CN101754748A

CN101754748A - 治疗干眼症的制剂和方法

Info

Publication number: CN101754748A
Application number: CN200880100031A
Authority: CN
Inventors: G·W·欧斯勒三世; M·J·查平; M·B·艾贝尔森
Original assignee: ACIEX Inc
Current assignee: ACIEX Inc
Priority date: 2007-05-24
Filing date: 2008-05-23
Publication date: 2010-06-23
Also published as: JP2010528014A; WO2008153746A1; EP2160182A1; MX2009012645A; US20090010850A1; AU2008262491A1; CA2687717A1

Abstract

本发明提供了治疗和/或预防与干眼症和/或眼睛刺激有关的体征和症状的组合物，和它的使用方法。这种组合物是以新颖的眼用制剂来提供的，这种制剂在往眼睛里滴注之后感觉舒适。

Description

治疗干眼症的制剂和方法

相关申请

本申请要求2007年5月24日提交的美国临时申请第61/124,800号、2007年6月18日提交的美国临时申请第61/066,153号、2007年8月2日提交的美国临时申请第61/124804号的优先权，这些申请的内容通过引证在此全部并入本文。

技术领域

概括地说，本发明是有关眼睛病症治疗的制剂，并且更特别地是有关一种组合物，这种组合物包含一种眼泪代替物，或它的一种或多种成分，和治疗急性的或慢性的干眼症的一种第二试剂。本发明进一步涉及到一种材料和给药一种组合物的方法，这种组合物包含一种眼泪代替物，或它的一种或多种成分和一种第二试剂。

背景技术

干眼症是一种影响大约10-20％的人群的眼部疾病。随着年龄的增长这种疾病影响人群的比例更大，这些病人的大部分都是女性。另外，时时刻刻在某种特定情况的环境中，例如长时间的目视工作(例如用电脑工作)，处于一种干燥环境，使用那些导致眼睛干燥的给药方法，等等，几乎每个人都经历过过眼部刺激，或干眼症的征兆和/或病征。

在患有干眼症的个体中，通常保护视角面的泪液保护层是不完整的，从而导致眼泪中一种或一种以上的成分不能充分的或者健康的产生。这能导致眼睛表面的暴露，最终加速了表面细胞的干燥和损害。干眼症的体征和症状包括但是不局限于角膜炎，结膜和角膜染色、充血、视力模糊、泪液薄膜崩裂时间减少、泪液产生量减少、泪液分泌容积、和泪液流动、增加的结膜充血、泪液膜中多余的碎片、眼睛干燥、眼睛有砂砾、眼睛灼伤、眼睛中有异物感、多余的泪液、畏光、眼睛刺痛、折射损伤、眼睛敏感、和眼睛刺激。病人可能患有一种或多种这些症状。过度的泪液反应看起来是违反直觉的，但是它是一种自然的对于由干眼症所引起的刺激和异物感的反射性反应。一些病人可能也经历过由于眼睛过敏和干眼症症状的结合引起的眼睛发痒。

有许多可能的变量影响病人的干眼症的病征或症状，这些病征和症状包括循环的激素的水平，各式各样的自身免疫的疾病(例如肖格伦综合症和全身性红斑狼疮)，包含角膜屈光矫正术或雷射视力矫正手术的眼部手术，许多给药方法，环境条件，用眼的工作例如使用电脑，眼部疲劳，穿戴隐形眼镜，和机械的影响例如角膜敏感，部分的眼睑封闭，表面不规则(例如翼状赘片)，和眼睑不规则(例如眼睑下垂，睑内翻/睑外翻，结膜黄斑)。低湿度的环境，例如，那些引起脱水的环境，能加重或致使干眼症症状，例如坐在带有除霜装置的汽车里或生活在干燥的气候地带。另外，用眼的工作能加重病状。那些能极大地影响症状的工作包括在眨眼速率减少的地方长时间看电视或使用电脑。

市场上可买到大量的治疗干眼症的产品。然而，这些产品仅仅起到急性症状的暂时的减轻，仅仅适合于短期使用，和/或致使眼内滴注时的眼部不适。例如，人造泪液和软膏可以起到干眼症的暂时的减轻，但是对阻止或逆转任何损伤情况帮助不大。对于干眼症更多的严重的例子，其中角膜是发炎的，消炎药有时是开处方的。外用类固醇制剂(滴眼剂中)在短期用于防止发炎是安全的，但是长时间使用时能引起副作用，这些副作用包括而不限于减缓伤口愈合，白内障，和在一些案例中增加病人眼内压升高的风险。同样地，在它们的通用的眼药剂型中的非类固醇的消炎药(NSAIDs)仅作为短时间使用是获得批准的，例如，与眼部手术后有关的发炎和疼痛，并且可能引起易感染到这种情况的病人的角膜损伤，重复剂量后的延迟伤口愈合，或眼部不适。(参见，例如，Congdon et al.，J Cataract Refract Surg.2001 Apr；27(4)：622-31；Flach A.，Tr Am Ophthal Soc 2001；99：205-212)。

商品化的环孢菌素-A(

-Allergan)是第一个被批准为治疗干眼症的治疗剂，并且适合于长期使用。然而，包装说明书上列举的主要副作用是当滴注时眼部灼伤和刺痛，并且Restasis只不过是在病人群体的仅仅17％中被证明是有效的。为了改善病人在环孢菌素治疗的诱导期期间的不适，临床医师可以开处方外用类固醇制剂或NSAIDs(在眼睛点滴形式)连同环孢菌素-A一起使用。(参见例如，Schechter B.，J Ocul Pharmacol Ther.2006Apr；22(2)：150-4)。然而，由于对角膜损伤，延迟伤口愈合和与这种剂量形式有关的不适的潜在的副作用，在它们的通用的眼药剂型中这些药剂只应该在环孢菌素治疗的开始期间使用。因而，需要一种急性的或慢性的干眼症治疗的眼部治疗方法，这种治疗方法在眼睛中滴注是舒适的，并且有一个安全的剂量特别适合长期使用。本发明满足这个需要及其他的需要。

本发明的概述

本发明提供了适合于急性干眼症或慢性干眼症疾病治疗的眼药制剂，它包含一种能发挥协同作用来减轻眼部不适和延长泪膜完整性的组合物。尤其是，当向眼睛里滴注时，这里描述的制剂提供了一种非类固醇消炎药(NSAID)，这种非类固醇消炎药(NSAID)适合于眼药使用，能够制成一种舒适的眼用制剂在向眼部滴入时感觉舒适。具体的讲，这里提供了一种眼药制剂，这种眼药制剂包含一种或多种成分的泪液代替物和一种低剂量的非类固醇消炎药(NSAID)，能够有效增加泪膜破裂时间(TFBUT)和眼部保护指数(OPI)，并且减少眼部不适，从而治疗和/或预防与干眼症疾病有关的病征和症状。与干眼症疾病有关的病征和症状包括但不局限于刺痛，发痒，灼伤，眼睛中搔痒感和/或异物感，眼睛中或周围的粘稠的粘液，眼睛充血，因为烟和/或风增加的眼发炎，长时间段的阅读或看电视后的眼睛疲劳，光线敏感，穿戴隐形眼镜困难，泪膜完整性降低，和或那些随着眨眼提高引起的目昏，过多的泪液，或其中的任何组合。这里提供的眼药制剂适合间歇的和/或重复长期使用，或者单独使用，或者与其他的伴随的治疗方法一起用于慢性的干眼症疾病的治疗。

本发明的眼药制剂有效地增强了泪膜的稳定性。泪膜稳定性的一种测量方式是增加泪膜破裂时间(TFBUT)。确定泪膜破裂时间(TFBUT)临床上有意义的增加的一种方法是增加眼部保护指数(OPI)。

在一些实施方案中，本发明的眼药制剂包含一种低剂量的非类固醇消炎药(NSAID)，这种非类固醇消炎药选自由酮咯酸氨基丁三醇(在这里也被称作酮咯酸)，消炎痛，氟联苯丙酸钠，奈帕芬胺，溴芬酸，舒洛芬和双氯芬酸所组成的组中。其他的合适的非类固醇消炎药(NSAID)也可能被使用。

在本发明的一种实施方案中，本发明的眼药制剂中非类固醇消炎药(NSAID)的低剂量总量为大约0.10％到大约0.32％，更优选地为大约0.15％到大约0.32％，甚至更优选地为大约0.15％到大约0.26％的酮咯酸缓血酸胺(质量/体积)(或所述的范围内的任何特定值)。在一种特定的实施方案中，本发明的眼药制剂中非类固醇消炎药(NSAID)的低剂量总量为大约0.30％的酮咯酸缓血酸胺(质量/体积)。在另一种特定的实施方案中，本发明的眼药制剂中非类固醇消炎药(NSAID)的低剂量总量为大约0.18％的酮咯酸缓血酸胺(质量/体积)。在又一种特定的实施方案中，本发明的眼药制剂中非类固醇消炎药(NSAID)的低剂量总量为大约0.25％的酮咯酸缓血酸胺(质量/体积)。在一种实施方案中非类固醇消炎药(NSAID)的低剂量总量是大约0.01％到大约0.10％，优先地大约0.03％到大约0.08％，更优先地大约0.040％到大约0.065％的消炎痛(质量/体积)。在另一种实施方案中非类固醇消炎药(NSAID)的低剂量总量是大约0.009到大约0.024％的氟联苯丙酸钠(质量/体积)。在另一种实施方案中非类固醇消炎药(NSAID)的低剂量总量是大约0.01％到大约0.08％的奈帕芬胺(质量/体积)。在又一种实施方案中非类固醇消炎药(NSAID)的低剂量总量是大约0.01％到大约0.072％的溴芬酸(质量/体积)。在另一种实施方案中非类固醇消炎药(NSAID)的低剂量总量是大约0.30％到大约0.8％舒洛芬(质量/体积)。在又一种实施方案中非类固醇消炎药(NSAID)的低剂量总量是大约0.01到大约0.08％双氯芬酸(质量/体积)。

在一些实施方案中，发明的眼药制剂包含一种含有一种活性成分的泪液代替物，这种活性成分可以包括而不限于：多元醇，右旋糖酐，水溶性蛋白，卡波姆，树胶，纤维素衍生物，或它们的结合物。本技术中其他的已知的合适的泪液代替物组分可以被用于本发明的制剂中。本发明的眼药制剂中供使用的合适的纤维素衍生物包括，而不限于，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羧甲基纤维素(CMC)钠，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，甲基纤维素，或它们的结合物。在优选的实施方案中，纤维素衍生物是羟丙基甲基纤维素和/或羧甲基纤维素钠。

在一种优选的实施方案中，泪液代替物，或其中的一种或多种组分的粘度，处于一个范围，在这个范围内优化了当减小模糊，眼睑结块，等等时支持泪膜的功效。优先地，泪液代替物或其中的一种或多种组分的粘度，范围从大约30-150厘泊(cpi)波动，优先地大约30-130厘泊更优先地大约50-120厘泊甚至更优先地大约60-115厘泊(或所述的范文内的任何指定值)。在一种特定的实施方案中，泪液代替物或其中的一种或多种组分的粘度，是大约60-80厘泊，或所述的范文内的任何指定值(例如不限于70厘泊)。

在一些实施方案中，本发明描述了一种包含具有大约50厘泊的粘度的泪液代替物组分，和一种低剂量数量的非类固醇消炎药(NSAID)的结合物的眼药制剂，它对治疗和/或防止至少一种干眼症疾病的病征和/或症状是有用的。在一种实施方案中，本发明的眼药制剂包含大约0.25％的酮咯酸氨基丁三醇(质量/体积)和一种泪液代替物，或具有大约50厘泊的粘度的一种或多种组分的结合物。在另一种实施方案中，本发明的眼药制剂包含大约0.30％的酮咯酸氨基丁三醇(质量/体积)和一种泪液代替物，或具有大约50厘泊的粘度的一种或多种组分的结合物。在另一种实施方案中，本发明的眼药制剂包含大约0.05％的奈帕芬胺(质量/体积)和一种泪液代替物，或具有大约50厘泊的粘度的其中的一种或多种组分的结合物。在又一种实施方案中，本发明的眼药制剂包含大约0.045％溴芬酸(质量/体积)和一种泪液代替物，或具有大约50厘泊的粘度的其中的一种或多种组分的结合物。

