0.140 g, 0.218 mmol)의 교반된 용액에 1.0 M 수산화 리튬 수용액(1.0 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 두 시간 동안 교반한 다음, 1.0 N 염산을 적가하여 산성화(약 pH 4)하였다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트(3 x 45 mL)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 물(2 x 25 mL) 및 염수(1 x 15 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하여 표제 화합물을 백색 고체(64.5 mg, 46%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.64 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.24-7.14 (m, 5H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.90-6.88 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.38-3.20 (m, 4H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H) ppm. MS: 628 m/z [M+H]+.
실시예 79
3-(3-(3,3-다이플루오로-1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-일)사이클로뷰틸)페닐)프로판산
79
A. 메틸 3-(3-(3,3-다이플루오로-1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-일)사이클로뷰틸)페닐)프로파노에이트
에탄올(25 mL) 중 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)벤조싸이오아마이드(중간체 33-1, 0.200 g, 0.571 mmol)의 교반된 용액에 메틸 3-(3-(1-(2-브로모아세틸)-3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)페닐)프로파노에이트(실시예 78 합성의 E단계 생성물, 0.214 g, 0.570 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 밤새 가열하고, 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(100 mL)와 물(100 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수(1 x 100 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(0.300 g, 84%)로서 수득하였다. MS: 627 m/z [M+H]+.
B. 실시예 79, 3-(3-(3,3-다이플루오로-1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-일)사이클로뷰틸)페닐)프로판산
메틸 3-(3-((2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)페닐)프로파노에이트를 A단계 생성물로 교환하고, 실시예 22 합성의 B 및 C단계에서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.85 (dd, J = 5.6 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.25-7.12 (m, 5H), 7.14-7.12 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 3.54-3.44 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.32-3.20 (m, 2H), 2.91 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H) ppm. MS: 645 m/z [M+H]+.
실시예 80
3-(3-(1-(2-(5-((4-(다이메틸포스포릴)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-5-플루오로페닐)프로판산
80
A. 메틸 3-(3-(1-(2-브로모아세틸)-3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-5-플루오로페닐)프로파노에이트
1-(3-브로모페닐)-3-옥소사이클로뷰테인-1-카보나이트릴을 메틸 1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-3-옥소사이클로뷰테인-1-카복실레이트(실시예 72 합성의 C단계 생성물)로 교환하고, 실시예 78 합성의 A단계에서 기재된 탈옥소플루오르화의 반응 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 333, 335 m/z [M+H]+.
B. 1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-3,3-다이플루오로사이클로뷰테인-1-카복실산
메틸 1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-3-옥소사이클로뷰테인-1-카복실레이트를 A단계 생성물로 교환하고, 실시예 72 합성의 D단계에서 기재된 메틸 에스터 가수분해의 반응 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
C. 메틸 3-(3-(1-(2-브로모아세틸)-3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-5-플루오로페닐)프로파노에이트
1-(3-브로모페닐)-3,3-다이플루오로사이클로뷰테인-1-카복실산을 B단계 생성물로 교환하고, 실시예 78 합성의 C~E단계에서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 황색 오일로서 제조하였다. MS: 393, 395 m/z [M+H]+.
D. 실시예 80, 3-(3-(1-(2-(5-((4-(다이메틸포스포릴)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-5-플루오로페닐)프로판산
메틸 3-(3-(1-(2-브로모아세틸)-3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)페닐)프로파노에이트를 메틸 3-(3-(1-(2-브로모아세틸)-3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-5-플루오로페닐)프로파노에이트(0.300 g, 0.763 mmol)로 그리고 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미드아마이드를 5-((4-(다이메틸포스포릴)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤즈이미드아마이드(중간체 24-16, 0.250 g, 0.688 mmol)로 교환하고, 실시예 78 합성의 F 및 H단계에서 기재된 것(아미딘 및 α-브로모케톤의 축합, 이어서 3-페닐프로파노에이트 에스터의 카복실산으로의 가수분해를 통한 이미다졸 형성)과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체(0.190 g, 두 단계에 걸쳐 39%)로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56-7.53 (m, 2H), 7.47 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.01-6.96 (m, 2H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.44-3.34 (m, 2H), 3.32-3.21 (m, 2H), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.82 (s, 3H) ppm. MS: 644.2 m/z [M+H]+.
실시예 81
3-(3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)옥사졸-4-일)사이클로프로필)페닐)프로판산
81
A. 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)벤조산
에탄올(5 mL) 중 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴(중간체 23, 1.00 g, 3.16 mmol)의 교반된 현탁액에 4.0 N 수산화 포타슘 수용액(5.0 mL, 20 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 12시간 동안 가열한 다음, 냉각하고 농축하였다. 잔류물을 물(약 50 mL)에 용해시키고, 이 교반된 용액을 4.0 N 염산을 천천히 첨가하여 산성화(pH 2~3)하였다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고, 조합 유기 추출물을 염수(1 x 50 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 조 표제 화합물을 백색 고체(0.954 g, 90%)로서 수득하였다. MS: 336 m/z [M+H]+.
B. 2-(1-(3-(3-메톡시-3-옥소프로필)페닐)사이클로프로필)-2-옥소에틸 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)벤조에이트
아세토나이트릴(20 mL) 중 A단계 생성물(0.550 g, 1.64 mmol)의 교반된 현탁액에 메틸 3-(3-(1-(2-브로모아세틸)사이클로프로필)페닐)프로파노에이트(중간체 21-5, 0.550 g, 1.69 mmol) 및 트리에틸아민(418 μL, 3.00 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일(0.690 g, 73%)로서 수득하였다. MS: 580 m/z [M+H]+.
C. 메틸 3-(3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-옥사졸-4-일)사이클로프로필)페닐)프로파노에이트
아세토나이트릴(10 mL) 중 B단계 생성물(0.690 g, 1.19 mmol)의 교반된 현탁액에 암모늄 아세테이트(2.40 g, 31.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 120 ℃에서 12시간 동안 가열한 다음, 실온까지 냉각하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 황색 고체(0.180 g로 수득하여 메틸 3-(3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)옥사졸-4-일)사이클로프로필)페닐)프로파노에이트를 황색 고체(0.180 g, 27%)로서 수득하였다. MS: 561 m/z [M+H]+.
D. 실시예 81, 3-(3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)옥사졸-4-일)사이클로프로필)페닐)프로판산
메틸 3-(3-((2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)페닐)프로파노에이트를 C단계 생성물로 교환하고, 실시예 82 합성의 B 및 C단계에서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.68 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.2 Hz 1H), 7.51 (dd, J = 5.6 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.30-7.21 (m, 6H), 7.14 (d, J = 6.8 Hz , 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.46-1.42 (m, 2H), 1.24-1.22 (m, 2H) ppm. MS: 579 m/z [M+H]+.
실시예 82
3-(3-(4-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-((트라이플루오로메틸)싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)프로판산
82
A. 2-플루오로-5-((6-플루오로-1-토실-4-((트라이플루오로메틸)싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴
DMF(20 mL) 중 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-머캅토-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴(중간체 23B; 1.00 g, 2.19 mmol)의 교반 및 냉각된(0 ℃) 용액에 광유(0.100 g, 2.50 mmol) 중 수소화 소듐의 60% 분산액을 첨가하였다. 포말성 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반한 다음, 5-(트라이플루오로메틸)다이벤조싸이오페늄 트라이플루오로메테인설포네이트(1.00 g, 2.49 mmol)로 한 번에 처리하였다. 반응물을 실온까지 데워지도록 두고, 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 반응물을 물(200 mL)로 희석하고, 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합 추출물을 염수(3 x 50 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(0.360 g, 20%)로서 수득하였다. MS: 547 m/z [M+Na]+.
B. 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-((트라이플루오로메틸)싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴
THF(2.8 mL, 2.8 mmol) 중 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드의 교반된 1.0 M 용액에 A단계 생성물(0.300 g, 0.572 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75 ℃에서 두 시간 동안 가열한 다음, 물(50 mL)과 에틸 아세테이트(30 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 추가적인 추출물(에틸 아세테이트, 2 x 30 mL)과 조합하고, 물(1 x 50 mL) 및 염수(1 x 50 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 젤에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.160 g, 76%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (br s, 1H), 7.45 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.22-7.13 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 4.4, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.8, 0.4 Hz, 1H) ppm. MS: 371 m/z [M+H]+.
C. 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-((트라이플루오로메틸)싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미드아마이드
무수 THF(4.3 mL) 중 B단계 생성물(160 mg, 0.432 mmol)의 교반 및 냉각된(0 ℃) 용액에 THF(4.3 mL, 4.3 mmol) 중 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드의 1.0 M 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온까지 데워지도록 두고, 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 물(50 mL)과 에틸 아세테이트(30 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 추가적인 추출물(에틸 아세테이트, 2 x 30 mL)과 조합하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하여 표제 화합물을 황색 고체(0.160 g, 96%)로서 수득하였다. MS: 388 m/z [M+H]+.
D. 에틸 3-(3-(4-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-((트라이플루오로메틸)싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)프로파노에이트
DMF(5 mL) 중 C단계 생성물(0.160 g, 0.413 mmol)의 교반된 용액에 에틸 3-(3-(4-(2-브로모아세틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)프로파노에이트(중간체 21-4, 0.158 g, 0.412 mmol) 및 탄산 포타슘(57.0 mg, 0.412 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 두 시간 동안 가열한 다음, 실온까지 냉각하고, 물(50 mL)과 에틸 아세테이트(30 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 추가적인 추출물(에틸 아세테이트, 2 x 30 mL)과 조합하고, 물(1 x 50 mL) 및 염수(1 x 50 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용액을 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 황색(80.2 mg, 29%)으로서 수득하였다. MS: 672 m/z [M+H]+.
E. 실시예 82, 3-(3-(4-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-((트라이플루오로메틸)싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)프로파노에이트
3:1 THF/메탄올(4 mL) 중 D단계 생성물(80.2 mg, 0.119 mmol)의 교반된 용액에 1.0 M 수산화 리튬 수용액(1.0 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 한 시간 동안 교반한 다음, 1.0 N 염산을 적가하여 약 pH 4까지 산성화하였다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하고, 조합 추출물을 염수(1 x 50 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(40.2 mg, 52%)로서 수득하였다. MS: 644 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.23-7.15 (m, 4H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.87-6.83 (m 1H), 6.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.81-3.77 (m, 2H), 3.73-3.70 (m, 2H), 2.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.50-2.47 (m, 2H), 2.35-2.28 (m, 2H) ppm.
실시예 83
5-((2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실산의 거울상이성질체 1 83A
및
5-((2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실산의 거울상이성질체 2 83B
(알려지지 않은 절대 배치)
83
A. 메틸 5-브로모-1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트
THF(50 mL) 중 5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(5.00 g, 23.7 mmol)의 교반 및 냉각된(0 ℃) 용액에 THF(59.3 mL, 59.3 mmol) 중 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드의 1.0 M 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온까지 데워지도록 두고, 30분 동안 교반한 다음, 0 ℃로 되돌렸다. THF(5 mL) 중 메틸 클로로포메이트(2.7 mL g, 35 mmol)의 용액을 오 분에 걸쳐 적가하고, 다시, 반응물을 실온으로 다시 데웠다. 두 시간 후, 혼합물을 포화 중탄산 소듐 수용액(50 mL)과 에틸 아세테이트(40 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 추가적인 추출물(에틸 아세테이트, 2 x 40 mL)과 조합하고, 염수(1 x 20 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용액을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(30 mL)에서의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(2.70 g, 42%)로서 수득하였다. MS: 269, 271 m/z [M+H]+.
B. 메틸 5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트
트라이플루오로아세트산(50 mL) 중 A단계 생성물(2.20 g, 8.18 mmol)의 교반 및 냉각된(0 ℃) 용액에 트라이에틸실레인(7.84 mL g, 49.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온까지 데우고, 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트(100 mL)에 용해시켰다. 이 용액을 물(3 x 30 mL) 및 포화 중탄산 소듐 수용액(2 x 30 mL)으로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(1.23 g, 59%)로서 수득하였다. MS: 255, 257 m/z [M+H]+.
C. 메틸 5-알릴-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트
THF(50 mL) 중 B단계 생성물(1.50 g, 5.88 mmol) 및 2-알릴-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인(1.48 g, 8.82 mmol)의 교반된 용액에 Pd(PPh3)4(0.682 g, 0.590 mmol) 및 탄산 세슘(7.67 g, 23.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 환류하에 밤새 가열하고, 실온까지 냉각하고, 물(80 mL)과 에틸 아세테이트(50 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 추가적인 추출물(에틸 아세테이트, 2 x 50 mL)과 조합하고, 염수(1 x 20 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용액을 농축하고, 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(0.600 g, 47%)로서 수득하였다. MS: 217 m/z [M+H]+.
D. 메틸 5-(3-브로모-2-하이드록시프로필)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트
DMSO(5 mL) 중 C단계 생성물(0.650 g, 3.01 mmol)의 교반 및 냉각된(0 ℃) 용액에 물(108 μL, 6.02 mmol) 및 N-브로모석신이미드(0.589 g, 3.31 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 또 다른 1.5시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(70 mL)로 희석하였다. 용액을 포화 중탄산 소듐 수용액(1 x 25 mL) 및 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(0.470 g, 50%)로서 수득하였다. MS: 313, 315 m/z [M+H]+.
E. 메틸 5-(3-브로모-2-옥소프로필)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트
다이클로메테인(15 mL) 중 D단계 생성물(0.470 g, 1.50 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난(0.955 g, 2.25 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 6.5시간 후, 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 이어서 이를 추가적인 다이클로로메테인(2 x 30 mL)으로 헹구었다. 조합 여과물을 포화 중탄산 소듐 수용액(2 x 20 mL) 및 염수(2 x 15 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~15% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(0.320 g, 68%)로서 수득하였다. MS: 311, 313 m/z [M+H]+.
F. 메틸 5-((2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트
DMF(5 mL) 중 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미드아마이드(중간체 24-4, 0.302 g, 0.906 mmol)의 교반된 용액에 E단계 생성물(0.310 g, 0.996 mmol) 및 탄산 포타슘(0.280 g, 2.03 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75 ℃에서 밤새 교반하고, 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 여과하였다, 용액을 물(3 x 20 mL) 및 염수(1 x 20 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(1:1 다이클로로메테인/에틸 아세테이트 중 40% 석유 에터)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.292 g, 59%)로서 수득하였다. MS: 546 m/z [M+H]+.
G. 메틸 5-((2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트의 거울상이성질체 1 및 2
1:1 메탄올/THF(4 mL) 중 F단계 생성물(0.200 g, 0.366 mmol)의 교반된 용액에 30% 수성 과산화수소(2 mL) 중 암모늄 몰리브데이트 사수화물(0.400 g, 0.324 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 에틸 아세테이트(50 mL)와 포화 아황산 소듐 용액(50 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수(1 x 50 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 라세미 표제 화합물을 연한 백색 고체(0.110 g, 52%)로서 수득하였다. 이 물질(제2 합성에서 추가적인 생성물과 조합함, 총 0.160 g)을 다시, 손 대칭 SFC(타르 프렙 80 시스템, 20 x 250 mm x 10 μm 키랄팍(CHIRALPAK) AD 컬럼, 컬럼 온도: 35 ℃, 컬럼 압력: 100 bar, 유량: 80 mL/분, 용리제: 35:65 메탄올/CO2 및 0.2% 암모니아/메탄올 첨가제)에 의해 이 생성물의 구성 성분 거울상이성질체로 분리하였다.
표제 화합물의 거울상이성질체 1(제1 용리 이성질체)을 백색 고체(60.0 mg, 38%, 100% ee)로서 수득하였다.
표제 화합물의 거울상이성질체 2(제2 용리 이성질체)를 백색 고체(80.1 mg, 50%, 98.8% ee)로서 수득하였다.
H. 5-((2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실산의 거울상이성질체 1 및 2
THF(5 mL) 및 물(1 mL)의 혼합물 중 G단계 생성물(60.0 mg, 0.104 mmol)의 거울상이성질체 1의 교반된 용액에 수산화 리튬(18.0 mg, 0.752 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 잔류물을 물(약 2 mL)로 희석하고, 교반하면서 1.0 N 염산을 적가하여 산성화(약 pH 2)하였다. 축적된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물의 거울상이성질체 1을 수득하였다. G단계의 거울상이성질체 2(80.1 mg, 0.139 mmol)를 동일한 방법으로 가수분해 및 정제하여 표제 화합물의 거울상이성질체 2를 수득하였다.
실시예 83A(거울상이성질체 1)를 백색 고체(37.2 mg, 63%, 97.5% ee)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz CD3OD) δ 7.66 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 2H), 7.05-6.94 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.31-3.24 (m, 1H), 3.15 (d, J = 7.2 Hz, 4H) ppm. MS: 564 m/z [M+H]+.
실시예 83B(거울상이성질체 2)를 백색 고체(39.0 mg, 50%, 95.9% ee)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.66 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 2H), 7.05-6.94 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.31-3.26 (m, 1H), 3.16 (d, J = 7.6 Hz, 4H) ppm. MS: 564 m/z [M+H]+.
하기 거울상이성질체성 실시예 화합물을 실시예 83의 C~H단계에서 포괄된 것과 유사한 합성 경로에 의해 제조하였다.
실시예 86
메틸 3-(3-((2-(3-((6-플루오로-4-(싸이아졸-2-일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)페닐)프로파노에이트
86
A. 3-((6-플루오로-4-(싸이아졸-2-일)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴
DMF(20mL) 중 3-((4-브로모-6-플루오로-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴(중간체 7-2, 2.00 g, 4.12 mmol), 2-(트라이뷰틸스탄닐)싸이아졸(3.08 g, 8.24 mmol), 및 Pd(PPh3)2Cl2(0.579 g, 0.825 mmol)의 교반된 혼합물을 100 ℃에서 세 시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 반응물을 실온까지 냉각하고, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(150 mL)에 용해시키고, 용액을 물(1 x 150 mL) 및 염수(1 x 150 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시켰다. 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 15% 1:1 에틸 아세테이트/다이클로로메테인)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 황색 고체(1.31 g, 65%)로서 수득하였다. MS: 490 m/z [M+H]+.
B. 3-((6-플루오로-4-(싸이아졸-2-일)-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴
THF(20 mL) 중 A단계 생성물(1.60 g, 3.27 mmol)의 교반된 용액에 THF(13.1 mL, 13.1 mmol) 중 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드의 1.0 M 용액을 첨가하였다. 반응물을 40 ℃에서 16시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각한 다음, 포화 염화 암모늄 수용액(40 mL)과 에틸 아세테이트(80 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 제2 추출물(에틸 아세테이트, 1 x 80 mL)과 조합하고, 물(1 x 100 mL) 및 염수(1 x 100 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용액을 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인 중 5% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(0.636 g, 58%)로서 수득하였다. MS: 336 m/z [M+H]+.
C. 3-((6-플루오로-4-(싸이아졸-2-일)-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미드아마이드
THF(20 mL) 중 3-((6-플루오로-4-(싸이아졸-2-일)-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴(0.575 g, 1.72 mmol)의 교반 및 냉각된(0 ℃) 용액에 THF(6.9 mL, 6.9 mmol) 중 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드의 1.0 M 용액을 첨가하였다. 반응물을 밤새 40 ℃)에서 가열한 다음, 포화 염화 암모늄 수용액(50 mL)을 첨가하여 ??칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(4 x 80 mL)로 추출하고, 조합 추출물을 염수(1 x 40 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 정제 없이 사용된 조 표제 화합물로 황색 고체(0.600 g, 99%)를 수득하였다. MS: 353 m/z [M+H]+.
D. 실시예 86, 메틸 3-(3-((2-(3-((6-플루오로-4-(싸이아졸-2-일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)페닐)프로파노에이트
DMF(14 mL) 중 C단계(0.105 g, 0.298 mmol)의 교반된 용액에 메틸 3-(3-(3-폼밀옥사이란-2-일)페닐)프로파노에이트(중간체 26-2, 77.0 mg, 0.329 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70 ℃에서 밤새 가열하고, 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(80 mL)로 희석하였다. 용액을 물(2 x 20 mL) 및 염수(3 x 20 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(20.8 mg, 12%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.59-7.58 (m, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 3H), 7.15 (br s, 1H), 6.91 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H) ppm. MS: 569 m/z [M+H]+.
실시예 87
3-(3-((2-(3-((6-플루오로-4-(싸이아졸-2-일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)페닐)프로판산
87
THF(7 mL) 중 실시예 86 화합물(10.0 mg, 17.6 μmol)의 교반된 용액에 물(0.7 mL) 중 수산화 리튬(2.0 mg, 48 μmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 30 ℃에서 두 시간 동안 가열한 다음, 물(10 mL)로 희석하고, 1.0 N 염산을 적가하여 산성화(약 pH 2)하였다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하고, 조합 추출물을 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(5.9 mg, 60%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 3H), 7.28-7.27 (m, 2H), 7.18-7.17 (m, 1H), 6.92 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H) ppm. MS: 555 m/z [M+H]+.
실시예 88
3-(3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-일)-1-하이드록시에틸)페닐)프로판산
88
A. (2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-일)(3-아이오도페닐)메타논
에탄올(20 mL) 중 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤조싸이오아마이드(중간체 33-3, 0.760 g, 1.51 mmol)의 교반된 용액에 3-브로모-1-(3-요오도페닐)프로페인-1,2-다이온(실시예 37 합성의 A단계 생성물, 0.583 g, 1.65 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 환류하에 두 시간 동안 가열한 다음, 실온까지 냉각하고, 물(30 mL)로 희석하였다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하고, 조합 유기 추출물을 염수(1 x 10 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~35% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 (0.500 g, 44%)로서 수득하였다. MS: 781 m/z [M+Na]+.
B. 에틸 3-(3-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-카보닐)페닐)프로파노에이트
DMF(10 mL) 중 A단계 생성물(0.450 g, 0.593 mmol)의 교반된 용액에 3,3-다이에톡시프로프-1-엔(0.231 g, 1.78 mmol), 트라이뷰틸아민(282 μL, 1.18 mmol), 테트라뷰틸암모늄 클로라이드(0.165 g, 0.594 mmol), 및 팔라듐(II) 아세테이트(4.0 mg, 17.8 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 90 ℃에서 밤새 가열하고, 실온까지 냉각한 다음, 물(100 mL)로 희석하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하고, 조합 추출물을 염수(1 x 80 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(0.200 g, 46%)로서 수득하였다. MS: 733 m/z [M+H]+.
C. 에틸 3-(3-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-카보닐)페닐)프로파노에이트
1:1 THF/메탄올(14 mL) 중 B단계 생성물(0.134 g, 0.183 mmol)의 교반된 용액에 30% 수성 과산화수소(0.3 mL) 중 암모늄 몰리브데이트 사수화물(60 mg)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 세 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(70 mL)로 희석하였다. 이 용액을 물(3 x 20 mL) 및 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체(0.143 g, 71%)로서 수득하였다. MS: m/z 765 m/z [M+H]+.
D. 3-(3-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-카보닐)페닐)프로판산
1:1 THF/물(8 mL) 중 C단계 생성물(0.133 g, 0.174 mmol)의 교반된 용액에 수산화 리튬 일수화물(60.0 mg, 1.43 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100 ℃에서 1.5시간 동안 가열한 다음, 실온까지 냉각하고, 1 N 염산을 적가하여 산성(약 pH 2)으로 만들었다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 용액을 염수(3 x 10 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~85% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체(89.2 mg, 88%)로서 수득하였다. MS: 583 m/z [M+H]+.
E. 실시예 88, 3-(3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-일)-1-하이드록시에틸)페닐)프로판산
THF(10 mL) 중 D단계 생성물(80 mg, 0.14 mmol)의 교반 및 냉각된(0 ℃) 용액에 다이에틸 에터(0.46 mL, 1.4 mmol) 중 메틸마그네슘 클로라이드의 3.0 M 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온까지 데우고, 포화 염화 암모늄 수용액(총 20 mL, 초기에 적가)을 첨가하여 ??칭하기 전에 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하고, 조합 추출물을 염수(1 x 50 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(14.3 mg, 17%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84-7.81 (m, 1H), 7.67 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.29 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 7.01 (dt, J = 9.2, 3.6 Hz, 1H), 3.32 (s, 4H), 2.88 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.92 (s, 3H) ppm. MS: 599 m/z [M+H]+.
실시예 89
3-(4-((2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)메틸)싸이아졸-2-일)프로판산
89
A. 3-(4-브로모싸이아졸-2-일)프로판산
폼산(0.719 g, 15.6 mmol)의 교반 및 냉각된(0 ℃) 용액에 트라이에틸아민(0.86 mL, 6.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온까지 데우고, 15분 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 DMF(10 mL)로 희석하고, 4-브로모싸이아졸-2-카브알데하이드(1.00 g, 5.21 mmol) 및 2,2-다이메틸-1,3-다이옥세인-4,6-다이온(0.718 g, 4.98 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 100 ℃에서 밤새 가열한 다음, 물(20 mL)로 희석하고, 1.0 N 염산을 적가하여 산성화(pH 1~2)하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하고, 다시 조합 유기 추출물을 1 N 수성 수산화 소듐(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합 수성층을 농축된 염산으로 산성화(약 pH 2)하고, 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합 추출물을 염수(1 x 100 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하여 정제 없이 사용된 조 표제 화합물을 황색 오일(1.10 g, 92%)로서 수득하였다. MS: 236, 238 m/z [M+H]+.
B. 메틸 3-(4-브로모싸이아졸-2-일)프로파노에이트
메탄올(15 mL) 중 A단계 생성물(1.10 g, 4.66 mmol)의 교반된 용액에 농축된 황산(1 mL)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 네 시간 동안 가열한 다음, 냉각하고, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100 mL)에 용해시키고, 이 용액을 물(3 x 30 mL) 및 염수(1 x 30 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(0.780 g, 60%)로서 수득하였다. MS: 250, 252 m/z [M+H]+.
C. 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)-N-(프로프-2-인-1-일)벤즈이미드아마이드
20 mL 마이크로파 반응 용기에 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴(중간체 7-7, 0.345 g, 0.787 mmol), 프로파질아민(0.348 g, 6.32 mmol), 및 THF(6 mL)를 담았다. 이 교반된 용액에 비스(트라이메틸알루미늄)-1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥테인 착물(0.350 mg, 1.38 mmol)을 첨가하고, 용기를 밀봉하고, 130 ℃에서 1.5시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 그다음, 반응물을 실온까지 냉각하고, 빙수(30 mL)에 부었다. 현탁액을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하고, 조합 추출물을 염수(3 x 20 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(98:2 다이클로로메테인 중 0~10% 메탄올/메탄올 용액 중 7 N 암모니아)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(0.298 g, 77%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.88-6.86 (m, 2H), 6.84 (br s, 2H) 3.82 (s, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 3H) ppm. MS: 494 m/z [M+H]+.
D. 메틸 3-(4-((2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)메틸)싸이아졸-2-일)프로파노에이트
DMF(7 mL) 중 B단계 생성물(0.850 g, 3.64 mmol) 및 C단계 생성물(0.500 g, 1.01 mmol)의 교반된 용액에 Pd(PPh3)4(0.116 g, 0.100 mmol), CuI(38.0 mg, 0.200 mmol), 및 탄산 포타슘(0.697 g, 5.04 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 밤새 가열한 다음, 실온까지 냉각하였다. 고체를 여과에 의해 제거한 후, 용액을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고, 물(2 x 10 mL) 및 염수(1 x 10 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인/에틸 아세테이트 중 33% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(0.150 g, 22%)로서 수득하였다. MS: 663 m/z [M+H]+.
E. 3-(4-((2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)메틸)싸이아졸-2-일)프로판산
1:1 THF/물(4 mL) 중 D단계 생성물의 교반된 용액에 수산화 리튬(0.200 g, 4.77 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 120 ℃에서 30분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하고, 실온까지 냉각하고, 물(10 mL)로 희석하였다. 1.0 N 염산을 적가하여 이 교반된 용액을 산성화(약 pH 2)하고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합 추출물을 염수(1 x 50 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(35.4 mg, 26%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.18 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.91-6.87 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H) ppm. MS: 495 m/z [M+H]+.
하기 실시예 화합물을 실시예 89에 대해 기재된 것과 유사한 합성 경로에 의해 제조하였다.
실시예 92
3-(3-((2-(3-((4-(다이메틸포스포릴)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-일)메틸)페닐)프로판산
92
A. 에틸 3-(3-((2-(3-((4-(다이메틸포스포릴)-6-플루오로-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-일)메틸)페닐)프로파노에이트
에탄올(5 mL) 중 3-((4-(다이메틸포스포릴)-6-플루오로-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤조싸이오아마이드(중간체 33-2, 0.194 g, 0.376 mmol)의 교반된 용액에 에틸 3-(3-(3-브로모-2-옥소프로필)페닐)프로파노에이트(중간체 21-7, 0.129 g, 0.412 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 환류하에 세 시간 동안 가열한 다음, 실온까지 냉각하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 20~33% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(0.171 g, 63%)로서 수득하였다. MS: 731 m/z [M+H]+.
B. 실시예 92, 3-(3-((2-(3-((4-(다이메틸포스포릴)-6-플루오로-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-일)메틸)페닐)프로판산
20 mL 마이크로파 반응 용기에 A단계 생성물(0.171 g, 0.234 mmol), 탄산 포타슘(0.331 g, 2.39 mmol), 및 메탄올(5 mL)을 담았다. 용기를 밀봉하고, 90 ℃에서 30분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 그다음, 반응물을 실온까지 냉각하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(56 mg, 64%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.30 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.11-7.01 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.83 (s, 3H) ppm. MS: 549 m/z [M+H]+.
하기 실시예 화합물을 실시예 92에 대해 기재된 것과 유사한 합성 경로에 의해 제조하였다.
실시예 96
3-(3-(1-(2-(5-((4-(다이메틸포스포릴)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시에틸)페닐)프로판산
96
A. 메틸 3-(3-(1-(2-(5-((4-(다이메틸포스포릴)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시에틸)페닐)프로파노에이트
DMF(2 mL) 중 5-((4-(다이메틸포스포릴)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤즈이미드아마이드(중간체 24-16, 0.178 g, 0.490 mmol) 및 메틸 3-(3-(3-폼일-2-메틸옥사이란-2-일)페닐)프로파노에이트(중간체 26, 0.182 g, 0.733 mmol)의 교반된 용액을 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 그다음, 반응물을 실온까지 냉각하고, 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 조합 추출물을 물(2 x 20 mL) 및 염수(1 x 20 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 20~50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체(40 mg, 14%)로서 수득하였다. MS: 594 m/z [M+H]+.
B. 실시예 96, 3-(3-(1-(2-(5-((4-(다이메틸포스포릴)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시에틸)페닐)프로판산
THF(10 mL) 중 A단계 생성물(20.0 mg, 33.7 μmol)의 교반된 용액에 물(2 mL) 중 수산화 리튬(8.0 mg, 0.33 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 여섯 시간 동안 교반한 다음, 농축하였다. 잔류물을 물(1 mL)에 용해시키고, 1.0 N 염산을 적가하여 산성화(약 pH 5)하였다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하고, 조합 추출물을 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(14.9 mg, 77%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.45 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28-7.18 (m, 4H), 7.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.99-6.96 (m, 2H), 2.89 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.87 (s, 6H), 1.83 (s, 3H) ppm. MS: 580 m/z [M+H]+.
실시예 97
3-(3-((2-(3-((4-(다이메틸포스포릴)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-일)(하이드록시)메틸)페닐)프로판산
97
A. (2-(3-((4-(다이메틸포스포릴)-6-플루오로-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-일)(3-아이오도페닐)메타논
에탄올(40 mL) 중 3-((4-(다이메틸포스포릴)-6-플루오로-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤조싸이오아마이드(중간체 33-2, 1.70 g, 3.29 mmol)의 교반된 용액에 3-브로모-1-(3-아이오도페닐)프로페인-1,2-다이온(실시예 37 합성의 A단계 생성물, 1.16 g, 3.29 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 환류하에 두 시간 동안 가열한 다음, 냉각하고 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인 중 2~10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(0.811 g, 32%))로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87-7.86 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.79 (s, 3H) ppm.
B. (2-(3-((4-(다이메틸포스포릴)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-일)(3-아이오도페닐)메타논
20 mL 마이크로파 반응 용기에 A단계 생성물(0.970 g, 1.26 mmol), 메탄올(10 mL), 및 탄산 포타슘(0.520 g, 3.76 mmol)을 담았다. 용기를 밀봉하고 30분 동안 80 ℃에서 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 그다음, 혼합물을 실온까지 냉각하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 10~20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(0.598 g, 77%)로서 수득하였다. MS: 617 m/z [M+H]+.
C. 메틸 (E)-3-(3-(2-(3-((4-(다이메틸포스포릴)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-카보닐)페닐)아크릴레이트
20 mL 마이크로파 반응 용기에 B단계 생성물(0.598 g, 0.970 mmol), DMF(12 mL), 메틸 아크릴레이트(272 μL, 3.02 mmol), 트라이페닐포스핀(0.060 g, 0.229 mmol), 트라이에틸아민(689 μL, 4.94 mmol), 및 Pd(OAc)2(0.022 g, 98.0 μmol)를 담았다. 용기를 밀봉하고 30분 동안 110 ℃에서 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 그다음, 혼합물을 실온까지 냉각하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인 중 2~10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(0.529 g, 95%)로서 수득하였다. MS: 575 m/z [M+H]+.
