CN103501771B - 用于上睑下垂的非手术治疗的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

提供用于上睑下垂(眼睑下垂)的非手术治疗的药物组合物以及该组合物的使用方法。在一个实施方案中，该组合物包括0.1%羟甲唑啉，配制用于对眼睛局部给药。在一个实施方案中，该组合物包括羟甲唑啉和苯福林的协同组合，配制用于对眼睛局部给药。单独羟甲唑啉不引起瞳孔扩大(散瞳)，并且羟甲唑啉和苯福林的协同组合不引起临床显著的散瞳。除提供期望的美容作用之外，本发明的组合物和方法可以提高受上睑下垂另外损害的视野。

Description

用于上睑下垂的非手术治疗的组合物和方法
相关申请
本申请要求2011年10月11日提交的美国专利申请第13/270,577号的权益，其为2011年8月26日提交的美国专利申请第13/218,584号的继续，其根据35 U.S.C. § 119(e)要求2011年3月3日提交的美国临时专利申请第61/448,949号的权益。
发明背景
上睑下垂是上眼睑不正常的部分或完全下垂。当提起眼睑的肌肉(提上睑肌和Müller's肌)不够强以适当地这样做时，则发生上睑下垂。因为眼睑的肌肉可能开始恶化，所以它可以影响一只眼睛或两只眼睛并在老年人中较常见。疲劳是上睑下垂的常见可逆原因，其给予受影响的个体以“疲惫的眼睛”为特征的表现。
受影响的个体通常寻求医疗帮助以治疗上睑下垂，因为它产生疲惫样子的外观，从而妨碍社会关系。在更严重的情况下，由于上眼睑部分或完全覆盖瞳孔，上睑下垂甚至可妨碍视觉。尽管有许多上睑下垂的公认原因，但常用眼科整形手术治疗上睑下垂。治疗上睑下垂的非手术方式包括使用“支撑(crutch)”眼镜或特殊的巩膜接触镜来支撑眼睑。
发明概述
本发明提供用于治疗上睑下垂的组合物和方法。本发明的组合物包括有效量的长效α肾上腺素激动剂和任选短效α肾上腺素激动剂。在一个实施方案中，组合物被配制用于对眼睛局部给药。如本文所述，本发明的组合物和方法可以非手术方法用于治疗上睑下垂。该方法为合适受试者的上睑下垂提供了长效可逆治疗。
在制造本发明(making the instant invention)中，已发现，羟甲唑啉出乎意料地可以施用到眼睛以治疗上睑下垂而不影响瞳孔大小。该观察结果是出乎意料的，因为羟甲唑啉是α肾上腺素激动剂，并且已知其他α肾上腺素激动剂通常引起瞳孔扩大(散瞳)。
更具体地，已发现羟甲唑啉(至少为本发明所用的量和浓度)不引起散瞳。因此，在某些实施方案中，公开本发明的组合物和方法以用于治疗上睑下垂而不引起局部给予眼睛α肾上腺素激动剂所通常导致的散瞳。
在制造本发明中，还发现，羟甲唑啉和苯福林出乎意料地可以组合用于治疗上睑下垂，并具有协同作用。更具体地，已发现，羟甲唑啉和苯福林的组合对眼睑孔隙的作用大于单独羟甲唑啉和单独苯福林的作用的总和。此外，这种组合也可用于治疗上睑下垂而不引起临床显著的散瞳。
公开本发明的组合物和方法以用于治疗由上睑下垂引起的视野缺损。
本发明的一个方面是一种治疗受试者上睑下垂的方法。所述方法包括给予需要这种治疗的受试者眼睛的外表面有效量的羟甲唑啉的步骤。
在一个实施方案中，给药导致眼睛上下眼睑的垂直间距至少增加1毫米(mm)。在一个实施方案中，给药导致眼睛上下眼睑的垂直间距至少增加10％。
在一个实施方案中，羟甲唑啉配制成含有在眼科学上可接受的载体中的至少0.05重量百分数的羟甲唑啉的药物组合物。在一个实施方案中，羟甲唑啉以羟甲唑啉的药学上可接受的盐的形式提供。