在其他的实施方案中，本发明描述了一种包含具有大约60厘泊的粘度的泪液代替物组分，和一种低剂量数量的非类固醇消炎药(NSAID)的结合物的眼药制剂，它对治疗和/或防止干眼症疾病的至少一种病征和/或症状是有用的。在一种实施方案中，本发明描述了一种包含大约0.18％酮咯酸氨基丁三醇(质量/体积)，和一种泪液代替物，或其中的具有大约60厘泊的粘度的一种或多种组分的结合物的眼药制剂。在另一种实施方案中，本发明描述了一种包含大约0.25％酮咯酸氨基丁三醇(质量/体积)，和一种泪液代替物，或其中的具有大约60厘泊的粘度的一种或多种组分的结合物的眼药制剂。在又一种实施方案中，本发明描述了一种包含大约0.30％酮咯酸氨基丁三醇(质量/体积)，和一种泪液代替物，或其中的具有大约60厘泊的粘度的一种或多种组分的结合物的眼药制剂。在另一种实施方案中，本发明描述了一种包含大约0.05％奈帕芬胺(质量/体积)，和一种泪液代替物，或其中的具有大约60厘泊的粘度的一种或多种组分的结合物的眼药制剂。在又一种实施方案中，本发明描述了一种包含大约0.045％溴芬酸(质量/体积)，和一种泪液代替物，或其中的具有大约60厘泊的粘度的一种或多种组分的结合物的眼药制剂。

在其他的实施方案中，本发明描述了一种包含具有大约70厘泊的粘度的泪液代替物组分，和一种低剂量数量的非类固醇消炎药(NSAID)的结合物的眼药制剂，它对治疗和/或防止干眼症疾病的至少一种病征和/或症状是有用的。在一种实施方案中，本发明描述了一种包含大约0.18％酮咯酸氨基丁三醇(质量/体积)，和一种泪液代替物，或其中的具有大约70厘泊的粘度的一种或多种组分的结合物的眼药制剂。在另一种实施方案中，本发明描述了一种包含大约0.25％酮咯酸氨基丁三醇(质量/体积)，和一种泪液代替物，或其中的具有大约70厘泊的粘度的一种或多种组分的结合物的眼药制剂。在又一种实施方案中，本发明描述了一种包含大约0.30％酮咯酸氨基丁三醇(质量/体积)，和一种泪液代替物，或其中的具有大约70厘泊的粘度的一种或多种组分的结合物的眼药制剂。在另一种实施方案中，本发明描述了一种包含大约0.05％奈帕芬胺(质量/体积)，和一种泪液代替物，或其中的具有大约70厘泊的粘度的一种或多种组分的结合物的眼药制剂。在又一种实施方案中，本发明描述了一种包含大约0.045％溴芬酸(质量/体积)，和一种泪液代替物，或其中的具有大约70厘泊的粘度的一种或多种组分的结合物的眼药制剂。

在还是其他的实施方案中，本发明描述了一种包含具有大约90厘泊的粘度的泪液代替物组分，和一种低剂量数量的非类固醇消炎药(NSAID)的结合物的眼药制剂，它对治疗和/或防止干眼症疾病的至少一种病征和/或症状是有用的。在一种实施方案中，本发明描述了一种包含大约0.18％酮咯酸氨基丁三醇(质量/体积)，和一种泪液代替物，或其中的具有大约90厘泊的粘度的一种或多种组分的结合物的眼药制剂。在另一种实施方案中，本发明描述了一种包含大约0.25％酮咯酸氨基丁三醇(质量/体积)，和一种泪液代替物，或其中的具有大约90厘泊的粘度的一种或多种组分的结合物的眼药制剂。在又一种实施方案中，本发明描述了一种包含大约0.30％酮咯酸氨基丁三醇(质量/体积)，和一种泪液代替物，或其中的具有大约90厘泊的粘度的一种或多种组分的结合物的眼药制剂。在另一种实施方案中，本发明描述了一种包含大约0.05％奈帕芬胺(质量/体积)，和一种泪液代替物，或其中的具有大约90厘泊的粘度的一种或多种组分的结合物的眼药制剂。在又一种实施方案中，本发明描述了一种包含大约0.045％溴芬酸(质量/体积)，和一种泪液代替物，或其中的具有大约90厘泊的粘度的一种或多种组分的结合物的眼药制剂。

在又一种实施方案中，本发明描述了一种包含具有大约100厘泊的粘度的泪液代替物组分，和一种低剂量数量的非类固醇消炎药(NSAID)的结合物的眼药制剂，它对治疗和/或防止干眼症疾病的至少一种病征和/或症状是有用的。在一种实施方案中，本发明描述了一种包含大约0.18％酮咯酸氨基丁三醇(质量/体积)，和一种泪液代替物，或其中的具有大约100厘泊的粘度的一种或多种组分的结合物的眼药制剂。在另一种实施方案中，本发明描述了一种包含大约0.25％酮咯酸氨基丁三醇(质量/体积)，和一种泪液代替物，或其中的具有大约100厘泊的粘度的一种或多种组分的结合物的眼药制剂。在又一种实施方案中，本发明描述了一种包含大约0.30％酮咯酸氨基丁三醇(质量/体积)，和一种泪液代替物，或其中的具有大约100厘泊的粘度的一种或多种组分的结合物的眼药制剂。在另一种实施方案中，本发明描述了一种包含大约0.05％奈帕芬胺(质量/体积)，和一种泪液代替物，或其中的具有大约100厘泊的粘度的一种或多种组分的结合物的眼药制剂。在又一种实施方案中，本发明描述了一种包含大约0.045％溴芬酸(质量/体积)，和一种泪液代替物，或其中的具有大约100厘泊的粘度的一种或多种组分的结合物的眼药制剂。

在又一种实施方案中，本发明描述了一种包含具有大约130厘泊的粘度的泪液代替物组分，和一种低剂量数量的非类固醇消炎药(NSAID)的结合物的眼药制剂，它对治疗和/或防止干眼症疾病的至少一种病征和/或症状是有用的。在一种实施方案中，本发明描述了一种包含大约0.18％酮咯酸氨基丁三醇(质量/体积)，和一种泪液代替物，或其中的具有大约130厘泊的粘度的一种或多种组分的结合物的眼药制剂。在另一种实施方案中，本发明描述了一种包含大约0.25％酮咯酸氨基丁三醇(质量/体积)，和一种泪液代替物，或其中的具有大约130厘泊的粘度的一种或多种组分的结合物的眼药制剂。在又一种实施方案中，本发明描述了一种包含大约0.30％酮咯酸氨基丁三醇(质量/体积)，和一种泪液代替物，或其中的具有大约130厘泊的粘度的一种或多种组分的结合物的眼药制剂。在另一种实施方案中，本发明描述了一种包含大约0.05％奈帕芬胺(质量/体积)，和一种泪液代替物，或其中的具有大约130厘泊的粘度的一种或多种组分的结合物的眼药制剂。在又一种实施方案中，本发明描述了一种包含大约0.045％溴芬酸(质量/体积)，和一种泪液代替物，或其中的具有大约130厘泊的粘度的一种或多种组分的结合物的眼药制剂。

本发明的眼药制剂的粘度是根据本发明所述领域普通技术人员已知的标准方法来测定的.在一种特定的实施方案中，粘度是在20℃+/-1℃和使用标准粘度计设备或它的等效物(例如，带具有大约22.50+/-大约10(1/秒)的剪切速率的CP40或等效的转轴的Brookfield锥板式粘度计VDV-III Ultra+型，或带具有大约26+/-大约10(1/秒)的剪切速率的SC4-18或等效的转轴的Brookfield锥板式粘度计LVDV-E型)大约22.50，+/-大约10(1/秒)的剪切速率条件下测定的。

这里也描述了改善，减轻，治疗，预防，或相反减少眼部不适的方法，和增加泪膜破裂时间和/或眼部保护指数((如这里进一步所描述的)的方法，通过本发明的制剂的给药来治疗和防止与干眼症和/或眼刺激有关的病征和症状。在一种实施方案中，治疗干眼症和/或眼刺激的方法包含如下步骤：(a)确定患者的泪膜破裂时间(TFBUT)和/或眼部保护指数(OPI)，和/或非侵入的泪膜破裂时间和/或眼部不适的第一次测量值；(b)本发明的眼药制剂给药给患者；(c)确定患者的泪膜破裂时间(TFBUT)和/或眼部保护指数(OPI)和/或非侵入的泪膜破裂时间和/或眼部不适的第二次测量值；在这里泪膜破裂时间(TFBUT)和/或眼部保护指数(OPI)和/或非侵入的泪膜破裂时间和/或眼部不适的第二次测量值同第一次测量值相比增加了表明本眼药制剂对治疗患者是有效的。

一种辅助特征是的一种舒适的眼药产品中非类固醇消炎药(NSAID)的使用，这里所说的制剂包含适合于眼药使用的一种低剂量数量的非类固醇消炎药(NSAID)和一种或多种泪液代替物组分。也描述了包含一种适合于眼药使用的低剂量数量的非类固醇消炎药(NSAID)和一种或多种泪液代替物组分的向眼睛里滴注时舒适的眼药制剂，在这里泪液代替物组分是从由羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羧甲基纤维素(CMC)钠，或它们的结合物中选出来的。进一步地，描述了为了运送，贮存或使用本制剂，以及该方法的实践的试剂盒。根据下列详细说明和权利要求书本发明的其他的描述和优点将变得更明显。

图表的详细描述

图1描述了(酮咯酸氨基丁三醇0.5％(质量/体积)，这里也被称作“安贺拉”或“酮咯酸”)和人造泪液在减少暴露在限制的有害环境(CAE)空间病人眼部不适的功效的比较。

图2描述了同单独人造泪液相比，

(酮咯酸氨基丁三醇0.5％(质量/体积))和基于羟丙基甲基纤维素的人造泪液(1∶1稀释，酮咯酸氨基丁三醇最后浓度为0.25％(质量/体积))的结合物在减少暴露于限制的有害环境(CAE)空间60分钟以上的病人眼部不适的功效。

图3描述了同单独人造泪液相比，Acular

(酮咯酸氨基丁三醇0.4％(质量/体积))和一种具有大约50厘泊的粘度的人造泪液(1∶1稀释，酮咯酸氨基丁三醇最后浓度为0.2％(质量/体积))的结合物在减少暴露于限制的有害环境(CAE)空间60分钟以上的病人眼部不适的功效。

图4描述了同单独人造泪液相比，(奈帕芬胺0.1％(质量/体积))和具有大约50厘泊的粘度的一种人造泪液(1∶1稀释，奈帕芬胺最后浓度为0.05％(质量/体积))的结合物在减少暴露于限制的有害环境(CAE)空间60分钟以上的病人眼部不适的功效。

图5描述了同单独人造泪液相比，(溴芬酸0.09％(质量/体积))和一种具有大约50厘泊的粘度的人造泪液(1∶1稀释，溴芬酸最后浓度为0.045％(质量/体积))的结合物在减少暴露于限制的有害环境(CAE)空间60分钟以上的病人眼部不适的功效。

图6描述了同单独人造泪液相比，(双氯芬酸0.1％(质量/体积))和一种具有大约50厘泊的粘度的人造泪液(1∶1稀释，双氯芬酸最后浓度为(质量/体积))的结合物在减少暴露于限制的有害环境(CAE)空间60分钟以上的病人眼部不适的功效。