D. 메틸 3-(3-(2-(3-((4-(다이메틸포스포릴)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-카보닐)페닐)프로파노에이트
메탄올(8 mL) 중 C단계 생성물(0.529 g, 0.922 mmol) 및 10% Pd/C(0.200 g)의 교반된 현탁액을 진공과 질소 분위기 사이에서 세 번 순환시켰다. 반응 용기를 최종 시간에 비운 다음, (풍선을 통해) 수소로 다시 채웠다. 실온에서 두 시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트(약 50 mL)로 헹구었다. 조합 여과물을 농축하고, 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인 중 2~10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(0.207 g, 39%)로서 수득하였다. MS: 577 m/z [M+H]+.
E. 메틸 3-(3-((2-(3-((4-(다이메틸포스포릴)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-일)(하이드록시)메틸)페닐)프로파노에이트
메탄올(5 mL) 중 D단계 생성물(20.0 mg, 34.7 μmol)의 교반 및 냉각된(0 ℃)에 용액에 붕소수소화 소듐(4.0 mg, 106 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 30분 동안 유지한 다음, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인 중 2~10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(19.9 mg, 99%)로서 수득하였다. MS: 579 m/z [M+H]+.
F. 실시예 97, 3-(3-((2-(3-((4-(다이메틸포스포릴)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-일)(하이드록시)메틸)페닐)프로판산
THF(3 mL) 및 물(1 mL)의 혼합물 중 E단계 생성물(19.9 mg, 34.4 μmol)의 교반된 용액에 수산화 리튬(5.0 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 두 시간 동안 교반한 다음, 1.0 N 염산을 적가하여 산성화(약 pH 2)하였다. 현탁액을 농축하고, 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인 중 2~10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(12.2 mg, 63%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 3H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 2.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.82 (s, 3H) ppm. MS: 565 m/z [M+H]+.
실시예 98
3-(3-(1-(2-(3-((4-(다이메틸포스포릴)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-일)-1-하이드록시에틸)페닐)프로판산
98
A. 메틸 3-(3-(2-(3-((4-(다이메틸포스포릴)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-카보닐)페닐)프로파노에이트
THF(3 mL) 및 물(1 mL) 혼합물 중 메틸 3-(3-(2-(3-((4-(다이메틸포스포릴)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-카보닐)페닐)프로파노에이트(실시예 97 합성의 D단계 생성물, 0.200 g, 0.347 mmol)의 교반된 용액에 수산화 리튬(50.0 mg, 2.09 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 두 시간 동안 교반한 다음, 1.0 N 염산을 적가하여 산성화(약 pH 2)하였다. 현탁액을 농축하고, 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인 중 2~10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.152 g, 78%)로서 수득하였다. MS: 563 m/z [M+H]+.
B. 실시예 98, 3-(3-(1-(2-(3-((4-(다이메틸포스포릴)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-일)-1-하이드록시에틸)페닐)프로판산
1,4-다이옥세인(2 mL) 중 A단계 생성물(0.130 g, 0.231 mmol)의 교반 및 냉각된(0 ℃) 용액에 다이에틸 에터(1.0 mL, 3.0 mmol) 중 메틸마그네슘 브로마이드의 3.0 M 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온까지 데우고, 또 다른 한 시간 동안 교반한 다음, ??칭하고, 1.0 N 염산을 적가하여 산성화(약 pH 2)하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.031 g, 23%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.48 ( d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 3H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.82 (s, 3H) ppm. MS: 579 m/z [M+H]+.
실시예 99
3-(3-((2-(3-((4-(하이드록시메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-일)메틸)페닐)프로판산
99
A. 3-((4-(메톡시카보닐)-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미도싸이오산
DMF(10 mL) 중 황화수소 소듐(0.288 g, 5.14 mmol) 및 염화 마그네슘 육수화물(0.347 g, 1.71 mmol)의 교반된 슬러리에 메틸 5-(3-사이아노페녹시)-1H-인돌-4-카복실레이트(중간체 6-9, 0.500 g, 1.71 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 물(20 mL)에 부었다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐으로 건조시켜 조 표제 화합물을 호박색 고체(0.500 g, 90%)로서 수득하였다. 이 물질을 정제 없이 다음 반응에서 바로 사용하였다.
B. 메틸 5-(3-(4-(3-아이오도벤질)싸이아졸-2-일)페녹시)-1H-인돌-4-카복실레이트
에탄올(5 mL) 중 1-클로로-3-(3-아이오도페닐)프로판-2-온(0.451 mg, 1.53 mmol) 및 조 A단계 생성물(0.500 g, 1.53 mmol)의 교반된 혼합물을 70 ℃에서 두 시간 동안 가열하였다. 그다음, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(헵테인 중 0~100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 조 표제 화합물을 백색 고체(0.320 g, 37%)로서 수득하였다. MS: 567 m/z [M+H]+.
C. (5-(3-(4-(3-아이오도벤질)싸이아졸-2-일)페녹시)-1H-인돌-4-일)메탄올
다이클로로메테인(4 mL) 중 B단계 생성물(0.300 g, 0.530 mmol)의 교반 및 냉각된(-78 ℃) 용액에 헥세인(3.2 mL, 3.2 mmol) 중 DIBAL-H의 1.0 M 용액을 첨가하였다. 반응물을 -78 ℃에서 한 시간 동안 유지한 다음, 포화 소듐 포타슘 타트레이트 수용액(15 mL)을 천천히 첨가하여 ??칭하였다. 혼합물을 실온까지 데우고, 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 이상[biphasic] 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출하였다. 조합 추출물을 물(1 x 30 mL) 및 염수(1 x 30 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(헵테인 중 0~100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.260 g, 91%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.58-7.47 (m, 2H), 7.46-7.29 (m, 4H), 7.26 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.10-6.92 (m, 3H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.04 (s, 2H) ppm.
D. 메틸 (E)-3-(3-((2-(3-((4-(하이드록시메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-일)메틸)페닐)아크릴레이트
10 mL 마이크로파 반응 용기에 C단계 생성물(0.200 g, 0.371 mmol), DMF(5 mL), 메틸아민(517 μL, 3.71 mmol), 트라이-o-톨릴포스핀(22.0 mg, 72.3 μmol), 메틸 아크릴레이트(43.0 μL, 0.478 mmol), 및 팔라듐(II) 아세테이트(4.0 mg, 17.8 μmol)를 담았다. 용기를 밀봉하고, 100 ℃에서 30분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 그다음, 혼합물을 냉각하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(헵테인 중 0~100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.120 g, 65%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68-8.62 (m, 1H), 7.67 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.61-7.50 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.36-7.26 (m, 4H), 6.99-6.86 (m, 2H), 6.81-6.73 (m, 2H), 6.43 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.92 (s, 1H) ppm.
E. 메틸 3-(3-((2-(3-((4-(하이드록시메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-일)메틸)페닐)프로파노에이트
에틸 아세테이트(10 mL) 중 C단계 생성물(0.110 g, 0.220 mmol) 및 10% Pd/C(0.047 g)의 교반된 현탁액을 진공과 질소 분위기 사이에서 세 번 순환시켰다. 반응 용기를 최종 시간에 비운 다음, (풍선을 통해) 수소로 다시 채웠다. 반응물을 반응이 진행되도록 밤새 둔 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트(약 50 mL)로 헹구었다. 조합 여과물을 농축하고, 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(90 mg, 82%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.37-7.18 (m, 3H), 7.14 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79-6.71 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.92 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.9 Hz, 2H) ppm. MS: 499 m/z [M+H]+.
F. 실시예 99, 3-(3-((2-(3-((4-(하이드록시메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-일)메틸)페닐)프로판산
THF(8 mL) 및 물(3 mL)의 혼합물 중 E단계 생성물(80.0 mg, 0.160 mmol)의 교반된 용액에 수산화 리튬(11.5 mg, 0.480 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축하였다. 잔류물을 물(2 mL)에 용해시키고, 이 교반된 용액을 1.0 N 염산을 적가하여 산성화(약 pH 4)하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 진공 오븐으로 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(68 mg, 88%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (ddd, J = 7.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.45-7.30 (m, 4H), 7.23-6.96 (m, 7H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 2.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H) ppm(참고: 피크 4.86 ppm은 물 피크에 의해 매립되었음). MS: 485 m/z [M+H]+.
실시예 100
3-(3-((2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)-2-플루오로페닐)프로판산
100
A. 2-(3-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-2-플루오로페닐)아세트산
DMF(100 mL) 중 2-(3-브로모-2-플루오로페닐)아세트산(4.62 g, 19.8 mmol)의 교반된 용액에 에틸 아크릴레이트(4.4 mL. 40 mmol), 트라이에틸아민(14.0 mL, 100 mmol), 트라이(o-톨릴)포스핀(1.41 g, 4.63 mmol) 및 Pd(OAc)2(0.450 g, 2.00 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 120 ℃에서 밤새 가열하고, 실온까지 냉각하고, 1.0 N 염산으로 희석하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합 추출물을 물(3 x 200 mL) 및 염수(1 x 200 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(3.50 g, 70%)로서 수득하였다. MS: 253 m/z [M+H]+.
B. 2-(3-(3-에톡시-3-옥소프로필)-2-플루오로페닐)아세트산
에탄올(100 mL) 중 A단계 생성물(3.50 g, 13.9 mmol) 및 10% Pd/C(1.00 g)의 교반된 현탁액을 진공과 질소 분위기 사이에서 세 번 순환시켰다. 반응 용기를 최종 시간에 비운 다음, (풍선을 통해) 수소로 다시 채웠다. 반응물을 반응이 진행되도록 밤새 둔 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 이어서 이를 에탄올(약 200 mL)로 헹구었다. 조합 여과물을 농축하고 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(헥세인 중 50~70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여　표제 화합물을 고체(2.20 g, 62%)로서 수득하였다. MS: 255 m/z [M+H]+.
C. 에틸 3-(3-(3-클로로-2-옥소프로필)-2-플루오로페닐)프로파노에이트
다이클로로메테인(20 mL) 중 B단계 생성물(1.01 g, 3.97 mmol)의 교반 및 냉각된(0 ℃) 용액에 염화 옥살릴(0.41 mL, 4.8 mmol)을 첨가하고, 이어서 두 방울의 DMF를 첨가하였다. 반응물을 실온까지 데우고, 두 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 생성된 오일을 헵테인(20 mL)으로 수회 공증발시켜 임의의 미량의 염화 옥살릴을 제거하였다. 조 산 염화물을 1:1 아세토나이트릴/THF(20 mL)에 용해시켰다. 이 교반 및 냉각된(0 ℃) 용액에 다이에틸 에터(8.0 mL, 16 mmol) 중 트라이메틸실릴다이아조메테인의 2.0 M 용액을 오 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온까지 데우고, 밤새 동안 교반한 다음, 농축하였다. 조 α-다이아조케톤을 다이클로로메테인(15 mL)에 용해시켰다. 이 교반 및 냉각된(0 ℃) 용액에 1,4-다이옥세인 중 트라이메틸실릴다이아조메테인의 4.0 M 용액(4.0 mL, 16 mmol, 활발한 가스 발생을 관찰함)을 오 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온까지 데우고, 또 다른 한 시간 동안 교반한 다음, 물(50 mL)로 희석하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합 추출물을 염수(1 x 50 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(헥세인 중 10~25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일(0.515 g, 세 단계에 걸쳐 45%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (dt, J = 13.2, 5.7 Hz, 1H), 7.09-6.99 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: 287 m/z [M+H]+.
D. 5-(2,6-다이플루오로-4-나이트로페녹시)-2-플루오로벤조나이트릴
DMF(5 mL) 중 1,2,3-트라이플루오로-5-나이트로벤젠(1.10 g, 6.21 mmol)의 교반된 용액에 탄산 포타슘(1.71 g, 12.4 mmol) 및 2-플루오로-5-하이드록시벤조나이트릴(0.936 g, 6.83 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100 ℃에서 두 시간 동안 가열한 다음, 실온까지 냉각하고, 물(20 mL)로 희석하였다. 형성된 침전물을 흡입 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 진공 오븐으로 건조시켜 표제 화합물을 연황색 고체(1.70 g, 94%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06-8.01 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 3H) ppm.
E. 5-(4-아미노-2,6-다이플루오로페녹시)-2-플루오로벤조나이트릴
에탄올(30 mL) 중 D단계 생성물(1.70 g, 5.78 mmol)의 교반된 현탁액에 물(10 mL) 중 염화 암모늄(2.45 g, 46.2 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 철 분말(1.48 g, 23.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 환류하에 네 시간 동안 가열한 다음, 실온까지 냉각하고, 여과하여 고체를 제거하였다. 필터 케이크를 추가적인 에탄올(약 30 mL)로 헹구고, 조합 여과물을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100 mL)에 용해시키고, 이 용액을 물(3 x 30 mL) 및 염수(1 x 30 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 정제 없이 사용된 조 표제 화합물을 황색 고체(1.50 g, 98%)로서 수득하였다. MS: 263 m/z [M-H]-.
F. 5-(4-아미노-2,6-다이플루오로-3-아이오도페녹시)-2-플루오로벤조나이트릴
아세트산(12 mL) 중 E단계 생성물(1.50 g, 5.68 mmol)의 교반된 용액에 NIS(1.36 g, 6.04 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30 ℃에서 한 시간 동안 가열한 다음, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(1.93 g, 87%)로서 수득하였다. MS: 389 m/z [M-H]-.
G. 5-(4-아미노-2,6-다이플루오로-3-((트라이메틸실릴)에티닐)페녹시)-2-플루오로벤조나이트릴
DMF(15 mL) 중 F단계 생성물(1.00 g, 2.56 mmol)의 교반된 용액에 트라이에틸아민(0.54 mL, 3.84 mmol), 에티닐트라이메틸실레인(0.47 mL, 3.39 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.182 mg, 0.249 mmol), 및 CuI(48.0 mg, 0.252 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30 ℃에서 세 시간 동안 가열한 다음, 물(30 mL)과 에틸 아세테이트(30 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 추가적인 추출물(에틸 아세테이트, 2 x 20 mL)과 조합하고, 염수(1 x 10 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용액을 농축하고, 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(0.900 g, 98%)로서 수득하였다. MS: 359 m/z [M-H]-.
H. 5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤조나이트릴
DMF(5 mL) 중 G단계 생성물(0.900 g, 2.50 mmol)의 교반된 용액에 CuI(0.952 g, 5.00 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100 ℃에서 밤새 가열하였다. 이 시간 후, 혼합물을 실온까지 냉각하고, 여과하여 고체를 제거하였다. 여과물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 용액을 염수(1 x 50 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(0.440 g, 61%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.64 (s, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.32 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.58-6.57 (m, 1H) ppm. MS: 287 m/z [M-H]-.
I. 5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤즈이미드아마이드
THF(10 mL) 중 H단계 생성물(0.440 g, 1.53 mmol)의 교반 및 냉각된(°C) 용액에 THF(6.1 mL, 6.1 mmol) 중 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드의 1.0 M 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온까지 데워지도록 두고, 밤새 교반하였다. 이 기간에 이어서, 반응물을 포화 염화 암모늄 수용액(30 mL)을 첨가하여 ??칭한 다음, 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 조합 추출물을 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 정제 없이 사용된 조 표제 화합물을 연한 호박색 고체(0.500 g, 107%)로서 수득하였다. MS: 306 m/z [M+H]+.
J. 에틸 3-(3-((2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)-2-플루오로페닐)프로파노에이트
DMF(2 mL) 중 I단계 생성물(0.100 g, 0.328 mmol), C단계 생성물(0.085 g, 0.296 mmol), 및 중탄산 소듐(50.0 mg, 0.596 mmol)의 교반된 용액을 70 ℃에서 밤새 가열하였다. 그다음, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 40 mL)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염화 리튬 수용액 및 염화 소듐 수용액(각각, 1 x 50 mL)으로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연한 황색 오일(0.120 g, 75%)로서 수득하였다. MS: 538 m/z [M+H]+.
K. 실시예 100, 3-(3-((2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)-2-플루오로페닐)프로판산
THF(39 mL), 메탄올(13 mL), 및 물(13 mL)의 혼합물 중 J단계 생성물(2.40 g, 5.20 mmol)의 교반된 용액에 수산화 리튬 일수화물(1.09 g, 26.0 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 두 시간 후, 1.0 N 염산을 첨가하여 혼합물을 산성(약 pH 4)으로 만들었다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트(100 mL)와 염수(1 x 30 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 황산 소듐으로 건조시키고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체(2.40 g, 91%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.12-6.95 (m, 4H), 6.92-6.81 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.44 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.84 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H) ppm. MS: 510 m/z [M+H]+.
하기 실시예 화합물을 실시예 100에 대해 기재된 것과 유사한 합성 경로에 의해 제조하였다.
실시예 127
3-(3-((2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)메틸)페닐)프로판아마이드
127
DMF(8 mL) 중 실시예 118 화합물(50.0 mg, 0.102 mmol), 염화 암모늄(16.0 mg, 0.299 mmol), 및 HATU(62.0 mg, 0.163 mmol)의 교반된 용액에 다이아이소프로필에틸아민(0.89 mL, 0.51 mmol)을 적가하였다. 실온에서 세 시간 후, 반응물을 물(30 mL)과 에틸 아세테이트(30 mL) 사이에 분배하였고, 유기층을 추가적인 추출물(에틸 아세테이트, 2 x 30 mL)과 조합하고, 염수(3 x 20 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용액을 농축하고, 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(8.7 mg, 17%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (s, 1H), 7.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 4H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.97 (dt, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H) ppm. MS: 491 m/z [M+H]+.
실시예 128
3-(2-플루오로-3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)에틸)페닐)프로판산의 거울상이성질체 1(128A)
및
3-(2-플루오로-3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)에틸)페닐)프로판산의 거울상이성질체 2(128B)
(알려지지 않은 절대 배치)
128
A. 에틸 3-(2-플루오로-3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)페닐)프로파노에이트
5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤즈이미드아마이드(중간체 24-9)를 2-플루오로-5-[[6-플루오로-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-인돌-5-일]옥시]벤즈아미딘(중간체 24-18, 0.400 g, 1.08 mmol)로 그리고 에틸 3-(3-(3-클로로-2-옥소프로필)-2-플루오로페닐)프로파노에이트를 에틸 3-[3-(3-클로로-1-메틸-2-옥소-프로필)-2-플루오로-페닐]프로파노에이트(중간체 21-9, 0.260 g, 0.864 mmol)로 교환하고, 실시예 100 합성의 J단계에서 기재된 것과 유사한 절차(아미딘 및 α-클로로케톤에서 이미다졸 형성)를 사용하여, 표제 화합물을 황색 고체(0.360 g, 68%)로서 제조하였다. MS: 616 m/z [M+H]+.
B. 에틸 3-(2-플루오로-3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)에틸)페닐)프로파노에이트의 거울상이성질체 1 및 2
라세미 A단계 생성물(0.360 g, 0.584 mmol)을 손 대칭 SFC(타르 프렙 80 시스템, 20 x 250 mm x 10 μm (R,R)웰크-O1 컬럼, 유량: 80 mL/분, 컬럼 온도: 35 ℃, 컬럼 압력: 100 bar, 용리제: 50:50 CO2/에탄올 및 0.2% 메틸에틸아민 조절제)에 의해 이 생성물의 구성 성분 거울상이성질체로 분리하였다.
표제 화합물의 거울상이성질체 1(제1 용리 이성질체)을 백색 고체(100 mg, 28%)로서 수득하였다. MS: 616 m/z [M+H]+.
표제 화합물의 거울상이성질체 2(제2 용리 이성질체)를 백색 고체(100 mg, 28%)로서 수득하였다. MS: 616 m/z [M+H]+.
C. 3-(2-플루오로-3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)에틸)페닐)프로판산의 거울상이성질체 1 및 2
에틸 3-(3-((2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)-2-플루오로페닐)프로파노에이트를 별도의 B단계 생성물, 거울상이성질체 1(0.100 g, 0.162 mmol) 및 거울상이성질체 2(0.100 g, 0.162 mmol)로 교환하고, 실시예 100 합성의 K단계에서 기재된 반응 조건을 사용하여 표제 화합물(각각 실시예 128A 및 실시예 128B)을 제조하였다.
실시예 128A(거울상이성질체 1)를 백색 고체(95 mg, 99%)로서 수득하였다. MS: 588 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (dd, J = 5.6, 2.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 10.8, 7.6 Hz, 2H), 7.24-7.20 (m, 1 H), 7.11-7.04 (m, 3 H), 6.60 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 4.56 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.76 (q, J = 10.8 Hz, 2 H), 2.97 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.61 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.66 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
실시예 128B(거울상이성질체 2)를 백색 고체(95 mg, 99%)로서 수득하였다. MS 588 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.31 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.08-7.01 (m, 3 H), 6.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.56 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.76 (q, J = 10.8 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.61 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
실시예 131A 및 131B
2-(3-(1-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)에틸)-2-플루오로페닐)아세트산의 거울상이성질체 1 및 2
A. 에틸 2-(3-(1-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)에틸)-2-플루오로페닐)아세테이트
N,N-다이메틸폼아마이드(120 mL) 중 에틸 2-(3-(4-브로모-3-옥소뷰탄-2-일)-2-플루오로페닐)아세테이트(중간체 44, 18.2 g, 54.8 mmol)의 교반된 용액에 중탄산 소듐(9.20 g, 109.6 mmol) 및 5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤즈이미드아마이드(중간체 24-9, 16.72 g, 54.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 75 ℃에서 교반하고, 실온까지 냉각하고, 물(400 ml)로 ??칭하였다. 용액을 에틸 아세테이트(3 x 400 mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 염수(2 x 200 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 석유 에터/에틸 아세테이트(1/1)로 용리하여 실리카 젤 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(14.32 g, 48.5%)을 연황색 오일로서 수득하였다. 질량: 538 m/z [M+H]+, 체류 시간: 1.81분, 순도: 97%(254 nm)(LCMS 방법: 이동상: A: 물(0.1% 트라이플루오로아세트산) B: 아세토나이트릴(0.1% 트라이플루오로아세트산), 구배: 10% B에서 90% B로 1.3분 이내, 90% B로 1.5분 동안, 다시 5% B로 0.01분 이내 증가. 유량: 2 mL/분, 컬럼: 선파이어(Sunfire) C18, 4.6 x 50 mm, 3.5 μm, 컬럼 온도: 50 ℃).
B. 에틸 2-(3-(1-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐l)-1H-이미다졸-5-일)에틸)-2-플루오로페닐)아세테이트의 거울상이성질체 1 및 2
에틸 2-(3-(1-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)에틸)-2-플루오로페닐)아세테이트(A단계 생성물, 14.32 g, 26.6 mmol)를 다음 조건하에서 손 대칭 SFC로 분리하였다. 기기: SFC-80(타르, 워터스), 컬럼: SS웰크 20 x 250 mm, 10 μm 다이셀(Daicel), 컬럼 온도: 35 ℃, 이동상: 이산화탄소/에탄올 = 45/55, 유량: 80 g/분, 배압: 100 bar, 검출 파장: 214 nm, 주기 시간: 5분, 샘플 용액: 450 mL의 메탄올에 용해된 14.32 g, 주입 부피: 2 mL. 제1 용리제는 거울상이성질체 1(5.7 g, 40% 수율, 100% ee)이다. 제2 용리제는 거울상이성질체 2(6 g, 41.9% 수율, 100% ee)이다.
C. 실시예 131A: 2-(3-(1-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)에틸)-2-플루오로페닐)아세트산의 거울상이성질체 1
테트라하이드로퓨란/물/메탄올(30 mL/10 mL/10 mL) 중 에틸 2-(3-(1-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)에틸)-2-플루오로페닐)아세테이트(5.7 g, 10.6 mmol)의 거울상이성질체 1의 교반된 용액에 수산화 리튬 일수화물(1.34 g, 32 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 1 M 염산으로 약 pH 4까지 산성화하였다. 용액을 에틸 아세테이트(3 x 60 mL)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 순수한 표제 생성물(4.99 g, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): 510 m/z [M+H]+, 체류 시간: 1.65분, 순도: > 99%(LC-MS 방법: 이동상: A: 물(0.1% 폼산) B: 아세토나이트릴(0.1% 폼산), 구배: 10% B에서 90% B로 1.3분 이내, 90% B로 1.5분 동안, 다시 5% B로 0.01분 이내 증가, 유량: 2 mL/분, 컬럼: 선파이어 C18, 4.6 x 50 mm, 3.5 μm). 손 대칭 순도: > 99%(> 99% ee), 체류 시간: 2.4분(손 대칭 SFC 조건: 이동상: 이산화탄소/메탄올(0.2% 7 M 메탄올 중 암모니아) = 70:30, 컬럼: (R,R)-웰크-O1[(R,R)-Welk-O1], 4.6 x 100 mm, 5 μm, 컬럼 온도: 40 ℃, 배압: 120 bar, 주입 부피: 5 μL). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.27-7.02 (m, 7H), 6.54 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 1.62 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
D. 실시예 131B: 2-(3-(1-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)에틸)-2-플루오로페닐)아세트산의 거울상이성질체 2
C단계에서 기재된 것과 동일한 절차를 이용하여, 에틸 2-(3-(1-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)에틸)-2-플루오로페닐)아세테이트의 거울상이성질체 2(5.7 g, 10.6 mmol)를 가수분해하여 표제 화합물(5.36 g, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): 510 m/z [M+H]+, 순도: 95%(214 nm)(C단계와 동일한 LC-MS 방법). 손 대칭 순도: 98.4%(97% ee), 체류 시간: 3.56분(C단계와 동일한 SFC 조건). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.27-7.02 (m, 7H), 6.54 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 1.62 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
또한, 알려지지 않은 절대 배치의 단일 거울상이성질체인 하기 실시예는 실시예 128A/128B 거울상이성질체 쌍을 생성하는데 사용된 것과 유사한 삼단계 절차, 즉 라세미 에스터 합성, 크로마토그래피 분할, 및 거울상이성질체의 병렬 가수분해에 의해 제조하였다. 에스터 분할에 사용되는 크로마토그래피 조건에 대한 수정은 주석에 명시되어 있다.
실시예 138
2-(2-플루오로-3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)에틸)페닐)사이클로프로페인-1-카복실산(8개의 분리된 입체이성질체)
(알려지지 않은 절대 배치)
138
A. 5-(3-(5-(1-(3-브로모-2-플루오로페닐)에틸)-1H-이미다졸-2-일)-4-플루오로페녹시)-6-플루오로-4-메틸-1H-인돌
5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤즈이미드아마이드(중간체 24-9)를 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미드아마이드(1.00 g, 3.32 mmol, 중간체 24-10)로 그리고 에틸 3-(3-(3-클로로-2-옥소프로필)-2-플루오로페닐)프로파노에이트를 3-(3-브로모-2-플루오로페닐)-1-클로로뷰탄-2-온(1.00 g, 3.58 mmol, 중간체 21-14)로 교환하고, 실시예 100의 J단계에서 기재된 반응 조건을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체(1.40 g, 84%)로서 제조하였다. MS: 526, 528 m/z [M+H]+.
B. 에틸 2-(2-플루오로-3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)에틸)페닐)사이클로프로페인-1-카복실레이트
1,2-다이메톡시에테인(20 mL) 중 A단계 생성물(1.46 g, 2.77 mmol), 에틸 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)사이클로프로판카복실레이트(1.37 g, 5.71 mmol), 및 탄산 포타슘(2.00 g, 1.45 mmol)의 교반된 용액에 Pd(dppf)Cl2 다이클로로메테인 부가물(0.198 g, 0.242 mmol) 및 물(2 mL)을 첨가하였다. 반응물을 85 ℃에서 네 시간 동안 가열한 다음, 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(80 mL)로 희석하였다. 혼합물을 포화 중탄산 소듐 수용액(1 x 100 mL) 및 염수(1 x 100 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(헥세인 중 0~100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(1.30 g, 84%)로서 수득하였다. MS: 560 m/z [M+H]+.
C. 에틸 2-(2-플루오로-3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)에틸)페닐)사이클로프로페인-1-카복실레이트의 별개의 거울상이성질체(8개 화합물)
B단계 생성물 이성질체의 혼합물(1.25 g)을 분취용 HPLC에 의해 1차 분리하여 화합물의 두 개의 분획을 수득하였다. 분획 1은 사이클로프로필 고리상에 시스-치환을 갖는 두 개의 라세미 부분입체이성질체의 혼합물이었고, 분획 2는 사이클로프로필 고리상에 트랜스-치환을 갖는 두 개의 라세미 부분입체이성질체의 혼합물이었다(각각의 분획의 수율: 0.450 g, 원래 혼합물의 36%). 시스-사이클로프로필, B단계 이성질체의 분획 1 혼합물(0.450 g)을 손 대칭 SFC[20 x 250 mm x 10 μm (R,R)웰크-O1 컬럼이 장착된 워터스/타르 프렙 80 시스템, 이동상: 30:70 CO2/메탄올 및 0.5% 메틸에틸아민 조절제, 유량: 80 g/분, 컬럼 온도: 35 ℃, 배압: 100 bar]로 분리하여 두 개의 분획을 수득하였다. 분획 1은 시스-사이클로프로필 B단계 이성질체 혼합물의 거울상이성질체 1, 2, 및 3의 혼합물(원래 혼합물의 0.300 g 또는 20%)이었고, 분획 2는 시스-사이클로프로필, B단계 이성질체 혼합물의 순수한 거울상이성질체 4(원래 혼합물의 80 mg 또는 6.4%)이었다. 분획 1 혼합물을 제2 손 대칭 SFC[다음 변경 사항을 제외하고는 이전과 동일한 방법: 20 x 250 mm x 10 μm (S,S)웰크-O1 컬럼 및 0.2% 메틸에틸아민의 이동상 조절제로 변경]로 분리하여 세 개의 분획을 수득하였다. 분획은 순서대로 시스-사이클로프로필, B단계 이성질체 혼합물의 순수한 거울상이성질체 1, 순수한 거울상이성질체 2, 및 순수한 거울상이성질체 3으로 구성되었다(각각의 수율: 원래 혼합물의 50 mg, 60 mg, 및 50 mg 또는 4.0%, 4.8% 및 4.0%).
최초 HPLC 분리물(0.450 g, B단계 생성물의 네 개의 트랜스-사이클로프로필 이성질체의 혼합물)의 분획 2를 손 대칭 SFC[20 x 250 mm x 10 μm (R,R)웰크-O1 컬럼이 장착된 워터스/타르 프렙 80 시스템, 이동상: 30:70 CO2/메탄올 및 0.5% 메틸에틸아민 조절제, 유량: 80 g/분, 컬럼 온도: 35 ℃, 배압: 100 bar]로 분리하여 세 개의 분획을 수득하였다. 분획은, 순서대로, 트랜스-사이클로프로필, B단계 이성질체 혼합물의 거울상이성질체 1 및 2의 혼합물(120 mg 또는 원래 혼합물의 9.6%), 트랜스-사이클로프로필, B단계 이성질체 혼합물의 순수한 거울상이성질체 3(70 mg 또는 원래 혼합물의 5.6%), 및 트랜스-사이클로프로필, B단계 이성질체 혼합물의 순수한 거울상이성질체 4(원래 혼합물의 70 mg 또는 5.6%)의 혼합물로 구성되었다. 분획 1 혼합물을 제2 손 대칭 SFC(시스-사이클로프로필, B단계 이성질체 혼합물의 제2 SFC에 대해 기재된 것과 동일한 방법)로 분리하여 두 개의 분획을 수득하였다. 분획은 트랜스-사이클로프로필, B단계 이성질체 혼합물의 순수한 거울상이성질체 1 및 순수한 거울상이성질체 2로 구성되었다(각 분획의 수율: 원래 혼합물의 40 mg 또는 3.2%).
D. 2-(2-플루오로-3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)에틸)페닐)사이클로프로페인-1-카복실산의 분리된 거울상이성질체
C단계에서 분리된 B단계 생성물의 8개의 거울상이성질체를 실시예 100 합성의 K단계에서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 개별적으로 에스터 가수분해하였다. 표제 화합물의 8개의 입체이성질체는 모두 백색 고체로서 수득하였다. 화합물의 특성 분석 데이터는 하기 표에 제시되어 있다.
실시예 140
3-(3-((2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸카바모일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)페닐)프로판산
140
A. 5-(3-사이아노-4-플루오로페녹시)-6-플루오로-1-토실-1H-인돌-4-카복실산
스크류-탑 반응 플라스크에 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-폼일-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴(중간체 9, 2.20 g, 4.87 mmol), 3:3:1 THF/삼차-뷰탄올/물(140 mL), 아염소산 소듐(3.52 g, 38.9 mmol), 인산 포타슘 일염기(5.29 g, 38.9 mmol), 및 2-메틸-2-뷰텐(5.1 g, 73 mmol)을 담았다. 용기를 밀봉하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 60 mL)로 추출하였다. 조합 추출물을 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인 중 0~10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(1.71 g, 75%)로서 수득하였다. MS: 469 m/z [M+H]+.