在一个实施方案中，给药以一滴的形式给予。
在一个实施方案中，给药为每日给予至少一次。在一个实施方案中，给药为每日给予一次。
在一个实施方案中，受试者没有需要用羟甲唑啉治疗眼睛的过敏性眼部疾病状态。在一个实施方案中，受试者没有眼睑肿胀。在一个实施方案中，受试者未经历过眼屈光手术。
本发明的一个方面是一种治疗受试者上睑下垂的方法。所述方法包括给予需要这种治疗的受试者眼睛的外表面有效量的长效α肾上腺素激动剂和有效量的短效α肾上腺素激动剂的步骤。
在一个实施方案中，长效α肾上腺素激动剂为羟甲唑啉或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，短效α肾上腺素激动剂为苯福林或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，给药导致眼睛上下眼睑的垂直间距至少增加1毫米(mm)。在一个实施方案中，给药导致眼睛上下眼睑的垂直间距至少增加10％。
在一个实施方案中，羟甲唑啉配制成含有在眼科学上可接受的载体中的至少0.05重量百分数的羟甲唑啉的药物组合物。
在一个实施方案中，长效α肾上腺素激动剂作为含有至少0.1重量百分数的羟甲唑啉的药物组合物提供并且短效α肾上腺素激动剂作为含有至少0.15重量百分数的苯福林的药物组合物提供。在一个实施方案中，长效α肾上腺素激动剂作为含有至少0.1重量百分数的羟甲唑啉的药物组合物提供并且短效α肾上腺素激动剂作为含有至少0.25重量百分数的苯福林的药物组合物提供。在一个实施方案中，长效α肾上腺素激动剂作为含有0.1重量百分数的羟甲唑啉的药物组合物提供并且短效α肾上腺素激动剂作为含有0.25重量百分数的苯福林的药物组合物提供。
在一个实施方案中，将羟甲唑啉和苯福林一起配制成含有在眼科学上可接受的载体中的至少0.1重量百分数的羟甲唑啉和至少0.15重量百分数的苯福林的药物组合物。在一个实施方案中，将羟甲唑啉和苯福林一起配制成含有在眼科学上可接受的载体中的至少0.1重量百分数的羟甲唑啉和至少0.25重量百分数的苯福林的药物组合物。在一个实施方案中，将羟甲唑啉和苯福林一起配制成含有在眼科学上可接受的载体中的0.1重量百分数的羟甲唑啉和0.25重量百分数的苯福林的药物组合物。
在一个实施方案中，给药以一滴的形式给予。
在一个实施方案中，给药为每日给予至少一次。在一个实施方案中，给药为每日给予一次。
在一个实施方案中，受试者没有需要用羟甲唑啉治疗眼睛的过敏性眼部疾病状态。在一个实施方案中，受试者没有眼睑肿胀。在一个实施方案中，受试者未经历过眼屈光手术。
本发明的一个方面是一种药物组合物，含有羟甲唑啉、短效α肾上腺素激动剂和药学上可接受的载体，配制用于局部眼用。
在一个实施方案中，短效α肾上腺素激动剂为苯福林。
在一个实施方案中，羟甲唑啉以至少0.1重量百分数的浓度存在。
在一个实施方案中，苯福林以0.15至1.5重量百分数的浓度存在。
在一个实施方案中，羟甲唑啉以至少0.1重量百分数的浓度存在并且苯福林以至少0.25重量百分数的浓度存在。
在一个实施方案中，羟甲唑啉以0.1重量百分数的浓度存在并且苯福林以0.25重量百分数的浓度存在。
在一个实施方案中，该组合物进一步含有抗氧化剂。
在一个实施方案中，该组合物进一步含有维生素A。
在一个实施方案中，该组合物进一步含有收敛剂。
在一个实施方案中，该组合物进一步含有润滑剂。