图7描述了同单独人造泪液相比，一种包含酮咯酸氨基丁三醇0.25％(质量/体积)和一种具有大约70厘泊的粘度的人造泪液的眼药制剂在减少暴露于限制的有害环境(CAE)空间60分钟以上的病人眼部不适的功效。

图8描述了同单独人造泪液相比，一种包含酮咯酸氨基丁三醇0.125％(质量/体积)和一种具有大约70厘泊的粘度的人造泪液的眼药制剂在减少暴露于限制的有害环境(CAE)空间60分钟以上的病人眼部不适的功效。

图9描述了同单独人造泪液相比，一种包含酮咯酸氨基丁三醇0.06％(质量/体积)和一种具有大约70厘泊的粘度的人造泪液的眼药制剂在减少暴露于限制的有害环境(CAE)空间60分钟以上的病人眼部不适的功效。

图10描述了三种不同的眼药制剂的功效的比较；1)酮咯酸氨基丁三醇0.25％(质量/体积)和一种具有大约50厘泊的粘度的基于羟甲基丙基纤维素的人造泪液(如C-2所描述的)；2)酮咯酸氨基丁三醇0.25％(质量/体积)和一种具有大约50厘泊的粘度的基于羟甲基丙基纤维素的人造泪液(D-2所描述的)；和0.5％酮咯酸(

)与具有大约80厘泊的粘度的一种基于羧甲基纤维素的人造泪液1∶1稀释(酮咯酸的最后浓度为0.25％(质量/体积)，如Liquigel所描述的)；在增加泪膜破裂时间(TFBUT)上，随着剂量的变化使用程序来测量60分钟以上的泪膜破裂时间(TFBUT)。

图11描述了三种不同的眼药制剂的功效的比较；1)酮咯酸0.25％(质量/体积)和一种具有大约50厘泊的粘度的基于羟甲基丙基纤维素的人造泪液(如C-2所描述的)；2)酮咯酸0.25％(质量/体积)和一种具有大约50厘泊的粘度的基于羟甲基丙基纤维素的人造泪液(D-2所描述的)；和0.5％酮咯酸(

)与具有大约80厘泊的粘度的一种基于羧甲基纤维素的人造泪液1∶1稀释(酮咯酸的最后浓度为0.25％(质量/体积)，如Liquigel所描述的)；随着剂量的变化不断增加的眼部保护指数(OPI)。

图12描述了单独同

人造泪液(如S YSTANE所描述的)相比，一种

(nepafenac 0.1％(质量/体积))和

人造泪液溶液(1∶1稀释，奈帕芬胺最后浓度为0.1％(质量/体积))(如NEVANAC所描述的)结合的制剂在减少暴露于限制的有害环境(CAE)空间60分钟以上的病人眼部不适的功效。

图13描述了0.25％(质量/体积)酮咯酸氨基丁三醇和具有大约77厘泊(描述为70’s cp)的粘度的一种基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)的人造泪液的结合物在增加60分钟以上泪膜破裂时间(TFBUT)的功效。

图14描述了0.25％(质量/体积)酮咯酸氨基丁三醇和具有大约77厘泊(描述为70’s cp)的粘度的一种基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)的人造泪液的结合物在增加60分钟以上眼部保护指数(OPI)的功效。

图15描述了0.25％(质量/体积)酮咯酸氨基丁三醇和具有大约77厘泊(描述为70’s cp)的粘度的一种基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)的人造泪液的结合物在60分钟以上眼睑结块的功效。

图16描述了0.25％(质量/体积)酮咯酸氨基丁三醇和具有大约77厘泊(描述为70’s cp)的粘度的一种基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)的人造泪液的结合物在60分钟以上模糊的功效。

图17描述了0.25％(质量/体积)酮咯酸氨基丁三醇和具有大约77厘泊(描述为70’s cp)的粘度的一种基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)的人造泪液的结合物在减少暴露于限制的有害环境(CAE)空间60分钟以上的病人眼部不适的功效。

图18描述了0.25％(质量/体积)酮咯酸氨基丁三醇和具有大约92厘泊(描述为90’s cp)的粘度的一种基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)的人造泪液的结合物在增加60分钟以上泪膜破裂时间(TFBUT)的功效。

图19描述了0.25％(质量/体积)酮咯酸氨基丁三醇和具有大约92厘泊(描述为90’s cp)的粘度的一种基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)的人造泪液的结合物在增加60分钟以上眼部保护指数(OPI)的功效。

图20描述了0.25％(质量/体积)酮咯酸氨基丁三醇和具有大约92厘泊(描述为90’s cp)的粘度的一种基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)的人造泪液的结合物在增加60分钟以上眼睑结块的功效。

图21描述了0.25％(质量/体积)酮咯酸氨基丁三醇和具有大约92厘泊(描述为90’s cp)的粘度的一种基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)的人造泪液的结合物在增加60分钟以上模糊的功效。

图22描述了0.25％(质量/体积)酮咯酸氨基丁三醇和具有大约92厘泊(描述为90’s cp)的粘度的一种基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)的人造泪液的结合物在减少暴露于限制的有害环境(CAE)空间60分钟以上的病人眼部不适的功效。

图23描述了0.25％(质量/体积)酮咯酸氨基丁三醇和具有大约135厘泊(描述为120’s cp)的粘度的一种基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)的人造泪液的结合物在增加60分钟以上泪膜破裂时间(TFBUT)的功效。

图24描述了0.25％(质量/体积)酮咯酸氨基丁三醇和具有大约135厘泊(描述为120’s cp)的粘度的一种基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)的人造泪液的结合物在增加60分钟以上眼部保护指数(OPI)的功效。

图25描述了0.25％(质量/体积)酮咯酸氨基丁三醇和具有大约135厘泊(描述为120’s cp)的粘度的一种基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)的人造泪液的结合物在增加60分钟以上眼睑结块的功效。

图26描述了0.25％(质量/体积)酮咯酸氨基丁三醇和具有大约135厘泊(描述为120’s cp)的粘度的一种基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)的人造泪液的结合物在增加60分钟以上模糊的功效。

图27描述了0.25％(质量/体积)酮咯酸氨基丁三醇和具有大约135厘泊(描述为120’s cp)的粘度的一种基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)的人造泪液的结合物在减少暴露于限制的有害环境(CAE)空间60分钟以上的病人眼部不适的功效。

本发明的详细说明

为了方便起见，在对本发明进行进一步地描述之前，在这里收集并整理了本发明说明书、实施例和所附的权利要求书中使用的某些术语。这些定义应该根据公开文献的定义以及本发明所属领域普通技术人员的常规定义进行理解。

这里所使用的术语“急性的”表示一种发病快的状态，并且症状严重但是持续时间短。

这里所使用的术语“止痛剂”表示一种适合于长期使用的处理间歇的和/或慢性的身体不适的化合物/制剂。这里所使用的术语“麻醉剂”或“麻醉”表示一种适合于短期，暂时的使用的处理急性的身体的疼痛的化合物/制剂，当对这种化合物/制剂给药给身体部位/器官它具有使身体部位/器官内产生麻木的或减少敏感的效果(例如，减少眼睛角膜的敏感性)。

这里所使用的术语“含水的”一般地表示一种含水的组合物，在这里载体的范围按水的重量计算＞50％，更优先地＞75％和特别地290％。

在这里定义的术语“慢性的”指的是一种持久的，持续的情况，或一种频繁的重复出现的特征，优先地大于3个月，更优先地大于6个月，更优先地大于12个月，并且甚至更优先地大于24个月持续复发的状态。

这里所使用的术语“舒适的”指的是和疼痛，灼伤，刺痛，发痒，刺激，或与身体不适有关的其他的症状的身体的感受相对比一种身体保持良好状态或痛苦缓解的感觉。

这里所使用的术语“舒适的眼药制剂”指的是一种眼药制剂，它使得身体从与干眼症疾病和/或眼部不适的症状有关的痛苦得到缓解，并且在往眼睛里滴注时仅仅引起一种可接受的程度的小于那些市场上可见的通用的浓缩物带来的疼痛，灼伤，刺痛，发痒，刺激，或其他的与眼部不适有关的症状。

这里所使用的术语“干眼症”包括但是不局限于下述症状：自发的，先天泪缺乏，干眼病，泪腺剥蚀，和感觉神经损伤；胶原血管疾病，包括类风湿性关节炎，眶坏死性肉芽肿病，和全身性红斑狼疮；肖格伦综合症和与肖格伦综合症有关的自身免疫疾病；由睑炎或红斑痤疮所引起的脂质泪液层的畸形；由维生素A缺乏症所引起的粘蛋白泪液层的畸形；沙眼，白喉的角膜结膜炎；粘膜皮肤的病症；衰老；绝经期；和糖尿病。这里所定义的干眼症病征和/或症状也可能经过其他的环境引起，这些环境包括而不限于下述：延长用眼的工作时间；在电脑上工作；处于一种干燥环境；眼部刺激；隐形眼镜，雷射视力矫正手术及其他折射手术；疲劳；和药物例如异维甲酸，镇静剂，利尿剂，三环抗忧郁药，抗高血压药，口服避孕药，抗组胺剂，鼻减充血剂，β-受体阻滞剂，吩噻嗪，阿托品，和减轻疼痛的麻醉剂例如吗啡。

词组“有效量”是本领域承认的术语，指的是药剂的量，当它并入本发明的药物组合物中以合理的好处/风险比适用于任何医学处理中产生一些预期效果。在某些实施方案中，本术语指的是那些必需的或足够的量去消除，减少或维持(例如，预防它的传播)一种干眼症和/或眼刺激的病征和/或症状，或预防或治疗干眼症和/或眼刺激。这个有效量可以依靠作为正在处理的疾病或状态，特定的组合物给药，或疾病或状态的严重性这些因素而变化。本领域普通技术人员可以有经验地确定一个特定的药剂的有效量而不需要过多的实验。

如这里所使用的，术语“非类固醇消炎药(NSAID)”的意思是一种眼科可接受的非类固醇的消炎药或它的一种药学上可接受的盐。术语“低剂量非类固醇消炎药(NSAID)”意思是眼科可接受的非类固醇的消炎药或它的药学上可接受的盐的量，这样减少了眼部不适而没有产生麻醉，并且这将可能使减少与通用的FDA批准的为了治疗急性的眼部发炎和疼痛，包括而不限于，角膜损伤，延迟伤口愈合，以及眼部不适而在市场上销售的NSADDs的制剂有关的副作用成为期待。

对采用本文方法治疗的“病人”，“患者”，或“宿主”指的是任何一个人或非人类的动物，例如灵长类，哺乳动物和脊椎动物。

词组“药学上可接受的”是本技术领域承认的并且指的是组合物，聚合物及其他原料和/或它们的盐和/或剂型，它们在在健全的医疗判断范围内适用于和人类和动物的组织接触而没有过多的毒性，刺激，过敏反应，或其他的问题或并发症，相当于一个合理的好处/风险比。

词组“药学上可接受的载体”是本领域技术人员承认的，并且指的是，例如，药学上可接受的原料，组合物或溶剂，例如液体或固体填充剂，稀释剂，赋形剂，溶剂或用胶囊包的原料，涉及从一个器官，或身体的一部分传送或运输任何补充物或组合物，或它们的组份到另一个器官，或身体的一部分，或输送药剂到眼睛的表面。每一个载体必须在适合组合物的其他的成分而不是对病人有害的意义上是“可接受的”。可以充当药学上可接受的载体的原料的一些实施例包括：(1)糖，例如乳糖，葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素，和它的衍生物，例如羧甲基纤维素钠盐，羟丙基甲基纤维素，乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)黄芪胶粉末；(5)麦芽；(6)白明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油类，例如花生油，棉籽油，向日葵油，芝麻油，橄榄油，玉米油和豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油，山梨糖醇，甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和十二烷酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原的水；(17)等渗盐水；(18)R型溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；(21)树胶例如HP-瓜尔胶；(22)聚合物；和(23)应用于药学的制剂中其他的无毒的相容的物质。