B. 5-(3-사이아노-4-플루오로페녹시)-6-플루오로-N-메틸-1-토실-1H-인돌-4-카복스아마이드
DMF(15 mL) 중 A단계 생성물(0.700 g, 1.49 mmol), 메틸아민 하이드로클로라이드(2.03 g, 30.0 mmol), 및 HATU(1.14 g, 3.00 mmol)의 교반 및 냉각된(0 ℃) 용액에 트라이에틸아민(5.2 mL, 37 mmol)을 오 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온까지 데워지도록 두고, 두 시간 동안 교반한 다음, 빙수(50 mL)에 부었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 실리카에서 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인 중 0~3% 메탄올)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 황색 고체(0.680 g, 95%)로서 수득하였다. MS: 482 m/z [M+H]+.
C. 5-(3-사이아노-4-플루오로페녹시)-6-플루오로-N-메틸-1H-인돌-4-카복스아마이드
메탄올(6 mL) 중 B단계 생성물(0.680 g, 1.41 mmol)의 교반된 용액에 탄산 포타슘(85.0 mg, 0.615 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 80 ℃에서 마이크로파 반응기에서 가열한 다음, 실온까지 냉각하고 물(20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 다이클로로메테인(3 x 20 mL)으로 추출하고, 조합 추출물을 염수(1 x 40 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인 중 0~3% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.310 g, 67%)로서 수득하였다. MS: 328 m/z [M+H]+.
D. 5-(3-카바미미도일-4-플루오로페녹시)-6-플루오로-N-메틸-1H-인돌-4-카복스아마이드
THF(10 mL) 중 C단계 생성물(0.290 g, 0.886 mmol)의 교반 및 냉각된(0 ℃) 용액에 THF(7.1 mL, 7.1 mmol) 중 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드의 1.0 M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 데워지도록 두고, 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 반응물을 추가적인 메탄올(10 mL)로 ??칭한 다음, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인 중 15% 메탄올 및 1% 농축된 수산화 암모늄)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(0.260 g, 85%)로서 수득하였다. MS: 345 m/z [M+H]+.
E. 메틸 3-(3-((2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸카바모일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)페닐)프로파노에이트
DMF(10 mL) 중 D단계 생성물(0.200 g, 0.581 mmol), 메틸 3-(3-(3-브로모-2-옥소프로필)페닐)프로파노에이트(중간체 21, 0.190 g, 0.635 mmol) 및 탄산 포타슘(0.160 g, 1.16 mmol)의 교반된 혼합물을 밤새 75 ℃에서 가열하였다. 이 시간 후, 반응물을 농축하고, 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인 중 3% 메탄올 및 1% 농축된 수산화 암모늄)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 황색 고체(0.100 g, 32%)로서 수득하였다. MS: 545 m/z [M+H]+.
F. 실시예 140, 3-(3-((2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸카바모일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)페닐)프로판산
2:1 THF/물(15 mL) 중 E단계 생성물(0.100 g, 0.184 mmol)의 교반된 용액에 수산화 리튬(44.0 mg, 1.84 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 세 시간 동안 교반한 다음, 농축하였다. 잔류물을 물(2 mL)에 용해시키고, 이 용액을 교반하면서 1.0 N 염산을 적가하여 산성화(약 pH 3)하였다. 생성된 침전물을 흡입 여과에 의해 수집하고, 추가적인 물(2 x 1 mL)로 헹구고, 진공 오븐으로 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(90 mg, 92%)로서　수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44-7.39 (m, 3H), 7.35-7.22 (m, 4H), 7.17-7.16 (m, 2 H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 2.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H) ppm. MS: 531 m/z [M+H]+.
실시예 141
3-(2-(아미노메틸)-3-((2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)페닐)프로판산
141
메탄올(10 mL) 중 암모니아의 4 M 용액 중 실시예 122(0.100 g, 0.194 mmol) 및 라니(Raney)-Ni(50 mg)의 교반된 현탁액을 진공과 질소 분위기 사이에서 세 번 순환시켰다. 최종 시간에 비운 후, 용기를 (풍선을 통해) 수소로 다시 채웠다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과제를 추가적인 메탄올(약 30 mL)로 헹구고 조합 여과물을 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(14 mg, 14%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H ), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.87-6.84 (m, 1H), 6.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.00 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H) ppm.MS: 521 m/z [M+H]+.
실시예 142
3-(3-(4-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-2,6-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)프로판산
142
A. 다이에틸 2,2'-옥시다이프로피오네이트
THF(150 mL) 중 에틸 락테이트(19.4 mL, 169 mmol)의 교반 및 냉각된(0 ℃) 용액에 광유 중 수소화 소듐의 60% 분산액(10.00 g, 250.0 mmol)을 오 분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 에틸 2-브로모프로파노에이트(19.5 mL, 150 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하기 전에 포말성 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 그다음, 반응물이 80 ℃가 되도록 하고, 밤새 이 온도를 유지하였다. 이 시간 후, 혼합물을 실온까지 냉각하고, 냉각된(0 ℃) 4 N 염산(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합 추출물을 염수(1 x 100 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(10.01 g, 31%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.13-4.07 (m, 6H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 6H) ppm.
B. 2,2'-옥시비스(프로판-1-올)
THF(200 mL) 중 A단계 생성물(5.00 g, 22.9 mmol)의 교반된 용액에 수소화 리튬 알루미늄(2.00 g, 52.7 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가에 이어서, 반응물을 30 ℃까지 데웠다. 이 온도에서 두 시간 후, 혼합물을 고체 황산 소듐 10수화물(침전된 염이 백색으로 보일 때까지 첨가됨)을 조심스럽게 조금씩 첨가하여 ??칭하였다. 고체를 여과하고, THF(3 x 100 mL)로 헹구었다. 조합 여과물을 농축하여 조 표제 화합물을 무색 오일(2.03 g, 66로서 수득하였다.
C. 옥시비스(프로판-2,1-디일) 비스(4-메틸벤젠설포네이트)
다이클로로메테인(50 mL) 중 B단계 생성물(1.40 g, 10.4 mmol)의 교반된 용액에 피리딘(3.4 mL, 42 mmol) 및 TsCl(4.37 g, 22.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 반응이 진행되도록 실온에서 두 시간 둔 다음, 농축하고, 물(50 mL) 및 다이클로로메테인(100 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 추가적인 추출물(다이클로로메테인, 2 x 100 mL)과 조합하고, 염수(1 x 100 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(2.30 g, 50%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 3.92 (dd, J = 10.0, 2.8 Hz, 2H), 3.78 (dd, J = 10.4, 6.4 Hz, 2H), 3.68-3.64 (m, 2H), 2.42 (s, 6H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 6H) ppm.
D. 4-(3-브로모페닐)-2,6-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴
DMF(10 mL) 중 2-(3-브로모페닐)아세토나이트릴(1 g, 5.10 mmol)의 교반된 용액에 무수 수소화 소듐(0.610 g, 25.4 mmol)을 천천히 첨가하였다. C단계 생성물(2.26 g, 5.10 mmol)을 적가하기 전에 포말성 혼합물을 오 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 밤새 70 ℃에서 가열한 다음, 물(처음에 적가, 총, 100 mL)을 첨가하여 ??칭하였다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고, 조합 추출물을 물(1 x 100 mL) 및 염수(1 x 100 mL)로 세척하였다. 그다음, 용액을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 실리카에서 플래시 크로마토그래피(사이클로헥세인 중 5~20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 황색 고체(1.01 g, 67%)로서 수득하였다. MS: 294, 296 m/z [M+H]+.
E. 4-(3-브로모페닐)-2,6-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산
5:1 에탄올/물(12 mL) 중 D단계 생성물(1.00 g, 3.40 mmol)의 교반된 현탁액에 수산화 포타슘(3.83 g, 68.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100 ℃에서 밤새 가열한 다음, 실온까지 냉각하고, 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 잔류물을 물(약 50 mL)로 희석하고, 이 용액을 농축된 염산을 적가하여 산성화(pH 2~3)하였다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고, 조합 유기층을 염수(1 x 100 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 정제 없이 사용된 조 표제 화합물을 황색 오일(1.00 g, 94%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.75 (br s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.15-4.11 (m, 1H), 3.97-3.94 (m, 1H), 2.49 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.38 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 9.6, 5,6 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 3H) ppm. MS: 313, 315 m/z [M+H]+.
F. (E)-4-(3-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)페닐)-2,6-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산
DMF(15 mL) 중 E단계 생성물(1.00 g, 3.19 mmol)의 교반된 용액에 메틸 아크릴레이트(862 μL, 9.57 mmol), (o-톨)3P(0.290 g, 0.953 mmol), 트라이에틸아민(1.34 mL, 9.62 mmol), 및 Pd(OAc)2(0.140 g, 0.623 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100 ℃에서 밤새 가열한 다음, 실온까지 냉각하고, 물(100 mL)로 희석하였다. 생성된 현탁액을 2.0 N 염산을 적가하여 산성화(약 pH 3)하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 실리카에서 플래시 크로마토그래피(사이클로헥세인 중 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 황색 오일(0.914 g, 90%)로서 수득하였다. MS: 319 m/z [M+H]+.
G. 4-(3-(3-메톡시-3-옥소프로필)페닐)-2,6-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산
에틸 아세테이트(100 mL) 중 F단계 생성물(0.900 g, 2.83 mmol) 및 10% Pd/C(0.200 g)의 교반된 현탁액에 수소로 두 시간 동안 거품을 발생시켰다. 그다음, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 흡입 여과하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트(약 100 mL)로 헹구었다. 조합 여과물을 농축하여 정제 없이 사용된 조 표제 화합물을 무색 오일(0.816 g, 90%)로서 수득하였다. MS: 343 m/z [M+Na]+.
H. 메틸 3-(3-(4-(2-브로모아세틸)-2,6-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)프로파노에이트
다이클로로메테인(30 mL) 중 G단계 생성물(0.844 g, 2.63 mmol)의 교반 및 냉각된(0 ℃) 용액에 염화 옥살릴(1.4 mL, 16 mmol)을 첨가하고, 이어서 한 방울의 DMF를 첨가하였다(가스 발생을 관찰함). 반응물을 실온까지 데워지도록 둔 다음, 농축 전에 한 시간 동안 교반하였다. 수득한 잔류물을 헵테인(20 mL)으로　수회 공증발시켜 미량의 염화 옥살릴을 제거하고, 1:1 테트라하이드로퓨란/아세토나이트릴(50 mL)에 용해시켰다. 조 산 염화물의 이 교반 및 냉각된(0 ℃) 용액에 THF(6.3 mL, 12.6 mmol) 중 트라이메틸실릴다이아조메테인의 2.0 M 용액을 오 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온까지 데워지도록 두고, 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 0 ℃로 되돌리고, 아세트산 중 브롬화 수소의 33% 용액(2.2 mL, 12 mmol, 활발한 가스 발생을 관찰함)으로 10분에 걸쳐 적가 처리하였다. 반응물을 실온까지 데워지도록 둔 다음, 염수(75 mL) 및 에틸 아세테이트(50 mL) 사이에 분배하기 전에 또 다른 30분 동안 교반하였다. 유기층을 추가적인 추출물(에틸 아세테이트, 2 x 50 mL)과 조합하고, 염수(1 x 100 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용액을 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 실리카에서 플래시 크로마토그래피(사이클로헥세인 중 5~20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(0.670 g, 64%)로서 무색 오일로서 수득하였다. MS: 397, 399 m/z [M+H]+.
I. 5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤즈이미드아마이드
THF(10 mL) 중 5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤조나이트릴(H단계 생성물, 실시예 100, 0.440 g, 1.53 mmol)의 교반 및 냉각된(0 ℃) 용액에 THF(6.1 mL, 6.1 mmol) 중 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드의 1.0 M 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온까지 데워지도록 밤새 두고, 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)와 포화 염화 암모늄 수용액(50 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 정제 없이 사용된 조 표제 화합물을 연한 호박색 고체(0.457 g, 100%)로서 수득하였다. MS: 306 m/z [M+H]+.
J. 메틸 3-(3-(4-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-2,6-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)프로파노에이트
아세토나이트릴(10 mL) 중 H단계 생성물(0.197 g, 0.496 mmol), I단계 생성물(I단계 생성물, 실시예 100, 0.150 g, 0.491 mmol) 및 탄산 포타슘(0.135 g, 0.977 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 그다음, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(100 mL)와 물(50 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 추가적인 물(1 x 50 mL) 및 염수(1 x 50 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(0.160 g, 54%)로서 수득하였다.
K. 실시예 142, 3-(3-(4-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-2,6-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)프로판산
1:1 메탄올/물(10 mL) 중 I단계의 생성물(0.150 g, 0.248 mmol)의 교반된 용액에 수산화 리튬(0.112 g, 4.68 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반한 다음, 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 남아있는 수성 혼합물을 물(3 mL)로 희석하고, 1.0 N 염산을 적가하여 (pH 2~3까지) 산성화하였다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하고, 조합 추출물을 염수(1 x 30 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 그다음, 용액을 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체(50 mg, 34%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43-7.40 (m, 1H), 7.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.23-7.12 (m, 4H), 7.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.95-6.90 (m, 2H), 6.56 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.23-4.18 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.60-2.37 (m, 5H), 1.99-1.93 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm. MS: 590 m/z [M+H]+.
하기 실시예 화합물을 실시예 142에 대해 기재된 것과 유사한 합성 경로에 의해 제조하였다.
실시예 171
3-(3-(2-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1,3-다이메톡시프로판-2-일)페닐)프로판산
171
A. 2-(3-브로모페닐)-3-메톡시-2-(메톡시메틸)프로판나이트릴
DMF(100 mL) 중 2-(3-브로모페닐)아세토나이트릴(10.06 g, 51.3 mmol)의 교반 및 냉각된(0 ℃) 용액에 광유 중 수소화 소듐의 60% 분산액(6.15 g, 154 mmol)을 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 첨가에 이어서, 메톡시메틸 브로마이드(10.4 mL, 127 mmol)를 첨가하기 전에 포말성 혼합물을 0 ℃에서 또 다른 20분 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 데우고, 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 반응물을 물(약 5 mL)을 적가하여 ??칭한 다음, 에틸 아세테이트(300 mL)와 물(100 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 추가적인 물(2 x 100 mL) 및 염수(1 x 100 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 10~20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(3.37 g, 23%)로서 수득하였다. MS: 284 m/z [M+H]+.
B. 2-(3-브로모페닐)-3-메톡시-2-(메톡시메틸)프로판산
6:1 에탄올/물(35 mL) 중 A단계 생성물(2.81 g, 9.90 mmol)의 교반된 용액에 수산화 포타슘(16.6 g, 296 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100 ℃에서 밤새 가열한 다음, 실온까지 냉각하고, 농축하였다. 잔류물을 물(50 mL)에 용해시키고, 이 교반 및 냉각된(0 ℃) 용액을 산성 pH가 달성될 때까지 3.0 N 염산(약 100 mL)으로 천천히 처리하였다. 그다음, 혼합물을 에틸 아세테이트(4 x 50 mL)로 추출하고, 조합 추출물을 물(1 x 100 mL) 및 염수(1 x 100 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시켰다. 용액을 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 15~25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 백색 고체(2.22 g, 74%)로서 수득하였다. MS: 303 m/z [M + H]+.
C. 2-(3-브로모페닐)-N,3-다이메톡시-2-(메톡시메틸)-N-메틸프로판아마이드
다이클로로메테인(15 mL) 중 B단계 생성물(1.20 g, 3.97 mmol)의 교반 및 냉각된(0 ℃) 용액에 옥살릴 다이클로라이드(1.02 mL, 11.9 mmol)를 첨가하고, 이어서 두 방울의 DMF를 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 데워지도록 두고, 두 시간 동안 교반한 다음, 농축하였다. 다이클로로메테인(5 mL) 중 조 산 염화물의 용액을 다이클로로메테인(15 mL) 중 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.578 g, 5.93 mmol) 및 트라이에틸아민(1.7 mL, 12 mmol)의 교반 및 냉각된(0 ℃) 용액에 3~4분에 걸쳐, 적가하였다. 반응물을 실온까지 데우고, 추가로 두 시간 동안 교반한 다음, 다이클로로메테인(50 mL)과 물(50 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 추가적인 물(1 x 50 mL) 및 염수(1 x 50 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 15~25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(1.20 g, 87%)로서 수득하였다. MS: 346, 348 m/z [M+H]+.
D. 3-(3-브로모페닐)-4-메톡시-3-(메톡시메틸)뷰탄-2-온
THF(20 mL) 중 C단계 생성물(1.20 g, 3.47 mmol)의 교반 및 냉각된(0 ℃) 용액에 THF(11.0 mL, 33.0 mmol) 중 메틸마그네슘 브로마이드의 3.0 M 용액을 오 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온까지 데우고, 세 시간 동안 교반한 다음, 포화 염화 암모늄 수용액(초기에 적가, 총 50 mL)을 첨가하여 ??칭하였다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고, 조합 추출물을 염수(1 x 50 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 10~25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.899 g, 86%)로서 수득하였다. MS: 301, 303 m/z [M+H]+.
E. 1-브로모-3-(3-브로모페닐)-4-메톡시-3-(메톡시메틸)뷰탄-2-온
THF(5 mL) 중 D단계 생성물(0.350 g, 1.16 mmol)의 교반 및 냉각된(0 ℃) 용액에 피리디늄 트라이브로마이드(0.740 g, 2.31 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 75 ℃에서 밤새 가열한 다음, 실온까지 냉각하고, 농축하였다. 정제 없이 사용된 조 표제 화합물 및 피리딘 하이드로마이드의 혼합물을 황색 고체(0.700 g)로서 수득하였다.
F. 5-(3-(5-(2-(3-브로모페닐)-1,3-다이메톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-4-플루오로페녹시)-4,6-다이플루오로-1H-인돌
메틸 3-(3-(4-(2-브로모아세틸)-2,6-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)프로파노에이트를 비순수 E단계 생성물(1.16 mmol, 이전 단계에서 완전한 전환을 가정)로 교환하고, 실시예 142 합성의 J단계에서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체(0.320 g, 두 단계에서 47%)로서 제조하였다. MS: 586 m/z [M+H]+.
G. 실시예 171, 3-(3-(2-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1,3-다이메톡시프로판-2-일)페닐)프로판산
(5-(3-(4-(3-아이오도벤질)싸이아졸-2-일)페녹시)-1H-인돌-4-일)메탄올을 F단계 생성물로 교환하고, 실시예 99 합성의 D~F단계에서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49 (s, 1H), 7.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.25-7.04 (m, 6H), 6.96-6.83 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.02 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.35 (s, 6H), 2.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H) ppm. MS: 580 m/z [M+H]+.
실시예 172 및 173
2-플루오로-3-(3-(하이드록시(2-(3-((4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)페닐)프로판산
172
메틸 2-플루오로-3-(3-(하이드록시(2-(3-((4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)페닐)프로파노에이트
173
A. 2-(3-브로모페닐)아세트알데하이드
다이클로로메테인(450 mL) 중 2-(3-브로모페닐)에탄-1-올(15 g, 75 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난(38 g, 90 mmol)을 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 물(450 mL) 중 중탄산 소듐(20.7 g, 246 mmol) 및 소듐 싸이오설페이트(71.1 g, 450 mmol)의 용액으로 ??칭하고, 30분 동안 교반하고, 다이클로로메테인으로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하여 조 표제 화합물(15 g)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.74 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.24 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ppm.
B. 3-(3-브로모페닐)-2-((트라이메틸실릴)옥시)프로페인나이트릴
다이클로로메테인(150 mL) 중 2-(3-브로모페닐)아세트알데하이드(15 g, 75 mmol)와 아이오드화 아연(958 mg, 3 mmol)의 교반된 혼합물에 트라이메틸실릴사이아나이드(14.85 g, 150 mmol)를 0 ℃, 질소 분위기하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 한 시간 동안 교반하고, 다이클로로메테인(200 mL)으로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하여 표제 화합물(22.5 g)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
C. 메틸 3-(3-브로모페닐)-2-하이드록시프로파노에이트
염산(메탄올 중 3 M, 300 mL) 중 3-(3-브로모페닐)-2-((트라이메틸실릴)옥시)프로페인나이트릴(22.5 g, 75 mmol)의 용액을 85 ℃에서 이틀 동안 교반한 다음, 농축하여 메탄올을 제거하였다. 생성된 잔류물을 물(100 mL)로 희석하고, 포화 중탄산 소듐 용액으로 약 pH 8까지 중화하고, 다이클로로메테인(100 mL x 4)으로 추출하였다. 조합 유기상을 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 젤 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(14.5 g, 3개 단계에서 75%)를 수득하였다. MS: 259, 261 m/z [M+H]+.
D. 메틸 3-(3-브로모페닐)-2-플루오로프로파노에이트
다이클로로메테인(200 mL) 중 메틸 3-(3-브로모페닐)-2-하이드록시프로파노에이트(8.0 g, 31 mmol)의 교반된 용액에 다이클로로메테인(200 mL) 중 DAST(7.5 g, 46.5 mmol)의 용액을 -10 ℃. 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 세 시간 동안 교반하고, 빙수 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 젤 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(5.3 g, 66%)로서 수득하였다.
E. 메틸 3-(3-(3-아세톡시프로프-1-엔-1-일)페닐)-2-플루오로프로파노에이트
톨루엔(250 mL) 중 메틸 3-(3-브로모페닐)-2-플루오로프로파노에이트(5 g, 19.2 mmol), 알릴 아세테이트(5.8 g, 57.6 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(862 mg, 3.84 mmol), 및 탄산 은(6.32 g, 23 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 7~30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 메틸 3-(3-(3-아세톡시프로프-1-엔-1-일)페닐)-2-플루오로프로파노에이트(453 mg, 8.3%)를 4.5 g의 메틸 3-(3-브로모페닐)-2-플루오로프로파노에이트와 함께 수득하였다. MS: 281 m/z [M+H]+.
F. 메틸 2-플루오로-3-(3-(3-하이드록시프로프-1-엔-1-일)페닐)프로파노에이트
메탄올(70 mL) 중 메틸 (Z)-3-(3-(3-아세톡시프로프-1-엔-1-일)페닐)-2-플루오로프로파노에이트(850 mg, 3 mmol)의 교반된 용액에 탄산 포타슘(419 mg, 3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 농축시키고, 물(20 mL)로 희석하고, 다이클로로메테인으로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하여 표제 화합물을 황색 오일(550 mg, 77%)로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS: 239 m/z [M+H]+.
G. 메틸 2-플루오로-3-(3-(3-(하이드록시메틸)옥사이란-2-일)페닐)프로파노에이트
다이클로로메테인(43 mL) 중 메틸 2-플루오로-3-(3-(3-하이드록시프로프-1-엔-1-일)페닐)프로파노에이트(550 mg, 2.3 mmol), 메타-클로로퍼옥시벤조산(800 mg, 2.3 mmol), 및 중탄산 소듐(231 mg, 2.75 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 소듐 싸이오설페이트로 ??칭하고, 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 다이클로로메테인의 1:4 혼합물(30 mL x 2)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인 중 0~11% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 시럽(337 mg, 58%)으로서 수득하였다. MS: 255 m/z [M+H]+.
H. 메틸 2-플루오로-3-(3-(3-폼일옥사이란-2-일)페닐)프로파노에이트
다이클로로메테인(14 mL) 중 메틸 2-플루오로-3-(3-(3-(하이드록시메틸)옥사이란-2-일)페닐)프로파노에이트(230 mg, 0.9 mmol)의 교반된 용액에 BAIB(322 mg, 1.1 mmol) 및 TEMPO(14 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 두 시간 동안 교반하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 젤 크로마토그래피(다이클로로메테인/에틸 아세테이트, v/v, 8/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일(133 mg, 59%)로서 수득하였다.
I. 3-((4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미드아마이드
THF(7 mL) 중 3-((4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴(150 mg, 0.6 mmol)의 교반된 용액에 질소하에 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드(THF 중 1 M, 2.4 mL, 2.4 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(30 mL)로 ??칭하고, THF 및 에틸 아세테이트(25 mL x 3)의 1:1 혼합물로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하여 표제 화합물을 갈색 고체(158 mg)로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS: 266 m/z [M+H]+.
J. 실시예 173. 메틸 2-플루오로-3-(3-(하이드록시(2-(3-((4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)페닐)프로파노에이트
DMF(8 mL) 중 메틸 2-플루오로-3-(3-(3-폼일옥사이란-2-일)페닐)프로파노에이트(133 mg, 0.53 mmol) 및 3-((4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미드아마이드(155 mg, 0.58 mmol)의 교반된 용액을 75 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(25 mL x 4)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(25 mL x 2)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인 중 0~3% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체(75 mg, 28%)로서 수득하였다. MS: 500 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 7H), 7.18 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.84-6.80 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.29-5.14 (m, 1H), 3.68 (d, J = 3.6 Hz, 3H),3.28-3.09 (m, 2H), 2.34 (s, 3H) ppm.
K. 실시예 172. 2-플루오로-3-(3-(하이드록시(2-(3-((4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)페닐)프로판산
THF 및 물(2.4 mL)의 2:1 혼합물 중 메틸 2-플루오로-3-(3-(하이드록시(2-(3-((4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)페닐)프로파노에이트(50 mg, 0.1 mmol)의 교반된 용액에 수산화 리튬(17 mg, 0.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하고, 물(1 mL)로 희석하고, 1 N 염산으로 약 pH 2까지 산성화하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(28 mg, 56%)로서 수득하였다. MS: 486 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 5H), 6.95-6.93 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.99-4.85 (m, 1H), 3.24-3.04 (m, 2H), 2.34 (s, 3H) ppm.
하기 실시예를 실시예 172 및 173에서 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 181
3-(3-((S)-(2-(3-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)페닐)-2-메틸프로판산
181
A. 에틸 (E)-3-(3-아이오도페닐)-2-메틸아크릴레이트
THF(17 mL) 중 에틸 2-(다이에톡시포스포릴)프로파노에이트(492 mg, 2.07 mmol)의 교반된 용액에 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드(THF 중 1 M, 2.07 mL, 2.07 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 무수 THF(3 mL) 중 3-아이오도벤즈알데하이드(400 mg, 1.72 mmol)의 용액을 적가하고, 또 다른 두 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 용액(20 mL)으로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 실리카 젤 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 100/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일(450 mg, 83%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.81 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.5 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
B. 에틸 3-(3-((E)-3-아세톡시프로프-1-엔-1-일)페닐)-2-메틸아크릴레이트
톨루엔(25 mL) 중 에틸 (E)-3-(3-아이오도페닐)-2-메틸아크릴레이트(4.5 g, 14.24 mmol), 알릴 아세테이트(4.27 g, 42.72 mmol), 탄산 은(1.95 g, 8.54 mmol) 및 팔라듐(II)아세테이트(786 mg, 2.85 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 세 시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하고, 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 15/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일(3.3 g, 80%)로서 수득하였다. MS: 289 m/z [M+H]+.
C. 에틸 3-(3-((E)-3-하이드록시프로프-1-엔-1-일)페닐)-2-메틸아크릴레이트
에탄올(5 mL) 중 에틸 3-(3-((E)-3-아세톡시프로프-1-엔-1-일)페닐)-2-메틸아크릴레이트(110 mg, 0.24 mmol) 및 탄산 포타슘(295 mg, 2.15 mmol)의 혼합물을 실온에서 두 시간 동안 교반하고, 물(20 mL)로 희석하고, 다이클로로메테인(20 mL x 3)으로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 10/1~1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(230 mg, 80%)로서 수득하였다. MS: 247 m/z [M+H]+.
D. 에틸 3-(3-((2S,3S)-3-(하이드록시메틸)옥시란-2-일)페닐)-2-메틸아크릴레이트
무수 다이클로로메테인(30 mL) 중 (R,R)-(+)-다이아이소프로필 타르트레이트(71 mg, 0.3 mmol), 타이타늄(IV) 아이소프로폭사이드(58 mg, 0.2 mmol) 및 4 Å 분자체(800 mg)의 교반된 혼합물에 삼차-뷰틸 하이드로퍼옥사이드(톨루엔 중 6 M, 1.4 mL, 8.14 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 -20 ℃에서 적가한 다음, 이 온도에서 한 시간 동안 교반하였다. 무수 다이클로로메테인(10 mL) 중 에틸 3-(3-((E)-3-하이드록시프로프-1-엔-1-일)페닐)-2-메틸아크릴레이트(1 g, 4.07 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하고, -20 ℃에서 세 시간 동안 교반하고, 염화 소듐(1 mL)으로 포화된 10% 수산화 소듐 수용액으로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였다. 그다음, 저온조를 제거하고, 반응 혼합물을 10 ℃까지 데워지도록 두고, 10 ℃에서 교반을 유지하면서 황산 마그네슘(3 g) 및 셀라이트(300 mg)를 첨가하였다. 또 다른 15분 동안 교반 후, 혼합물이 침전되게 두고, 깨끗한 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 농축하고, 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 5/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(955 mg, 90%)로서 수득하였다. MS: 263 m/z [M+H]+.
E. 에틸 3-(3-((2S,3R)-3-폼일옥사이란-2-일)페닐)-2-메틸아크릴레이트
다이클로로메테인(10 mL) 중 에틸 3-(3-((2S,3S)-3-(하이드록시메틸)옥시란-2-일)페닐)-2-메틸아크릴레이트(950 mg, 3.63 mmol), BAIB(1.28 g, 3.99 mmol), 및 TEMPO(57 mg, 0.36 mmol)의 교반된 용액을 실온에서 두 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 8/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(590 mg, 62%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 4.33-4.27 (q, J = 13 Hz, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.47 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.41-1.27 (t, J = 13 Hz, 3H) ppm.
F. 에틸 (S)-3-(3-((2-(3-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)페닐)-2-메틸아크릴레이트
DMF(10 mL) 중 에틸 3-(3-((2S,3R)-3-폼일옥사이란-2-일)페닐)-2-메틸아크릴레이트(650 mg, 2.26 mmol) 및 3-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미드아마이드(중간체 24-2, 589 mg, 2.26 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 여섯 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 생성된 잔류물을 분취용 TLC(다이클로로메테인/메탄올, v/v, 20/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(270 mg, 22%)로서 수득하였다. MS: 530 m/z [M+H]+.
G. 에틸 3-(3-((S)-(2-(3-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)페닐)-2-메틸프로파노에이트
에탄올(5 mL) 중 에틸 (S)-3-(3-((2-(3-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)페닐)-2-메틸아크릴레이트(100 mg, 0.19 mmol) 및 염화니켈 육수화물(115 mg, 0.57 mmol)의 교반된 용액에 붕소수소화 소듐(44 mg, 1.14 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 세 시간 동안 교반하고, 물(0.2 mL)로 ??칭하고, 여과하였다. 여과물을 농축하고, 생성된 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(40 mg, 40%)로서 수득하였다. MS: 532 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 4H), 7.16 (m, 2H), 6.96-6.94 (m, 1H), 6.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.00-3.97 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 1.16-1.08 (m, 6H) ppm.
H. 실시예 181. 3-(3-((S)-(2-(3-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)페닐)-2-메틸프로판산
THF(3 mL) 중 에틸 3-(3-((S)-(2-(3-((4,6-다이플루오로-1H-인ㄷ-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)페닐)-2-메틸프로파노에이트(45 mg, 0.085 mmol)의 교반된 용액에 물(2 mL) 중 수산화 리튬(20 mg, 0.85 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하고, 1 M 염산(0.9 mL, 0.9 mmol)으로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(10 mg, 23%)로서 수득하였다. MS: 504 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40 -7.36 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 4H),7.15 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.77 (s,1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.68-2.66 (m, 2H),1.13 (d, J = 4.8 Hz, 3H) ppm.
실시예 182
3-(3-((S)-(2-(3-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)페닐)뷰탄산
182
표제 화합물을 실시예 181의 A 내지 H단계에 기재된 바와 같이 8개 단계로 유사하게 제조하되, 3-아이오도벤즈알데하이드를 1-(3-브로모페닐)에탄-1-온으로 및 에틸 2-(다이에톡시포스포릴)프로파노에이트를 에틸 2-(다이에톡시포스포릴)아세테이트로 교환하였다. MS: 504 m/z [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.56 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.34 (t, J = 20.0, 10.0 Hz, 2H), 7.23-7.31 (m, 3H), 7.21 (br s, 1H), 7.16 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.57 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.58 (m, 2H), 1.31 (d, J = 9.0 Hz, 3H) ppm.
실시예 183
3-(3-((2-(3-((4-에틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)페닐)프로판산
183
A. 메틸 3-(3-(하이드록시(2-(3-((4-바이닐-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)페닐)프로파노에이트
메틸 2-플루오로-3-(3-(3-폼일옥사이란-2-일)페닐)프로파노에이트를 메틸 3-(3-(2-폼일사이클로프로필)페닐)프로파노에이트로 및 3-((4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미드아마이드를 3-((4-바이닐-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미드아마이드(480 mg, 1.73 mmol)로 교환하고, 실시예 173의 J단계에 대해 기재된 반응 조건을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체(150 mg, 16%)로서 제조하였다. MS: 494[M+H]+.
B. 메틸 3-(3-((2-(3-((4-에틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)페닐)프로파노에이트
메탄올(7 mL) 중 메틸 3-(3-(하이드록시(2-(3-((4-바이닐-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)페닐)프로파노에이트(60 mg, 0.12 mmol) 및 10% Pd/C(20 mg)의 혼합물을 실온에서 수소 분위기하에 세 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축하여 표제 화합물을 황색 오일(51 mg, 85%)로서 수득하였다. MS: 496 m/z [M+H]+.