在一个实施方案中，该组合物进一步含有蓝色染料。
附图简述
图1为每只眼睛局部给予一滴0.1%羟甲唑啉之前(顶部)、之后30分钟(中间)和之后90分钟(底部)的受试者脸部的一系列三个摄影图像。
图2为局部给予受试者的左眼一滴0.1%羟甲唑啉之前(顶部)以及之后25分钟(中间)和之后3.5小时(底部)的受试者脸部的一系列三个摄影图像。
图3A为一只眼睛具有显著的上睑下垂的患者的下垂眼睛的基线视野图。开放的椭圆表示看到的点。封闭的椭圆表示未看到的点。
图3B为给予那只眼睛一滴0.1％羟甲唑啉后2小时20分钟测得的与图3A中相同的下垂眼睛的视野图。
图3C为给予那只眼睛一滴0.1%羟甲唑啉后4小时测得的与图3A和图3B相同的下垂眼睛的视野图。
发明详述
上眼睑正常由提上睑肌(提肌)和Müller's(Mueller's)肌的收缩提起。上睑下垂产生疲惫样子的外观，这可能是美观上不期望的；在更严重的情况下，上睑下垂可能妨碍受影响的眼睛的视力。
除作为上睑下垂潜在原因的疲劳以及提肌和Müller's肌与年龄有关的衰弱之外，有许多公认的其他疾病状态引起上睑下垂。例如，上睑下垂也可能是由于肌原性、神经原性、腱膜性、机械性或外伤性的原因；它通常会孤立地出现，但也可与各种其他疾病状态，如遗传性、免疫性或退化性的病症、肿瘤和感染有关。
上睑下垂的肌原性原因包括可引起肌肉衰弱或神经损伤的疾病，例如重症肌无力和慢性进行性眼外肌麻痹。提肌和/或Müller's肌的营养不良或发育不全是先天性上睑下垂的最常见原因。
上睑下垂可由第三脑神经(动眼神经)的损害引起，其控制提起上眼睑的肌肉。先天性神经原性的上睑下垂被认为是由Horner综合征(也称为Horner’s综合征)引起，其中由于Müller肌的局部麻痹引起的轻度上睑下垂可能伴有同侧瞳孔缩小(瞳孔收缩)和无汗。获得性Horner综合征可在创伤、肿瘤侵袭或甚至血管疾病后发生。
获得性上睑下垂通常由腱膜性上睑下垂引起。这可能是由于提肌腱膜的老化、开裂或腱断裂而发生。此外，慢性炎症或眼内手术可导致相同的效果。
由于创伤引起的上睑下垂可在伴有上睑提肌的横断或神经输入的中断的眼睑撕裂后随之而来。
上睑下垂的其他原因包括眼睑肿瘤、神经纤维瘤或炎症或手术后的瘢痕形成。轻度的上睑下垂可随着衰老发生。
本发明的组合物和方法可对治疗具有功能性的或至少部分功能性的提肌和/或Müller's肌以及它们各自的腱膜的受试者的上睑下垂是特别有用的。
本发明人通过在试剂的浓度范围内评估大量试剂的过程惊奇地发现，某些α肾上腺素激动剂(包括尤其是0.1％羟甲唑啉)提供上睑下垂的非常有效的治疗，在仅局部给予受影响的眼睛一滴所述试剂后，持续几个小时。
本发明的一个方面是一种治疗受试者上睑下垂的方法。该方法包括给予需要这种治疗的受试者的眼睛外表面有效量的羟甲唑啉的步骤。如本文所用，“治疗”是指减少(即使只是暂时地)具有这种疾病状态或疾病的受试者的疾病状态或疾病的严重程度。在一个实施方案中，减少为消除，即使只是暂时地。例如，如果上睑下垂减少或消除，即使只是暂时地，则认为受试者的上睑下垂依据该方法被治疗。另外如本文所用，“受试者”是指活的哺乳动物。在一个实施方案中，受试者是人。“需要这种治疗的受试者”是指具有需要治疗的疾病状态的受试者。例如，在本发明的这方面的背景下，需要这种治疗的受试者是具有至少一个眼睑的上睑下垂的受试者。
当与历史对照(historical control)和/或另一只眼睛相比至少左或右上眼睑主观或客观地下垂时，受试者具有上睑下垂。在一个实施方案中，左和右上眼睑均是下垂的，尽管不必是相同的程度。例如，历史对照可以摄影图像的形式提供。