术语“药学上可接受的盐”是本技术领域承认的，并且指的是本发明的相对来说无毒的，无机的和有机酸添加盐或它们的任何组分，包括而不限于，治疗剂，赋形剂，其他的原料等等。药学上可接受的盐的实例包括那些无机酸的衍生物，例如盐酸和硫酸，和那些有机酸的衍生物，例如乙基磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，等等。用于构成盐的合适的无机碱的实例包括氢氧化物，碳酸盐，和碳酸氢铵，钠，锂，钾，钙，镁，铝，锌等等。盐也可以由合适的有机碱构成，包括那些足够无毒的和稳固的来构成这些盐。作为例证说明，这些有机碱的种类可以包括单，二，和三烷基胺，例如甲胺，二甲胺，和三乙胺；单，二或三羟基烷基胺例如单，二，和三乙醇胺；氨基酸，例如精氨酸和赖氨酸；胍；氮-甲基葡萄糖；氮-甲基葡萄糖胺；L-谷氨酰胺；氮-甲基哌嗪；对氧氮己环；2-乙二胺；氮-苯甲基苯乙胺；(三羟基甲基)乙胺；氨基丁三醇，等等。参见，例如，J.Pharm.Sci.，66：1-19(1977)。

术语“防止”，当用于与如干眼症和/或眼刺激德有关的状态时，是本技术领域所承认的，并且指的是组合物的给药减少了那些不能承受这些组合物的患者中医学的状态的病征和/或症状的频率或延缓了这些组合物的患者中医学的状态的病征和/或症状的攻击。

这里所使用的术语“泪液代替物”和“人造泪液”可以相互替换使用，并且各自指的是一种或多种分子或组合物，它们能润滑，“湿润”，与自生的泪液几乎是一致的，在自然的泪液堵塞时给予帮助，或相反通过眼部给药使得干眼症病征和/或症状和状态暂时的缓解，这些分子或组合物包括而不限于聚合物(例如，纤维素的聚合物)，眼部表面保护剂，镇痛剂，或基于FDA记录的用于泪液替代物的其他组分。术语“泪液代替物组分”指的是它们的一种或多种组分。

术语“治疗”是本技术领域承认的术语，它指的是减弱或改善至少任何状态或疾病的一种病征和/或症状。

1药用组合物

本发明描述了新的包含一种有效量的非类固醇消炎药(NSAID)和含有一种药学上可接受的载体的一种或多种泪液代替物组分的药用组合物。这里的非类固醇消炎药(NSAID)组分起到了缓解或防止眼部不适的作用，并且这里的一种或多种泪液代替物组分通过增强泪膜(如通过增加泪膜破裂时间是明显的)起到了眼部表面保护作用。一种有效量的制剂可以用来治疗和/或防止与干眼症和/或一般的眼刺激有关的病征和症状，并且如果包含一种用于那些病症的药它还可以用来治疗另一种眼睛病症。当向眼睛里滴注时这些制剂提供了一种舒适的眼药制剂并且比没有结合非类固醇消炎药(NSAID)药剂的制剂具有增强的作用功效和持续时间。优先地，存在于本发明的制剂中的非类固醇消炎药(NSAID)的有效量足以减弱与慢性的干眼症和/或眼部刺激有关的不适，但是低于它们将引起一种麻醉作用的水平。

用来治疗干眼症的病征和症状，这在一个包含这两种单独的成分的产品中从来没有达到这样的预期。泪液代替物组分增强了泪膜的完整性从而起到了保护眼部表面的作用(例如，通过增加泪膜破裂时间和/或眼部保护指数)。非类固醇消炎药(NSAID)减弱了与干眼症有关的眼部不适。同样地，本发明的组合物当向眼睛里滴注时是舒适的，并且可以用来缓解急性的或慢性的干眼症疾病，并且特别适合于间歇的和长期使用。非类固醇消炎药(NSAID)的浓度处于一个足够减弱不适而又没有产生麻醉作用的水平。与泪液代替物组分结合的非类固醇消炎药(NSAID)的浓度也处于一个水平，在这个水平上与通用的FDA批准的市场上销售用于治疗急性眼部发炎和疼痛，包括而不限于，角膜损伤，延缓伤口愈合，和眼部不适的非类固醇消炎药(NSAID)的制剂有关副作用减弱成为期待。同样地，这里所描述的舒适的眼药制剂将治疗干眼症的病征和症状，在使用这种制剂用于治疗和/或防止与干眼症和/或眼部不适有关病征和症状时增加病人的顺从度。

适用于本发明的组合物中典型的非类固醇消炎药(NSAID)包括，而不局限于，那些抑制环氧化酶(COX)-1和/或-2的药剂，它们包括但不局限于丙酸例如萘普生，氟联苯丙酸，苯嗯丙酸，布洛芬，酮洛芬，苯氧基氢化阿托酸；酮咯酸氨基丁三醇(和如Waterbury 1984年6月12日授权的美国专利No.4,454,151中所描述的其他的化合物，该专利的有关部分通过引证在此全部并入本文)；乙酸衍生物例如舒林酸，消炎痛，和依托度酸；苯乙酸例如双氯芬酸(和如Nagy1990年10月2日授权的美国专利第4,960,799号中所描述的其他的化合物，该专利的有关部分通过引证在此全部并入本文)，溴芬酸和舒洛芬；苯乙酸前体药物例如奈帕芬胺，和氨基苯酰基苯乙酸；水杨酸，例如乙酰水杨酸，水杨酰水杨酸，二氟苯水杨酸，三水杨酸胆碱镁(CMT)；对氨基苯酚衍生物例如醋氨酚；萘丁美酮例如萘普酮；烯醇酸衍生物例如吡罗昔康和美洛昔康；灭酸类例如甲灭酸，甲氯灭酸和氟灭酸；吡咯乙酸例如甲苯酰吡咯乙酸和吡唑啉酮例如苯基保泰松；COX-2选择性抑制剂例如塞来考昔，伐地考昔，帕瑞考昔，艾托考昔，和luaricoxib；包括所有的酯和它们的药学上可接受的盐。

本发明的组合物包含一种低剂量的非类固醇消炎药(NSAID)，这个剂量在重复，长期给药时有效的减轻急性的或慢性的角膜不适而没有引起角膜麻醉或损害。麻醉能使用本技术领域已知的方法在眼中测量的，例如Cochet-Bonnet试验，或其他类型的触觉测量器。这里所使用的“低剂量非类固醇消炎药(NSAID)”指的是比通用的FDA批准的市场上销售用于治疗急性的眼部发炎，例如，与眼部手术后的发炎有关的，眼药用非类固醇消炎药(NSAID)制剂更低的一种剂量。例如，通用的市场上销售用于治疗急性的眼部发炎和疼痛的眼药用非类固醇消炎药(NSAID)制剂的剂量如下：酮咯酸氨基丁三醇0.5％(

)，酮咯酸氨基丁三醇0.4％(Acular

)，双氯芬酸0.1％(

)，溴芬酸0.09％(

)，奈帕芬胺0.1％(

)，氟联苯丙酸0.03％(

)，和舒洛芬1％。优先地，本发明的药用组合物中低剂量非类固醇消炎药(NSAID)是市场上销售用于治疗急性的眼部发炎的眼药非类固醇消炎药(NSAID)制剂的剂量的大约10-80％，更优先地大约30-80％，甚至更优先地大约40-65％。

本发明的药用眼药制剂一般包含一种有效的低剂量，例如，活性成分的0.001％到1％质量/体积，优先地大约0.003％到0.8％质量/体积(例如，非类固醇消炎药(NSAID))，适合于短期和长期用于治疗急性的或慢性的状态。活性成分的剂量随着特定的制剂和针对疾病状态的计划而改变。例如，酮咯酸氨基丁三醇的有效量(在这里也称作酮咯酸)范围变动从大约0.04％到大约0.32％质量/体积，优先地大约0.10％到大约0.32％质量/体积，更优先地大约0.15％到大约0.32％质量/体积甚至更优先地大约0.15％到大约0.26％质量/体积(或所述的范围内的任何指定值)。在一个特定的实施方案中，酮咯酸氨基丁三醇的有效量是大约0.30％质量/体积。在另一个特定的实施方案中，酮咯酸氨基丁三醇的有效量是大约0.18％质量/体积。在另一个特定的实施方案中，酮咯酸氨基丁三醇的有效量是大约0.25％质量/体积。氟联苯丙酸的有效量范围变动从大约0.003％到大约质量/体积，优先地大约0.009％到大约0.024％质量/体积，更优先地大约0.012％到大约0.0195％质量/体积(或所述的范围内的任何指定值)；奈帕芬胺的有效量范围变动从大约0.01％到大约0.08％质量/体积，优先地大约0.03％到大约0.08％质量/体积，更优先地大约0.04％到大约0.065％质量/体积(或所述的范围内的任何指定值)；舒洛芬的有效量的有效量范围变动从大约0.30％到大约0.8％质量/体积，更优先地大约0.4％到大约0.65％质量/体积(或所述的范围内的任何指定值)；溴芬酸的有效量的有效量范围变动从大约0.01％到大约0.072％质量/体积，优先地大约0.027％到大约0.072％质量/体积，更优先地大约0.036％到大约0.059％质量/体积(或所述的范围内的任何指定值)；双氯芬酸的有效量的有效量范围变动从大约0.01％到大约0.08％质量/体积，优先地大约0.03％到大约0.08％质量/体积，更优先地大约0.04％大约0.065％质量/体积(或所述的范围内的任何指定值)；消炎痛的有效量的有效量范围变动从大约0.01％到大约0.1％质量/体积，优先地大约0.03％到大约0.08％质量/体积，更优先地大约0.04％到大约0.065％质量/体积(或所述的范围内的任何指定值)。

泪液代替物的种类在本技术领域是已知的并且包括，但是不局限于：多元醇例如，甘油，甘油，聚乙二醇300，聚乙二醇400，聚山梨酸酯80，丙二醇，和乙二醇，聚乙烯醇，聚烯吡酮，和聚乙烯吡咯烷酮；纤维素衍生物例如羟丙基甲基纤维素(亦称羟丙甲纤维素)，羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，和甲基纤维素；右旋糖酐例如右旋糖酐70；水溶性蛋白例如白明胶；卡波姆例如卡波姆934P，卡波姆941，卡波姆940和卡波姆974P；和树胶例如HP-瓜尔胶，或它们的结合物。

包含这些组分的许多泪液代替物在市场上是可以买到的，这些泪膜替代物包括但是不局限于：纤维素酯例如Bion

Teargen

TearsTears

Tears Naturale

和Thera

和聚乙烯醇例如Akwa

Hypo

Moisture

Murine

润滑滴眼剂，和Visine

泪液代替物也可以由石蜡油组成，例如市场上可买到的Lacri-

软膏。用作泪液代替物的其他的市场上可买到的软膏包括Lubrifresh

Moisture Eyes

和Refresh

在一个优选的方案中，泪液代替物或它们的一种或多种组分是水溶液，这个水溶液具有一定的粘度范围，当减小模糊，眼睑结块等等的时候在这个粘度范围里它优化了支持泪膜的功效。优先地，泪液代替物或它们的一种或多种组分的粘度范围变动从30-150厘泊(cpi)，优先地30-130厘泊，更优先地50-120厘泊，甚至更优先地60-115厘泊(所述范围内的任何指定值)。在一个特定的实施方案中，泪液代替物或它们的一种或多种组分的粘度，是大约60-80厘泊，或所述范围内的任何指定值(例如而不限于，70厘泊)。