C. 실시예 183. 3-(3-((2-(3-((4-에틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)페닐)프로판산
THF(5 mL) 중 메틸 3-(3-((2-(3-((4-에틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)페닐)프로파노에이트(76 mg, 0.15 mmol)의 교반된 용액에 물(3 mL) 중 수산화 리튬(18 mg, 0.75 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 두 시간 동안 교반하고, 1 N 염산(0.8 mL, 0.8 mmol)으로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(34 mg, 46%)로서 수득하였다. MS: 482 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35-7.26 (m, 6H), 7.18-7.15 (m, 1H), 6.83 (d, J= 8.0Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.54 (d, J = 2.8 Hz ,1H), 5.78 (s, 1H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.85 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ppm.
실시예 184
라세미 -(1r,2r)-2-(3-(1-(2-(3-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1-하이드록시에틸)페닐)사이클로프로페인-1-카복실산
184
A. 라세미-에틸 (1R,2R)-2-(3-브로모페닐)사이클로프로페인-1-카복실레이트
무수 다이클로로메테인(40 mL) 중 구리(II) 아세틸아세토네이트(156 mg, 0.6 mmol)의 교반된 용액에 3-브로모스타이렌(2.62 mL, 20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 오 분 동안 교반하고 다이클로로메테인(40 mL) 중 에틸 다이아조아세테이트(3.12 mL, 30 mmol)의 용액을 다섯 시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 한 시간 더 교반하고, 다이클로로메테인(100 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산 소듐(60 mL x 2) 및 염수(30 mL x 2) 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 젤 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(2.75 g, 71%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1 H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 4.23-4.16 (m, 2 H), 2.49 (m, 1 H), 1.90 (m, 1 H), 1.62 (m, 1 H), 1.30 (m, 4 H) ppm.
B. 라세미-에틸 (1r,2r)-2-(3-((E)-4-((삼차-뷰틸다이메틸실릴)옥시)뷰트-2-엔-2-일)페닐)사이클로프로페인-1-카복실레이트
다이메톡시에테인(50 mL) 및 물(5 mL) 중 라세미-에틸 (1r,2r)-2-(3-브로모페닐)사이클로프로페인-1-카복실레이트(800 mg, 2.98 mmol), 삼차-뷰틸다이메틸(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)뷰트-2-에닐옥시)실레인(1.12 g, 3.58 mmol), Pd(dppf)Cl2(243 mg, 0.298 mmol), 및 탄산 소듐(633 mg, 5.97 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 네 시간 동안 가열하였다. 그다음, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 다이클로로메테인(50 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산 소듐(10 mL x 3) 용액으로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 젤 크로마토그래피(석유 에터 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(1 g, 89%)로서 수득하였다. MS: 397 m/z [M+Na]+.
C. 라세미-에틸 (1R,2R)-2-(3-((E)-4-하이드록시뷰트-2-엔-2-일)페닐)사이클로프로페인-1-카복실레이트
THF(3 mL) 중 라세미-에틸 (1r,2r)-2-(3-((E)-4-((삼차-뷰틸다이메틸실릴)옥시)뷰트-2-엔-2-일)페닐)사이클로프로페인-1-카복실레이트(500 mg, 1.08 mmol)의 교반된 용액에 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1 M)(8.0 mL, 8.0 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 한 시간 동안 교반하고, 다이클로로메테인(30 mL x 3)으로 추출하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인 중 1~5% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(260 mg, 84%)로서 수득하였다. MS: 283 m/z [M+Na]+.
D. 라세미-에틸 (1r,2r)-2-(3-(3-(하이드록시메틸)-2-메틸옥사이란-2-일)페닐)사이클로프로페인-1-카복실레이트
아세토나이트릴(10 mL) 중 라세미-에틸 (1r,2r)-2-(3-((E)-4-하이드록시뷰트-2-엔-2-일)페닐)사이클로프로페인-1-카복실레이트(380 mg, 1.46 mmol) 및 1,1,1-트라이플루오로프로판-2-온(980 mg, 8.77 mmol)의 교반된 용액에 물(10 mL) 중 옥손(1.79 g, 2.92 mmol), 및 중탄산 소듐(490 mg, 5.85 mmol)의 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 데우고, 30분 동안 교반하고, 다이클로로메테인(30 mL x 3)으로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(380 mg, 94%)로서 수득하였다. MS: 299 m/z [M+Na]+.
E. 라세미-에틸(1r,2r)-2-(3-(3-폼일-2-메틸옥사이란-2-일)페닐)사이클로프로페인-1-카복실레이트
다이클로로메테인(20 mL) 중 라세미-에틸 (1r,2r)-2-(3-(3-(하이드록시메틸)-2-메틸옥사이란-2-일)페닐)사이클로프로페인-1-카복실레이트(380 mg, 1.38 mmol)의 교반된 용액에 BAIB(532 mg, 1.65 mmol) 및 TEMPO(43 mg, 0.27 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 그다음, 반응 혼합물을 25 ℃에서 두 시간 동안 교반하고, 감압하에 실온에서 건조될 때까지 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 3/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(220 mg, 58%)로서　수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.30-7.04 (m, 4 H), 4.17 (m, 2 H), 3.30 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.54-2.49 (m, 1H), 1.92-1.88 (m, 1H), 1.82 (s, 3 H), 1.63-1.56 (m, 1H), 1.34-1.26 (m, 4H) ppm
F. 라세미-에틸 (1r,2r)-2-(3-(1-(2-(3-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1-하이드록시에틸)페닐)사이클로프로페인-1-카복실레이트
무수 DMF(12 mL) 중 라세미-에틸 (1R,2R)-2-(3-(3-폼일-2-메틸옥사이란-2-일)페닐)사이클로프로페인-1-카복실레이트(220 mg, 0.8 mmol) 및 3-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미드아마이드(230 mg, 0.8 mmol, 중간체 24-2)의 혼합물을 질소하에 80 ℃에서 밤새 교반한 다음, 건조될 때까지 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올/농축된 암모니아, v/v, 20/1/0.01)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(280 mg, 45%)로서 수득하였다. MS: 544 m/z [M+H]+.
G. 실시예 184. 라세미-(1r,2r)-2-(3-(1-(2-(3-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1-하이드록시에틸)페닐)사이클로프로페인-1-카복실산
THF(6 mL) 및 물(3 mL) 중 라세미-에틸 (1r,2r)-2-(3-(1-(2-(3-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1-하이드록시에틸)페닐)사이클로프로페인-1-카복실레이트(65 mg, 0.12 mmol)의 교반된 용액에 수산화 리튬 일수화물(15 mg, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 네 시간 동안 교반하고, 농축하여 THF를 제거하고, 3N 염산으로 약 pH 3까지 산성화하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(44 mg, 71%)로서 수득하였다. MS: 516 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56 (d, J= 7.6Hz, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.32-7.24 (m, 4H), 7.17-7.15 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.57-6.56 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.51-2.46 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.85-1.81 (m, 1H), 1.56-1.51 (m, 1H), 1.38-1.30 (m, 1H) ppm.
하기 실시예를 실시예 184에서 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 210
(Z)-5-(3-(1-(2-(3-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시에틸)벤질리덴)싸이아졸리딘-2,4-다이온
210
A. 1-(3-(((삼차-뷰틸다이메틸실릴)옥시)메틸)페닐)-1-(2-(3-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)에탄-1-올
무수 DMF(15 mL) 중 3-(3-(((삼차-뷰틸다이메틸실릴)옥시)메틸)페닐)-3-메틸옥시레인-2-카브알데하이드(1.4 g, 4.88 mmol, 중간체 26-3) 및 3-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미드아마이드(1.5 g, 4.88 mmol, 중간체 24-2)의 혼합물을 질소로 퍼지하고, 75 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(1 g, 36%)로서 수득하였다. MS-ESI m/z: 576 m/z [M+H]+.
B. 1-(2-(3-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-(3-(하이드록시메틸)페닐)에탄-1-올
THF(15 mL) 중 1-(3-(((삼차-뷰틸다이메틸실릴)옥시)메틸)페닐)-1-(2-(3-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)에탄-1-올(1.5 g, 2.6 mmol)의 교반된 용액에 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1 M, 5.2 mL)를 적가하였다. 혼합물을 두 시간 동안 실온에서 교반하고, 물(25 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(25 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(620 mg, 52%)로서 수득하였다. MS: 462 m/z [M+H]+.
C. 3-(1-(2-(3-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시에틸)벤즈알데하이드
THF(20 mL) 중 1-(2-(3-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-(3-(하이드록시메틸)페닐)에탄-1-올(460 mg, 1 mmol)의 교반된 용액에 이산화망간(870 mg, 10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 THF(30 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축하고, 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(360 mg, 78%)로서 수득하였다. MS: 460 m/z [M+H]+.
D. 실시예 210. (Z)-5-(3-(1-(2-(3-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시에틸)벤질리덴)싸이아졸리딘-2,4-다이온
3-(1-(2-(3-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시에틸)벤즈알데하이드(150 mg, 0.327 mmol), 2,4-싸이아졸리딘다이온(76 mg, 0.654 mmol), 및 테트라뷰틸암모늄 아세테이트(600 mg)의 혼합물을 120 ℃에서 30분 동안 가열하고, 실온까지 냉각하였다. 2,4-싸이아졸리딘다이온(38 mg, 0.327 mmol)을 추가로 첨가하고, 혼합물을 120 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 메탄올의 혼합물(50 mL, v/v, 5/1)에 용해시키고, 물(20 mL x 2), 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(80 mg, 44%)로서 수득하였다. MS-ESI m/z: 559 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 3H), 7.38 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.94-6.91 (dd, , J = 2, 8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 1.92 (s, 3H) ppm.
실시예 211
5-(3-(1-(2-(3-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시에틸)벤질)싸이아졸리딘-2,4-다이온
211
메탄올(10 mL) 중 (Z)-5-(3-(1-(2-(3-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시에틸)벤질리덴)싸이아졸리딘-2,4-다이온(130 mg, 0.232 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C(100 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소로 씻어내고 실온에서 수소하에서 18시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과하고 필터 케이크를 메탄올(25 mL)로 세척하였다. 여과물을 증발시키고, 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 회색 고체(60 mg, 46%)로서 수득하였다. MS: 561 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 7.56-7.53 (d, J = 7.2 Hz 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 3H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.17-7.15 (t, J = 8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.56-6.55 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.71-4.68 (m, 1H), 3.49-3.43 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 1.89 (s, 3H) ppm.
실시예 212
N-((3-(1-(2-(3-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시에틸)벤질)설폰일)아세트아마이드
212
THF(1 mL) 중 (3-(1-(2-(3-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시에틸)페닐)메탄설폰아마이드(실시예 209, 26 mg, 0.05 mmol), 아세트산(3 mg, 0.05 mmol), TBTU(15 mg, 0.05 mmol), 염화리튬(1 mg, 0.02 mmol), 및 트라이에틸아민(15 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 물(20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(25 mL x 4)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인 중 1~5% 메탄올)에 의해 정제하고, 이어서 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체(17 mg, 61%)로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간, 0.81분. MS-ESI m/z: 567 m/z [M+H] +.
실시예 213
3-(3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)에틸)페닐)프로판산
213
A. 메틸 3-(3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시에틸)페닐)프로파노에이트
메틸 2-플루오로-3-(3-(3-폼일옥사이란-2-일)페닐)프로파노에이트를 메틸 3-(3-(3-폼일-2-메틸옥사이란-2-일)페닐)프로파노에이트(692 mg, 2.79 mmol, 중간체 26)로 및 3-((4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미드아마이드를 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미드아마이드(700 mg, 2.33 mmol, 중간체 24-10)로 교환하고, 실시예 172의 J단계에 대해 기재된 반응 조건을 사용하여 표제 화합물을 연황색 고체(570 mg, 46%)로서 제조하였다. MS: 532 m/z [M+H]+.
B. 메틸 3-(3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)바이닐)페닐)프로파노에이트
폼산(5 mL) 중 메틸 3-(3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시에틸)페닐)프로파노에이트(250 mg, 0.47 mmol)의 용액을 질소 분위기하에 130 ℃에서 40분 동안 마이크로파 합성기에서 가열하였다. 혼합물을 농축하여 표제 화합물을 황색 고체(240 mg, 98%)로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: 514 m/z [M+H]+.
C. 메틸 3-(3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)에틸)페닐)프로파노에이트
THF(20 mL) 중 메틸 3-(3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)바이닐)페닐)프로파노에이트(110 mg, 0.21 mmol) 및 10% Pd/C(60 mg)의 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 다섯 시간 동안 교반한 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 여과물을 농축하고, 생성된 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(40 mg, 36%)로서 수득하였다. MS: 516 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40-7.38 (m, 1H), 7.27 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.22-7.07 (m, 5H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.85-6.82 (m, 2H), 6.51 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
D. 실시예 213. 3-(3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)에틸)페닐)프로판산
THF(15 mL) 중 메틸 3-(3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)에틸)페닐)프로파노에이트(180 mg, 0.35 mmol)의 교반된 용액에 물(1 mL) 중 수산화 리튬(51 mg, 2.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65 ℃에서 세 시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각하고, 물(10 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 1 N 수성 염산으로 약 pH 4까지 조정하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(35 mg, 21%)로서 수득하였다. MS: 502 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 (dd, J = 3.2 , 6.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.06-7.22 (m, 6H), 6.84-6.87 (m, 2H), 6.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
실시예 214
3-(3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)바이닐)페닐)프로판산
214
THF(10 mL) 중 메틸 3-(3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)바이닐)페닐)프로파노에이트(90 mg, 0.18 mmol, 실시예 213의 B단계 생성물)의 교반된 용액에 물(1 mL) 중 수산화 리튬(26 mg, 1.05 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 65 ℃에서 세 시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각하고, 물(10 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 1 N 염산으로 약 pH 4까지 조정하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(30 mg, 34%)로서 수득하였다. MS: 500 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (dd, J = 3.2 , 6.0 Hz, 1H),7.33 (s, 1H), 7.10-7.32 (m, 6H), 6.91 (s, 1H), 6.88 (dt, J= 8.8, 3.6Hz, 1H), 6.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 2.84 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H) ppm
실시예 215
3-(3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시에틸)페닐)프로판산의 거울상이성질체 1(215A)
3-(3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시에틸)페닐)프로판산의 거울상이성질체 2(215B)
215
A. 손 대칭 분리
라세미 메틸 3-(3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시에틸)페닐)프로파노에이트(780 mg, A단계 생성물, 실시예 213)를 손 대칭 HPLC(기기: 길슨-281(Gilson-281), 컬럼: 키랄팍 AY-H(20 x 250 mm 10 마이크론), 컬럼 온도: 35 ℃, 이동상: n-헥세인(조절제: 0.1% 다이에틸아민)/에탄올(조절제: 0.1% 다이에틸아민), v/v, 4/1, 유량: 50 mL/분, 검출 파장: 214 nm, 254 nm)에 의해 메틸 3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시에틸)페닐)프로파노에이트의 거울상이성질체 1(210 mg, 피크 1, 체류 시간 5.6분, SFC) 및 3-(3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시에틸)페닐)프로파노에이트의 거울상이성질체 2(200 mg, 피크 2, 체류 시간 8.2분, SFC)로, 둘 다 백색 고체로서 분리하였다.
실시예 215A. 3-(3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시에틸)페닐)프로판산의 거울상이성질체 1.
THF(5 mL) 중 메틸 3-(3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시에틸)페닐)프로파노에이트의 거울상이성질체 1(210 mg, 0.4 mmol)의 교반된 용액에 물(1 mL) 중 수산화 리튬(29 mg, 1.19 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, THF를 증발에 의해 제거하였다. 수성상을 1 N 염산으로 산성화하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 3-(3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시에틸)페닐)프로판산의 거울상이성질체 1을 백색 고체(140 mg, 68%)로서 수득하였다. MS: 518 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (dd, J = 3.2, 6.0Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.29-7.27 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18-7.09 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.88-6.85 (dt, J = 3.3, 8.8 Hz,1H), 6.52 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.87 (s, 3H) ppm. LC-MS 체류 시간: 0.87분.
실시예 215B. 3-(3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시에틸)페닐)프로판산의 거울상이성질체 2.
실시예 215A에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 따라, 메틸 3-(3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시에틸)페닐)프로파노에이트의 거울상이성질체 2(200 mg)를 3-(3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시에틸)페닐)프로판산의 거울상이성질체 2로 백색 고체(100 mg, 51%)로서 가수분해하였다. MS: 518 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δδ 7.40 (dd, J = 3.2, 6.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.28-7.27 (m, 2H), 7.23 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.18-7.09 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.88-6.85 (m, 1H), 6.52 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.87 (s, 3H) ppm. LC-MS 체류 시간: 0.87분.
하기 실시예를 실시예 215A/215B에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 217
3-(3-((2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)페닐)프로판산
217
A. 에틸 3-(3-폼일페닐)프로파노에이트
DMF(10 mL) 중 3-브로모벤즈알데하이드(2 g, 10.81 mmol), 3,3-다이에톡시프로프-1-엔(4.22 g, 32.43 mmol), 테트라뷰틸암모늄 클로라이드(3.0 g, 10.81 mmol), 트라이뷰틸아민(4 g, 21.62 mmol), 및 팔라듐(II) 아세테이트(224 mg, 1 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 세 시간 동안 글로브 박스에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 세척하였다. 조합 여과물을 물(20 mL x 2) 및 염수(20 mL x 3)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(1.3 g, 58%)로서 수득하였다. MS: 207 m/z [M+H]+.
B. (E)-3-(3-(3-옥소뷰트-1-엔-1-일)페닐)프로판산
물(3 mL) 및 에탄올(1.5 mL) 중 고체 수산화 소듐(252 mg, 6.31 mmol) 및 아세톤(1.46 g, 25.24 mmol)의 혼합물에 에틸 3-(3-폼일페닐)프로파노에이트(1.3 g, 6.31 mmol)를 0 ℃에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 수성 염산(1 N)으로 약 pH 4까지 산성화한 다음, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하여 표제 화합물을 황색 오일(1.4 g, 조질)로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS: 219 m/z [M+H]+.
C. 메틸 (E)-3-(3-(3-옥소뷰트-1-엔-1-일)페닐)프로파노에이트
메탄올(15 mL) 중 (E)-3-(3-(3-옥소뷰트-1-엔-1-일)페닐)프로판산(1.4 g, 6.42 mmol)의 교반된 용액에 농축된 황산(0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65 ℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 빙수(40 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 조합 유기상을 염수(10 mL x 2)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(620 mg, 두 단계에서 49%)로서 수득하였다. MS: 233 m/z [M+H]+.
D. 메틸 3-(3-(3-아세틸옥사이란-2-일)페닐)프로파노에이트
메탄올(10 mL) 중 메틸 (E)-3-(3-(3-옥소뷰트-1-엔-1-일)페닐)프로파노에이트(600 mg, 2.59 mmol)의 교반된 용액에 1 N 수산화 소듐으로 pH를 10.0~10.5로 유지하면서 과산화수소(440 mg, 3.88 mmol, 물 중 30%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 두 시간 동안 교반하고, 에터(100 mL)로 희석하고, 물(15 mL x 2) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(320 mg, 50%)로서 수득하였다. MS: 249 m/z [M+H]+.
E. 실시예 217. 3-(3-((2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)페닐)프로판산
표제 화합물을 실시예 172, J 내지 K단계에서 기재된 바와 같이 두 단계로 제조하되, 메틸 2-플루오로-3-(3-(3-폼일옥사이란-2-일)페닐)프로파노에이트를 메틸 3-(3-(3-아세틸옥사이란-2-일)페닐)프로파노에이트로 및 3-((4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미드아마이드를 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미드아마이드로 교환하였다. LC-MS 체류 시간: 0.92분. MS: 518 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37 (dd, J = 6.4, 3.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 2H), 7.18-7.09 (m, 3H), 6.87 (dt, J = 8.8, 3.6 Hz,1H), 6.52 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 2.91 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.10 (s, 3H) ppm.
실시예 218
3-(3-(1-(2-(2-플루오로-5-(하이드록시(1H-인돌-5-일)메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1-하이드록시에틸)페닐)프로판산
218
메탄올(5 mL) 중 3-(3-(1-(2-(2-플루오로-5-(1H-인돌-5-카보닐)페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1-하이드록시에틸)페닐)프로판산(50 mg, 1.0 mmol, 실시예 194)의 교반된 용액에 붕소수소화 소듐(114 mg, 3.0 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 네 시간 동안 교반하고, 1 N 염산으로 pH 3~4까지 산성화하고, 에틸 아세테이트(25 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(11.2 mg, 23%)로서 수득하였다. MS: 500 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35-7.17 (m, 5H), 7.16-7.11 (m, 2H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.91 (s, 3H) ppm.
실시예 219
(2R)-1-(5-(1-(2-(3-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시에틸)아이소인돌린-2-일)-2-하이드록시프로판-1-온
219
A. (2R)-2-(벤질옥시)-1-(5-(1-(2-(3-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시에틸)아이소인돌린-2-일)프로판-1-온
메틸 2-플루오로-3-(3-(3-폼일옥사이란-2-일)페닐)프로파노에이트를 3-(2-((R)-2-(벤질옥시)프로파노일)아이소인돌린-5-일)-3-메틸옥시레인-2-카브알데하이드(중간체 26-6, 353 mg, 1.23 mmol)로 및 3-((4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미드아마이드를 3-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미드아마이드(중간체 24-2, 540 mg, 1.48 mmol)로 교환하고, 실시예 173의 단계 J에 대해 기재된 반응 조건을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체(80 mg, 10.2%)로서 수득하였다. MS: 635[M+H]+.
B. 실시예 219. (2R)-1-(5-(1-(2-(3-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시에틸)아이소인돌린-2-일)-2-하이드록시프로판-1-온
메탄올(20 mL) 중 (2R)-2-(벤질옥시)-1-(5-(1-(2-(3-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시에틸)아이소인돌린-2-일)프로판-1-온(92 mg, 0.145 mmol)의 교반된 용액에 Pd/C(10%, 276 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기하에 18시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 메탄올(30 mL x 6) 및 DMF(3 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축하고, 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(4 mg, 5%)로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간: 0.76분, MS: 545 m/z [M+H]+.
실시예 220
3-(3-(1-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1-하이드록시에틸)-5-플루오로페닐)프로판산
220
및
실시예 221
4-(3-(1-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1-하이드록시에틸)-5-플루오로페닐)뷰탄-2-온
221
A. 메틸 3-(3-((2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)(하이드록시)메틸)-5-플루오로페닐)프로파노에이트
메틸 2-플루오로-3-(3-(3-폼일옥사이란-2-일)페닐)프로파노에이트를 메틸 3-(3-플루오로-5-(3-폼일옥사이란-2-일)페닐)프로파노에이트(463 mg, 1.98 mmol, 중간체 26-5)로 및 3-((4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미드아마이드를 5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤즈이미드아마이드(604 mg, 1.98 mmol, 중간체 24-9)로 교환하고, 실시예 172의 J단계에 대해 기재된 반응 조건을 사용하여 표제 화합물을 연갈색 고체(420 mg, 40%)로서 제조하였다. MS: 540 m/z [M+H]+.
B. 메틸 3-(3-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-카보닐)-5-플루오로페닐)프로파노에이트
THF(25 mL) 중 메틸 3-(3-((2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)(하이드록시)메틸)-5-플루오로페닐)프로파노에이트(1.2 g, 2.23 mmol)의 교반된 용액에 이산화망간(1.98 g, 22.26 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25 ℃에서 밤새 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 THF(10 mL x 4)로 세척하고, 여과물을 농축하여 표제 화합물을 황색 고체(1.15 g, 96%)로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. MS: 538 m/z [M+H]+.
C. 3-(3-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-카보닐)-5-플루오로페닐)프로판산
THF(10 mL) 중 메틸 3-(3-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-카보닐)-5-플루오로페닐)프로파노에이트(500 mg, 0.96 mmol)의 교반된 용액에 물(2 mL) 중 수산화 리튬(160 mg, 6.69 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하여 THF를 제거하였다. 생성된 잔류물을 5 mL의 물에 용해시키고, 1 M HCl로 약 pH 4까지 산성화하였다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜, 표제 화합물을 연황색 고체(480 mg, 98%)로서 수득하였다. MS: 524 m/z [M+H]+.
D. 실시예 220. 3-(3-(1-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1-하이드록시에틸)-5-플루오로페닐)프로판산 및
실시예 221. 4-(3-(1-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1-하이드록시에틸)-5-플루오로페닐)뷰탄-2-온
다이옥세인(45 mL) 중 3-(3-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-카보닐)-5-플루오로페닐)프로판산(210 mg, 0.41 mmol) 교반된 용액에 0 ℃에서 메틸리튬(1.92 mL, 5.74 mmol, 다이에틸 에터 중 3 N)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 세 시간 동안 교반하고, 물(20 mL)로 ??칭하고, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(80 mL)로 희석하고, 물(20 mL x 2), 염수(15 mL x 2)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 220 및 실시예 221을 수득하였다.
실시예 220을 백색 고체(60 mg, 28%)로서 수득하였다, MS: 540 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (dd, J = 3.2, 6.0Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.22-7.12 (m, 3H), 7.06 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.86 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H) ppm.
실시예 221을 백색 고체(30 mg, 14%)로서 수득하였다. MS: 538 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (m, 1H), 7.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.21-7.04 (m, 4H), 6.98 (m, 2H), 6.84 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.83-2.77 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.86 (s, 3H) ppm.
하기 실시예를 실시예 221에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 227
3-(3-(2-(2-(2-플루오로-5-((4,6,7-트라이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)페닐)프로판산
227
A. 에틸 3-(3-((2-(2-플루오로-5-((4,6,7-트라이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)페닐)프로파노에이트
DMF(10 mL) 중 2-플루오로-5-((4,6,7-트라이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미드아마이드(중간체 24-17, 500 mg, 1.55 mmol)의 교반된 용액에 에틸 3-(3-(3-폼일옥사이란-2-일)페닐)프로파노에이트(중간체 26-4, 390 mg, 1.55 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75 ℃에서 밤새 가열하고, 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(60 mL) 및 물(30 mL)로 희석하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/다이클로로메테인/에틸 아세테이트, v/v, 2/1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(410 mg, 48%)로서 수득하였다. MS: 554 m/z [M+H]+.
B. 에틸 3-(3-(2-(2-플루오로-5-((4,6,7-트라이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-카보닐)페닐)프로파노에이트
THF(10 mL) 중 에틸 3-(3-((2-(2-플루오로-5-((4,6,7-트라이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)페닐)프로파노에이트(490 mg, 0.886 mmol)의 교반된 용액에 이산화망간(775 mg, 8.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25 ℃에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하고, 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/다이클로로메테인/에틸 아세테이트, v/v, 2/1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(400 mg, 82%)로서 수득하였다. MS: 552 m/z [M+H]+.
C. 에틸 3-(3-(2-(2-(2-플루오로-5-((4,6,7-트라이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)페닐)프로파노에이트
톨루엔(10 mL) 중 에틸 3-(3-(2-(2-플루오로-5-((4,6,7-트라이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-카보닐)페닐)프로파노에이트(445 mg, 0.807 mmol)의 교반된 용액에 2,2-다이메틸프로페인-1,3-다이올(1.26 g, 12.1 mmol), p-톨루엔설폰산(70 mg, 0.404 mmol) 및 무수 황산 마그네슘(500 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 밤새 가열하고, 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(100 mL) 및 물(30 mL)로 희석하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/다이클로로메테인/에틸 아세테이트, v/v, 3/2/2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(94 mg, 20%)로서 수득하였다. MS: 638 m/z [M+H]+.
D. 실시예 227. 3-(3-(2-(2-(2-플루오로-5-((4,6,7-트라이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)페닐)프로판산
THF 및 물의 5:1 혼합물(12 mL) 중 에틸 3-(3-(2-(2-(2-플루오로-5-((4,6,7-트라이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)페닐)프로파노에이트(94 mg, 0.15 mmol)의 교반된 용액에 수산화 리튬(25 mg, 1.03 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 밤새 교반하고, 농축하여 THF를 제거하였다. 잔류물을 1 N 염산으로 약 pH 4까지 산성화하고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(30 mg, 34%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58-7.56 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.18 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.05-7.01 (m, 2H), 6.64 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.59 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 0.99 (d, J = 11.2 Hz, 6H) ppm. MS: 610 m/z [M+H]+.
하기 실시예를 실시예 227에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 233
3-(3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)페닐)프로판산
233
A. 메틸 3-(3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시에틸)페닐)프로파노에이트
메틸 2-플루오로-3-(3-(3-폼일옥사이란-2-일)페닐)프로파노에이트를 메틸 3-(3-(3-폼일-2-메틸옥사이란-2-일)페닐)프로파노에이트(692 mg, 2.79 mmol, 중간체 26)로 및 3-((4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미드아마이드를 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미드아마이드(700 mg, 2.33 mmol, 중간체 24-10)로 교환하고, 실시예 172의 J단계에 기재된 반응 조건을 사용하여 표제 화합물(570 mg, 46%)을 연황색 고체로서 제조하였다. MS: 532 m/z [M+H]+.
B. 메틸 3-(3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)페닐)프로파노에이트
2-(2-메톡시에톡시)에탄올(5 mL) 중 메틸 3-(3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시에틸)페닐)프로파노에이트(100 mg, 0.19 mmol)의 교반된 용액에 PPTS(12 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 삼 일 동안 교반하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트/다이클로로메테인, v/v, 2/1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(75 mg, 60%)로서 수득하였다. MS: 634 m/z [M+H]+.
C. 실시예 233. 3-(3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)페닐)프로판산
THF(6 mL) 중 메틸 3-(3-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)페닐)프로파노에이트(75 mg, 0.12 mmol)의 교반된 용액에 물(0.5 mL) 중 수산화 리튬(18 mg, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(10 mL)로 희석하고, 1 N 염산으로 약 pH 4까지 산성화하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 농축하고, 생성된 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(19 mg, 26%)로서 수득하였다. MS: 620 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38-7.35 (m, 2H), 7.27 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.17-7.09 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 6.51 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.66-3.61 (m, 4H), 3.53-3.51 (m, 2H), 3.48-3.44 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.90 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.87 (s, 3H) ppm.
하기 실시예를 실시예 233에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 238
3-(3-((5-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)프로판산
238
A. 6-플루오로-5-(4-플루오로-3-(5-(3-아이오도벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페녹시)-4-메틸-1H-인돌
n-뷰탄올(5 mL) 중 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)벤조하이드라자이드(350 mg, 1.10 mmol, 중간체 28), 2-(3-아이오도페닐)아세토나이트릴(402 mg, 1.66 mmol), 및 탄산 포타슘(457 mg, 3.31 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에 140 ℃에서 네 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트(50 mL)를 첨가하였다. 유기층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 1/1~1/2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(347 mg, 58%)로서 수득하였다. MS: 543 m/z [M+H]+.
B. 에틸 (E)-3-(3-((5-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)아크릴레이트
DMF(8 mL) 중 6-플루오로-5-(4-플루오로-3-(5-(3-아이오도벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페녹시)-4-메틸-1H-인돌(347 mg, 0.64 mmol), 에틸 아크릴레이트(83 mg, 0.83 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(14 mg, 0.06 mmol), P(o-톨릴)3(39 mg, 0.12 mmol), 및 트라이에틸아민(194 mg, 1.92 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에 105 ℃에서 마이크로파 합성기에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(100 mL)로 세척하였다. 유기층을 물(30 mL x 3) 및 염수(30 mL x 2)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 1/1~1/3)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(243 mg, 74%)로서 수득하였다. MS: 515 m/z [M+H]+.
C. 에틸 3-(3-((5-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)프로파노에이트
메탄올(10 mL) 중 에틸 3-(3-((5-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)아크릴레이트(243 mg, 0.47 mmol) 및 10% Pd/C(100 mg)의 혼합물을 밤새 실온에서 수소 분위기하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축하여 표제 화합물을 황색 고체(200 mg, 82%)로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. MS: 517 m/z [M+H]+.
D. 실시예 238. 3-(3-((5-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)프로판산
THF(5 mL) 중 에틸 3-(3-((5-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)프로파노에이트(100 mg, 0.19 mmol)의 교반된 용액에 물(1 mL) 중 수산화 리튬(23 mg, 0.97 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(10 mL)로 희석하고, 1 N 염산으로 pH 6.5까지 산성화하고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기상을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 수득하였고, 이를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(75 mg, 79%)로서 수득하였다. LCMS 체류 시간: 1.19분. MS: 489 m/z [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.40 (dd, J = 5.5, 3.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 3H), 7.14-7.08 (m, 3H), 7.01-6.94 (m, 1H), 6.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 2.89 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H) ppm.
하기 실시예를 실시예 238에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 241
3-(3-((3-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메틸)페닐)프로판산
241
및
실시예 242
3-(3-((5-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)프로판산
242
A. 에틸 3-(3-((3-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메틸)페닐)프로파노에이트 및 에틸 3-(3-((5-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)프로파노에이트의 혼합물
DMF(3 mL) 중 에틸 3-(3-((5-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)프로파노에이트(100 mg, 0.19 mmol, 실시예 238) 및 탄산 포타슘(53 mg, 0.39 mmol)의 교반된 용액에 DMF(2 mL) 중 아이오도메테인(28 mg, 0.19 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 여덟 시간 동안 실온에서 교반하고, 물(10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 1/1~1/3)에 의해 정제하여 에틸 3-(3-((3-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메틸)페닐)프로파노에이트 및 에틸 3-(3-((5-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)프로파노에이트의 혼합물을 황색 고체(100 mg, 조질)로서 수득하였다. MS: 531 m/z [M+H]+.