在一个实施方案中，当与历史对照和/或另一只眼睛相比至少左或右上眼睑下垂至少一毫米(mm)时，则认为受试者具有上睑下垂。这样的测量涉及测量在矢状面上上眼睑和下眼睑的最宽距离，通常但不必跨过瞳孔中心，在受试者静止时，即，受试者的一部分没有任何有意识的努力以加宽眼睑。在一个实施方案中，在活的受试者的眼睛上进行测量。在一个实施方案中，测量是在受试者的眼睛的摄影图像上进行或基于受试者的眼睛的摄影图像。
羟甲唑啉是3-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2,4-二甲基-6-叔丁基苯酚，CAS号1491-59-4。它是1961年由Fruhstorfer在E. Merck Darmstadt从赛洛唑啉开发的(德国专利1,117,588)。
羟甲唑啉是众所周知的强效α肾上腺素激动剂，用作血管收缩剂。它已经以其盐酸盐的形式作为主要活性试剂在局部鼻减充血剂例如Afrin(Schering Plough)中使用。Afrin为鼻窦充血提供12小时缓解，并在1966年作为处方药首次销售。自1975年，它已经可以作为非处方药获得。
羟甲唑啉也用于治疗由轻微刺激引起的眼睛发红(以滴眼剂的形式销售，例如Visine® L.R.®(Johnson & Johnson)和Ocuclear®(Schering))。这些滴眼剂制剂中的每个均含有0.025％羟甲唑啉盐酸盐(HCl)作为活性试剂。Visine® L.R.®和Ocuclear®的适应症是由于轻微的眼刺激引起的发红和由风吹、日晒和其他轻微刺激引起的眼睛灼伤、刺激和干涩。Ocuclear也被销售用于治疗急性过敏性结膜炎和非感染性结膜炎。
羟甲唑啉的眼部使用已在文献中描述。Duzman等报道眼部给予0.01％、0.025％和0.05％羟甲唑啉盐酸盐用于治疗充血(发红)的特征。Duzman等(1983) Arch Ophthalmol 101:1122-6。在该报道中，作者推断羟甲唑啉的最佳浓度为0.025％。
在治疗过敏性结膜炎可能使用的眼用溶液的安全性和耐受性研究中，Samson等推断0.025％羟甲唑啉可良好耐受并且受试者更喜欢在硼酸中的制剂而不是磷酸盐缓冲液。Samson等(1980) Pharmatherapeutica 2:347-52。
进一步的研究已检验了0.004％至0.025％羟甲唑啉用于治疗良性红眼(Vajpayee等(1986) Indian J Ophthalmol 34:33-6)以及过敏性和非感染性结膜炎(Fox等(1979) J Int Med Res 7:528-30；Breakly等(1980) Pharmatherapeutica 2:353-6；Duzman等(1986) Ann Ophthalmol 18:28-31；以及Xuan等 (1997) J Ocul Pharmacol Ther 13:363-7)的用途。
Galin的美国专利第6,730,691号公开了眼用溶液在经历眼屈光手术个体中的局部应用，其含有一种或多种α肾上腺素阻断剂以抑制不良的视觉异常，例如畏光、眩光、重像和光晕。在一个实施方案中，该溶液包括选自萘甲唑啉、羟甲唑啉和四氢唑啉的抗刺激剂。在一个实施方案中，公开这样的抗刺激剂以约0.025重量%至约0.1重量%的浓度被包含。