本发明的眼药制剂的粘度可以根据本技术领域已知的标准方法来测定，例如使用一个粘度计或流变仪。本技术领域普通技术人员承认那些因素例如温度和剪切速率可以影响粘度测量。在一种特定的实施方案中，粘度是在20℃+/-1℃和使用标准粘度计设备或它的等效物(例如，带具有大约22.50+/-大约10(1/秒)的剪切速率的CP40或等效的转轴的Brookfield锥板式粘度计VDV-III Ultra+型，或带具有大约26+/-大约10(1/秒)的剪切速率的SC4-18或等效的转轴的Brookfield锥板式粘度计LVDV-E型)大约22.50，+/-大约10(1/秒)的剪切速率条件下测定的。

在一些实施方案中，本泪液代替物，或它们的一种或多种组分是带有一种合适的盐(例如，磷酸盐)的pH 5.0到9.0，优先地pH 5.5到8.5，更优先地pH 6到8(或所述范围的任何指定值)的缓冲液。在一些实施方案中，本泪液代替物进一步地包含一种或多种成分，包括而不限于，甘油，丙烯甘油，甘氨酸，硼酸钠，镁氯化物和锌氯化物。本发明的一个优选的实施方案中，本泪液代替物包含羟丙基甲基纤维素。例如，而不限于，一种包含羟丙基甲基纤维素的泪液代替物是润滑滴眼剂

(视康-诺华)是一种包含3毫克/克羟丙基甲基纤维素并用高硼酸钠保存的无菌的润滑剂滴眼剂。一种基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)的泪液的其他的实例也被提供了。

在另一个优选的实施方案中，本泪液代替物包含羧甲基纤维素钠。例如，而不限于，包含羧甲基纤维素钠的泪液代替物是

泪液。

泪液是一种类似于正常泪液的润滑制剂，它包含一种轻度非致敏的防腐剂，稳定的氯氧化合物(PuriteTM)，当使用的时候最终变成自然泪液的组分。

在某些实施方案中，一种或多种泪液代替物组分充当作药用载体。

在某些实施方案中，本发明的药用组合物可以包含至少两种非类固醇消炎药(NSAID)和一种或多种泪液代替物组分的结合物。在其他的实施方案中，本发明的外用制剂可以包含一种或多种抗过敏的药剂和一种或多种泪液代替物组分的结合物。

上面描述的本发明的药用组合物可以另外包含其他的活性成分，包括但不限于，血管收缩剂，抗过敏药剂，抗感染药，类固醇，麻醉剂，抗发炎药，止痛剂，干眼症药剂(例如促分泌素，粘膜，聚合物，脂质，抗氧化剂)，等等，或连同带有包含其他的活性成分，包括但不限于，血管收缩剂，抗过敏药剂，抗感染药，类固醇，麻醉剂，抗发炎药，止痛剂，干眼症药剂(例如促分泌素，粘膜，聚合物，脂质，抗氧化剂)，等等的药用组合物一起给药。

例如本发明的非类固醇消炎药(NSAID)/泪液代替物组合物可以与另一种药用组合物结合使用，这种药物组合物例如是像Restasis^TM(环孢霉素眼药乳剂，0.05％)的处方药物。它也可以与其他的药用组合物同时或者依次使用。例如，本发明的非类固醇消炎药(NSAID)/泪液代替物组合物可以在另一种给药的药物在患者体内有效之前的起步时期给患者给药。在某些实施方案中，本发明的非类固醇消炎药(NSAID)/泪液代替物组合物可以以他们充当像Restasis^TM的处方药物的替换的方式来使用。

本药用组合物的非类固醇消炎药(NSAID)及其他活性成分可以是以一种药学上可接受的盐的形式。

优选地，根据本发明的药用组合物将被制成溶液，悬浮液，软膏，凝胶剂，持续释放制剂，及其他剂型用于外用制剂给药或用于持续释放传递。一般优选的水溶液，基于配制容易，而且这种组合物容易依靠滴注一到二滴本溶液到感染的眼睛中给药给病人。然而，本组合物也可能是悬浮液，粘的或半粘的凝胶剂，或其他的类型的固体或半固体组合物，或那些适合于持续释放的类型。

任何一种载体都可以用于本发明的制剂，它包括水，水的混合物和易与水混合的溶剂，例如C₁-到C₇-链烷醇，包含0.5到5％无毒的水溶性聚合物的植物油或矿物油，天然产品，例如白明胶，藻朊酸盐，果胶，黄芪胶，刺梧桐树胶，黄原胶，角叉菜胶，琼脂和刺槐，淀粉衍生物，例如淀粉醋酸盐和羟丙基淀粉，以及其他的合成制品，例如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯甲醚，聚环氧乙烷，优先地交联的聚丙烯酸，例如中性的聚羧乙烯，或那些聚合物的混合物。一般地，载体的浓度是活性成分的浓度的1到100000倍。

那些可以包括进本制剂的辅助的成分包括渗透压增强剂，防腐剂，增溶剂，稳定剂，无毒的赋形剂，镇痛剂，多价螯合剂，pH调节剂，辅助溶剂和粘度构建剂。

对于pH的调节，优先地调节到生理学的pH，缓冲剂可能特别有用。提供的溶液的pH应该维持在4.0到8.0范围内，更优选地大约4.0到6.0，更优选地大约6.5到7.8。合适的缓冲剂可以加入，例如硼酸，硼酸钠，柠檬酸钾，柠檬酸，碳酸氢钠，缓血酸胺，乙二胺四乙酸二钠(EDTA)和各种各样的混合磷酸盐缓冲剂(包括Na₂HPO₄，NaH₂PO₄和KH₂PO₄的结合物)和它们的混合物。一般地，缓冲剂的使用量范围为其重量的百分之0.05到2.5，并且优先地，百分之0.05到1.5。

如果需要渗透压通过渗透压增强剂来调节。这种药剂可以，例如具有离子的和/或非离子的型式。离子的渗透压增强剂的实例是碱金属或稀土金属卤化物，例如，CaCl₂、KBr、KCl、LiCl、NaI、NaBr或NaCl、Na₂SO₄或硼酸。非离子的渗透压增强剂是，例如，尿素，甘油，山梨糖醇，甘露醇，丙二醇，或葡萄糖。本发明的水溶液一般用渗透压剂调节到正常的泪液流体的近似的渗透压力，这个渗透压力相当于0.9％氯化钠溶液或者2.5％甘油溶液。大约225到400mOsm/kg的渗透压度是优选的，更优先地280到320mOsm。

在某些实施方案中，本发明的制剂另外包含一种防腐剂。一般地防腐剂可以从一种季铵30化合物例如苯甲烷氨基氯，苯佐氯胺等等中挑选出来。苯甲烷氨基氯更恰当的描述为：N-苯甲基-N-(C₈-C₁₈烷基)-N，N二甲胺氯化物。不同于季铵盐的防腐剂的实例是硫代水杨酸的烷基-汞盐，例如，乙基汞硫代水杨酸钠，硝酸苯汞，醋酸苯汞或苯汞基硼酸盐，高硼酸钠，亚氯酸钠，对羟苯甲酸，例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯，醇，例如，氯代丁醇，苯甲醇或苯乙醇，胍基衍生物，例如，双氯苯双胍己烷或己基酯双胍，高硼酸钠，Germal

或2，4-己二烯酸。优选的防腐剂是季铵化合物，尤其是苯甲烷氨基氯或它的衍生物例如Polyquad(参见美国专利第4,407,791号)，烷基-汞盐和对羟基苯甲酸酯类。在合适的地方，足够量的防腐剂加入到眼药组合物来确保在使用期间免受细菌和真菌的再度污染。

在其他的实施方案中，这个发明的制剂不包括防腐剂。这种制剂对有干眼症的病人，穿戴隐形眼镜的病人，或那些使用个别的外用眼药水的病人和/或那些在限制暴露在防腐剂可能更合意的地方早已损害的眼部表面(例如，干眼症)的病人将是有用的。

本发明的制剂可以另外需要一种增溶剂的存在，尤其是如果活性的或非活性的成分倾向于形成悬浮液或乳浊液。适合上述有关的组合物的增溶剂举例来说是从由下述物质组成的集合中挑选出来的：四丁酚醛，脂肪酸甘油聚乙二醇酯类，脂肪酸聚乙二醇酯，聚乙二醇，甘油醚，环糊精(例如α-，β-或γ-环糊精，例如烷基化物，羟基烷基化物，羧基烷基化物或烷氧甲酰基-烷基化物衍生物，或单或二糖基-α-，β-或γ-环糊精，单或二麦芽糖-α-，β-或γ-环糊精或panosyl-环糊精)，聚山梨酸酯20，聚山梨酸酯80或那些化合物的混合物。一种特别优选的增溶剂的指定的实例是蓖麻油和环氧乙烷的反应产物，例如民用产品克列莫佛或克列莫佛

蓖麻油和环氧乙烷的反应产物已被证明是特别好的增溶剂，眼睛能非常好的忍受它。另一个优选的增溶剂从四丁酚醛和从一种环糊精中挑选出来的。其使用的浓度主要依赖于活性成分的浓度。加入量一般足以溶解活性成分。举例来说，增溶剂的浓度是活性成分的浓度的0.1到5000倍。

本制剂可以进一步地包含无毒的赋形剂，例如，乳化剂，湿润剂或填充剂，例如，聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400和聚乙二醇600、或聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和聚乙二醇10000。赋形剂的加入量和类型与特定的要求相一致并且一般按重量计算范围在大约0.0001到大约90％。

其他的化合物也可以加入到本发明的制剂中来增加载体的粘度。粘度增强药剂的实例包括，但是不局限于：多糖，例如透明质酸和它的盐，硫酸软骨素和它的盐，右旋糖酐，纤维素族的各种各样的聚合物；乙烯基聚合物；和丙烯酸聚合物。

2.包装

本发明的制剂可以作为单次剂量产品或多次剂量产品来包装。单次剂量产品在打开包装之前是无菌的并且包装中的组合物以一个或几个敷贴的形式用到病人的一个或一对眼睛中。使用抗菌的防腐剂来维持组合物打开包装后的无菌性一般是没有必要的。本制剂，如果一种软膏制剂，可以酌情包装成一种软膏，这是本技术领域一个普通技术人员所已知的。

多次剂量产品在打开包装之前也是无菌的。然而，因为组合物的容器可能在容器中的组合物使用完之前多次打开，多次剂量产品必须有足够的抗菌力以保证组合物在容器重复打开和手触摸后不会被微生物污染。这个目的要求的抗菌力水平是本技术领域普通技术人员所熟知的，并且在官方的出版物中已明确说明，例如美国药典(“USP”)及经过食品和药物管理局的其他出版物，和其他国家相应的出版物。那些出版物中提供了阻止微生物污染眼用的药剂产品的保存规范的详细说明和具体的制剂的防腐剂功效的评价程序。在美国，防腐剂功效标准一般指的是“USP PET”要求。(简称“PET”代表“防腐效率试验”。)

单次剂量包装方案的使用排除组合物中抗微生物的防腐剂存在的必要，这从医学的角度来看是有显著地优势的，因为利用传统的抗微生物剂来保存眼用的组合物(例如，苯甲烷氨基氯)可能引起眼部刺激，尤其是遭受干眼症或存在眼部刺激之前的病人，或使用多次保存的产品的病人。然而，现在可以获得的单次剂量包装方案，例如通过通常所说的“成形，装填和封口”的过程制得的小体积塑料小瓶，对于厂商和消费者有几个不利情况。单次剂量包装系统最重要的不利情况是需要多得多大量包装原料，这既浪费又昂贵，并且对于消费者来说也不方便。同时，存在这样的风险，就是消费者在他们按照指示用药一到两滴到眼睛中后不会丢弃单次剂量容器，反而将打开的容器和里面剩余的所有组合物留下来给以后使用。单次剂量产品的这种不适当的使用产生了微生物污染单次剂量产品的风险以及如果污染组合物被用于眼睛中一种眼部传染的相关联的风险。

同时这个发明的制剂优选地作为“随时可使用的”水溶液来配制，在这个发明的范围内替换制剂是预期的。因此，例如，活性成分，表面活性剂，盐，螯合剂，或眼用溶液的其他的组分，或它们的混合物，能被冻干或者相反提供准备溶解于水(例如，去离子水，或蒸馏水)的干粉或药片。