B. 실시예 241: 3-(3-((3-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메틸)페닐)프로판산 및 실시예 242: 3-(3-((5-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)프로판산.
THF(5 mL) 중 에틸 3-(3-((3-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메틸)페닐)프로파노에이트 및 에틸 3-(3-((5-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)프로파노에이트의 교반된 용액(100 mg, 조질)에 물(1 mL) 중 수산화 리튬(23 mg, 0.94 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(10 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 1 N 염산으로 약 pH 4까지 조정한 다음, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 다이-메틸화된 생성물 3-(3-((3-(2-플루오로-5-((6-플루오로-1,4-다이메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메틸)페닐)프로판산(27 mg, 2개 단계에서 27%) 그리고 모노-메틸화된 생성물 3-(3-((3-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메틸)페닐)프로판산 및 3-(3-((5-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)프로판산의 혼합물을 수득하였다. 다이메틸화 생성물 - 3-(3-((3-(2-플루오로-5-((6-플루오로-1,4-다이메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메틸)페닐)프로판산: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 1H), 7.29-7.11 (m, 6H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98-6.91 (m, 1H), 6.51 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H) ppm. MS: 517 m/z [M+H]+.
모노-메틸화된 생성물을 SFC에 의해 더 분리하여 실시예 241 및 실시예 242를 제공하였다.
실시예 241. 3-(3-((3-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메틸)페닐)프로판산을 백색 고체(24 mg, 25%)로서 수득하였다. MS: 503 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 1H), 7.30-7.09 (m, 6H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98-6.91 (m, 1H), 6.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H) ppm.
실시예 242. 3-(3-((5-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)프로판산을 백색 고체(9.6 mg, 10%)로서 수득하였다. MS: 503 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.29-7.26 (m, 2H),7.21-7.16 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 4H), 6.99 (dd, J = 3.2, 5.6Hz, 1H), 6.52 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.79 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H) ppm.
실시예 243
라세미 -(1 R ,2 R )-2-(3-((5-(3-((4-메틸-1 H -인돌-5-일)옥시)페닐)-4 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)사이클로프로페인-1-카복실산
243
A. 2-(3-바이닐페닐)아세토나이트릴
1,4-다이옥세인(200 mL) 및 물(20 mL) 중 2-(3-브로모페닐)아세토나이트릴(3.92 g, 20 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-바이닐-1,3,2-다이옥사보롤레인(6.16 g, 40 mg), Pd(dppf)Cl2(1.46 g, 2 mmol), 및 탄산 세슘(19.5 g, 60 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 질소 분위기하에 여섯 시간 동안 교반하였다 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 16/1~4/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(2.25 g, 78%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.32 (m, 3H), 7.22-7.20 (m, 1H), 6.64-6.67 (dd, J = 17.6 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 17.6, 10.8 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 7.2, 10.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H) ppm
B. 라세미-에틸 (1R,2R)-2-(3-(사이아노메틸)페닐)사이아노프로페인-1-카복실레이트
무수 다이클로로메테인(80 mL) 중 구리(II) 아세틸아세토네이트(261 mg, 1 mmol)의 교반된 용액에 2-(3-바이닐페닐)아세토나이트릴(1.43 g, 10 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40 ℃에서 오 분 동안 교반하였다. 다이클로로메테인(20 mL) 중 에틸 다이아조아세테이트(1.56 mL, 15 mmol)의 용액을 여덟 시간에 걸쳐 첨가하고, 첨가 후 한 시간 더 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메테인(100 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산 소듐 용액(60 mL x 2), 물(30 mL x 2), 및 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 젤 크로마토그래피(석유 에터 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 분리하여 표제 화합물을 무색 오일(1.24 g, 54%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.31-7.26 (m, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.06 -7.04 (m, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.53-2.50 (m, 1H), 1.92-1.88 (m, 1H), 1.64-1.59 (m, 1H), 1.31-1.27 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
C. 라세미-(1R,2R)-2-(3-(사이아노메틸)페닐)사이클로프로페인-1-카복실산
THF(20 mL) 중 라세미-에틸 (1 R,2 R)-2-(3-(사이아노메틸)페닐)사이클로프로페인-1-카복실레이트(1.15 g, 5 mmol)의 교반된 용액에 물(5 mL) 중 수산화 리튬(1.2 g, 50 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 여섯 시간 동안 교반한 다음, 농축하여 THF를 제거하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산으로 pH 4~5까지 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하여 표제 화합물을 백색 고체(950 mg, 95%)로서 수득하였다. MS: 202 m/z [M+H]+.
D. 실시예 243: 라세미-(1R,2R)-2-(3-((5-(3-((4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)사이클로프로페인-1-카복실산
n-뷰탄올(2 mL) 중 라세미-(1R,2R)-2-(3-(사이아노메틸)페닐)사이클로프로페인-1-카복실산(99 mg, 0.50 mmol), 및 3-((4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)벤조하이드라자이드(281 mg, 1 mmol, 중간체 28-2)의 혼합물, 그리고 탄산 포타슘(276 mg, 2.0 mmol)을 150 ℃에서 네 시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(4.1 mg, 1.8%)로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간: 1.18분. MS: 465 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ 11.22 (s, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 2H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.82-6.80 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 2.33-2.31 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.77-1.75 (m, 1H), 1.40-1.38 (m, 1H), 1.27-1.25 (m, 1H) ppm.
실시예 244
4-((5-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1 H -인돌-5-일)옥시)페닐)-4 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-2-카복실산
244
A. 메틸 4-브로모-1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트
THF(20 mL) 중 4-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(5 g, 23.7 mmol)의 교반된 용액에 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드(59.2 mL, 59.2 mmol, THF 중 1 N)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온까지 데우고 30분 동안 교반하였다. 그다음, THF(15 mL) 중 메틸 카보노클로리데이트(3.3 g, 35.5 mmol)의 용액을 0 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 데우고, 두 시간 동안 교반하였다. 반응물을 염산(1N, 30 mL)으로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(1.8 g, 28%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.44-7.34 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.39 (s, 2H) ppm.
B. 메틸 4-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트
트라이플루오로아세트산(30 mL) 중 메틸 4-브로모-1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트(1.8 g, 6.69 mmol)의 교반된 용액에 트라이에틸실레인(6.6 g, 40.1 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 염화 암모늄 용액(15 mL)으로 ??칭하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(100 mL)에 용해시키고, 염수(20 mL x 3)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 8/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(382 mg, 22%)로서 수득하였다. MS: 255 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.40-3.27 (m, 5H) ppm.
C. 메틸 4-(사이아노메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트
DMF(15 mL) 중 4-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트(130 mg, 0.51 mmol), 2-(트라이메틸실릴)아세토나이트릴(87 mg, 0.77 mmol), 아연 플루오라이드(26 mg, 0.26 mmol), Pd2(dba)3(15 mg, 0.02 mmol), 및 잔트포스(9 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 질소 분위기하에 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가하고, 혼합물을 물(40 mL x 4) 및 염수(40 mL x 2)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 조 생성물을 분취용 TLC(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 6/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(60 mg, 54%)로서 수득하였다. MS: 216 m/z [M+H]+.
D. 실시예 244. 4-((5-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실산
n-뷰탄올(10 mL) 중 메틸 4-(사이아노메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트(60 mg, 0.28 mmol), 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)벤조하이드라자이드(88 mg, 0.28 mmol, 중간체 28), 및 탄산 포타슘(77 mg, 0.56 mmol)의 혼합물을 160 ℃에서 여덟 시간 동안 마이크로파 합성기에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 생성된 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(26 mg, 18%)로서 수득하였다. MS: 501 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 (s, 1H), 7.27 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 3H), 7.01-6.95 (m, 2H), 6.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.30-3.16 (m, 5H), 2.39 (s, 3H) ppm.
실시예 245
5-((5-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1 H -인돌-5-일)옥시)페닐)-4 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-2-카복실산
245
A. 메틸 5-바이닐-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트
THF(20 mL) 중 메틸 5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트(342 mg, 2.22 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-바이닐-1,3,2-다이옥사보롤레인(378 mg, 1.48 mmol)의 교반된 용액에 Pd(PPh3)4(137 mg, 0.12 mmol) 및 탄산 세슘(1.92 g, 5.92 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 밤새 환류시키고, 실온까지 냉각하고, 물(30 mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(260 mg, 80%)로서 수득하였다. MS: 203 m/z [M+H]+.
B. 5-폼일-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트
THF(30 mL) 및 물(10 mL) 중 메틸 5-바이닐-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트(500 mg, 2.48 mmol)의 교반된 용액에 세 방울의 사산화 오스뮴을 첨가하고, 이어서 과아이오딘산 소듐(1.59 g, 7.43 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 여섯 시간 동안 교반하고, 포화 수성 소듐 싸이오설페이트(30 mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 황색 오일(500 mg, 조질)로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. MS: 205 m/z [M+H]+.
C. 메틸 5-(하이드록시메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트
메탄올(5 mL) 중 메틸 5-폼일-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트(500 mg, 2.45 mmol)의 교반된 용액에 붕소수소화 소듐(279 mg, 7.35 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 두 시간 동안 교반하고, 포화 염화 암모늄 용액(30 mL)으로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(10 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(200 mg, 2개 단계에서 39%)로서 수득하였다. MS: 207 m/z [M+H]+.
D. 메틸 5-(((메틸설폰일)옥시)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트
다이클로로메테인(30 mL) 중 메틸 5-(하이드록시메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트(200 mg, 0.97 mmol), 메테인설폰일 클로라이드(166 mg, 1.46 mmol), 및 트라이에틸아민(294 mg, 2.91 mmol)의 혼합물을 실온에서 여섯 시간 동안 교반하고, 수성 포화 중탄산 소듐(30 mL)으로 ??칭하고, 다이클로로메테인(20 mL x 2)으로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(10 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 연황색 고체(270 mg, 조질)로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
E. 메틸 5-(사이아노메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트
DMF(3 mL) 중 메틸 5-(((메틸설폰일)옥시)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트(270 mg, 0.95 mmol) 및 사이안화 포타슘(124 mg, 1.90 mmol)의 혼합물을 65 ℃에서 두 시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(60 mL)로 희석하였다. 유기상을 물(15 mL x 2) 및 염수(15 mL x 2)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 분취용 TLC(석유 에터/에틸 아세테이트로 전개됨, v/v, 8/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(60 mg, 2개 단계에서 29%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.18 (m, 2H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.7 (s, 2H), 3.36 (m, 1H), 3.25-3.20 (m, 4H) ppm.
F. 실시예 245. 5-((5-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실산
n-뷰탄올(2 mL) 중 메틸 5-(사이아노메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트(60 mg, 0.28 mmol), 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)벤조하이드라자이드(59 mg, 0.19 mmol, 중간체 28) 및 탄산 포타슘(52 mg, 0.38 mmol)의 혼합물을 160 ℃에서 질소 분위기하에 세 시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열한 다음, 농축하여 n-뷰탄올을 제거하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고, 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(20 mg, 22%)로서 수득하였다. MS: 501 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38-7.37 (m, 1H), 7.28 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.13-7.10 (m, 4H), 7.06-7.04 (m, 1H), 6.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.33-3.26 (m, 1H), 3.17-3.15 (m, 4H), 2.39 (s, 3H) ppm.
하기 실시예를 실시예 245에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 247
3-(3-((5-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1 H -인돌-5-일)옥시)페닐)-4 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)사이클로뷰테인-1-카복실산
247
A. 메틸 3-(3-브로모페닐)-3-하이드록시사이클로뷰테인-1-카복실레이트
무수 THF(100 mL) 중 1-브로모-3-아이오도벤젠(10.0 g, 35.3 mmol)의 교반된 용액에 아이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물(THF 중 1.3 M, 33 mL, 42.4 mmol)을 0 ℃에서 적가하였다. 한 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 THF(50 mL) 중 메틸 3-옥소사이클로뷰테인-1-카복실레이트(4.52 g, 35.3 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 또 다른 한 시간 동안 교반하고, 포화 염화 암모늄 용액(100 mL)으로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일(3.7 g, 37%)로서 수득하였다. MS: 307 m/z [M+Na]+.
B. 메틸 3-(3-브로모페닐)사이클로뷰테인-1-카복실레이트
트라이플루오로아세트산(20 mL) 중 메틸 3-(3-브로모페닐)-3-하이드록시사이클로뷰테인-1-카복실레이트(1.8 g, 6.3 mmol)의 교반된 용액에 트라이에틸실레인(4.38 g, 37.8 mmol)을 0 ℃에서 적가하고, 실온에서 밤새 교반하고, 농축하였다. 에틸 아세테이트(100 mL)을 잔류물에 첨가하고, 포화 중탄산 소듐 용액(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일(1.3 g, 76%)로서 수득하였다. MS: 269, 271 m/z [M+H]+.
C. 메틸 3-(3-(사이아노메틸)페닐)사이클로뷰탄-1-카복실레이트
DMF(12 mL) 중 메틸 3-(3-브로모페닐)사이클로뷰테인-1-카복실레이트(2.0 g, 7.46 mmol) 및 2-(트라이메틸실릴)아세토나이트릴(1.2 g, 11.2 mmol)의 교반된 용액에 Pd2(dba)3(205 mg, 0.22 mmol), 잔트포스(127 mg, 0.22 mmol), 및 아연 플루오라이드(384 mg, 3.73 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 90 ℃에서 18시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각하고, 물(30 mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(50 mL x 2)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~35% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(520 mg, 24%)로서 수득하였다. MS: 230 m/z [M+H]+.
D. 뷰틸 3-(3-((5-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)사이클로뷰테인-1-카복실레이트
n-뷰탄올(3 mL) 중 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)벤조하이드라자이드(200 mg, 0.63 mmol, 중간체 28) 및 메틸 3-(3-(사이아노메틸)페닐)사이클로뷰테인-1-카복실레이트(217 mg, 0.95 mmol)의 교반된 용액에 탄산 포타슘(174 mg, 1.26 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130 ℃에서 세 시간 동안 마이크로파 반응기에서 교반하고, 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(40 mL x 2)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(40 mL x 2)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 35~50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(40 mg, 11%)로서 수득하였다. MS: 571 m/z [M+H]+.
E. 실시예 247. 3-(3-((5-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)사이클로뷰테인-1-카복실산
THF 및 메탄올의 2:1 혼합물(3 mL) 중 뷰틸 3-(3-((5-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)사이클로뷰테인-1-카복실레이트(40 mg, 0.07 mmol)의 교반된 용액에 수산화 리튬(물 중 1 M, 1 mL, 1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 두 시간 동안 교반하고 25 ℃미만에서 농축하여 THF 및 메탄올을 제거하였다. 수용액을 0 ℃까지 냉각하고, 염산(1 M)으로 pH 4까지 산성화하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(40 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인 중 5% 메탄올)에 의해 두 번 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(8 mg, 22%)로서 수득하였다. MS: 515 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 (s, 1H), 7.31-7.08 (m, 7H), 6.98 (s, 1H), 6.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.56-3.38 (m, 1H), 3.20-3.05 (m, 1H), 2.72-2.52 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.38-2.25 (m, 2H) ppm.
실시예 248
3-플루오로-3-(3-((5-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1 H -인돌-5-일)옥시)페닐)-4 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)사이클로뷰테인-1-카복실산
248
A. 메틸 3-(3-브로모페닐)-3-플루오로사이클로뷰테인-1-카복실레이트
다이클로로메테인(20 mL) 중 메틸 3-(3-브로모페닐)-3-하이드록시사이클로뷰테인-1-카복실레이트(2.8 g, 9.82 mmol, 실시예 247, A단계)의 교반된 용액에 몰포(Morpho)-DAST(1.32 mL, 10.8 mmol)를 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 두 시간 동안 교반하고, 물(30 mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(50 mL x 2)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 젤에서 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 20/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(2.0 g, 71%)로서 수득하였다. MS: 287 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 1H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.56-3.44 (m, 1H), 2.90-2.77 (m, 4H) ppm.
B. 메틸 3-(3-(사이아노메틸)페닐)-3-플루오로사이클로뷰테인-1-카복실레이트
DMF(6 mL) 중 메틸 3-(3-브로모페닐)-3-플루오로사이클로뷰테인-1-카복실레이트(1.0 g, 3.5 mmol) 및 2-(트라이메틸실릴)아세토나이트릴(593 mg, 5.2 mmol)의 교반된 용액에 Pd2(dba)3(96 mg, 0.1 mmol), 잔트포스(58 mg, 0.10 mmol), 및 아연 플루오라이드(180 mg, 1.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고, 질소하에 90 ℃에서 18시간 동안 교반하고, 물(30 mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(40 mL x 2)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(40 mL x 2)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~35% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(500 mg, 57%)로서 수득하였다. MS: 248 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.36 (m, 3H), 7.35-7.29 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.57-3.45 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 24.3, 8.7 Hz, 4H) ppm.
C. 뷰틸 3-플루오로-3-(3-((5-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)사이클로뷰테인-1-카복실레이트
n-뷰탄올(3 mL) 중 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)벤조하이드라자이드(200 mg, 0.63 mmol, 중간체 28) 및 메틸 3-(3-(사이아노메틸)페닐)-3-플루오로사이클로뷰테인-1-카복실레이트(233 mg, 0.95 mmol)의 교반된 용액에 탄산 포타슘(173 mg, 1.26 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130 ℃에서 세 시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열하고, 물(30 mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(50 mL x 2)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 35~50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(40 mg, 11%)로서 수득하였다. MS: 589 m/z [M+H]+.
D. 실시예 248. 3-플루오로-3-(3-((5-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)사이클로뷰테인-1-카복실산
THF 및 메탄올의 2:1 혼합물(3 mL) 중 뷰틸 3-플루오로-3-(3-((5-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)사이클로뷰테인-1-카복실레이트(40 mg, 0.068 mmol)의 교반된 용액에 수산화 리튬(물 중 1 M)(1.0 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 두 시간 동안 교반하고, 25 ℃미만에서 농축하여 THF 및 메탄올을 제거하고, 0 ℃까지 냉각하고, 염산(1 M)으로 pH 4까지 산성화하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(40 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인 중 5% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(6.5 mg, 18%)로서 수득하였다. MS: 533 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52-7.17 (m, 7H), 7.12 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.06-6.92 (m, 1H), 6.53 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 2.96-2.66 (m, 5H), 2.40 (s, 3H) ppm.
실시예 249
1-(3-((5-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)아제티딘-3-카복실산
249
A. 1-(3-아이오도페닐)아제티딘-3-올
DMSO(100 mL) 중 1,3-다이아이오도벤젠(10.0 g, 30.3 mmol)의 교반된 용액에 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드(2.19 g, 20 mmol), CuI(750 mg, 3.94 mmol), L-프롤린(907 mg, 7.88 mmol), 및 탄산 세슘(19.74 g, 60.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 12시간 동안 90 ℃에서 교반하고, 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 25~50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(3.01 g, 57%)로서 수득하였다. MS: 276 m/z [M+H]+.
B. 1-(3-아이오도페닐)아제티딘-3-일 메테인설포네이트
무수 다이클로로메테인(25 mL) 중 1-(3-아이오도페닐)아제티딘-3-올(3.01 g, 10.94 mmol) 및 트라이에틸아민(3.32 g, 32.82 mmol)의 교반된 용액에 메테인설폰일 클로라이드(1.32 g, 11.49 mmol)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 세 시간 동안 실온에서 교반하고, 빙수로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기상을 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. MS: 354 m/z [M+H]+.
C. 1-(3-아이오도페닐)아제티딘-3-카보나이트릴
DMF(25 mL) 및 물(4 mL) 중 1-(3-아이오도페닐)아제티딘-3-일 메테인설포네이트 및 시안화 포타슘(1.35 g, 20.56 mmol)의 혼합물을 12시간 동안 70 ℃에서 교반하고, 물(80 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 8/1~4/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(1.46 g, 47%, 두 단계)로서 수득하였다. MS: 285 m/z [M+H]+.
D. 메틸 1-(3-아이오도페닐)아제티딘-3-카복실레이트
1,4-다이옥세인(10 mL) 및 물(1 mL) 중 1-(3-아이오도페닐)아제티딘-3-카보나이트릴(540 mg, 1.90 mmol) 및 수산화 포타슘(106 mg, 19 mmol)의 혼합물을 12시간 동안 110 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl로 pH 4~5까지 조정하고, 농축하여 유기 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 6)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. DMF(4 mL) 중 생성된 잔류물의 교반 용액에 메탄올(64 mg, 2.0 mmol), 트라이에틸아민(404 mg, 4.0 mmol), 및 HATU(570 mg, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 그다음, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기상을 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 8/1~4/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(287 mg, 50%)로서 수득하였다. MS: 318 m/z [M+H]+.
E. 메틸 1-(3-(사이아노메틸)페닐)아제티딘-3-카복실레이트
메틸 3-(3-(사이아노메틸)페닐)-3-플루오로사이클로뷰테인-1-카복실레이트에 대해 기재된 절차에 따르지만, 메틸 3-(3-브로모페닐)-3-플루오로사이클로뷰테인-1-카복실레이트를 메틸 1-(3-아이오도페닐)아제티딘-3-카복실레이트로 교환하여 표제 화합물을 황색 오일로서 제조하였다. MS: 231 m/z [M+H]+.
F. 실시예 249. 1-(3-((5-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)아제티딘-3-카복실산
메틸 3-(3-(사이아노메틸)페닐)-3-플루오로사이클로뷰테인-1-카복실레이트를 메틸 1-(3-(사이아노메틸)페닐)아제티딘-3-카복실레이트로 교환하고, 실시예 248의 C 및 D단계에 대해 기재된 두 단계 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS 체류 시간: 1.18분. MS: 516 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.36 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 2H), 7.00-6.99 (m, 1H), 6.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 4.00 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.45-3.44 (m, 1H), 2.40 (s, 3H) ppm.
실시예 250
3-(3-(1-(5-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시에틸)페닐)프로판산
250
A. 2-(3-아이오도페닐)-2-((트라이메틸실릴)옥시)아세토나이트릴
다이클로로메테인(100 mL) 중 3-아이오도벤즈알데하이드(10.0 g, 43.1 mmol)의 교반된 용액에 질소 분위기하에 0 ℃에서 아이오드화 아연(6.9 g, 21.6 mmol)을 첨가하고, 이어서 트라이메틸실릴사이아나이드(13.4 mL, 107.8 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 물(30 mL x 3) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일(12.5 g, 조질)로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 0.27 (s, 9H) ppm.
B. 메틸 2-하이드록시-2-(3-아이오도페닐)아세테이트
메탄올(150 mL) 중 3 M 염산의 용액 중 2-(3-아이오도페닐)-2-((트라이메틸실릴)옥시)아세토나이트릴(12.5 g, 48.4 mmol)의 혼합물을 이틀 동안 환류시키고 농축하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(150 mL)에 용해시키고, 염수(50 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 생성된 조 생성물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터, v/v, 1/5)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(4.9 g, 2개 단계에서 39%)로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 5.14 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H) ppm.
C. 2-하이드록시-2-(3-아이오도페닐)아세토하이드라자이드
메탄올(30 mL) 중 메틸 2-하이드록시-2-(3-아이오도페닐)아세테이트(4.9 g, 16.8 mmol)의 교반된 용액에 하이드라진 수화물(4.2 g, 84.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 한 시간 동안 환류시키고, 농축하여 표제 화합물을 황색 고체(4.4 g, 91%)로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: 293 m/z [M+H]+.
D. (5-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)(3-아이오도페닐)메탄올
에탄올(10 mL) 중 5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤즈이미드아마이드(600 mg, 0.66 mmol, 중간체 24-9)의 교반된 용액에 트라이에틸아민(10 mL) 및 2-하이드록시-2-(3-아이오도페닐)아세토하이드라자이드(1.15 g, 3.94 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 밤새 교반하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인/에틸 아세테이트, v/v, 5/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(480 mg, 2개 단계에서 37%)로서 수득하였다. MS: 563 m/z [M+H]+.
E. (5-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)(3-아이오도페닐)메타논
THF(15 mL) 중 (5-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)(3-아이오도페닐)메탄올(480 mg, 0.85 mmol)의 교반된 용액에 이산화망간 분말(743 mg, 8.54 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축하여 표제 화합물(440 mg, 92%)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS: 561 m/z [M+H]+.
F. 에틸 3-(3-(5-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카보닐)페닐)프로파노에이트
DMF(3 mL) 중 (5-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)(3-아이오도페닐)메탄온(440 mg, 0.79 mmol), 트라이뷰틸아민(292 mg, 1.58 mmol), 테트라뷰틸암모늄 클로라이드(220 mg, 0.79 mmol), 및 3,3-다이에톡시프로프-1-엔(308 mg, 2.37 mmol)의 혼합물에 팔라듐(II) 아세테이트(18 mg, 0.08 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70 ℃에서 두 시간 동안 글로브 박스에서 교반하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하였다. 유기상을 물(5 mL x 2) 및 염수(5 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 분취용 TLC(다이클로로메테인/에틸 아세테이트로 전개됨, v/v, 8/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(140 mg, 33%)로서 수득하였다. MS: 535 m/z [M+H]+.
G. 3-(3-(5-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카보닐)페닐)프로판산
THF(2 mL) 중 에틸 3-(3-(5-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카보닐)페닐)프로파노에이트(140 mg, 0.26 mmol)의 교반된 용액에 물(1 mL) 중 수산화 리튬(24 mg, 1.04 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 한 시간 동안 교반하고, 농축하여 THF를 제거하고, 1 N 염산으로 약 pH 2까지 산성화하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(130 mg, 93%)로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. MS: 507 m/z [M+H]+.
H. 실시예 250. 3-(3-(1-(5-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시에틸)페닐)프로판산
THF(1 mL) 중 3-(3-(5-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카보닐)페닐)프로판산(100 mg, 0.19 mmol)의 교반된 용액에 질소하에 실온에서 THF(3 M, 0.2 mL, 0.6 mmol) 중 메틸마그네슘 브로마이드 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 물(10 mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(10 mL x 5)로 추출하였다. 조합 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(15.2 mg, 15%)로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간: 1.14분. MS: 523 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.50 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 6.8 Hz, 2H),7.06-7.01 (m, 1H), 6.56 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H) ppm.
하기 실시예를 실시예 250에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 252
3-(3-(1-(5-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸)-2-플루오로페닐)프로판산의 거울상이성질체 1(252A)
및
3-(3-(1-(5-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸)-2-플루오로페닐)프로판산의 거울상이성질체 2(252B)
252
A. 5-(3-(5-(1-(3-브로모-2-플루오로페닐)에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-4-플루오로페녹시)-4,6-다이플루오로-1H-인돌
2-하이드록시-2-(3-아이오도페닐)아세토하이드라자이드를 2-(3-브로모-2-플루오로-페닐)프로페인하이드라자이드(2.40 g, 90% 순도, 8.25 mmol)로 교환하고, 실시예 250의 D단계에 대해 기재된 반응 절차를 사용하여 표제 화합물을 연황색 고체(1.0 g, 44.2%)로서 제조하였다. MS: 531, 533 m/z [M+H]+.
B. 에틸 3-(3-(1-(5-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸)-2-플루오로페닐)프로파노에이트
3-(3-브로모페닐)테트라하이드로퓨란-3-카복실산을 5-(3-(5-(1-(3-브로모-2-플루오로페닐)에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-4-플루오로페녹시)-4,6-다이플루오로-1H-인돌(600 mg, 1.10 mmol)로 교환하고, 중간체 21-1B 내지 21-1D에 대해 기재된 두 단계 반응순서를 사용하여 표제 화합물을 연황색 고체(360 mg, 57%)로서 제조하였다. MS: 553 m/z [M+H]+.
C. 거울상이성질체의 손 대칭 분리
라세미 에틸 3-(3-(1-(5-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸)-2-플루오로페닐)프로파노에이트(360 mg)를 (R,R)-웰크-01(20 x 250 mm, 10 마이크론) 컬럼을 사용하고, 50% 이산화탄소, 50% 메탄올(메탄올 중 0.2% 포화 암모니아)로 용리하여, 배압 100 bar, 유량 80 g/분, 및 컬럼 온도 35 ℃에서 SFC로 분리하였다.
피크 1: 에틸 3-(3-(1-(5-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸)-2-플루오로페닐)프로파노에이트의 순수한 거울상이성질체 1(148 mg, 100% ee). MS: 553 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.50 (s, 1H), 7.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.24-7.03 (m, 6H), 6.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.66-4.63 (m, 1H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.70-1.65 (m, 3H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ppm.
피크 2: 에틸 3-(3-(1-(5-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸)-2-플루오로페닐)프로파노에이트의 순수한 거울상이성질체 2(155 mg, 100% ee). MS: 553 m/z [M+H]+.
D. 실시예 252A 3-(3-(1-(5-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸)-2-플루오로페닐)프로판산의 거울상이성질체 1
에틸 3-(3-(5-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카보닐)페닐)프로파노에이트를 에틸 3-(3-(1-(5-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸)-2-플루오로페닐)프로파노에이트의 거울상이성질체 1로 교환하고, 실시예 250의 G단계에 대해 기재된 반응 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체(120 mg, 90%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.50 (s, 1H), 7.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.23-7.04 (m, 6H), 6.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.66 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 6.0 Hz, 3H) ppm. MS: 525 m/z [M+H]+.
E. 실시예 252B 3-(3-(1-(5-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸)-2-플루오로페닐)프로판산의 거울상이성질체 2
에틸 3-(3-(5-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카보닐)페닐)프로파노에이트를 에틸 3-(3-(1-(5-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸)-2-플루오로페닐)프로파노에이트의 거울상이성질체 2로 교환하고, 실시예 250의 G단계에 대해 기재된 반응 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체(120 mg, 90%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (s, 1H), 7.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.23-7.03 (m, 6H), 6.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.66 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 6.0 Hz, 3H) ppm. MS: 525 m/z [M+H]+.
실시예 253 및 254
7-(4-((5-(3-((1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)헵트-6-이노산
253
및
7-(4-((5-(3-((1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)헵탄산
254
A. 삼차-뷰틸 5-(3-(에톡시카보닐)페닐)-1H-인돌-1-카복실레이트
다이클로로메테인(150 mL) 중 삼차-뷰틸 5-하이드록시-1H-인돌-1-카복실레이트(5.1 g, 21.9 mmol) 및 (3-(에톡시카보닐)페닐)보론산(6.36 g, 32.8 mmol)의 교반된 용액에 구리(II) 아세테이트(5.04 g, 27.8 mmol), 트라이에틸아민(11.8 g, 116.5 mmol), 및 4 Å 분자체(6 gm)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 다섯 시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 건조될 때까지 농축하였다. 생성된 잔류물을 셀라이트상에 흡수시키고, 실리카 젤 크로마토그래피(헵테인 중 0~20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 점착성 오일로서 수득하였다.
B. 3-((1H-인돌-5-일)옥시)벤조하이드라자이드
(이 반응을 세 개의 20 mL 마이크로파 반응 바이알에서 수행한 다음, 마이크로파 반응기에서 가열한 후 조합하여 워크업하였다). 메탄올(13 x 3 mL) 중 삼차-뷰틸 5-(3-(메톡시카보닐)페녹시)-1H-인돌-1-카복실레이트(7.3 g, 19.87 mmol) 및 하이드라진 수화물(6.24 mL, 199 mmol)의 용액을 135 ℃에서 마이크로파 반응기에서 한 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카에서 크로마토그래피(0.5% 암모니아를 함유하는 다이클로로메테인 중 0~10% 메탄올)로 분석하여 표제 화합물을 무색 오일(5 g, 94%)로서 수득하였고, 이를 방치 시 고체화되어 백색 고체를 수득하였다. MS: 268 m/z [M+H]+.
C. 5-(3-(5-(4-아이오도벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페녹시)-1H-인돌
n-뷰탄올(16 mL) 중 3-((1H-인돌-5-일)옥시)벤조하이드라자이드(1.9 g, 7.1 mmol), 2-(4-아이오도페닐)아세토나이트릴(4.32 g, 17.8 mmol) 및 탄산 포타슘(1.28 g, 9.24 mmol)의 혼합물을 165 ℃에서 1.5시간 동안 20 mL 마이크로파 바이알에서 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피(헵테인 중 0~100% 에틸 아세테이트)로 분석하여 표제 화합물을 황색 고체(2.5 g, 71%)로서 수득하였다. MS: 493 m/z [M+H]+.
D. 메틸 7-(4-((5-(3-((1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)헵트-6-이노에이트
DMF(0.5 mL) 및 트라이에틸아민(1 mL, 7.2 mmol) 중 5-(3-(5-(4-아이오도벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페녹시)-1H-인돌(0.35 g, 710 μmol) 및 메틸 헵트-6-이노에이트(149 mg, 1.07 mmol)의 용액을 오 분 동안 탈기시킨 후, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(50 mg, 71 μmol) 및 구리(I) 아이오다이드(13 mg, 71 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 한 시간 동안 가열하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(헵테인 중 0~80% 에틸 아세테이트)에 의해 두 번 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(0.24 g, 67%)로서 수득하였다. MS: 505[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.43-7.16 (m, 8H), 6.99 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.41-2.37 (m, 4H), 1.76 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.65-1.53 (m, 2H) ppm.