Mackles的美国专利第7,022,740号公开了润滑的眼用溶液，其基本上由专论(monographed)多元醇(例如，聚乙烯醇)、硼酸盐、专论聚山梨醇酯(例如，单月桂酸酯、单棕榈酸酯、单硬脂酸酯)、防腐剂和缓冲液的水溶液组成。Mackles教导易溶于这样的溶液的药理学活性物质可与含有眼用血管收缩剂，例如麻黄碱盐酸盐、萘甲唑啉盐酸盐、苯福林盐酸盐、四氢唑啉盐酸盐和羟甲唑啉盐酸盐(后者为0.05％)的溶液一起配制。
Chapin等的美国专利申请公开第2007/0264318号公开了治疗和预防眼睑肿胀的组合物和方法。该组合物和方法是基于渗透活性试剂和/或血管收缩剂和/或收敛剂。在一些实施方案中，公开所述的组合物包括血管收缩剂，包括萘甲唑啉、羟甲唑啉、苯福林或tetrahydrozine。眼睑肿胀使用3D扫描技术进行测量。
将有效量的羟甲唑啉给予至眼睛的外表面。如本文所用，“有效量”是足以达到所希望的生物学结果的量。例如，羟甲唑啉的有效量为足以治疗具有上睑下垂的受试者的上睑下垂的羟甲唑啉的量。该有效量可以根据例如所治疗的疾病或疾病状态，或疾病或疾病状态的严重程度的因素而变化。本领域技术人员可以凭经验确定特定制剂的有效量而不需过多的实验。
将该有效量给予至欲治疗的眼睛。例如，如果左眼睑是下垂的，则将羟甲唑啉的有效量给予至左眼。
给药可使用局部给予药物制剂至眼睛外表面的任何合适的方法来完成。在一个实施方案中，给药涉及以滴加的方式将制剂递送至眼睛。可给予眼睛一滴或多滴。在一个实施方案中，给予眼睛一滴。
眼睛的外表面是指正常看得到的和/或易接近睑裂内的眼睛表面的任何部分，例如，通常暴露于和/或易接近上下眼睑之间的眼睛表面。该表面可包括任何或所有以下结构：角膜、结膜和泪囊。在一个实施方案中，该表面是无需上或下眼睑的人工控制(manual manipulation)而易接近的以允许给药。在一个实施方案中，该表面可通过人工打开或扩大睑裂以允许或协助给药来实现易接近的。
在一个实施方案中，该方法导致眼睛的上下眼睑的垂直间距至少增加0.5 mm。增加是治疗前的眼睑间距和治疗后的间距之间的差异。可以使用任何合适的方法测量垂直间距。在一个实施方案中，测量涉及测量矢状面上下眼睑的最宽间距，通常但不必跨过瞳孔中心，在受试者静止时，即，受试者的一部分无任何有意识的努力以扩宽眼睑。可通过让受试者看遥远的固定光或点来帮助测量。在一个实施方案中，测量在活的受试者的眼睛上进行，例如使用细尖的米尺。在一个实施方案中，测量在或基于受试者的眼睛的摄影图像进行，例如使用细尖(fine point)的米尺或具有米制标线的放大镜(Edmund Scientific，Paramus，New Jersey)。在一个实施方案中，该方法导致眼睛上下眼睑的垂直间距至少增加1 mm。
增加是治疗前的眼睑间距和治疗后的眼睑间距之间的差异。例如，如果治疗前间距为8 mm并且治疗后间距为10 mm，则该增加为2 mm。由于在达到最大效应时可能有一定的时间滞后，在一个实施方案中，该增加为给予活性试剂后获得的最大增加。例如，如果治疗前的间距为8 mm，治疗后即刻为9 mm，治疗后30分钟为10 mm，并且治疗后16小时为8 mm，则该增加为2 mm。