3.使用方法

本发明描述了包含上面所描述的新的制剂的使用的治疗和/或防止与干眼症和/或眼刺激有关的病征和症状患者的方法。例如，治疗和/或防止干眼症和/或眼刺激的方法可以包含给药到患者的眼睛表面由此需要一种制剂，它包含有效量的药学上可接受的载体中至少一种非类固醇消炎药(NSAID)和一种泪液代替物，或一种或多种它们的组分。

同时提供了增加患者的泪膜的泪膜破裂时间(TFBUT)的方法，包含给药到患者的眼睛表面由此需要一种制剂，它包含有效量的药学上可接受的载体中至少一种非类固醇消炎药(NSAID)和一种泪液代替物，或一种或多种它们的组分。

同时提供了增加患者的眼睛的眼部保护指数(OPI)的方法，包含给药到患者的眼睛表面由此需要一种制剂，它包含有效量的药学上可接受的载体中至少一种非类固醇消炎药(NSAID)和一种泪液代替物，或一种或多种它们的组分。

同时提供了改善，治疗，缓解，抑制，防止，或者相反减少患者的眼部不适的方法，包含给药到患者的眼睛表面由此需要一种制剂，它包含有效量的药学上可接受的载体中至少一种非类固醇消炎药(NSAID)和一种泪液代替物，或一种或多种它们的组分。

另外提供了减少与给药非类固醇消炎药(NSAID)到眼睛，包括给药到患者的眼睛表面有关的给药副作用的方法包含给药到患者的眼睛表面由此需要一种制剂，它包含有效量的药学上可接受的载体中至少一种非类固醇消炎药(NSAID)和一种泪液代替物，或一种或多种它们的组分。与给药非类固醇消炎药(NSAID)到眼睛有关副作用的实例包括但是不局限于角膜损伤，延缓伤口愈合，和眼部不适。

本制剂中非类固醇消炎药(NSAID)的有效量取决于药剂的吸收，失效，和排出率以及化合物从制剂中的传递速度，并且分别适合于短暂或长期用于治疗急性的或慢性的身体状况。它可以进一步理解为对于任何特定的患者，具体给药方案应该随时间根据个人需要和对病人给药或本组合物的监督给药来调整。一般地，使用本技术领域普通技术人员所知的方法来确定剂量。

本发明的任何化合物的剂量取决于病人的症状年龄及其他生理特征，要治疗或防止的病症的性质和严重性，希望的舒适程度，给药途径，和添加物的形式的变化而变化。本文的任何制剂可以以单次剂量或者以多次分开的剂量形式来给药。采用本技术领域普通技术人员所知的或在这里所讲的方法可以很容易确定本发明的制剂的剂量。

对于本发明的任何特定的制剂可能需要确定制剂的有效剂量和定时给药的任何可能的影响。这可以通过这里所描述的常规试验来完成。任何制剂和治疗或防止的方法的效果可以通过本制剂给药然后测量如这里所描述的与非类固醇消炎药(NSAID)组合物的功效有关的及与病人的舒适程度有关的一种或多种指数，并且比较治疗前后这种指数的值或比较使用不同制剂在治疗前后这些指数的值来评定给药的效果的方法来评定。

那些产生最有效地治疗病人的任何特定的制剂给药的精确时间和剂量取决于特定的化合物的活性，药物动力学，和生物利用率，病人的生理情况(包括年龄，性别，疾病类型和阶段，综合的物理条件，对一给的药物的剂量和类型敏感)，给药途径，等等。这里提出的可以用来优化治疗的指导方针，例如确定最佳的给药时间和/或剂量，要求不超出由监测患者和调节剂量和/或时间组成的常规实验范围。

几个非类固醇消炎药(NSAID)结合使用配制到本发明的组合物中对于任何单一组分需要的剂量可能减少因为不同的组分有效果的起始和持续时间可能是叠加的。在这种结合治疗中，不同的非类固醇消炎药(NSAID)可以一起或分别，以及同时地或在白天的不同时期输送。

治疗和防止与干眼症疾病和/或眼部刺激有关的病征和症状的本发明的制剂和组合物的功效可以通过测量泪膜破裂时间的变化，眼部保护指数的变化，和眼部舒适的水平来评定。本发明的制剂和组合物给药后患者的泪膜破裂时间和/或眼部保护指数比给药前增加了，表明那些制剂在治疗和防止与干眼症疾病和/或眼部刺激有关的病征和症状时是有效的。

本发明的眼用制剂有效地增强了泪膜稳定性。泪膜稳定性一种测量方法为往眼睛里滴注眼用制剂后测量的泪膜破裂时间(TFBUT)同往眼睛里滴注眼用制剂前测量的泪膜破裂时间相比增加了(也就是，以TFBUT为基准)。例如，而不限于，往眼睛里滴注眼用制剂后测量的泪膜破裂时间(TFBUT)同往眼睛里滴注眼用制剂前测量的泪膜破裂时间相比泪膜破裂时间(TFBUT)增大了大约2倍，大约3倍，大约4倍，大约5倍，或大约6倍或更多(也就是，以TFBUT为基准)。

确定泪膜破裂时间(TFBUT)临床上有意义的增大的一种方法为往眼睛里滴注眼用制剂后测量的眼部保护指数(OPI)同往眼睛里滴注眼用制剂前测量的眼部保护指数相比增加了(也就是，以OPI为基准)。例如，而不限于，往眼睛里滴注眼用制剂后测量的眼部保护指数(OPI)同往眼睛里滴注眼用制剂前测量的泪膜破裂时间相比眼部保护指数(OPI)增大了大约2倍，大约3倍，大约4倍，大约5倍，或大约6倍或更多(也就是，以OPI为基准)。眼部刺激/不适有效地减少了，在这里往病人眼中滴注本眼用制剂眼部后测量的眼部不适同往病人眼中滴注本眼用制剂眼部前测量的眼部不适相比较眼部不适的病人评价是较少的。

可以使用各种方法来测量泪膜破裂时间(TFBUT)，包括而不限于往眼睛中滴注荧光素钠后照射眼睛的做法，或它的等效的方法。本发明的制剂和组合物给药后患者眼部舒适增加或眼部不适减小同给药前眼部舒适的水平相比，表明治疗和防止与干眼症疾病和/或眼部刺激有关的病征和症状是有效的。眼部舒适水平可以通过各种方法来评价，包括而不限于主观等级(例如，而不限于，那些标准化主观等级确定眼部不适为轻度的，适度的，严重的，或0，1，2，3，4，等等，或其他的合适的等级)，反射性的反应(例如，畏缩-反射)，和生理反应，包括而不限于心率，血压以及排汁水平的变化。

4试剂盒

在又一个实施方案中，本发明提供了这里所描述的制剂的包装和/或贮存和/或使用的试剂盒，和这里所描述的方法练习的试剂盒。因此，例如，试剂盒可能包含一种或多种容器，这种容器包含本发明的一种或多种眼用溶液，软膏，凝胶剂，持续释放的制剂或装置，悬浮液或制剂，药片，或胶囊剂。本试剂盒能设计成能使运送，使用和贮存更容易。

本试剂盒可以选择性地包括包含这里提供的制剂的使用方法说明书(也就是，草案)的指导材料。同时本指导材料一般地包含撰写或印刷的材料，这些材料不局限于上述情况。用户通过本发明能够存储这些说明书和与它们通讯的任何媒介达到预期结果。这些媒介包括，但不局限于电子存储媒介(例如，磁盘，磁带，盒式磁带，芯片)，光学介质(例如光盘只读存储器)，等等。这些媒介可以包括那些提供了这些指导材料的因特网的网站地址。

这里提到的所有出版物和专利通过引证在此全部并入本文，就如同每个出版物和专利分别专门被指出通过引证在此全部并入本文。如果出现矛盾，以本申请，包括其中的定义为准。

实施例

本申请在这里进行了总体描述，通过参照下面的实施例，本发明将更容易被理解，下面的实施例仅仅起到说明本发明实施方案的某些方面的目的，并不应以任何方式被看作是对本发明的限制。

实施例1：带有基于羧甲基纤维素(CMC)的人造泪液的制剂(酮咯酸氨基丁三醇0.5％眼用溶液)：

下列研究比较了结合了基于CMC的人造泪液(

)(1∶1稀释，酮咯酸氨基丁三醇最后浓度为0.25％(质量/体积))的酮咯酸氨基丁三醇0.5％(质量/体积)眼用溶液(

)和单独的在减少眼部不适中的功效。一种叫做限制的有害环境空间的特别开发的盒子用于评价由刺激所引起的眼部不适的模型。CAE是湿度控制在一个低的水平，并且温度，风向，光源和用眼的工作全部都是可以控制的的环境空间。进入CAE的病人随着时间的过去眼部不适会进一步扩大。这个模型给出了那些能对治疗干眼症和/或眼部刺激的药剂精确的评价。

基本的眼部测试可以由一个眼科医师在十八个项目上进行。然后患者进入CAE并且逗留60分钟。每5分钟对患者每个眼睛的眼部不适采用标准的0-4眼部不适等级来评价，并由研究人员来记录。当一个眼睛在两个连续的评价中清楚显示至少高于3的分数时，往眼睛里滴入1-2滴结合了0.25％酮咯酸氨基丁三醇(质量/体积)/

制剂的酮咯酸氨基丁三醇0.5％(wt/vol)眼用溶液或安慰剂(单独的

人造泪液)。患者在滴入点滴后立刻采用0-9的舒适等级来记录点滴的舒适性和眼部不适的评价并且在CAE中保持90分钟以上。

在首次暴露在CAE中的两次连续测定时达到至少为3的分数时分别给每只眼睛给一定剂量的药并评价。

在CAE中暴露90分钟以上后由眼科医师进行出射眼部测试。

当患者暴露在CAE中给一定剂量的酮咯酸氨基丁三醇0.5％(质量/体积)眼用溶液(N＝8个眼睛)之后显示，与安慰剂(N＝7个眼睛)相比较它的眼部不适分数减少了。在给一定剂量的药之后暴露在CAE中的前15分钟这种减少时明显的。当患者暴露在CAE中给一定剂量的结合制剂(N＝5)的酮咯酸0.25％(质量/体积)/

之后也显示，与安慰剂(N＝5)相比较它的眼部不适分数减少了。当患者在滴注结合的酮咯酸0.25％/

制剂治疗之后40分钟这种减少是明显的。同时结合的酮咯酸0.25％/

制剂的效果小于结合的酮咯酸0.5％/

制剂，仍然有证据证实结合的酮咯酸0.25％(质量/体积)/

制剂减少了不适。

往眼睛里滴注安慰剂和结合的酮咯酸0.25％(质量/体积)/

制剂治疗眼睛之后立刻感到的舒适度优于酮咯酸0.5％(质量/体积)眼用溶液治疗眼睛之后立刻感到的舒适度。结合的酮咯酸0.25％(质量/体积)/

制剂的舒适度和安慰剂点滴的舒适度是没有差异的。因此，由小于现用的

(0.5％(质量/体积)酮咯酸眼用溶液)得浓度组成的点滴放入眼睛中不动在治疗由于刺激引起的眼部不适将更舒适。可以预期进一步地剂量范围试验能确定高于0.25％但小于0.5％的浓度比0.5％的浓度更舒适但比0.25％的浓度更有效。本发明也包含有这些特征的其他浓度。