E. 실시예 253. 7-(4-((5-(3-((1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)헵트-6-이노산
메탄올(1 mL) 및 물(0.5 mL) 중 메틸 7-(4-((5-(3-((1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)헵트-6-이노에이트(30 mg, 59 μmol) 및 수산화리튬(2.9 mg, 120 μmol)의 교반된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 잔류물을 1 N HCl로 약 pH 2까지 산성화하였다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체(28 mg, 95%)로서 수득하였다. MS: 491 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.48-7.37 (m, 2H), 7.37-7.20 (m, 6H), 7.08 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 2.42-2.37 (m, 4H), 1.78-1/74 (m, 2H), 1.64-1.58 (m, 2H) ppm.
F. 메틸 7-(4-((5-(3-((1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)헵타노에이트
에틸 아세테이트(15 mL) 중 메틸 7-(4-((5-(3-((1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)헵트-6-이노에이트(0.2 g, 396 μmol)의 교반된 용액에 Pd-C(168 mg, 탄소상 10%)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 풍선하에 네 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피(헵테인 중 0~100% 에틸 아세테이트)로 분석하여, 표제 화합물을 백색 고체(0.15 g, 74%)로서 수득하였다. MS: 509 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 10.9, 2.6 Hz, 2H), 7.19-7.06 (m, 4H), 6.98 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.60-1.51 (m, 4H), 1.33-1.26 (m, 4H) ppm.
G. 실시예 254. 7-(4-((5-(3-((1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)헵탄산
메탄올(2 mL) 및 물(1 mL) 중 메틸 7-(4-((5-(3-((1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)헵타노에이트(80 mg, 157 μmol)의 교반된 용액에 수산화 리튬(3.8 mg, 157 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 잔류물을 1 N 염산으로 약 pH 2까지 산성화하였다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물(70 mg, 90%)을 수득하였다. MS m/z : 495 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65-7.57 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.42 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.31-7.11 (m, 6H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.45-6.39 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.25 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.59-1.54 (m, 4H), 1.37-1.31 (m, 4H) ppm.
하기 실시예를 실시예 254에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 259
4-(3-((5-(3-((1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)뷰탄산
259
A. 5-(3-(5-(3-아이오도벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페녹시)-1H-인돌
n-뷰탄올(15 mL) 중 3-((1H-인돌-5-일)옥시)벤조하이드라자이드(1.9 g, 7.11 mmol, 실시예 253, B단계), 2-(3-아이오도페닐)아세토나이트릴(4.32 g, 17.8 mmol) 및 탄산 포타슘(1.18 g, 8.53 mmol)의 혼합물을 165 ℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 젤에서 크로마토그래피(헵테인 중 0~100% 에틸 아세테이트)로 분석하여 표제 화합물을 황색 고체(2.6 g, 74%)로서 수득하였다. MS: 493 m/z [M+H]+.
B. 메틸 4-(3-((5-(3-((1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)뷰타노에이트
밀봉된 마이크로파 바이알(2 mL) 중 5-(3-(5-(3-아이오도벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페녹시)-1H-인돌(150 mg, 304.68 μmol), 다이사이클로헥실(2',6'-다이메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀(125.08 mg, 304.68 μmol), 및 팔라듐(II) 아세테이트(68.40 mg, 304.68 μmol)의 혼합물에 (4-에톡시-4-옥소뷰틸)아연(II) 브로마이드(1.22 mL, 609.37 μmol)를 실온에서 질소 흐름하에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 농축된 수산화 암모늄 용액, 물, 및 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피(헵테인 중 0~100% 에틸 아세테이트)로 분석하여 표제 화합물을 백색 고체(100 mg, 68%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63-7.61 (m, 1H), 7.55-7.54 (m, 1H), 7.42-7.30 (m, 2H), 7.30-7.16 (m, 3H), 7.13-6.94 (m, 4H), 6.87-6.85 (m, 1H), 6.41 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.09-4.02 (m, 4H), 2.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm.
C. 실시예 259. 4-(3-((5-(3-((1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)뷰탄산
메탄올(2 mL) 및 물(1 mL) 중 에틸 4-(3-((5-(3-((1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)뷰타노에이트(80 mg, 166 μmol)의 교반된 용액에 수산화 리튬(12 mg, 499 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 잔류물을 1 N 염산으로 약 pH 2까지 산성화하였다. 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(64 mg, 85%)로서 수득하였다. LC-MS: 체류 시간 1.20분. MS: 453 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 2.5, 1.6 Hz, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.31-7.21 (m, 3H), 7.18-7.03 (m, 4H), 6.86 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 3.1, 1.0 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 2.63 (dd, J = 8.5, 6.8 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.94-1.81 (m, 2H) ppm.
실시예 260
5-(3-(5-(3-(4-(1H-테트라졸-5-일)뷰틸)벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페녹시)-1H-인돌
260
A. 5-(3-((5-(3-((1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)펜탄나이트릴
밀봉된 마이크로파 바이알(2 mL) 중 5-(3-(5-(3-아이오도벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페녹시)-1H-인돌(200 mg, 406 μmol, 실시예 259의 A단계 생성물), 다이사이클로헥실(2',6'-다이메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀(10 mg, 24 μmol), 및 팔라듐(II) 아세테이트(2.7 mg, 12 μmol)의 혼합물에 (4-사이아노뷰틸)아연(II) 브로마이드(1 mL, 528 μmol)를 실온에서 질소 흐름하에 첨가하고, 50 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(60 mL)로 희석하고, 농축된 수성 암모늄, 물, 및 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 크로마토그래피(헵테인 중 0~100% 에틸 아세테이트)로 분석하여 표제 화합물을 백색 고체(100 mg, 55%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61 (dt, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.29-7.16 (m, 3H), 7.13-6.94 (m, 4H), 6.86 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 3.2, 0.9 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 2.59 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.75-1.52 (m, 4H) ppm.
B. 실시예 260. 5-(3-(5-(3-(4-(1H-테트라졸-5-일)뷰틸)벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페녹시)-1H-인돌
트라이에틸아민 하이드로클로라이드(185 mg, 1.34 mmol) 및 아자이드화 소듐(87 mg, 1.34 mmol)을 DMF(1.5 mL) 중 5-(3-((5-(3-((1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)펜테인나이트릴(60 mg, 134 μmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 130 ℃에서 두 시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 젤에서 컬럼 크로마토그래피(헥세인 중 0~100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(36 mg, 55%)로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간: 1.19분. MS: 491 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.62 (dt, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.43-7.32 (m, 2H), 7.29-6.94 (m, 7H), 6.86 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 2.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.81-1.68 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 2H) ppm.
실시예 261
2-((3-((5-(3-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)싸이오)아세트산
261
A. 4,6-다이플루오로-5-(3-(5-(3-아이오도벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페녹시)-1H-인돌
n-BuOH(10 mL) 중 3-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴(중간체 6-14, 700 mg, 2.59 mmol)의 용액에 2-(3-아이오도페닐)아세토하이드라자이드(중간체 25, 2.86 g, 10.4 mmol) 및 탄산 포타슘(357 mg, 5.18 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 160 ℃에서 바이오타지 마이크로파 합성기에서 조사하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고, 물(10 mL x 2), 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터 = 1/2)에 의해 정제하여 표제 화합물(480 mg, 35%)을 수득하였다. MS: 529.0 m/z [M+H]+.
B. 에틸 2-((3-((5-(3-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)싸이오)아세테이트
4,6-다이플루오로-5-(3-(5-(3-아이오도벤질)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페녹시)-1H-인돌(80 mg, 0.15 mmol), Pd2(dba)3(14 mg, 0.015 mmol), 잔트포스(9 mg, 0.015 mol), 다이아이소프로필에틸아민(40 mg, 0.30 mmol), 무수 다이옥세인(3 mL), 및 에틸 2-머캅토아세테이트(22 mg, 0.18 mmol)를 글로브 박스의 5 mL 반응 튜브에 첨가하였고, 튜브를 밀봉하고 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 헹구었다. 여과물을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 50%~65% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(65 mg, 83%)로서 수득하였다. MS: 521 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.69 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.43 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36-7.24 (m, 4H), 7.17 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm.
C. 실시예 261. 2-((3-((5-(3-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)싸이오)아세트산
THF 및 메탄올의 1:1 혼합물(2 mL) 중 에틸 2-((3-((5-(3-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)싸이오)아세테이트(65 mg, 0.125 mmol)의 교반된 용액에 물 중 수산화 리튬 용액(1 M, 1 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 두 시간 동안 교반한 다음, 25 ℃ 미만에서 농축하여 THF 및 메탄올을 제거하였다. 수용액을 0 ℃까지 냉각하고 염산(1 M)으로 약 pH 4까지 산성화하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(3 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 연황색 고체(25 mg, 41%)로서 수득하였다. MS: 493 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 14.07 (br s, 1H), 12.80 (s, 1H), 11.65 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52-7.37 (m, 3H), 7.33 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.79 (s, 2H) ppm.
실시예 262
3-(3-((2-(3-((4-(아세트아미도메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)페닐)프로판산
262
A. 메틸 3-(3-(하이드록시(2-(3-((4-(하이드록시메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)페닐)프로파노에이트
DMF(20 mL) 중 3-((4-(하이드록시메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미드아마이드(2.1 g, 7.47 mmol, 중간체 24-13) 및 메틸 3-(3-(3-폼일옥사이란-2-일)페닐)프로파노에이트(2.62 g, 11.2 mmol, 중간체 26-2)의 혼합물을 75 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 4)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(50 mL x 2)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인 중 10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(845 mg, 2개 단계에서 21%)로서 수득하였다. MS: 496 m/z [M-H]-.
B. 메틸 3-(3-(2-(3-((4-폼일-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-카보닐)페닐)프로파노에이트
THF(20 mL) 중 메틸 3-(3-(하이드록시(2-(3-((4-(하이드록시메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)페닐)프로파노에이트(850 mg, 1.71 mmol)의 교반된 용액에 이산화망간(1.49 g, 17.1 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 황색 고체(780 mg, 조질)로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: 494 m/z [M+H]+.
C. 메틸 3-(3-(2-(3-((4-((하이드록시이미노)메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-카보닐)페닐)프로파노에이트
에탄올(5 mL) 중 메틸 3-(3-(2-(3-((4-폼일-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-카보닐)페닐)프로파노에이트(400 mg, 0.81 mmol)의 교반된 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(111 mg, 1.62 mmol) 및 소듐 아세테이트(198 mg, 2.42 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 다섯 시간 동안 교반한 다음, 농축하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(50 mL)에 용해시키고, 물(10 mL x 2) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올, v/v, 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(322 mg, 2개 단계에서 78%)로서 수득하였다. MS: 509 m/z [M+H]+.
D. 메틸 3-(3-(2-(3-((4-(아미노메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-카보닐)페닐)프로파노에이트
아세트산(5 mL) 및 에탄올(5 mL) 중 메틸 3-(3-(2-(3-((4-((하이드록시이미노)메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-카보닐)페닐)프로파노에이트(320 mg, 0.63 mmol)의 교반된 용액에 라니 Ni(150 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기하에 밤새 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축하여 표제 화합물을 황색 고체(168 mg, 조질)로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS: 495 m/z [M+H]+.
E. 메틸 3-(3-(2-(3-((4-(아세트아미도메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-카보닐)페닐)프로파노에이트
THF(5 mL) 중 메틸 3-(3-(2-(3-((4-(아미노메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-카보닐)페닐)프로파노에이트(168 mg, 0.36 mmol)의 교반된 용액에 아세트산(26 mg, 0.42 mmol), HATU(203 mg, 0.53 mmol), 및 다이아이소프로필에틸아민(137 mg, 1.06 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(10 mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 황색 고체(142 mg, 조질)로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS: 537 m/z [M+H]+.
F. 메틸 3-(3-((2-(3-((4-(아세트아미도메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)페닐)프로파노에이트
메탄올(5 mL) 중 메틸 3-(3-(2-(3-((4-(아세트아미도메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-카보닐)페닐)프로파노에이트(142 mg, 0.27 mmol)의 교반된 용액에 붕소수소화 소듐(30 mg, 0.80 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 세 시간 동안 교반하고, 포화 염화 암모늄(20 mL)으로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 분취용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(105 mg, 24%)로서 수득하였다. MS: 539 m/z [M+H]+.
G. 실시예 262. 3-(3-((2-(3-((4-(아세트아미도메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)페닐)프로판산
THF(3 mL) 중 메틸 3-(3-((2-(3-((4-(아세트아미도메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)페닐)프로파노에이트(100 mg, 0.32 mmol)의 교반된 용액에 물(1 mL) 중 수산화 리튬(31 mg, 1.28 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 네 시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각하고, 물(10 mL)로 희석하고, 1 N 염산으로 약 pH 2까지 산성화하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 4)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(35 mg, 33%)로서 수득하였다. MS: 525 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47-7.31 (m, 6H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.59 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 2.91 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.72 (s, 3H) ppm.
실시예 263
3-(3-((2-(3-((4-((삼차-뷰틸아미노)메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)페닐)프로판산
263
A. 메틸 3-(3-(2-(3-((4-((삼차-뷰틸아미노)메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다조-5-카보닐)페닐)프로파노에이트
다이클로로메테인(3 mL) 및 메탄올(1 mL) 중 메틸 3-(3-(2-(3-((4-폼일-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-카보닐)페닐)프로파노에이트(180 mg, 0.13 mmol) 및 2-메틸프로판-2-아민(11 mg, 0.19 mmol)의 혼합물을 실온에서 세 시간 동안 교반한 다음, 소듐 사이아노보로하이드라이드(24 mg, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 다이클로로메테인(50 mL)으로 희석하고, 염수(10 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(180 mg, 조질)로서 수득하였다. MS: 551 m/z [M+H]+.
B. 메틸 3-(3-((2-(3-((4-(((삼차-뷰틸아미노)메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-카보닐)페닐)프로파노에이트
메탄올(5 mL) 중 메틸 3-(3-(2-(3-((4-((삼차-뷰틸아미노)메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-카보닐)페닐)프로파노에이트(180 mg, 0.33 mmol)의 교반된 용액에 붕소수소화 소듐(25 mg, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 세 시간 동안 교반하고, 포화 염화 암모늄(20 mL)으로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체(180 mg, 조질)로서 수득하였다. MS: 553 m/z [M+H]+.
C. 실시예 263. 3-(3-((2-(3-((4-((삼차-뷰틸아미노)메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)페닐)프로판산.
THF(5 mL) 중 메틸 3-(3-((2-(3-((4-((삼차-뷰틸아미노)메티)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)페닐)프로파노에이트(180 mg, 0.33 mmol)의 교반된 용액에 물(1.5 mL) 중 수산화 리튬(39 mg, 4.63 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 다섯 시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각하고, 물(10 mL)로 희석하고, 1 N 염산으로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트(30 mL x 4)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(42 mg, 3개 단계에서 21%)로서 수득하였다. MS: 539 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55-7.51 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.23 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H) ppm.
실시예 264
메틸 3-(3-(1-(2-(3-((4-(아세트아미도메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시에틸)페닐)프로파노에이트
264
A. 메틸 3-(3-(1-하이드록시-1-(2-(3-((4-(하이드록시메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)에틸)페닐)프로파노에이트
DMF(20 mL) 중 3-((4-(하이드록시메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미드아마이드(1.2 g, 4.27 mmol, 중간체 24-13) 및 메틸 3-(3-(3-폼일-2-메틸옥사이란-2-일)페닐)프로파노에이트(1.59 g, 6.41 mmol, 중간체 26)의 혼합물을 75 ℃에서 밤새 교반하고, 실온까지 냉각하고, 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 4)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(50 mL x 2)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인 중 10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(573 mg, 23%)로서 수득하였다. MS: 512 m/z [M+H]+.
B. 메틸 3-(3-(1-(2-(3-((4-폼일-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시에틸)페닐)프로파노에이트
THF(10 mL) 중 메틸 3-(3-(1-하이드록시-1-(2-(3-((4-(하이드록시메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)에틸)페닐)프로파노에이트(250 mg, 0.61 mmol)의 교반된 용액에 이산화망간(531 mg, 6.11 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축하여 표제 화합물을 황색 고체(250 mg, 조질)로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
C. 메틸 3-(3-(1-하이드록시-1-(2-(3-((4-((하이드록시이미노)메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)에틸)페닐)프로파노에이트
에탄올(5 mL) 중 메틸 3-(3-(1-(2-(3-((4-폼일-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시에틸)페닐)프로파노에이트(190 mg, 0.76 mmol)의 교반된 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(105 mg, 1.52 mmol) 및 소듐 아세테이트(187 mg, 2.29 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 다섯 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50 mL)에 용해시키고, 물(10 mL x 2) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올, v/v, 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(173 mg, 2개 단계에서 83%)을 수득하였다. MS: 525 m/z [M+H]+.
D. 메틸 3-(3-(1-(2-(3-((4-(아미노메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시에틸)페닐)프로파노에이트
아세트산(5 mL) 및 에탄올(5 mL) 중 메틸 3-(3-(1-하이드록시-1-(2-(3-((4-((하이드록시이미노)메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)페닐)프로파노에이트(140 mg, 0.64 mmol)의 교반된 용액에 라니 Ni(100 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기하에 밤새 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축하여 조 표제 화합물을 황색 고체(73 mg)로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
E. 실시예 264. 메틸 3-(3-(1-(2-(3-((4-(아세트아미도메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시에틸)페닐)프로파노에이트
THF(5 mL) 중 메틸 3-(3-(1-(2-(3-((4-(아미노메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시에틸)페닐)프로파노에이트(70 mg, 0.36 mmol)의 교반된 용액에 아세트산(26 mg, 0.42 mmol), HATU(203 mg, 0.53 mmol), 및 다이아이소프로필에틸아민(137 mg, 1.06 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(10 mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 황색 고체(53 mg, 조질)로서 수득하였다. MS: 553 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45-7.33 (m, 8H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 6.99-6.90 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.90 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.70 (s, 3H) ppm.
실시예 265
3-(3-((2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(((2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)페닐)프로판산
265
A. 메틸 3-(3-((2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(하이드록시메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)페닐)프로파노에이트
DMF(10 mL) 중 메틸 3-(3-(3-브로모-2-옥소프로필)페닐)프로파노에이트(380 mg, 1.2 mmol, 중간체 21)의 교반된 용액에 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(하이드록시메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미드아마이드(403 mg, 1.2 mmol, 중간체 24-1) 및 중탄산 소듐(201 mg, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 가열하고, 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 물(50 mL x 2) 및 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(391 mg, 60%)로서 수득하였다. MS: 518 m/z [M+H]+.
B. 메틸 3-(3-((2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-폼일-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)페닐)프로파노에이트
THF(30 mL) 중 메틸 3-(3-((2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(하이드록시메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)페닐)프로파노에이트(391 mg, 0.57 mmol)의 교반된 용액에 이산화망간(1.3 g, 15.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소하에 24시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축하였다. 생성된 조 생성물을 실리카 젤 컬럼(석유 에터 중 0~80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(230 mg, 58%)로서 수득하였다. MS: 516 m/z [M+H]+.
C. 메틸 3-(3-((2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(((2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)페닐)프로파노에이트
메탄올(10 mL) 중 메틸 3-(3-((2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-폼일-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)페닐)프로파노에이트(210 mg, 0.4 mmol)의 교반된 용액에 트라이플루오로에틸아민(0.6 mL, THF 중 2 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 세 방울의 아세트산으로 처리하고, 실온에서 한 시간 동안 교반하였다. 그다음, 소듐 사이아노보로하이드라이드(126 mg, 2 mmol)를 첨가하고, 실온에서 또 다른 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(60 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 젤 컬럼(석유 에터 중 0~80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(122 mg, 50%)로서 수득하였다. MS: 599 m/z [M+H]+.
D. 실시예 265. 3-(3-((2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(((2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)페닐)프로판산
THF(5 mL) 중 메틸 3-(3-((2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(((2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)페닐)프로파노에이트(122 mg, 0.3 mmol)의 교반된 용액에 수산화 리튬(24 mg, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 두 시간 동안 교반하고, 0 ℃까지 냉각하고, 1 M 염산으로 약 pH 4까지 산성화하고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(10 mL x 2)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체(76.1 mg, 64%)로서 수득하였다. MS: 585 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.95 (dt, J = 8.8, 3.6Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.68 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.18 (q, J = 10.0 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H) ppm.
실시예 266
3-(3-((2-(3-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)(메틸아미노)메틸)페닐)프로판산
266
A. 메틸 3-(3-((2-(3-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)페닐)프로파노에이트
DMF(10 mL) 중 3-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미드아마이드(900 mg, 3.13 mmol, 중간체 24-2)의 교반된 용액에 메틸 3-(3-(3-폼일옥사이란-2-일)페닐)프로파노에이트(731 mg, 3.13 mmol, 중간체 26-2)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70 ℃에서 밤새 교반하고, 실온까지 냉각하고, 물(40 mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(40 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(20 mL x 2)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(600 mg, 38%)을 수득하였다. MS: 504 m/z [M+H]+.
B. 메틸 3-(3-(2-(3-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-카보닐)페닐)프로파노에이트
THF(15 mL) 중 메틸 3-(3-((2-(3-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)페닐)프로파노에이트(324 mg, 0.64 mmol)의 교반된 용액에 이산화망간(560 mg, 6.44 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 여과물을 농축하여 표제 화합물을 연황색 오일(314 mg, 96%)로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS: 502 m/z [M+H]+.
C. 메틸 3-(3-((2-(3-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)(메틸아미노)메틸)페닐)프로파노에이트
메틸 3-(3-(2-(3-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-카보닐)페닐)프로파노에이트(150 mg, 0.30 mmol), THF 중 메틸아민(1.5 mL, 2.99 mmol, THF 중 2 N), 및 메탄올(10 mL) 중 티타늄 테트라아이소프로판올레이트(850 mg, 2.99 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃까지 냉각하고, 붕소수소화 소듐(35 mg, 0.90 mmol)을 첨가하고, 실온에서 또 다른 두 시간 동안 교반하고, 물(10 mL)로 ??칭하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 물(20 mL x 2) 및 염수(20 mL x 1)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 생성된 조 생성물을 분취용 TLC(다이클로로메테인 중 10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(130 mg, 83%)로서 수득하였다. MS: 515 m/z [M-H]-.
D. 실시예 266. 3-(3-((2-(3-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)(메틸아미노)메틸)페닐)프로판산
THF(10 mL) 중 메틸 3-(3-((2-(3-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)(메틸아미노)메틸)페닐)프로파노에이트(130 mg, 0.25 mmol)의 교반된 혼합물에 물(0.5 mL) 중 수산화 리튬(31 mg, 1.26 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 세 시간 동안 교반하고, 1 N 염산으로 약 pH 5까지 조정하고, 혼합물을 농축하였다. 생성된 조질을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(45 mg, 35%)로서 수득하였다. MS: 503 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 4H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 2H), 6.57 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H) ppm.
실시예 267
3-(3-((2-(3-((6-플루오로-4-(1H-파이라졸-5-일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)페닐)프로판산
267
A. 메틸 3-(3-((2-(3-((4-브로모-6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)페닐)프로파노에이트
DMF(15 mL) 중 3-((4-브로모-6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미드아마이드(1.1 g, 3.16 mmol, 중간체 24-3) 및 메틸 3-(3-(3-폼일옥사이란-2-일)페닐)프로파노에이트(814 mg, 3.48 mmol, 중간체 26-2)의 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 물(20 mL x 2) 및 염수(20 mL x 2)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트/다이클로로메테인, v/v, 1/2/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(1.02 g, 55%)로서 수득하였다. MS: 564/566 m/z [M+H]+.
B. 메틸 3-(3-((2-(3-((6-플루오로-4-(1H-파이라졸-5-일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)페닐)프로파노에이트
다이옥세인(8 mL) 및 물(0.5 mL) 중 메틸 3-(3-((2-(3-((4-브로모-6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)페닐)프로파노에이트(300 mg, 0.91 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-파이라졸(459 mg, 1.81 mmol), Pd(dppf)Cl2(66 mg, 0.09 mmol), 및 포타슘 아세테이트(222 mg, 2.26 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인 중 5% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(245 mg, 49%)로서 수득하였다. MS: 552 m/z [M+H]+.
C. 실시예 267. 3-(3-((2-(3-((6-플루오로-4-(1H-파이라졸-5-일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)페닐)프로판산
THF(10 mL) 중 메틸 3-(3-((2-(3-((6-플루오로-4-(1H-파이라졸-5-일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)페닐)프로파노에이트(70 mg, 0.13 mmol)의 교반된 용액에 물(0.5 mL) 중 수산화 리튬(9 mg, 0.38 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30 ℃에서 세 시간 동안 교반하고, 물(8 mL)로 희석하고, 1 N 염산으로 약 pH 4까지 조정하고, 에틸 아세테이트(40 mL x 4)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(21.8 mg, 32%)로서 수득하였다. MS: 538 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 7H), 7.17 (br s, 1H), 6.83-6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77-6.73 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 2.94-2.91 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.59-2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H) ppm.
실시예 268
3-(3-((2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)-2-플루오로페닐)프로판-1-올
268
THF(20 mL) 중 에틸 3-(3-((2-(5-( (4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)-2-플루오로페닐)프로파노에이트(J단계의 생성물, 실시예 100, 500 mg, 0.930 mmol)의 교반 및 냉각된(0 ℃) 용액에 수소화 알루미늄 리튬(71 mg, 1.86 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 두 시간 동안 교반하였다. 그다음, 혼합물을 황산 소듐 10수화물로 조심스럽게 ??칭하고, 여과하였다. 여과물을 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(물 및 아세토나이트릴 중 5%~95% 0.05% 탄산 암모늄)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(312 mg, 65.4%)로서 수득하였다.
MS: 496 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 (s, 1H), 7.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.24-7.11 (m, 3H), 7.10-6.94 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 6.57 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.90-1.77 (m, 2H).
실시예 269
3-(3-((2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)-2-플루오로페닐)프로필 다이하이드로젠 포스페이트
269
THF(80 mL) 중 포스포릴 트라이클로라이드(2.66 g, 17.4 mmol) 및 트라이메틸아민(3.51 g, 34.7 mmol)의 교반 및 냉각된(0 ℃) 용액에 THF(20 mL) 중 3-(3-((2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)-2-플루오로페닐)프로판-1-올(실시예 268, 860 mg, 1.74 mmol)을 아르곤하에 적가하였다. 반응물을 0 ℃에서 한 시간 동안 교반하였다. 그다음, 혼합물을 5 mL의 물로 ??칭하고, 또 다른 30분 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(204 mg, 20%)로서 수득하였다. MS: 576 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47 (dd, J = 5.9, 3.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.09-6.99 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 6.55 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.90 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.00-1.81 (m, 2H) ppm.
실시예 270
(4,6-다이플루오로-5-(4-플루오로-3-(4-(2-플루오로-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)벤질)-1H-이미다졸-2-일)페녹시)-1H-인돌-1-일)포스폰산
270
A. 메틸 3-(3-((2-(5-((1-(비스(벤질옥시)포스포릴)-4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)메틸)-2-플루오로페닐)프로파노에이트
THF(20 mL) 중 에틸 3-[3-[[2-[5-[(4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-2-플루오로-페닐]-1H-이미다졸-5-일]메틸]-2-플루오로-페닐]프로파노에이트(J단계의 생성물, 실시예 100, 250 mg, 0.48 mmol)의 교반 및 냉각된(-78 ℃) 용액에 THF(1 M, 1.09 mL, 1.1 mmol) 중 포타슘 비스(트라이메틸실릴)아마이드를 적가하였다. 반응물을 -78 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 THF(2 mL) 중 다이벤질 포스포릴 클로라이드(0.33 g, 1.1 mmol)를 적가하고, 동일한 온도에서 추가로 한 시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합 추출물을 물(3 x 10 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일(0.06 g, 16%)로서 수득하였다. MS: 784 m/z [M+H]+.
B. (4,6-다이플루오로-5-(4-플루오로-3-(4-(2-플루오로-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)벤질)-1H-이미다졸-2-일)페녹시)-1H-인돌-1-일)포스폰산
메탄올(10 mL) 중 메틸 3-(3-((2-(5-((1-(비스(벤질옥시)포스포릴)-4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)메틸)-2-플루오로페닐)프로파노에이트(60 mg)의 용액에 탄소(20 mg)상의 10% Pd를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼지하고 수소 분위기하에 실온에서 네 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 메탄올(20 mL)로 헹구었다. 여과물을 농축하였다. 잔류물을 에틸 에터(5 mL)로 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 고체(31.7 mg, 69%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.74 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.49 -7.06 (m, 7H), 6.60-6.58 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.98 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.3 Hz, 2H). MS: 604 m/z [M+H]+.
C. 실시예 270, 3-(3-((2-(5-((4,6-다이플루오로-1-포스포노-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)메틸)-2-플루오로페닐)프로판산
테트라하이드로퓨란/물/메탄올(3:1:1, 100 mL) 중 (4,6-다이플루오로-5-(4-플루오로-3-(4-(2-플루오로-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)벤질)-1H-이미다졸-2-일)페녹시)-1H-인돌-1-일)포스폰산(1.12 g, 1.8 mmol)의 용액에 수산화 리튬(0.76 g, 18 mmol)을 첨가하였다 반응물을 실온에서 두 시간 동안 교반하고, 1 N 염산으로 약 pH 5까지 산성화하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 조 생성물을 에터 및 메탄올로 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체(0.77 g, 71%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.76 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.57-7.43 (m, 3H), 7.30-7.06 (m, 5H), 5.65 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.86 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.3 Hz, 2H),
실시예 271
3-(3-((2-(3-((6-플루오로-4-(1H-파이라졸-5-일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)메틸)페닐)프로판산
271
A. 메틸 3-(3-((2-(3-((6-플루오로-4-(1H-파이라졸-5-일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)페닐)프로파노에이트
아세트산(1 mL) 및 THF(12 mL)의 혼합물 중 메틸 3-(3-((2-(3-((6-플루오로-4-(1H-파이라졸-5-일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)(하이드록시)메틸)페닐)프로파노에이트(100 mg, 0.18 mmol) 및 탄소상 20% Pd(OH)2(50 mg)의 혼합물을 실온에서 수소 분위기하에 이틀 동안 교반한 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하고, 생성된 잔류물을 분취용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(25 mg, 26%)로서 수득하였다. MS: 536 m/z [M+H]+.
B. 실시예 271. 3-(3-((2-(3-((6-플루오로-4-(1H-파이라졸-5-일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)페닐)프로판산
THF(10 mL) 중 메틸 3-(3-((2-(3-((6-플루오로-4-(1H-파이라졸-5-일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)페닐)프로파노에이트(26 mg, 0.048 mmol)의 교반된 용액에 물(0.5 mL) 중 수산화 리튬(6 mg, 0.24 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 ℃에서 여덟 시간 동안 교반하고, 물(8 mL)로 희석하고, 1 N 염산으로 약 pH 4까지 조정하고, 에틸 아세테이트(40 mL x 4)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(13 mg, 51%)로서 수득하였다. MS: 522 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 4H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.09-7.06 (m, 2H), 6.85-6.83 (m, 1H), 6.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.91-2.87 (m, 2H), 2.58-2.54 (m, 2H) ppm.
실시예 272
3-(6-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시에틸)피리딘-2-일)프로판산
272
A. 에틸 3-(6-((2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트
글로브 박스 안의 반응 튜브에 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)-N-(프로프-2-인-1-일)벤즈이미드아마이드(350 mg, 0.71 mmol, 실시예 89, C단계), 에틸 3-(6-브로모피리딘-2-일)프로파노에이트(220 mg, 0.85 mmol), Pd(PPh3)4(82 mg, 0.07 mmol), CuI(27 mg, 0.14 mmol), 탄산 포타슘(490 mg, 3.55 mmol), 및 DMF(10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 염수(15 mL x 2)로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(130 mg, 수율 27%)로서 수득하였다. MS: 671 m/z [M+H]+.
B. 에틸 3-(6-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-카보닐)피리딘-2-일)프로파노에이트
에틸 아세테이트(5 mL) 중 에틸 3-(6-((2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트(114 mg, 0.17 mmol)의 교반된 용액에 이산화망간(296 mg, 3.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하고, 여과하고, 메탄올(10 mL x 2)로 헹구었다. 여과물을 농축하여 조 표제 화합물을 고체(101 mg, 87%)로서 수득하였다. MS: 685 m/z [M+H]+.
C. 3-(6-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-카보닐)피리딘-2-일)프로판산
실시예 89의 E단계에 대해 기재된 조건을 사용하여, 에틸 3-(6-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1-토실-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-카보닐)피리딘-2-일)프로파노에이트(101 mg)를 가수분해 하고, 수산화 리튬으로 탈보호기화하여 표제 화합물을 고체(40 mg, 54%)로서 수득하였다. MS: 503 m/z [M+H]+.