可选地或另外地，在一个实施方案中，该方法导致眼睛的上下眼睑的垂直间距至少增加5％。该垂直间距可如上所述进行测量，然后增加百分数计算为：[(Dafter – Dbefore) / Dbefore] x 100 %，其中Dafter为治疗后眼睑的垂直间距并且Dbefore为治疗前眼睑的垂直间距。例如，如果治疗前的间距为8 mm并且治疗后的间距为10 mm，则增加百分数为[(10 – 8) / 8] x 100 % = 25 %。由于在达到最大效应时可能有一定的时间滞后，在一个实施方案中，该增加百分数为给予活性试剂后获得的最大增加百分数。例如，如果治疗前的间距为8 mm，治疗后即刻为9 mm，治疗后30分钟为10 mm，并且治疗后16小时为8 mm，则该增加百分数为[(10 – 8) / 8] x 100 % = 25 %。在一个实施方案中，该方法导致眼睛上下眼睑的垂直间距至少增加10％。在一个实施方案中，该方法导致眼睛上下眼睑的垂直间距至少增加20％。
在一个实施方案中，羟甲唑啉配制成含有在眼科学上可接受的载体中的至少0.05重量百分数的羟甲唑啉的药物组合物。在一个实施方案中，羟甲唑啉配制成含有在眼科学上可接受的载体中的至少0.1重量百分数的羟甲唑啉的药物组合物。本发明进一步包括使用较高重量百分数的羟甲唑啉的实施方案，例如，多达并且包括1.0重量百分数的羟甲唑啉。因此，在不同的实施方案中，羟甲唑啉可能以0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0重量百分数的浓度，或它们之间的任何浓度存在。在一个实施方案中，羟甲唑啉以0.1重量百分数的浓度存在。
如本文所用，“眼科学上可接受的载体”是适于眼睛局部给药的任何药学上可接受的载体。
在一个实施方案中，羟甲唑啉作为羟甲唑啉的药学上可接受的盐提供。术语“药学上可接受性的盐”是本领域已知的，并且指的是本发明的组合物或是其任意组分的相对而言无毒的无机和有机酸加成盐，包括但不限于治疗剂、赋形剂、其他物质等。药学上可接受的盐的实例包括那些来自于矿物质酸的盐，其中所述的矿物质酸例如盐酸和硫酸，以及那些来自于有机酸的盐，其中所述的有机酸例如乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。用来形成盐的适合的无机碱的实例包括但不限于氨、钠、锂、钾、钙、镁、铝、锌等的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐。同样可以使用适合的有机碱来形成所述的盐，包括那些无毒性的并且足够稳定以至于能够形成这种盐的有机碱。为进行说明，这样的有机碱的类别可以包括单烷基胺，二烷基胺和三烷基胺，例如甲基胺，二甲基胺和三乙基胺；单羟基烷基胺，二羟基烷基胺或三羟基烷基胺，例如单乙醇胺，二乙醇胺和三乙醇胺；氨基酸，例如精氨酸和赖氨酸；胍；N-甲基葡糖胺(methylglucosamine)；N-甲基葡糖胺(methylglucamine)；L-谷氨酰胺；N-甲基哌嗪；吗啉；乙二胺；N-苄基苯乙基胺；(三羟基甲基)氨基乙烷；等等。参见，例如，Berge等(1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19。
在一个实施方案中，羟甲唑啉的药学上可接受的盐为羟甲唑啉盐酸盐。
当羟甲唑啉作为药学上可接受的盐提供时，在一个实施方案中，羟甲唑啉的重量百分数可以基于单独羟甲唑啉组分。可选地，当羟甲唑啉作为药学上可接受的盐提供时，羟甲唑啉的重量百分数可基于羟甲唑啉盐。
在一个实施方案中，给药以一滴的形式给予。该滴可从，例如，适当构造的挤压瓶或从滴管中分配。一滴通常具有的体积为约0.1至0.35毫升(mL)。
在一个实施方案中，给药由受试者进行。在一个实施方案中，给药由除受试者外的个体，例如卫生保健提供者、父母或配偶进行。