本数据(图表1)显示可以确定一种外用的非类固醇消炎药(NSAID)的浓度，它能减少眼部不适。

实施例2：带有基于羟丙基甲基纤维素的人造泪液的 (酮咯酸氨基丁三醇0.5％(质量/体积)眼用溶液)制剂

下列研究比较一种基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)的人造泪液与Acular和基于的羟丙基甲基纤维素(HPMC)人造泪液(1∶1稀释，酮咯酸最后浓度0.25％(质量/体积))的结合制剂在减少眼部不适中的功效。基本的眼部测试是由医师在八个项目上进行的患者进入CAE(如实施例1所描述的)中并且逗留90分钟。每5分钟对患者每个眼睛的眼部不适采用标准的0-4眼部不适等级来评价，并由研究人员来记录。当一个眼睛在两个连续的评价中清楚显示至少高于3的分数时，往一只眼睛里滴入1-2滴基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)的泪液并且往另一只眼睛里滴入1-2滴结合的

/基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)的泪液制剂。患者在滴入点滴后立刻采用0-9的舒适等级(0＝极度舒适和9＝极度不舒适)的来记录点滴的舒适性并且在CAE中保持60分钟以上，每隔5分钟记录对眼部不适的评价。

在CAE中暴露60分钟以上后由眼科医师进行出射眼部测试。

图2描述了这些研究的结果。结合的

/基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)的泪液制剂(酮咯酸最后浓度0.25％(质量/体积))有效地改善了在CAE期间引起的眼部不适。一般地当滴注与酮咯酸的基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)的泪液减少了眼部刺痛。

实施例3：泪膜破裂时间的评估(TFBUT)

“泪膜破裂时间”或“TFBUT”试验，表示干眼症的严重程度的一种指数，可用于度量维持泪膜的溶液的功效。它与患者可以感受到的眼部不适的程度有关。在涉及数以百计的患者的研究中，超过70％报告了泪膜破裂时间在1秒以内的眼部不适。平均起来，正常眼睛中泪膜破裂时间在7.1秒内。与此对比，“干眼症”中泪膜平均在3.2秒内破裂。因此，能够增加泪膜破裂时间(TFBUT)的药剂可被用于治疗和防止干眼症。例如，泪膜破裂时间(TFBUT)可以采用下列方式评价。先往病人的眼睛中滴入2％荧光素钠。在滴入荧光素后，将病人头部放在一个狭缝灯中，观察者在钴蓝色照明下察看患者的眼睛。指示病人眨眼三次并且在第三次眨眼之后保持眼睛睁开到正常大小。

从第三次眨眼后当眼睛睁开时开始秒表计时，当观察者确定泪膜破裂区域开始展开时停止计时。泪膜破裂区域通过黑色空隙率来识别否则泪膜是连合的。在测试过程中给眼睛录像。

实施例1和实施例2中所描述的眼用溶液在干眼症病人中泪膜破裂时间(TFBUT)上的功效可以按照下述方式测试。首先，给每一个病人建立泪膜破裂时间(TFBUT)的基准。然后向每一个病人的每一只眼睛中滴入一或两滴本眼用制剂并在滴入眼用制剂后5，10，15，30，45和60分钟时测定泪膜破裂时间(TFBUT)。

泪膜破裂时间(TFBUT)可以用来推导出眼部保护指数(OPI)Nally L，Ousler GW，Abelson MB.25个干眼症病人中眼部不适和泪膜破裂时间：对比。IOVS 2000 41；4(ARVO Abstract)：1436.)，它可以通过按两次眨眼之间的时间等分泪膜破裂时间(TFBUT)(眨眼间隔，或“IBI”)。1或者大于1的眼部保护指数(OPI)表明带有最小化的干眼症病征或症状的泪膜保护的眼部表面。小于1的眼部保护指数(OPI)(简而言之，泪膜破裂时间(TFBUT)小于IBI)表明带有加重的干眼症病征或症状的没有防护的眼部表面。

实施例4：包含带有基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)人造泪液的各种各样的非类固醇消炎药(NSAID)的制剂：

下列研究比较了基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)的人造泪液与各式各样的1∶1泪液：非类固醇消炎药(NSAID)结合制剂的功效。下列市场上可买到的眼用非类固醇消炎药(NSAID)是用基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)的人造泪液1∶1稀释的：酮咯酸氨基丁三醇0.4％(质量/体积)()，酮咯酸氨基丁三醇的有效浓度为0.2％(质量/体积)；双氯芬酸0.1％(质量/体积)(

)，双氯芬酸有效浓度为0.05％(质量/体积)；溴芬酸0.09％(质量/体积)(

)，溴芬酸的有效浓度为0.045％(质量/体积)；和奈帕芬胺0.1％(质量/体积)

)，奈帕芬胺的有效浓度为0.05％(质量/体积)。

用于这些研究的基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)的泪液由0.8％氯化钠，0.7％HPMC K4M组成，其pH为7.4±0.1并且粘度为50厘泊(cpi)。制剂的粘度是在20℃+/-1℃使用带有CP40转轴的Brookfield锥板式粘度计VDV-III Ultra+型和22.50(1/秒)的剪切速率的条件下测定的。

如实施例1中所描述的CAE环境空间用于评价由刺激引起的眼部不适的模型。患者进入CAE中并且停留30分钟。每5分钟对患者每个眼睛的眼部不适采用标准的0-4眼部不适等级来评价，并由研究人员来记录。当一只眼睛在两个连续的评价中清楚显示至少高于3的分数时，以一种随机的方式往一只眼睛里滴入1-2滴基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)的泪液并且往另一只眼睛里滴入1-2滴结合的非类固醇消炎药(NSAID)/基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)的泪液制剂。患者在滴入点滴后立刻采用0-9的舒适等级(0＝极度舒适和9＝极度不舒适)的来记录点滴的舒适性并且在CAE中保持60分钟以上，每隔5分钟记录对眼部不适的评价。

图3-6描述了这些研究的结果。可以看出四个结合的非类固醇消炎药(NSAID)/基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)的泪液制剂中的三个减少了在CAE中激起的眼部不适(参见图3-5)。结合的Acular LS/基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)的泪液制剂(酮咯酸最后浓度为0.2％(质量/体积))与在给定浓度的其他的非类固醇消炎药(NSAID)相比最大的减少了眼部不适的程度。同时在试验浓度下的结合的Voltaren/基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)的泪液制剂，不比单独的基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)的泪液制剂更有效果(参见图6)，但本制剂对于减少眼部不适仍然有效果。将设计更多的研究来试验Voltaren与各种各样的人造泪液(包括而不限于基于CMC和HMPC的人造泪液)结合的浓度范围，粘度范围，从而确定合适的制剂，其中Voltaren与泪液代替物的结合物对减少暴露于CAE激起的患者的眼部不适。

实施例5：带有基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)的人造泪液的0.25％，0.125％，和0.06％酮咯酸的制剂：

下列研究比较带有羟丙基甲基纤维素(HPMC)泪液组分的制剂中各种各样的浓度的酮咯酸氨基丁三醇的功效。用于这些研究的基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)的泪液由0.8％氯化钠，0.72％HPMC K4M组成，其pH为7.4±0.1并且粘度为70厘泊(cpi)。制剂的粘度是在20℃+/-1℃使用带有CP40转轴的Brookfield锥板式粘度计VDV-III Ultra+型和22.50(1/秒)的剪切速率的条件下测定的。

基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)的人造泪液溶液中酮咯酸氨基丁三醇配制的最后浓度为0.25％，0.125％，和0.06％，如下表所示：

	0.25％酮咯酸氨基丁三醇	0.125％酮咯酸氨基丁三醇	0.06％酮咯酸氨基丁三醇
	0.25％酮咯酸氨基丁三醇	0.125％酮咯酸氨基丁三醇	0.06％酮咯酸氨基丁三醇	HPMC K4M	0.72％	0.72％	0.72％
氯化钠	0.8％	0.8％	0.8％	HPMC K4M	0.72％	0.72％	0.72％
氯化钠	0.8％	0.8％	0.8％	氢氧化钠/氯化氢	pH7.4±0.1	pH7.4±0.1	pH7.4±0.1

注意：上述表格所描述的那些制剂，所有的百分比都是百分之重量每体积。

如实施例1中所描述的CAE环境空间用于评价由刺激引起的眼部不适的模型。患者进入CAE中并且停留30分钟。每5分钟对患者每个眼睛的眼部不适采用标准的0-4眼部不适等级来评价，并由研究人员来记录。当一只眼睛在两个连续的评价中清楚显示至少高于3的分数时，以一种随机的方式往一只眼睛里滴入1-2滴基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)的泪液并且往另一只眼睛里滴入1-2滴结合的酮咯酸/基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)的泪液制剂。患者在滴入点滴后立刻采用0-9的舒适等级(0＝极度舒适和9＝极度不舒适)的来记录点滴的舒适性并且在CAE中保持60分钟以上，每隔5分钟记录对眼部不适的评价。

图7-9描述了这些研究的结果。可以看出结合的酮咯酸0.25％/基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)的泪液制剂在减少眼部不适中是有效的而结合的酮咯酸(质量/体积)/基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)的泪液制剂却不是。同时不考虑任何理论的约束，这些结果显示了酮咯酸0.125％(质量/体积)和酮咯酸0.25％(质量/体积)之间的一个点的药理学的活性的损失。

实施例6：使用各种各样的非类固醇消炎药(NSAID)/人造泪液制剂试验TFBUT：

下列研究评价了带有酮咯酸的人造泪液组分的三种制剂在增加泪膜破裂时间(TFBUT)和眼部保护指数(OPI)上的功效。制剂的粘度是在20℃+/-1℃使用带有CP40转轴的Brookfield锥板式粘度计VDV-III Ultra+型和22.50(1/秒)的剪切速率的条件下测定的。本泪液组分的两种是基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)(如下表以及图10和11中所描述的制剂C-2和D-2)，并且一种是基于CMC(如下表以及图10和11中所描述的Liquigel)。下表中给出了用于这些研究的制剂。

¹PDR是眼科药物，2007年35版

“X”表示未知百分含量的没有活性的成分

ⁱⁱ不清楚有6H₂O

如上面实施例3所描述的，往每一只眼睛中滴入本制剂1-2滴并且评价泪膜破裂时间(TFBUT)以及眨眼速率来计算眼部保护指数(OPI)。在基本的条件下，定剂量给药后5，10，15，20，30，45，60分钟后评价泪膜破裂时间(TFBUT)。每种制剂在泪膜破裂时间(TFBUT)和眼部保护指数(OPI)上的比较分别地如图10和图11所示。

实施例7：带有基于聚乙二醇400/丙二醇/HP-瓜尔胶的人造泪液(Systane)的非类固醇消炎药(NSAID)的制剂：

下列研究比较了结合了包含镇痛剂聚乙二醇400和带有HP-瓜尔胶的丙二醇的人造泪液溶液的非类固醇消炎药(NSAID)(

)和单独的人造泪液溶液的在减少眼部不适中的功效。用于这些研究的非类固醇消炎药(NSAID)是

是用非类固醇消炎药(NSAID)

(奈帕芬胺0.1％(质量/体积))按1∶1比例配制从而产生的奈帕芬胺有效浓度为0.5％(质量/体积)。

如实施例1中所描述的CAE环境空间用于评价由刺激引起的眼部不适的模型。患者进入CAE中并且停留30分钟。每5分钟对患者每个眼睛的眼部不适采用标准的0-4眼部不适等级来评价，并由研究人员来记录。当一只眼睛在两个连续的评价中清楚显示至少高于3的分数时，以一种随机的方式往一只眼睛里滴入1-2滴人造泪液并且往另一只眼睛里滴入1-2滴结合的非类固醇消炎药(NSAID)/人造泪液制剂。患者在滴入点滴后立刻采用0-9的舒适等级(0＝极度舒适和9＝极度不舒适)的来记录点滴的舒适性并且在CAE中保持60分钟以上，每隔5分钟记录对眼部不适的评价。