D. 실시예 272. 3-(6-(1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시에틸)피리딘-2-일)프로판산
THF(6 mL) 중 3-(6-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-카보닐)피리딘-2-일)프로판산(60 mg, 0.12 mmol)의 교반된 용액에 글로브 박스에서 메틸마그네슘 브로마이드(THF 중 3 M)(200 uL, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 세 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 포화 염화 암모늄 용액(10 mL x 2) 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체(18.9 mg, 30%)로서 수득하였다. MS: 519 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.70-7.67 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.28 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.21-7.08 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.92-6.79 (m, 1H), 6.52 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.89 (s, 3H) ppm.
실시예 273
3-(3-(1-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)페닐)프로판산
273
A. 메틸 3-(3-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-카보닐)페닐)프로파노에이트
실시예 44의 A 및 B단계에 대해 기재된 조건을 사용하되, 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미드아마이드를 5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤즈이미드아마이드(604 mg, 1.98 mmol)로 교환하여 표제 화합물을 황색 시럽(290 mg)으로서 제조하였다. MS: 520 m/z [M+H]+.
B. 메틸 3-(3-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-카보닐)페닐)프로파노에이트
THF(15 mL) 중 메틸 3-(3-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-카보닐)페닐)프로파노에이트(290 mg, 0.56 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃, 질소하에 수소화 소듐(광유 중 60%)(78 mg, 1.95 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 한 시간 동안 교반하고, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(325 mg, 1.95 mmol)를 첨가한 다음, 실온에서 또 다른 한 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트(45 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(45 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 14~24% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 시럽(270 mg, 61%)으로서 수득하였다. MS: 780 m/z [M+H]+.
C. 메틸 3-(3-(1-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2,2,2-트라이플루오로-1-((트라이메틸실릴)옥시)에틸)페닐)프로파노에이트
THF(5 mL) 중 메틸 3-(3-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-카보닐)페닐)프로파노에이트(100 mg, 0.128 mmol)의 교반된 용액에 (트라이플루오로메틸)트라이메틸실레인(183 mg, 1.28 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 한 시간 동안 교반하고, 포타슘 삼차-뷰틸옥사이드(72 mg, 0.64 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하고, 빙냉 포화 염화 암모늄 용액(20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하여 조 표제 화합물을 갈색 시럽(118 mg, 100%)으로서 수득하였다. MS-ESI m/z: 922 m/z [M+H]+.
D. 실시예 273. 3-(3-(1-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)페닐)프로판산
THF(10 mL) 중 메틸 3-(3-(1-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2,2,2-트라이플루오로-1-((트라이메틸실릴)옥시)에틸)페닐)프로파노에이트(100 mg, 0.108 mmol)의 교반된 용액에 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1 M)(5 mL, 5.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트(80 mL)로 희석하고, 염수(15 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인 중 5% 메탄올)에 의해 정제하여 갈색 오일을 수득하였고, 이를 분취용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(4.2 mg, 6%)로서 수득하였다. MS-ESI m/z: 576 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.50-7.47 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 3H), 7.14 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 6.53 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H) ppm.
실시예 274
라세미 -3-(3-((2r,4s)-2-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)페닐)프로판산
274
및
실시예 275
라세미 -3-(3-((2r,4r)-2-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)페닐)프로판산
275
A. 3-(3-아이오도페닐)아크릴알데하이드
톨루엔(50 mL) 중 3-아이오도벤즈알데하이드(2.6 g, 11.2 mmol) 및 2-(트라이페닐-5-포스파닐리덴)아세트알데하이드(3.5 g, 11.4 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하고, 물(50 mL x 2) 및 염수(50 mL x 2)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, v/v, 6/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일(2.2 g, 76%)로서 수득하였다. MS: 259 m/z [M+H]+.
B. 3-(3-아이오도페닐)옥시레인-2-카브알데하이드
메탄올(40 mL) 중 (Z)-3-(3-아이오도페닐)아크릴알데하이드(2.2 g, 8.53 mmol)의 교반된 용액에 삼차-뷰틸 퍼옥사이드(1.9 mL, 10.2 mmol, 데케인 중 5.5 N)를 적가하고, 1 N 수산화 소듐을 첨가하는 동안 pH 8.0~8.5로 유지하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하고, 물(50 mL x 2) 및 염수(50 mL x 2)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일(2 g, 86%)로서 수득하였다.
C. (2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)(3-아이오도페닐)메탄올
DMF(25 mL) 중 3-(3-아이오도페닐)옥시레인-2-카브알데하이드(1 g, 3.65 mmol) 및 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미드아마이드(989 mg, 3.28 mmol, 중간체 24-10)의 용액을 75 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150 mL)로 희석하고, 물(50 mL x 4) 및 염수(50 mL x 2)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트/다이클로로메테인, v/v, 2/1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(1.1 g, 55%)로서 수득하였다. MS: 558 m/z [M+H]+.
D. (2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)(3-아이오도페닐)메타논
THF(30 mL) 중 (2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)(3-아이오도페닐)메탄올(2.2 g, 3.95 mmol)의 교반된 용액에 이산화망간(3.4 g, 39.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 농축하고, 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트/다이클로로메테인, v/v, 2/1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(1.7 g, 69%)로서 수득하였다. MS: 556 m/z [M+H]+.
E. 1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1-(3-아이오도페닐)뷰트-3-엔-1-올
THF(20 mL) 중 (2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)(3-아이오도페닐)메타논(1.2 g, 2.16 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 알릴마그네슘 브로마이드(에터 중 1 N, 21.6 mL, 21.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 한 시간 동안 실온에서 교반하고, 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(100 mL x 2)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 물(50 ml) 및 염수(50 ml)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트/다이클로로메테인, v/v, 2/1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(1.2 g, 93%)로서 수득하였다. MS: 598 m/z [M+H]+.
F. 4-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)-4-(3-아이오도페닐)뷰테인-1,2,4-트라이올
THF(35 mL) 및 아이소프로판올(5 mL) 중 1-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1-(3-아이오도페닐)뷰트-3-엔-1-올(2.4 g, 3.85 mmol)의 교반된 용액에 4-메틸모폴린 N-옥사이드(900 mg, 7.71 mmol) 및 사산화 오스뮴(10 방울, 물 중 1%)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 아황산 소듐(30 mL)을 첨가하고, 또 다른 0.5시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(80 mL x 2)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 물(50 ml), 염수(50 ml)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인 중 10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(2.1 g, 86%)로서 수득하였다. MS: 632 m/z [M+H]+.
G. 5-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-5-(3-아이오도페닐)테트라하이드로퓨란-3-올
다이클로로메테인(30 mL) 중 4-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)-4-(3-아이오도페닐)뷰테인-1,2,4-트라이올(1.1 g, 1.74 mmol)의 교반된 용액에 p-톨루엔설폰산(60 mg, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하고, 물(40 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(70 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 물(50 ml) 및 염수(50 ml)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트/다이클로로메테인, v/v, 2/1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(640 mg, 60%)로서 수득하였다. MS: 614 m/z [M+H]+.
H. 라세미-에틸-(E)-3-(3-((2r,4s)-2-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)페닐)아크릴레이트(이성질체 1) 및 라세미-에틸 (E)-3-(3-((2r,4r)-2-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)페닐)아크릴레이트(이성질체 2)(임의로 할당된 상대적 입체화학)
DMF(15 mL) 중 5-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-5-(3-아이오도페닐)테트라하이드로퓨란-3-올(620 mg, 1.01 mmol), 에틸 아크릴레이트(303 mg, 3.03 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(23 mg, 0.10 mmol), P(o-Tol)3(92 mg, 0.30 mmol), 및 트라이에틸아민(306 mg, 3.03 mmol)의 용액을 110 ℃에서 0.5시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 물(50 ml x 4) 및 염수(50 ml x 2)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인 중 10% 메탄올)에 의해 정제한 다음, 분취용 HPLC에 의해 라세미-에틸-(E)-3-(3-((2r,4s)-2-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)페닐)아크릴레이트(32 mg, 이성질체 1) 및 라세미-에틸-(E)-3-(3-((2r,4r)-2-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)페닐)아크릴레이트(78 mg, 이성질체 2)를 시스 및 트랜스 이성질체(이미다졸 고리에 대해 상대적으로 하이드록실, 상대 입체화학을 임의로 할당함)로서 둘 다 백색 고체로서 수득하였다. 총 수율: 19%. MS: 586 m/z [M+H]+.
I. 라세미-에틸 3-(3-((2r,4s)-2-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)페닐)프로파노에이트
THF(7 mL) 중 라세미-에틸 (E)-3-(3-((2r,4s)-2-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)페닐)아크릴레이트(이성질체 1)(47 mg, 0.08 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C(30 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수소하에 다섯 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축하여 표제 화합물을 연황색 고체(40 mg, 85%, 이성질체 1)로서 수득하였다. MS: 588 m/z [M+H]+.
J. 실시예 274. 라세미-3-(3-((2r,4s)-2-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)페닐)프로판산
THF(5 mL) 중 라세미-에틸 3-(3-((2r,4s)-2-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)페닐)프로파노에이트(40 mg, 0.07 mmol, 이성질체 1)의 교반된 용액에 물(0.5 mL) 중 수산화 리튬(11 mg, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(10 mL)로 희석하고, 1 N 염산으로 약 pH 4까지 산성화하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 농축하고, 생성된 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(10.5 mg, 27%, 이성질체 1)로서 수득하였다. MS: 560 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46-7.43 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.27 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.63-4.60 (m, 1H), 4.11-4.08 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 2.91 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (dd, J = 4.4, 13.6 Hz, 1H) ppm.
K. 실시예 275. 라세미-3-(3-((2r,4r)-2-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)페닐)프로판산
위의 실시예 274의 I 및 J단계에 대해 기재된 조건을 사용하되, 라세미-에틸 (E)-3-(3-((2r,4s)-2-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)페닐)아크릴레이트(이성질체 1)를 라세미-에틸 (E)-3-(3-((2r,4r)-2-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)페닐)아크릴레이트(이성질체 2, 상대 입체화학이 무작위로 배정됨)를 교환하여, 표제 화합물을 백색 고체(16 mg)로서 수득하였다. MS: 560 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51-7.48 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 3H), 7.22-7.11 (m, 3H), 6.81-6.77 (m, 1H), 6.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.54-4.52 (m, 1H), 4.10-4.08 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 3.6, 9.2 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.87-2.83 (m, 1H), 2.60 (dd, J = 4.2, 13.6 Hz, 1H), 2.51 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H) ppm.
실시예 276
3-(3-(1,1-다이플루오로-2-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)프로판-2-일)페닐)프로판산
276
A. 5-(3-(5-(1,1-다이플루오로-2-(3-아이오도페닐)프로판-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-4-플루오로페녹시)-6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌
메틸 3-(3-(3-브로모-2-옥소프로필)페닐)프로파노에이트(중간체 21)를 1-브로모-4,4-다이플루오로-3-(3-아이오도페닐)-3-메틸뷰탄-2-온(332 mg, 0.83 mmol, 중간체 38)으로 교환하고, 실시예 22의 A단계에서 기재된 반응 절차를 사용하여 표제 화합물을 고체(244 mg, 51%)로서 제조하였다. MS: 638 m/z [M+H]+.
B. 5-(3-(5-(1,1-다이플루오로-2-(3-아이오도페닐)프로판-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-4-플루오로페녹시)-6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌
메틸 3-(3-((2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)페닐)프로파노에이트를 5-(3-(5-(1,1-다이플루오로-2-(3-아이오도페닐)프로판-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-4-플루오로페녹시)-6-플루오로-4-(메틸싸이오)-1H-인돌(244 mg, 0.06 mmol)로 교환하고, 실시예 22의 B단계에 기재된 반응 절차를 사용하여 표제 화합물을 고체(120 mg, 47%)로서 제조하였다. MS: 670 m/z [M+H]+.
C. 실시예 276. 3-(3-(1,1-다이플루오로-2-(2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)프로판-2-일)페닐)프로판산
(2-(3-((6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)싸이아졸-4-일)(3-아이오도페닐)메타논을 5-(3-(5-(1,1-다이플루오로-2-(3-아이오도페닐)프로판-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-4-플루오로페녹시)-6-플루오로-4-(메틸설폰일)-1H-인돌(120 mg, 0.18 mmol)로 교환하고, 실시예 37에 대해 기재된 두 단계 반응 순서(C 및 D단계)를 사용하여 표제 화합물을 고체(18 mg, 두 단계에서 15%)를 제조하였다. MS: 616 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.66-7.51 (m, 3H), 7.22-7.11 (m, 7H), 6.94-6.92 (m, 1H), 6.53-6.25 (t, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.89-2.85 (t, 2H), 2.51-2.47 (t, 2H), 1.79 (s, 3H) ppm.
실시예 277
3-(3-(1-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-2,2-다이메틸프로필)페닐)프로판산
277
A. 1-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-(3-아이오도페닐)-2,2-다이메틸프로판-1-올
2-플루오로-5-((6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미드아마이드(중간체 24-10)를 5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤즈이미드아마이드(중간체 24-9)로 및 알릴마그네슘 브로마이드를 삼차-뷰틸 마그네슘 클로라이드로 교환하고, 실시예 274 및 실시예 275(C 내지 E단계)에 대해 기재된 삼단계 반응 순서를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체(570 mg, 6%)로서 제조하였다. MS-ESI m/z: 618 m/z [M+H]+.
B. 메틸 (E)-3-(3-(1-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)페닐)아크릴레이트
3-아이오도페닐아세트산을 1-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-(3-아이오도페닐)-2,2-다이메틸프로판-1-올로 교환하고, 중간체 21A에 대해 기재된 헥(Heck) 커플링 반응 절차를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 제조하였다. MS-ESI m/z: 576 m/z [M+H]+.
C. 메틸 3-(3-(1-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-2,2-다이메틸프로필)페닐)프로파노에이트
아세트산(6 mL) 중 메틸 (E)-3-(3-(1-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-1-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)페닐)아크릴레이트(230 mg, 0.45 mmol)의 교반된 용액에 Pd/C(탄소상 10%)(200 mg) 및 암모늄 폼메이트(712 mg, 11.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 탈기시키고 110 ℃에서 두 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고. 증발시키고, 분취용 TLC(석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(160 mg, 71%)로서 수득하였다. MS-ESI m/z: 562 m/z [M+H]+.
D. 실시예 277. 3-(3-(1-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-2,2-다이메틸프로필)페닐)프로판산
THF(6 mL) 및 물(3 mL) 중 메틸 3-(3-(1-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-2,2-다이메틸프로필)페닐)프로파노에이트(160 mg, 0.29 mmol) 및 수산화 리튬(68 mg, 2.9 mmol)의 용액을 실온에서 세 시간 동안 교반하였다. 대부분의 THF를 감압하에 제거하고, 잔류물을 3 M 염산으로 약 pH 5까지 산성화하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(148.4 mg, 95%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59 (s, 1H), 7.50-7.48 (m, 1 H), 7.33-7.22 (m, 5 H), 7.17-7.07 (m, 3H), 6.57 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.01 (s, 9H) ppm. MS-ESI m/z: 548 m/z [M+H]+.
실시예 278
3-(3-(1-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-플루오로페닐)프로판산의 거울상이성질체 1(278A)
및
3-(3-(1-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-플루오로페닐)프로판산의 거울상이성질체 2(278B)
278
A. 5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로-N-메틸벤즈이미드아마이드
톨루엔(10 mL) 중 메틸아민 하이드로클로라이드(0.469 g, 6.94 mmol)의 교반된 용액에 트라이메틸알루미늄(6.94 mL, 6.94 mmol)을 0 ℃에서 아르곤하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 두 시간 동안 교반하고, 5-[(4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-2-플루오로벤조나이트릴(100 mg, 0.347 mmol, H단계의 생성물, 실시예 100)을 첨가하고, 120 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 조 생성물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인 중 6% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(70 mg, 63%)로서 수득하였다. MS: 320 m/z [M+H]+.
B. 에틸 3-(3-(1-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-플루오로페닐)프로파노에이트
DMF(10 mL) 중 에틸 3-(3-(4-브로모-3-옥소뷰탄-2-일)-2-플루오로페닐)프로파노에이트(280 mg, 0.811 mmol 중간체 21-9)의 교반된 용액에 5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로-N-메틸벤즈이미드아마이드(259 mg, 0.811 mmol) 및 중탄산 소듐(136 mg, 1.62 mmol)를 질소하에 첨가하였다. 혼합물을 75 ℃에서 밤새 교반하고, 실온까지 냉각하고 물(30 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(40 mL x3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(150 mg, 33%)로서 수득하였다. MS: 566 m/z [M+H]+.
C. 손 대칭 분리
라세미 에틸 3-(3-(1-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-플루오로페닐)프로파노에이트(150 mg, 0.265 mmol)를 (S,S)웰크 컬럼(20 x 250 mm, 10 마이크론)을 사용하고, 40% 이산화탄소 및 60% 메탄올(메탄올 중 0.2% 포화된 암모니아)로 용리하여, 배압 100 par, 유량 80 g/분, 및 컬럼 온도 35 ℃에서 SFC로 분리하였다.
피크 1: 백색 고체(51 mg, 34%)로서 에틸 3-(3-(1-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-플루오로페닐)프로파노에이트의 순수한 거울상이성질체 1.
피크 2: 백색 고체(48 mg, 32%)로서 에틸 3-(3-(1-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-플루오로페닐)프로파노에이트의 순수한 거울상이성질체 2.
D. 실시예 278A. 3-(3-(1-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-플루오로페닐)프로판산의 거울상이성질체 1
메탄올(1 mL), THF(2 mL), 및 물(1 mL)의 혼합물 중 에틸 3-(3-(1-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-플루오로페닐)프로파노에이트(51 mg, 0.09 mmol)의 거울상이성질체 1의 교반된 용액에 수산화 리튬(18.9 mg, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 두 시간 동안 교반하고, 물(10 mL)을 첨가하고, THF를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물(1 mL)에 용해시키고, 염산(1 N)으로 약 pH 4까지 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 황색 고체(41.7 mg, 86%)로서 수득하였다. MS: 538 m/z [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 0.96분.
E. 실시예 278B. 3-(3-(1-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-플루오로페닐)프로판산의 거울상이성질체 2
에틸 3-(3-(1-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-플루오로페닐)프로파노에이트의 거울상이성질체 1을 거울상이성질체 2로 교환하고, 위의 실시예 278A의 합성에 대해 기재된 가수분해 반응 절차를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체(39.4 mg, 86%)로서 제조하였다. MS: 538 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56 (s, 1H), 7.42 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34-7.23 (m, 4H), 7.20-7.01 (m, 3H), 6.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.65-4.47 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.97 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. LC-MS 체류 시간: 0.96분.
실시예 279
3-(2-플루오로-3-((2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-((메틸설폰일)메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)페닐)프로판산
279
A. 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-((메틸설폰일)메틸)-1-(페닐설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴
DMF(5 mL) 중 5-((4-(브로모메틸)-6-플루오로-1-(페닐설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤조나이트릴(0.502 g, 1.0 mmol, 중간체42) 및 메탄설핀산, 소듐 염(0.51 g, 5.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 15~25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(0.4 g, 80%)로서 수득하였다. MS: 525 m/z [M+Na]+.
B. 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-((메틸설폰일)메틸)-1-(페닐설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미드아마이드
5-(벤조[d]싸이아졸-5-일옥시)-2-플루오로벤조나이트릴을 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-((메틸설폰일)메틸)-1-(페닐설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)벤조나이트릴(0.4 g, 0.8 mmol)로 교환하고, 중간체 43에 대해 기재된 절차를 사용하여 표제 화합 물을 제조하였다. MS: 520 m/z [M+H]+.
C. 에틸 3-(2-플루오로-3-((2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-((메틸설폰일)메틸)-1-(페닐설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)페닐)프로파노에이트
5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤즈이미드아마이드를 2-플루오로-5-((6-플루오로-4-((메틸설폰일)메틸)-1-(페닐설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)벤즈이미드아마이드(0.4 g, 0.8 mmol)로 교환하고, 실시예 100의 J단계에서 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 752 m/z [M+H]+.
D. 실시예 279. 3-(2-플루오로-3-((2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-((메틸설폰일)메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)페닐)프로판산
THF(3 mL) 중 에틸 3-(2-플루오로-3-((2-(2-플루오로-5-((6-플루오로-4-((메틸설폰일)메틸)-1-(페닐설폰일)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)페닐)프로파노에이트(100 mg, 0.14 mmol)의 교반된 용액에 물(1 mL) 중 수산화 리튬(30 mg, 0.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물(10 mL)로 희석하였다. 혼합물을 1 N 수성 염산으로 약 pH 6까지 조정하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(36.5 mg, 47%)로서 수득하였다. MS: 584 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.25-7.12 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 1H), 7.04-6.95 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.04-2.87 (m, 5H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H) ppm.
실시예 280
3-(3-((2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-1H-이미다졸-5-일)메틸)-2-플루오로페닐)프로판산
280
A. (5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)메탄아민
THF(200 mL) 중 5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤조나이트릴(10 g, 347 mmol)의 교반된 용액에 포화 수성 수산화 암모늄(20 mL) 및 라니 니켈(10 g)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 풍선하에 실온에서 밤새 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하고, 잔류물을 실리카 젤에서 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인 중 10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: 293 m/z [M+H]+.
B. 메틸 4-(3-브로모-2-플루오로페닐)-3-옥소뷰타노에이트
아세토나이트릴(200 mL) 중 포타슘 3-에톡시-3-옥소-프로파노에이트(15.3 g, 90.1 mmol)의 교반된 용액에 마그네슘 다이클로라이드 일수화물(10.2 g, 107 mmol) 및 N,N-다이에틸에탄아민(13.9 g, 137 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 두 시간 동안 교반하였다 (용액 A). 아세토나이트릴(100 mL) 중 2-(3-브로모-2-플루오로-페닐)아세트산(10 g, 43 mmol)의 또 다른 용액에 실온에서 카보닐디이미다졸(7.65 g, 47.2 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 위의 용액 A를 첨가하고, 30분 동안 교반한 다음, 80 ℃로 두 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 염산(2 N, 160 mL)으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 포화 탄산 수소 및 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 젤에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에터 중 0~15% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 액체(10 g, 81%)로서 수득하였다. MS: 288, 290 m/z [M+H]+.
C. 메틸 4-(3-브로모-2-플루오로페닐)-2-(하이드록시이미노)-3-옥소뷰타노에이트
아세트산(120 mL) 중 메틸 4-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-3-옥소-뷰타노에이트(10 g, 33.2 mmol)의 교반된 용액에 물(60 mL) 중 소듐 나이트릴(2.41 g, 34.9 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 세 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(100 mL x 4)로 추출하였다. 조합 유기상을 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 젤에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에터 중 0~30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(7.7 g, 68%)로서 수득하였다.
D. 메틸 5-(3-브로모-2-플루오로벤질)-2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-카복실레이트
아세토나이트릴(170 mL) 중 메틸 4-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-2-하이드록시이미노-3-옥소-뷰타노에이트(4.35 g, 13.0 mmol) 및 [5-[(4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-2-플루오로-페닐]메탄아민(3.96 g, 13.0 mmol)의 용액을 밤새 환류시킨 다음, 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0~50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(2.7 g, 31%)로서 수득하였다. MS: 574, 576 m/z [M+H]+.
E. 3-(3-((2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-4-(메톡시카보닐)-1H-이미다졸-5-일)메틸)-2-플루오로페닐)프로판산
(5-(3-(4-(3-아이오도벤질)싸이아졸-2-일)페녹시)-1H-인돌-4-일)메탄올을 메틸 5-(3-브로모-2-플루오로벤질)-2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-카복실레이트로 교환하고, 실시예 99에 대해 기재된 삼단계 반응 순서(D, E, F단계)를 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 제조하였다. MS: 568 m/z [M+H]+.
F. 실시예 280. 3-(3-((2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-1H-이미다졸-5-일)메틸)-2-플루오로페닐)프로판산
THF(5 mL) 중 3-[3-[[2-[5-[(4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-2-플루오로-페닐]-4-메톡시카보닐-1H-이미다졸-5-일]메틸]-2-플루오로-페닐]프로판산(400 mg, 0.53 mmol)의 교반된 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(5 mL, 15 mmol, 다이에틸 에터 중 3 M)를 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 네 시간 동안 교반하고, 물(20 mL)로 ??칭하고, 1 N 염산으로 약 pH 4까지 조정하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(8.2 mg, 2.65%)을 수득하였다. MS: 568 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37-7.31 (m, 1H), 7.18 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.10-6.96 (m, 3H), 6.87-6.80 (m, 2H), 6.74 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 2.84 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.40 (s, 6H) ppm.
실시예 282A 및 282B
2-(3-(1-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)에틸-2,2,2-d3)-2-플루오로페닐)아세트산의 (R) 및 (S)
A. 2-(3-(1-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)에틸-2,2,2-d3)-2-플루오로페닐)아세트테이트의 (R) 및 (S)
N,N-다이메틸폼아마이드(8 mL) 중 5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로벤즈이미드아마이드(중간체 24-9, 546 mg, 1.79 mmol) 및 중탄산 소듐(231 mg, 2.75 mmol)의 교반된 용액에 에틸 (S)-2-(3-(4-브로모-3-옥소뷰탄-2-일-1,1,1-d3)-2-플루오로페닐)아세테이트(중간체 53, 460 mg, 1.05 mmol)를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 75 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각하고, 물(20 mL)로 ??칭하였다. 용액을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 물, 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 자동 플래시 크로마토그래피(40 g 실리카 젤 컬럼, 석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물(190 mg, 27%)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS(ESI): 280 m/z [M+H]+. 손 대칭 HPLC 순도: 1.60분에 16%(R 거울상이성질체), 2.88분에 60%(S 거울상이성질체), 및 불순물. (손 대칭 SFC 컬럼 조건: S,S-웰크-O1, 4.6 x 250 mm, 5 μM, 이동상: 이산화탄소/메탄올(메탄올 중 0.2% 7 M 암모니아) = 65:35, 컬럼 온도: 40 ℃, 배압: 120 bar, 유량: 4.0 mL/분).
이 연황색 오일을 다음 조건하에 추가로 SFC 정제하였다. 기기: SFC-150(워터스), 컬럼: 웰크 20 x 250 mm, 10 μm, 컬럼 온도: 35 ℃, 이동상: 이산화탄소/메탄올(메탄올 중 0.2% 7 M 암모니아) = 55/45, 유량: 100 g/분, 배압: 100 bar, 검출 파장: 214 nm, 주기 시간: 4.5분, 샘플 용액: 20 mL의 메탄올에 용해된 190 mg, 주입 부피: 1 mL. 제1 용리제는 에틸 (R)-2-(3-(1-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)에틸-2,2,2-d3)-2-플루오로페닐)아세테이트(25 mg, 16%, 백색 고체)이다. 제2 용리제는 에틸 (S)-2-(3-(1-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)에틸-2,2,2-d3)-2-플루오로페닐)아세테이트(90 mg, 56%, 백색 고체)이다.
B. (R)-2-(3-(1-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)에틸-2,2,2-d3)-2-플루오로페닐)아세트산
테트라하이드로퓨란/물/메탄올(0.3 mL/0.1 mL/0.1 mL) 중 에틸 (R)-2-(3-(1-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)에틸-2,2,2-d3)-2-플루오로페닐)아세테이트(25 mg, 0.044 mmol)의 교반된 용액에 수산화 리튬 일수화물(3.9 mg, 0.0925 mmol)을 첨가하였다.반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물(4 mL)로 희석하고 1 M 염산으로 약 pH 4까지 산성화하였다. 용액을 에틸 아세테이트(3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 염수로 세척하고, 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(8.7 mg, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): 513 m/z [M+H]+: 체류 시간: 1.52분, 순도: > 99%(214 nm). (LC- MS 방법: 이동상: A: 물(0.1% 폼산), B: 아세토나이트릴(0.1% 폼산), 구배: 10% B에서 90%B로 1.3분 이내, 90%B로 1.5분 동안, 다시 5%B로 0.01분 이내 증가, 유량: 2 mL/분, 컬럼: 선파이어 C18, 4.6 * 50 mm, 3.5 μm). 손 대칭 HPLC 순도: 98.4%(96.8% ee), 체류 시간: 2.89분, (손 대칭 SFC 조건: (R,R)-웰크-O1, 4.6 x 100 mm, 3.5 μm, 이동상: 이산화탄소/메탄올(메탄올 중 0.2% 7 M 암모니아) = 70:30, 주입 부피: 5 μL, 실행 시간: 6분, 유량: 3.0 mL/분, 배압: 2,000 psi, 컬럼 온도: 40 ℃). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48-7.45 (m, 1H), 7.28 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.19-7.10 (m, 3H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.96-6.91 (m, 2H), 6.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.64 (s, 2H) ppm.
C. (S)-2-(3-(1-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)에틸-2,2,2-d3)-2-플루오로페닐)아세트산
B단계에서 기재된 것과 동일한 조건을 이용하여, 에틸 (S)-2-(3-(1-(2-(5-((4,6-다이플루오로-1H-인돌-5-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)에틸-2,2,2-d3)-2-플루오로페닐)아세테이트(90 mg, 0.158 mmol)를 가수분해하여 표제 화합물(34 mg, 42%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): 513 m/z [M+H]+: 체류 시간: 1.52분, 순도: > 99%(214 nm)(LC-MS 방법: 이동상: A: 물(0.1% 폼산) B: 아세토나이트릴(0.1% 폼산), 구배: 10% B에서 90% B로 1.3분 이내, 90% B로 1.5분 동안, 다시 5% B로 0.01분 이내 증가, 유량: 2 mL/분, 컬럼: 선파이어 C18, 4.6 x 50 mm, 3.5 μm). 손 대칭 HPLC 순도: 98.4%(96.8% ee), 체류 시간: 2.89분, (손 대칭 SFC 조건: (R,R)-웰크-O1, 4.6 x 100 mm, 3.5 μm, 이동상: 이산화탄소/메탄올(메탄올 중 0.2% 7 M 암모니아) = 70:30, 주입 부피: 5 μL, 실행 시간: 6분, 유량: 3.0 mL/분, 배압: 2,000 psi, 컬럼 온도: 40 ℃). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48-7.45 (m, 1H), 7.28 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.21-6.95 (m, 7H), 6.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.64 (s, 2H) ppm.
생물학적 검정
실시예 283: 차동 정적 광 산란[differential static light scattering, DSLS]을 사용한 응집 분석
정제된 재조합 NBD1을 이전에 기재된 방법(문헌[A. Schmidt, J.L. Mendoza, P. J. Thomas (2011) Biochemical and Biophysical Approaches to Probe CFTR Structure (365-376) M.D. Amaral, K. Kunzelmann (eds.), Cystic Fibrosis, Methods in Molecular Biology 741, Springer Science+Business Media])을 사용하여 생산하였다. NBD1의 열 안정성에 대한 시험 화합물의 효과는 하빈저 스타게이저(Harbinger Stargazer)-384 기기(Epiphyte Three, Toronto, Canada)를 사용하여 차동 정적 광 산란[DSLS]에 의해 평가하였다. 시험 화합물을 용해시키고 희석하여 원하는 100% DMSO으로 농축하였다. 화합물 또는 DMSO 대조군(100 nL)을 에코(Echo) 555 음향 액체 핸들러(Labcyte Inc., San Jose, CA)를 사용하여 385웰 저부피 광학 플레이트(Corning Inc., Corning, NY)의 웰 내로 스탬핑하였다.
NBD1 단백질을 1% 글리세롤을 함유하는 S200 완충제(50 mM 트리스-HCl, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 2 mM ATP, 2 mM DTT, pH 7.6)에 0.2 mg/ml로 희석하였다. 10 uL의 단백질 용액을 시험 화합물이 들어있는 384웰 플레이트에 분취하고, eP모션(epMotion) 로봇 액체 핸들러(Eppendorf North America, Hauppauge, NY)를 사용하여 10 uL 광유를 단백질 용액에 오버레이하였다. 스타게이저 기기에 넣은 후, 플레이트를 분당 1 ℃에서 70 ℃까지 가열하였다. 이미지를 25 ℃에서 70 ℃까지 0.5 ℃마다 캡처하였다. 실험이 끝날 때, 기기 소프트웨어에서 이미지 파일과 분석된 데이터를 자동으로 통합하였다. 각 웰에 대해 선형 회귀 곡선을 생성하여, 시간 경과에 따른 광 산란의 증가를 나타내었다. 곡선의 변곡점을 기준으로 응집 온도[temperature of aggregation, Tagg]를 계산하였다. 실험 전반에 걸쳐 데이터를 보다 양호하게 비교하기 위해, DMSO 대조군 웰에 대한 평균 Tagg를 계산하고 화합물을 함유하는 웰에 대한 값으로부터 차감하여 "ΔTagg" 값을 수득하였다. 이들 ΔTagg 값은 화합물의 안정화 효능을 반영한다. 데이터를 아래 표 5에 제시한다.