图12描述了这些研究的结果。可以看出四个结合的奈帕芬胺/人造泪液制剂减少了在CAE中激起的眼部不适。

实施例8：带有可变化的粘度的基于羟丙基甲基纤维素 (HPMC)的人造泪液的0.25％酮咯酸制剂

下列研究评价了带有0.25％(质量/体积)酮咯酸的粘度变化范围大约70-120厘泊的人造泪液组分的三种制剂在增加泪膜破裂时间(TFBUT)和眼部保护指数(眼部保护指数(OPI))上的功效。也评价了点滴舒适度，眼睑结块和模糊。制剂的粘度是在20℃+/-1℃使用带有CP40转轴的Brookfield锥板式粘度计VDV-III Ultra+型和22.50(1/秒)的剪切速率的条件下测定的。

用于这些研究的三种制剂如下表所列：

制剂A-77厘泊	制剂B-90厘泊	制剂C-134厘泊
制剂A-77厘泊	制剂B-90厘泊	制剂C-134厘泊	0.25％酮咯酸氨基丁三醇	0.25％酮咯酸氨基丁三醇	0.25％酮咯酸氨基丁三醇
0.75％HPMC	0.8％HPMC	0.85％HPMC	0.25％酮咯酸氨基丁三醇	0.25％酮咯酸氨基丁三醇	0.25％酮咯酸氨基丁三醇
0.75％HPMC	0.8％HPMC	0.85％HPMC	氢氧化钠/氯化氢pH7.4±0.1	氢氧化钠/氯化氢pH7.4±0.1	氢氧化钠/氯化氢pH7.4±0.1
氯化钠0.8％	氯化钠0.8％	氯化钠0.8％	氢氧化钠/氯化氢pH7.4±0.1	氢氧化钠/氯化氢pH7.4±0.1	氢氧化钠/氯化氢pH7.4±0.1

如上面实施例3所描述的，往每一只眼睛中滴入本制剂1-2滴并且评价泪膜破裂时间(TFBUT)以及眨眼速率来计算眼部保护指数(OPI)。在基本的条件下，定剂量给药后5，10，15，20，30，45，60分钟后评价泪膜破裂时间(TFBUT)。每种制剂在泪膜破裂时间(TFBUT)和眼部保护指数(OPI)上的比较分别地如图13，18和23以及图14，19和24所示。

另外，眼睑结块和模糊的存在或不存在是通过给每个患者患者在定剂量给药后1，5，10，15，20，30，45，60分钟基于一种主观的分数来评价的，这里1＝存在，0＝不存在。每一种制剂在眼睑结块和模糊上的比较分别如图15，20和25以及图16，21和26所示。

如实施例1中所描述的CAE环境空间用于评价由刺激引起的眼部不适的模型。患者进入CAE中并且停留30分钟。每5分钟对患者每个眼睛的眼部不适采用标准的0-4眼部不适等级来评价，并由研究人员来记录。当一只眼睛在两个连续的评价中清楚显示至少高于3的分数时，以一种随机的方式往一只眼睛里滴入1-2滴人造泪液并且往另一只眼睛里滴入1-2滴结合的非类固醇消炎药(NSAID)/人造泪液制剂。患者在滴入点滴后立刻采用0-10的舒适等级(0＝极度舒适和10＝极度不舒适)的来记录点滴的舒适性并且在CAE中保持60分钟以上，每隔5分钟记录对眼部不适的评价。每一种制剂的舒适度的比较如图17，22和27所示。

如图13-27所示，三种制剂中的每一种在眼中都是舒适的，在增加泪膜破裂时间(TFBUT)和眼部保护指数(OPI)和减少眼睑结块或模糊上都是有效的，粘度为77厘泊的制剂在持续超过60分钟的阶段能产生最高的泪膜破裂时间(TFBUT)和眼部保护指数(OPI)的增加量。

实施例9：带有基于HMPC的人造泪液的0.18％.0.25％和 030％酮咯酸(质量/体积)的制剂

下列研究比较了带有羟丙基甲基纤维素(HPMC)泪膜组分的制剂中酮咯酸氨基丁三醇的三种浓度(0.18％，0.25％和0.30％酮咯酸(质量/体积))在增加泪膜破裂时间(TFBUT)和眼部保护指数(OPI)上的功效。也评价了点滴舒适性，眼睑结块和模糊。用于这些研究的基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)的泪液由0.88％羟丙基甲基纤维素(HPMC)，0.015％乙二胺四乙酸二钠，和0.8％氯化钠组成，它的粘度大约为100厘泊。制剂的粘度是在20℃+/-1℃使用带有CP40转轴的Brookfield锥板式粘度计VDV-III Ultra+型和22.50(1/秒)的剪切速率的条件下测定的。如上述的实施例3所描述的，评价了泪膜破裂时间(TFBUT)，以及眨眼速率来计算眼部保护指数(OPI)。泪膜破裂时间(TFBUT)是在基本的，和定剂量给药后5，10，15，20，30，45 60分钟的条件下评价的。

眼睑结块和模糊的存在或不存在是通过患者在定剂量给药后1，5，10，15，20，30，45，60分钟基于一种主观的分数来评价的，这里1＝存在，0＝不存在。如实施例1所描述的CAE环境空间用于评价由刺激引起的眼部不适的模型。患者进入CAE并停留30分钟。每隔5分钟每一只眼睛的眼部不适由患者基于标准化的04眼部不适等级(0＝没有不适，4＝最不舒适)来评价，并且由研究人员记录。当在两次连续的评价中一只眼睛的分数显然大于或等于3，以一种随机的方式往一只眼睛中滴入1-2滴本人造泪液，并且往另一只眼睛中滴入1-2滴非类固醇消炎药(NSAID)/人造泪液制剂。在滴入点滴之后患者按照0-10舒适等级(0＝极度舒适和10＝极度不舒适)立刻记录点滴的舒适度与每五分钟对眼部不适的评价，并且停留在CAE中60分钟以上。

参考文献

等价物

本领域普通技术人员可以理解，或者仅仅通过常规实验可以确定任意与这里描述的发明的具体实施方式相等的等价物。尽管上述说明书已经讨论了本发明具体实施方式，但这只是说明性的，并不是限制性的。通过阅读本说明书，本发明的一些变体对本领域普通技术人员来讲是显而易见的。本发明要求保护的范围参照权利要求书确定，包括全部等价物、说明书及其变体的范围。这些等价物也包括在下述权利要求书中。

Claims

1.一种眼用制剂，包含下列物质的组合物：

1)一种泪液代替物组分；和

2)从由酮咯酸氨基丁三醇，奈帕芬胺，和溴芬酸组成的组里挑选出来的低剂量的NSAID，这里的组合物能有效增加泪膜破裂时间和眼部保护指数，同时减少眼部不适，从而治疗或防止干眼症的至少一种病征或症状。

2.一种眼用制剂，包含下列物质的组合物：

1)一种泪液代替物组分；并且

2)从由酮咯酸氨基丁三醇，奈帕芬胺，和溴芬酸组成的组里挑选出来的低剂量的NSAID，这里的结合物对减少眼部表面不适而没有产生麻醉作用是有效的。

3.根据权利要求1的眼用制剂，包含大约0.15％到大约0.32％的酮咯酸氨基丁三醇(质量/体积)。

4.根据权利要求1的眼用制剂，包含大约0.01％到大约0.08％的奈帕芬胺(质量/体积)。

5.根据权利要求1的眼用制剂，包含大约0.01％到大约0.072％的溴芬酸(质量/体积)。

6.根据权利要求1的眼用制剂，其中的泪液代替物组分粘度范围为大约60-115厘泊。

7.一种眼用制剂，包含下列物质的组合物：

1)具有粘度范围大约60-115厘泊的一种泪液代替物组分，其中粘度是在20℃+/-1℃和剪切速率22.50+/-10(1/秒)条件下测定的；

2)从由酮咯酸氨基丁三醇，奈帕芬胺，和溴芬酸组成的组里挑选出来的低剂量的NSAID，这里的组合物能够增加泪膜破裂时间和眼部保护指数并且减少眼部不适，从而治疗或防止干眼症的至少一种病征或症状。

8.根据权利要求1的眼用制剂，其中的泪液代替物组分包含从由多元醇，右旋糖酐，水溶性蛋白，卡波姆，树胶，和纤维素衍生物组成的组里挑选出来的一种成分。

9.根据权利要求8的眼用制剂，其中的纤维素衍生物是从由羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，甲基纤维素和一种或多种它们的结合物组成的组里挑选出来的。

10.根据权利要求9的眼用制剂，其中的纤维素衍生物是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。

11.根据权利要求9的眼用制剂，其中的纤维素衍生物是羧甲基纤维素钠(CMC)。

12.根据权利要求9的眼用制剂，其中的纤维素衍生物是CMC和羟丙基甲基纤维素(HPMC)的一种结合物。

13.一种眼用制剂，包含下列物质的组合物：

1)一种具有大约50厘泊的粘度的基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)泪液代替物组分，并且

2)0.2％酮咯酸氨基丁三醇(质量/体积)，这里的结合物能够有效增加泪膜破裂时间和眼部保护指数并且减少眼部不适，从而治疗或防止干眼症的至少一种病征或症状。

14.一种眼用制剂，包含下列物质的组合物：

2)0.05％奈帕芬胺(质量/体积)，这里的结合物能够有效增加泪膜破裂时间和眼部保护指数并且减少眼部不适，从而治疗或防止干眼症的至少一种病征或症状。

15.一种眼用制剂，包含下列物质的组合物：

2)0.045％溴芬酸(质量/体积)，这里的结合物能够有效增加泪膜破裂时间和眼部保护指数并且减少眼部不适，从而治疗或防止干眼症的至少一种病征或症状。

16.一种眼用制剂，包含下列物质的组合物：

1)一种具有大约60-80厘泊的粘度的基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)泪液代替物组分，并且

2)0.18％酮咯酸氨基丁三醇(质量/体积)，这里的结合物能够有效增加泪膜破裂时间和眼部保护指数并且减少眼部不适，从而治疗或防止干眼症的至少一种病征或症状。

17.一种眼用制剂，包含下列物质的组合物：

2)0.25％酮咯酸氨基丁三醇(质量/体积)，这里的结合物能够有效增加泪膜破裂时间和眼部保护指数并且减少眼部不适，从而治疗或防止干眼症的至少一种病征或症状。

18.一种眼用制剂，包含下列物质的组合物：

2)0.30％酮咯酸氨基丁三醇(质量/体积)，这里的结合物能够有效增加泪膜破裂时间和眼部保护指数并且减少眼部不适，从而治疗或防止干眼症的至少一种病征或症状。

19.一种眼用制剂，包含下列物质的组合物：

1)一种具有大约90厘泊的粘度的基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)泪液代替物组分，并且

20.一种眼用制剂，包含下列物质的组合物：

1)一种具有大约100厘泊的粘度的基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)泪液代替物组分，并且

21.一种眼用制剂，包含下列物质的组合物：

22.一种眼用制剂，包含下列物质的组合物：

23.根据前述任意一项权利要求的眼用制剂，在这里所述制剂进一步地包含乙二胺四乙酸二钠和氯化钠。

24.根据权利要求23的眼用制剂，其中的乙二胺四乙酸二钠浓度为0.015％质量/体积并且氯化钠浓度为0.8％质量/体积。

25.根据权利要求6或13-22的眼用制剂，粘度是在20℃+/-6℃和剪切速率22.50(1/秒)条件下测定的；

26.有干眼症和/或眼刺激的患者的治疗和评价治疗的一种方法，包含：

(a)确定患者的泪膜破裂时间(TFBUT)和/或眼部保护指数(OPI)，和/或非侵入的泪膜破裂时间和/或眼部不适的第一次测量值；

(b)本发明的眼药制剂给药给患者；

(c)确定患者的泪膜破裂时间(TFBUT)和/或眼部保护指数(OPI)和/或非侵入的泪膜破裂时间和/或眼部不适的第二次测量值；

在这里泪膜破裂时间(TFBUT)和/或眼部保护指数(OPI)和/或非侵入的泪膜破裂时间和/或眼部不适的第二次测量值同第一次测量值相比增加了表明本眼药制剂对治疗患者是有效的。