실시예 284: DMSO @ 10 μM에 대한 TECC24 AUC 배수
CFTR 매개 상피통과 염화물 수송에 대한 시험제의 효과는 TECC24 기록 분석을 사용하여 측정하였다. 시험제를 DMSO에 용해시켰다. 용해된 시험제를 DMEM/F12, 울트로저(Ultroser) G[2%, 크레센트 케미칼(Crescent Chemical), 카탈로그 번호 67042], 하이클론 태아 클론[Hyclone Fetal Clone] II[2%, GE 헬스케어(GE Healthcare)], 카탈로그 번호 SH30066.02], 소 뇌 추출물[0.25%, 론자(Lonza), 카탈로그 번호 CC-4098], 인슐린(2.5 μg/mL), IL-13(10 ng/mL), 하이드로코르티손(20 nM), 트랜스페린(2.5 μg/mL), 트라이아이오도타이로닌(500 nM), 에탄올아민(250 nM), 에피네프린(1.5 μM), 포스포에탄올아민(250 nM), 및 레틴산(10 nM)을 함유하는 배양 배지와 혼합하였다. 트랜스웰(Transwell) HTS 24웰 세포 배양 삽입물[코스타(Costar), 카탈로그 번호 3378]상에서 성장시킨 ΔF508 동형접합 CF 공여자(CF-HBE 세포, 노스캐롤라이나 대학 낭포성 섬유증 조직 조달 센터)에서 수득한 1차 인간 기관지 상피세포를 배양 배지에 용해된 시험제 또는 대조군에 노출시켰다. CF-HBE 세포를 36.5 ℃에서 48시간 동안 배양한 후 TECC24 기록을 시험제, 양성 대조군, 또는 비히클[DMSO]의 존재 또는 부재하에 수행하였다.
배양 후, 시험제 또는 대조군 처리된 CF-HBE 세포를 함유하는 트랜스웰 세포 배양 삽입물을 TECC24 장치[TECC v7 또는 MTECC v2, EP 디자인(EP Design)]에 넣고 전류-클램프 모드로 구성된 웰당 4개의 AgCl 전극을 사용하여 상피 관통 전압[transepithelial voltage, VT] 및 저항(TEER)을 기록하였다. 정점측 및 기저측 수조 용액 둘 다는 140 NaCl, 5 KCl, 2 CaCl2, 1 MgCl2, 10 HEPES, 및 10 글루코스(NaOH로 pH 7.4까지 조정됨)를 함유하였다(단위: mM). 기저 Na+ 흡수를 억제하기 위해, ENaC 억제제 벤자밀(10 μM)을 수조에 첨가하였다. 그다음, 아데닐산 고리화효소 활성화제인 포스콜린(10 μM)을 수조에 첨가하여 CFTR을 활성화시켰다. 포스콜린으로 자극된 Cl 수송은 특이성을 확인하기 위해 실험이 끝날 때 수조에 CFTR 억제제-172(20 μM)를 첨가하여 중단하였다. VT 및 TEER 기록은 TECC 또는 MTECC 소프트웨어(EP 디자인)를 사용하여 일상적인 간격을 두고 디지털 방식으로 획득하였다. VT 및 TEER을 등가의 상피 관통 Cl-전류[IEQ]로 변환하고, 포스콜린과 CFTR 억제제-172 첨가 사이의 IEQ 시간경과의 곡선하 면적[Area Under the Curve, AUC]을 엑셀(Excel)[마이크로소프트(Microsoft)]을 사용하여 생성하였다. 효능은 시험제 AUC를 비히클 AUC로 나눈 비로서 표현된다. AUC에 기반한 EC50은 힐슬로프(HillSlope) 고정 = 1인 프리즘(Prism) 소프트웨어[그래프패드(Graphpad)]에서 비선형 회귀 로그(작용제) 대 반응 함수를 사용하여 생성된다.
시험제가 CF-HBE 세포에서 포스콜린 자극된 IEQ의 AUC를 비히클에 비해 증가시키고, 이러한 증가가 CFTR 억제제-172에 의해 억제되는 경우, 시험제를 CFTR 교정제로 간주하였다. 데이터를 아래 표 6에 제시한다.
참조로서 포함
본원에서 언급된 모든 공보 및 특허는 각각의 개별 공보 또는 특허가 참조로서 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼, 그 전문이 참조로서 이로써 포함된다. 상충이 있는 경우, 본원의 임의의 정의를 포함하는 본 출원이 우세할 것이다.
균등물
본 발명의 구체적인 구현예를 기재하였지만, 위의 명세서는 예시이고 제한하지 않는다. 본 발명의 다수 변형은 본 명세서 및 하기 청구범위를 검토할 때 당업자에게 명백하게 될 것이다. 본 발명의 전체 범위는 청구범위, 이의 균등물의 전체 범위, 및 명세서, 해당 변형에 대해 참조로서 결정되어야 한다.

Claims (75)

  1. 하기 화학식 I의 화합물로서,
    [화학식 I]

    식 중,
    A는 , , 및 에서 선택되고,
    B는 O 또는 C=O이고,
    M은 CR13 또는 N이고,
    Q는 CR1 또는 N이고,
    T는 CR2 또는 N이고,
    V는 CR3 또는 N이고,
    D는 NR14 또는 S이고,
    J는 CR4a 또는 N이고,
    K는 CR4b 또는 N이고,
    L은 CR4c 또는 N이고,
    E는 CR7 또는 N이고,
    G는 CR8 또는 N이고,
    U는 N 또는 C이고,
    W는 N, NRa, O 또는 S이고,
    X는 N 또는 C이고,
    Y는 CRb, N, 또는 NRc이고,
    Z는 N, NRd, O, S, 또는 CH이고,
    -------은 단일 또는 이중 결합이고,
    Ra, Rc, 및 Rd는 H, 알킬, 또는 아랄킬에서 각각 독립적으로 선택되고,
    Rb는 H, 할로, 또는 알킬에서 선택되고,
    R1은 H, D, 할로, CN, 나이트로, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 알콕시, 하이드록시, 아미도, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 알킬카보닐, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노, 아미도, 포스피노, 싸이오알킬, 설핀일, 설폰일, 설폰이미돌릴, 포스포릴, 설포아미도, 및 아이소싸이아졸리딘-1,1-다이옥사이드에서 선택되고,
    R2는 H, 할로, CN, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 알콕시카보닐, 및 아미도에서 선택되고,
    R3은 H, 할로, CN, 및 알킬에서 선택되고,
    R4a, R4b, 및 R4c는 H, 할로, CN, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 알콕시카보닐, 및 아미도에서 각각 독립적으로 선택되고,
    R5는 H, 할로, CN, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 하이드록시, 알콕시, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아미노, 카복시, 및 아미도에서 선택되고,
    R6은 H, CN, 또는 알킬이거나,
    R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 바이닐, 카보닐, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴을 형성하고,
    R7및 R11은 H, 할로, CN, 알킬, 알콕시, 아릴, 및 헤테로아릴에서 각각 독립적으로 선택되거나,
    R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고,
    R8 및 R10은 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 알콕시, 아미도, 카복시, 알콕시카보닐, 싸이오알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴에서 각각 독립적으로 선택되거나,
    R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고,
    R9는 H, 할로, 알킬, 알카이닐, 및 알콕시에서 선택되거나,
    R8 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴을 형성하거나,
    R9 및 R10은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고,
    R12는 H, 중수소, 또는 카복시이고,
    R13은 H, 중수소, 할로, 또는 싸이오알킬이고,
    R14는 H, 설폰일, 카보닐, 또는 포스페이트이되,
    각각의 알킬, 알케닐, 알카이닐, 알콕시, 아미노, 아미도, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 중수소, 할로, CN, 나이트로, 하이드록시, 알킬, 아미노, 아미도, 옥소, 보로네이트, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 카보닐, 카복시, 아실옥시, 알콕시, 싸이오, 포스피노, 포스포노, 포스페이트, 설핀일, 설폰일, 설폰아미도, 우레이도, 아미디노, 하이드록시아미디노, 이미노설파노일, 2-테트라하이드로싸이오펜-1,1-다이옥사이드, 및 아이소싸이아졸리딘-1,1-다이옥사이드에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환되거나 비치환되며,
    R7, R8, R9, R10, 및 R11 중 적어도 하나는 H가 아니고, 단,
    E는 CR7이고, G는 CR8이고, R7, R8, R9, R10, 및 R11 중 하나는 비치환된 알킬, 할로, 또는 할로알킬인 경우, R7, R8, R9, R10, 및 R11이 부착된 상기 고리는 이중치환되는, 화합물.
  2. 제1항에 있어서, A는,, , , , 및
    에서 선택되는, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, W는 NH이고,
    X는 C이고,
    Y는 CH, C-Me, 및 C-CMe2OH에서 선택되고,
    Z는 N인, 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, W는 NH이고,
    X는 C이고,
    Y는 N이고,
    Z는 N인, 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, W는 N이고,
    X는 N이고,
    Y는 CH이고,
    Z는 CH인, 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, W는 N이고,
    X는 C이고,
    Y는 CH이고,
    Z는 S인, 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, W는 N이고,
    X는 C이고,
    Y는 CH이고,
    Z는 S인, 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, W는 N이고,
    X는 C이고,
    Y는 CH이고,
    Z는 CH 또는 C-Me인, 화합물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, W는 N이고,
    X는 N이고,
    Y는 CH이고,
    Z는 CH인, 화합물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, W는 N이고,
    X는 N이고,
    Y는 CH이고,
    Z는 NH인, 화합물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, U는 N이고,
    W는 N이고,
    X는 C이고,
    Y는 CH이고,
    Z는 CH인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, A는 이고,
    M은 CH 또는 C-중수소이고,
    Q는 CR1이고,
    T는 CR2이고,
    V는 CR3이고,
    R1은 H, 할로, 알킬, 아미도, 포스피노, 설폰일, 및 설폰아마이드에서 선택되고,
    R2는 H 또는 할로이고,
    R3은 H 또는 할로이고,
    R4c는 H 또는 할로이고,
    R14는 H 또는 포스페이트인, 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R1은 메틸이고,
    R2는 F이고,
    R3은 H이고,
    R4c는 F인, 화합물.
  14. 제12항에 있어서, R1은 메틸이고,
    R2는 F이고,
    R3은 F이고,
    R4c는 F인, 화합물.
  15. 제12항에 있어서, R1은 CH2CHF2이고,
    R2는 F이고,
    R3은 H이고,
    R4c는 F인, 화합물.
  16. 제12항에 있어서, R1은 CH2CF3이고,
    R2는 F이고,
    R3은 H이고,
    R4c는 F인, 화합물.
  17. 제12항에 있어서, R1은 F이고,
    R2는 F이고,
    R3은 H이고,
    R4c는 F인, 화합물.
  18. 제12항에 있어서, R1은 F이고,
    R2는 F이고,
    R3은 F이고,
    R4c는 F인, 화합물.
  19. 제12항에 있어서, R1은 F이고,
    R2는 F이고,
    R3은 H이고,
    R4c는 H인, 화합물.
  20. 제19항에 있어서, R4a는 중수소인, 화합물.
  21. 제12항에 있어서, R1은 H이고,
    R2는 H이고,
    R3은 H이고,
    R4c는 F인, 화합물.
  22. 제12항에 있어서, R1은 -PO(Me)2이고,
    R2는 F이고,
    R3은 H이고,
    R4c는 F인, 화합물.
  23. 제12항에 있어서, R1은 -PO(Me)2이고,
    R2는 F이고,
    R3은 H이고,
    R4c는 H인, 화합물.
  24. 제12항에 있어서, R1은 -SO2Me이고,
    R2는 F이고,
    R3은 H이고,
    R4c는 F인, 화합물.
  25. 제12항에 있어서, R1은 -SO2Me이고,
    R2는 F이고,
    R3은 H이고,
    R4c는 H인, 화합물.
  26. 제12항에 있어서, R1은 -SO2Me이고,
    R2는 F이고,
    R3은 F이고,
    R4c는 F인, 화합물.
  27. 제12항에 있어서, R1은 -SONHMe이고,
    R2는 F이고,
    R3은 H이고,
    R4c는 F인, 화합물.
  28. 제12항에 있어서, R1은 H이고,
    R2는 H이고,
    R3은 H이고,
    R4c는 F인, 화합물.
  29. 제12항에 있어서, R1은 -CONHMe이고,
    R2는 F이고,
    R3은 H이고,
    R4c는 F인, 화합물.
  30. 제12항에 있어서, R1은 -CH2SONHMe이고,
    R2는 F이고,
    R3은 H이고,
    R4c는 F인, 화합물.
  31. 제12항에 있어서, R1은 -CH2SO2Me이고,
    R2는 F이고,
    R3은 H이고,
    R4c는 F인, 화합물.
  32. 제12항에 있어서, R1은 -CH2CH2SO2Me이고,
    R2는 F이고,
    R3은 H이고,
    R4c는 F인, 화합물.
  33. 제12항에 있어서, R1은 -CH2CH2POMe2이고,
    R2는 F이고,
    R3은 H이고,
    R4c는 F인, 화합물.
  34. 제12항에 있어서, R1은 -CH2POMe2이고,
    R2는 F이고,
    R3은 H이고,
    R4c는 F인, 화합물.
  35. 제12항에 있어서, R1은 이고,
    R2는 F이고,
    R3은 H이고,
    R4c는 F인, 화합물.
  36. 제12항에 있어서,
    R1은 이고,
    R2는 F이고,
    R3은 H이고,
    R4c는 F인, 화합물.
  37. 제12항에 있어서, R1은 알킬이고, 할로, 설폰일, 포스피노, 2-테트라하이드로싸이오펜-1,1-다이옥사이드, 및 아이소싸이아졸리딘-1,1-다이옥사이드에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되는, 화합물.
  38. 제1항에 있어서, J는 CR4a이고,
    K는 CR4b이고,
    L은 CR4c이고,
    각각의 R4a, R4b, 및 R4c는 H, D, 및 할로에서 독립적으로 선택되는, 화합물.
  39. 제38항에 있어서, R4a는 H이고,
    R4b는 H이고,
    R4c는 F인, 화합물.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 H, 알킬, 아미노, 및 하이드록시에서 선택되고,
    R6은 H, CN, 또는 알킬이거나,
    R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하는, 화합물.
  41. 제40항에 있어서, 각각의 알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴은 D, CN, 할로, 하이드록시, 및 알콕시에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환되거나 비치환되는, 화합물.
  42. 제41항에 있어서, R5는 H, 메틸, CD3, t-뷰틸, -CH2CN, -CH2OCH3, -(CH2)2O-(CH2)2O-CHMe2, -NHMe, 및 하이드록시에서 선택되고,
    R6은 H, 메틸, -CHF2, CF3, 및 CN에서 선택되거나,
    R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 , , , , , , 또는를 형성하는, 화합물.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, E는 CR7이고,
    G는 CR8이고,
    R7은 H 또는 할로이고,
    R8은 카복시로 각각 치환되거나 비치환되는 알킬 또는 사이클로알킬이고,
    R9는 H이고,
    R10은 H 또는 할로이고,
    R11은 H인, 화합물.
  44. 제43항에 있어서, R7은 H이고,
    R8은 -CH2CH2COOH이고,
    R9는 H이고,
    R10은 H이고,
    R11은 H인, 화합물.
  45. 제43항에 있어서, R7은 F이고,
    R8은 -CH2CH2COOH이고,
    R9는 H이고,
    R10은 H이고,
    R11은 H인, 화합물.
  46. 제43항에 있어서, R7은 F이고,
    R8은 -CH2CH2COOH이고,
    R9는 H이고,
    R10은 F이고,
    R11은 H인, 화합물.
  47. 제43항에 있어서, R7은 F이고,
    R8은 -CH2CH2COOH이고,
    R9는 H이고,
    R10은 H이고,
    R11은 F인, 화합물.
  48. 제43항에 있어서, R7은 F이고,
    R8은 -CH2CH2COOH이고,
    R9는 H이고,
    R10은 H이고,
    R11은 H인, 화합물.
  49. 제43항에 있어서, R7은 F이고,
    R8은 -CH2CHMeCOOH이고,
    R9는 H이고,
    R10은 H이고,
    R11은 H인, 화합물.
  50. 제43항에 있어서, R7은 F이고,
    R8은 -(CH2)3OPO(OH)2이고,
    R9는 H이고,
    R10은 H이고,
    R11은 H인, 화합물.
  51. 제43항에 있어서, R7은 F이고,
    R8은 이고,
    R9는 H이고,
    R10은 H이고,
    R11은 H인, 화합물.
  52. 제42항에 있어서, R7은 H이고,
    R8은 -CH2CH2OH이고,
    R9는 H이고,
    R10은 H이고,
    R11은 H인, 화합물.
  53. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, E는 N이고,
    R8은 -CH2CH2COOH이고,
    R9는 H이고,
    R10은 H이고,
    R11은 H인, 화합물.
  54. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 상기 화합물은 하기 화학식 IA의 화합물로서,
    [화학식 IA]

    식 중,
    B는 O 또는 C=O이고,
    M은 CR13이고,
    Q는 CR1 또는 N이고,
    T는 CR2이고,
    V는 CR3이고,
    D는 NR14 또는 S이고,
    J는 CR4a이고,
    K는 CR4b 또는 N이고,
    L은 CR4c이고,
    E는 CR7 또는 N이고,
    U는 N 또는 C이고,
    W는 N, NRa, 또는 S이고,
    X는 N 또는 C이고,
    Y는 CRb, N, 또는 NRc이고,
    Z는 N, NRd, O, S, 또는 CH이고,
    -------은 단일 또는 이중 결합이고,
    Ra, Rc, 및 Rd는 H, 알킬, 또는 아랄킬에서 각각 독립적으로 선택되고,
    Rb는 H, 할로, 또는 알킬에서 선택되고,
    R1은 H, 할로, 알킬, 알케닐, 아미도, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 포스피노, 싸이오알킬, 설핀일, 및 설폰일에서 선택되고,
    R2는 H 및 할로에서 선택되고,
    R3은 H 또는 할로에서 선택되고,
    R4a, R4b 및 R4c는 H 및 할로알킬에서 각각 독립적으로 선택되고,
    R5는 H, CN, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 및 아미노에서 선택되고,
    R6은 H 또는 알킬이거나,
    R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 바이닐, 카보닐, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴을 형성하고,
    R7및 R11은 H 및 할로에서 각각 독립적으로 선택되거나,
    R8및 R10은 H, 할로, 알킬, 알케닐, 싸이오알킬, 및 사이클로알킬에서 각각 독립적으로 선택되거나,
    R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고,
    R9는 H, 할로, 알킬, 및 알카이닐에서 선택되거나,
    R8 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴을 형성하고,
    R13은 H, 중수소, 또는 할로이고,
    R14는 H 또는 포스페이트이되,
    각각의 알킬, 알케닐, 알카이닐, 알콕시, 아미노, 아미도, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴은 중수소, 할로, CN, 하이드록시, 알킬, 아미노, 아미도, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 카보닐, 카복시, 알콕시, 포스피노, 포스페이트, 설폰일, 설폰아미도, 이미노설파노일, 및 2-테트라하이드로싸이오펜-1,1-다이옥사이드에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환되거나 비치환되며,
    R7, R8, R9, R10, 및 R11 중 적어도 하나는 H가 아닌, 화합물.
  55. 제54항에 있어서, B는 O 또는 C=O이고,
    M은 CR13이고,
    Q는 CR1 또는 N이고,
    T는 CR2이고,
    V는 CR3이고,
    D는 NR14 또는 S이고,
    J는 CR4a이고,
    K는 CR4b 또는 N이고,
    L은 CR4c이고,
    E는 CR7 또는 N이고,
    U는 N 또는 C이고,
    W는 N 또는 NRa이고,
    X는 N 또는 C이고,
    Y는 CRb 또는 N이고,
    Z는 N, NRd, O, S, 또는 CH이고,
    -------은 단일 또는 이중 결합이고,
    Ra는 H이고,
    Rb , Rc, 및 Rd는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이고,
    R1은 H, 할로, 알킬, 아미도, 포스피노, 및 설폰일에서 선택되고,
    R2는 H 및 할로에서 선택되고,
    R3은 H 또는 할로에서 선택되고,
    R4a, R4b, 및 R4c는 H, 할로, 및 알킬에서 각각 독립적으로 선택되고,
    R5는 H, CN, 알킬, 하이드록시, 및 아미노에서 선택되고,
    R6은 H 또는 알킬이거나,
    R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고,
    R7및 R11은 H 및 할로에서 각각 독립적으로 선택되거나,
    R9는 H 및 알킬에서 선택되고,
    R13은 H 또는 중수소이고,
    R14는 H 또는 포스페이트이되,
    각각의 알킬, 알콕시, 아미노, 아미도, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴은 중수소, 할로, CN, 하이드록시, 알킬, 카복시, 알콕시, 포스피노, 포스페이트, 설폰일, 설폰아미도, 이미노설파노일, 및 2-테트라하이드로싸이오펜-1,1-다이옥사이드에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환되거나 비치환되며,
    R7, R8, R9, R10, 및 R11 중 적어도 하나는 H가 아닌, 화합물.
  56. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 상기 화합물은 하기 화학식 IB의 화합물로서,
    [화학식 IB]

    식 중,
    U는 N 또는 C이고,
    W는 N 또는 NRa이되, Ra는 H이고,
    X는 N 또는 C이고,
    Y는 N 또는 CRb이되, Rb는 H 또는 알킬이고,
    Z는 N, NRd, O, 또는 S이되, Rd는 H 또는 알킬이고,
    M은 CH 또는 C-중수소이고,
    D는 NR14이고,
    -------은 단일 또는 이중 결합이고,
    R1은 H, 할로, 알킬, 아미도, 설폰일, 및 설폰아미도이고,
    R2는 H 또는 할로이고,
    R3은 H 또는 할로이고,
    R4c는 H 또는 할로이고,
    R5는 H, CN, 알킬, 하이드록시, 및 아미노에서 선택되고,
    R6은 H, 알킬, 또는 하이드록시이거나,
    R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고,
    R7은 H 또는 할로이고,
    R8은 알킬 또는 사이클로알킬이고,
    R9는 H이고,
    R10 및 R11은 각각 H 또는 할로이고,
    R14는 H 또는 포스페이트이되,
    각각의 알킬, 아미노, 알콕시, 알킬카보닐, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴은 중수소, 할로, CN, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 카복시, 설폰일, 설폰아미도, 포스피노, 포스페이트, 이미노설파모일, 2-테트라하이드로싸이오펜-1,1-다이옥사이드, 및 아이소싸이아졸리딘-1,1-다이옥사이드에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환되거나 비치환되는, 화합물.
  57. 제56항에 있어서, U는 C이고,
    W는 N 또는 NRa이되, Ra는 H이고,
    X는 N 또는 C이고,
    Y는 N, CRb이되, Rb는 H 또는 알킬이고,
    Z는 N, NRd, 또는 O이되, Rd는 H 또는 알킬이고,
    M은 CH 또는 C-중수소이고,
    D는 NR14이고,
    R1은 할로, 알킬, 설폰일, 및 설폰아미도에서 선택되고,
    R2는 H 또는 할로이고,
    R3은 H 또는 할로이고,
    R4c는 할로이고,
    R5는 H, CN, 및 알킬에서 선택되고,
    R6은 H 또는 알킬이고,
    R7은 H 또는 할로이고,
    R8은 알킬이고,
    R9는 H이고,
    R10은 H 또는 할로이고,
    R11은 H이고,
    R14는 H 또는 포스페이트이되,
    각각의 알킬은 중수소, 할로, 카복시, 설폰일, 포스피노, 포스페이트, 이미노설파모일, 테트라하이드로싸이오펜-1,1-다이옥사이드 및 아이소싸이아졸리딘-1,1-다이옥사이드에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환되거나 비치환되는, 화합물.
  58. 제56항에 있어서, U는 C이고,
    W는 N 또는 NRa이되, Ra는 H이고,
    X는 N 또는 C이고,
    Y는 CRb이되, Rb는 H이고,
    Z는 N 또는 NRd이되, Ra는 H이고,
    M은 CH이고,
    R1은 할로 또는 설폰일이고,
    R2는 할로이고,
    R3은 H 또는 할로이고,
    R4c는 할로이고,
    R5는 H 또는 알킬이고,
    R6은 H이고,
    R7은 H 또는 할로이고,
    R8은 카복시로 치환된 알킬이고,
    R9는 H이고,
    R10은 H 또는 할로이고,
    R11은 H인, 화합물.
  59. 제1항에 있어서, 화학식 I의 상기 화합물은 하기 화학식 IC의 화합물로서,
    [화학식 IC]

    식 중,
    R5는 할로, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 하이드록시, 알콕시, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아미노, 및 아미도에서 선택되고,
    R6은 H 또는 CN인, 화합물.
  60. 제1항에 있어서, 화학식 I의 상기 화합물은 하기 화학식 ID의 화합물로서,
    [화학식 ID]

    R5는 할로, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 하이드록시, 알콕시, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아미노, 및 아미도에서 선택되고,
    R6은 H 또는 CN인, 화합물.
  61. 제59항 또는 제60항에 있어서, R5는 메틸 또는 하이드록시인, 화합물.
  62. 제1항에 있어서, 화학식 I의 상기 화합물은 하기 화학식 IE의 화합물로서,
    [화학식 IE]

    R1은 H 또는 F이고,
    R2는 H 또는 F이고,
    R4c는 H 또는 F이고,
    R5는 H, Me, 또는 OH이고,
    R6은 H 또는 Me이거나,
    R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 테트라하이드로피란, 또는 다이옥실란일을 형성하고,
    R8은 카복시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아미도알킬, 및 사이클로프로필에서 선택되는, 화합물.
  63. 하기 화학식 I'의 화합물로서,
    [화학식 I']

    식 중,
    A는 , , 및 에서 선택되고,
    B는 O, C=O, C(Re)2, N, S, SO, 및 SO2에서 선택되고,
    M은 CR13 또는 N이고,
    Q는 CR1 또는 N이고,
    T는 CR2 또는 N이고,
    V는 CR3 또는 N이고,
    D는 NR14 또는 S이고,
    J는 CR4a 또는 N이고,
    K는 CR4b 또는 N이고,
    L은 CR4c 또는 N이고,
    E는 CR7 또는 N이고,
    G는 CR8 또는 N이고,
    U는 N 또는 C이고,
    W는 N, NRa, O, 또는 S이고,
    X는 N 또는 C이고,
    Y는 CRb, N, 또는 NRc이고,
    Z는 N, NRd, O, S, CH, 또는 C-알킬이고,
    -------은 단일 또는 이중 결합이고,
    Ra, Rc, 및 Rd는 H, 알킬, 또는 아랄킬에서 각각 독립적으로 선택되고,
    Rb는 H, 할로, 또는 알킬에서 선택되고,
    각각의 Re는 H, 할로, 및 하이드록시에서 독립적으로 선택되되, Re의 두 값은 동시에 H는 아니고,
    R1은 H, D, 할로, CN, 나이트로, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 알콕시, 하이드록시, 아미도, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 알킬카보닐, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노, 아미도, 포스피노, 싸이오알킬, 설핀일, 설폰일, 설폰이미돌릴, 포스포릴, 설포아미도, 및 아이소싸이아졸리딘-1,1-다이옥사이드에서 선택되고,
    R2는 H, 할로, CN, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 알콕시카보닐, 및 아미도에서 선택되고,
    R3은 H, 할로, CN, 및 알킬에서 선택되고,
    R4a, R4b, 및 R4c는 H, 할로, CN, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 알콕시카보닐, 및 아미도에서 각각 독립적으로 선택되고,
    R5는 H, 할로, CN, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 하이드록시, 알콕시, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아미노, 카복시, 및 아미도에서 선택되고,
    R6은 H, CN, 또는 알킬이거나,
    R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 바이닐, 카보닐, 카복시, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴을 형성하고,
    R7및 R11은 H, 할로, CN, 알킬, 알콕시, 아릴, 및 헤테로아릴에서 각각 독립적으로 선택되거나,
    R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고,
    R8 및 R10은 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 알콕시, 아미도, 카복시, 알콕시카보닐, 싸이오알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴에서 각각 독립적으로 선택되거나,
    R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고,
    R9는 H, 할로, 알킬, 알카이닐, 및 알콕시에서 선택되거나,
    R8 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴을 형성하거나,
    R9 및 R10은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고,
    R12는 H, 중수소, 또는 카복시이고,
    R13은 H, 중수소, 할로, 또는 싸이오알킬이고,
    R14는 H, 설폰일, 카보닐, 또는 포스페이트이되,
    각각의 알킬, 알케닐, 알카이닐, 알콕시, 아미노, 아미도, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 중수소, 할로, CN, 나이트로, 하이드록시, 알킬, 아미노, 아미도, 옥소, 보로네이트, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 카보닐, 카복시, 아실옥시, 알콕시, 싸이오, 포스피노, 포스포노, 포스페이트, 설핀일, 설폰일, 설폰아미도, 우레이도, 아미디노, 하이드록시아미디노, 이미노설파노일, 2-테트라하이드로싸이오펜-1,1-다이옥사이드, 및 아이소싸이아졸리딘-1,1-다이옥사이드에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환되거나 비치환되고,
    R7, R8, R9, R10, 및 R11 중 적어도 하나는 H가 아니고, 단,
    E는 CR7이고, G는 CR8이고, R7, R8, R9, R10, 및 R11 중 하나는 비치환된 알킬, 할로, 또는 할로알킬인 경우, R7, R8, R9, R10, 및 R11이 부착된 상기 고리는 이중치환되는, 화합물.
  64. 표 1에 나타낸 임의의 화합물에서 선택되는 화합물.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, CFTR 교정제인 화합물.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항의 화합물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  67. 제66항에 있어서, 하나 이상의 CFTR 치료제를 더 포함하는, 약학적 조성물.
  68. 세포에서 CFTR 활성 결핍을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제66항 또는 제67항의 약학적 조성물과 상기 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  69. 제68항에 있어서, 상기 세포와의 접촉이 치료를 필요로 하는 대상에서 발생하여 CFTR 매개 병태 및/또는 질환을 치료하는, 방법.
  70. 제69항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 낭포성 섬유증, 천식, 연기 유도 COPD, 만성 기관지염, 부비동염, 변비, 췌장염, 췌장 부전, 선천성 양측정관형성 부전증[congenital bilateral absence of vas deferens, CBAVD]으로 인한 남성 불임, 경증 폐 질환, 특발성 췌장염, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루증[allergic bronchopulmonary aspergillosis, ABPA], 간 질환, 유전성 폐기종, 유전성 혈색소증, 응고-섬유소용해결핍, 단백질 C 결핍, 1형 유전성 혈관부종, 지질 처리 결핍, 가족성 고콜레스테롤혈증, 1형 유미립자혈증, 무베타지단백혈증, 리소좀 축적 질환, I 세포 질환/유사 헐러[pseudo-Hurler], 뮤코다당질축적증, 샌드호프/테이-삭스, 크리글러-나자르 II형, 다발성내분비병증/고인슐린혈증, 당뇨병, 라론 왜소증, 골수세포형과산화효소 결핍, 원발성 부갑상샘저하증, 흑색종, 글리칸증 CDG 1형, 선천성 갑상샘항진증, 골형성부전증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍, 요붕증[diabetes insipidus, DI], 신경골 DI, 신원성 DI, 샤르코-마리 투스 증후군, 펠리제우스-메르츠바하병, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측색 경화증, 진행성 핵상 마비, 픽병, 각종 폴리글루타민 신경 장애, 헌팅턴병, 척수소뇌성 운동실조증 I형, 척수 및 연수 근육 위축, 치아적핵창백핵루이체, 근긴장성 이영양증, 해면상뇌병증, 유전성 크로이츠펠트-야콥병, 파브리병, 슈투로이슬러-샤잉커 증후군, COPD, 안구건조증, 쇼그렌병, 골다공증, 골감소증, 뼈 치유 및 뼈 성장, 뼈 복구, 뼈 재생, 뼈 재흡수 감소, 뼈 침착 증가, 고함 증후군[Gorham's Syndrome], 염화물 통로병증, 선천성 근긴장증, 바터 증후군 III형, 덴트병, 병적놀람증, 간질, 병적놀람증, 리소좀 축적 질환, 엔젤만 증후군, 원발성 섬모운동 이상증[primary ciliary dyskinesia, PCD], 내장 역위증이 있는 PCD, 내장 역위증이 없는 PCD, 및 섬모 무형성증에서 선택되는, 방법.
  71. 제69항 또는 제70항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 낭포성 섬유증, 선천성 양측정관형성 부전증[CBAVD], 급성, 재발성, 또는 만성 췌장염, 파종성 기관지확장증, 천식, 알레르기성 폐 아스페르길루스증, 만성 폐쇄성 폐질환[COPD], 만성 부비동염, 안구건조증, 단백질 C 결핍, 무베타지단백혈증, 리소좀 축적 질환, 1형 유미립자혈증, 경증 폐 질환, 지질 처리 결핍, 1형 유전성 혈관부종, 응고-섬유소용해, 유전성 혈색소증, CFTR 관련 대사 증후군, 만성 기관지염, 변비, 췌장 부전, 유전성 폐기종, 및 쇼그렌 증후군에서 선택되는, 방법.
  72. 제69항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 낭포성 섬유증인, 방법.
  73. 대상에서 낭포성 섬유증을 치료하는 방법으로서, 상기 대상에게 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제66항 또는 제67항의 약학적 조성물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  74. 제73항에 있어서, 상기 대상은 인간인, 방법.
  75. 제73항 또는 제74항에 있어서, 상기 대상은 낭포성 섬유증이 발병할 위험이 있고, 상기 투여 단계는 상기 대상에서 낭포성 섬유증 증상의 발생 전에 수행되는, 방법.
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