在一个实施方案中，给药为每日给予至少一次。本发明考虑在任何给定的24小时期间给药一次、两次、三次以及高至四次。对每日多于一次的给药，给药可在均等期间进行，例如每12小时，或不均等期间，例如在7 a.m.和3 p.m.(而不是7 a.m.和7 p.m.)。在一个实施方案中，给药为每日给予一次。
某些受试者可从本发明的方法中排除。在一个实施方案中，受试者没有需要用羟甲唑啉治疗眼睛的过敏性眼部疾病状态。在一个实施方案中，受试者没有眼睑肿胀。在一个实施方案中，受试者未经历过眼屈光手术。在一个实施方案中，受试者没有需要用羟甲唑啉治疗眼睛的过敏性眼部疾病状态并且受试者没有眼睑肿胀。在一个实施方案中，受试者没有需要用羟甲唑啉治疗眼睛的过敏性眼部疾病状态并且受试者未经历过眼屈光手术。在一个实施方案中，受试者没有眼睑肿胀并且受试者未经历过眼屈光手术。在一个实施方案中，受试者没有需要用羟甲唑啉治疗眼睛的过敏性眼部疾病状态，没有眼睑肿胀，并且未经历过眼屈光手术。可选地或另外地，在某些实施方案中，受试者没有急性过敏性结膜炎或非感染性结膜炎。
本发明的一个方面是一种治疗受试者上睑下垂的方法。所述方法包括给予需要这种治疗的受试者眼睛的外表面有效量的长效α肾上腺素激动剂和有效量的短效α肾上腺素激动剂的步骤。如本文所用，“长效α肾上腺素激动剂”为正常成人全身半衰期大于三小时的α肾上腺素激动剂。长效α肾上腺素激动剂包括但不限于羟甲唑啉、甲氧明、萘甲唑啉、四氢唑啉、赛洛唑啉和阿可乐宁(也称为Iopidine®)。这些试剂中最长效为羟甲唑啉，报告的半衰期为5至6小时。在一个实施方案中，长效α肾上腺素激动剂为长效α肾上腺素激动剂的药学上可接受的盐。在一个实施方案中，长效α肾上腺素激动剂为羟甲唑啉或其药学上可接受的盐，例如，羟甲唑啉盐酸盐。
如本文所用，“短效α肾上腺素激动剂”为正常成人全身半衰期小于或等于三小时的α肾上腺素激动剂。短效α肾上腺素激动剂包括但不限于苯福林和溴莫尼定。在一个实施方案中，短效α肾上腺素激动剂为短效α肾上腺素激动剂的药学上可接受的盐。在一个实施方案中，短效α肾上腺素激动剂为苯福林或其药学上可接受的盐，例如，苯福林盐酸盐。
苯福林经常用于上睑下垂的术前评估。通常，为了预测上睑下垂的手术治疗可能预期什么结果，将一滴2.5％苯福林置于受影响的眼睛中。出现抬起眼睑的快速(几乎立即)反应。然而，这种药理学反应持续不到一小时，而并且可能包含被治疗眼睛的瞳孔扩大。
如本文实施例8中所公开的，发现羟甲唑啉，例如，0.1％，连同苯福林，例如，0.25％，的组合出乎意料在上睑下垂的治疗中起协同作用。该组合的效果不仅显著大于任一制剂单独的效果，而且大于每一制剂单独效果的总和。发现该协同效应甚至发生于包括诱导(最多)仅极小量的瞳孔散大，即临床不显著的瞳孔散大的苯福林的量的组合。
在一个实施方案中，长效α肾上腺素激动剂作为含有至少0.1重量百分数的羟甲唑啉的药物组合物提供并且短效α肾上腺素激动剂作为含有至少0.15重量百分数的苯福林的药物组合物提供。在一个实施方案中，长效α肾上腺素激动剂作为含有至少0.1重量百分数的羟甲唑啉的药物组合物提供并且短效α肾上腺素激动剂作为含有至少0.25重量百分数的苯福林的药物组合物提供。在一个实施方案中，长效α肾上腺素激动剂作为含有0.1重量百分数的羟甲唑啉的药物组合物提供并且短效α肾上腺素激动剂作为含有0.25重量百分数的苯福林的药物组合物提供。
在一个实施方案中，羟甲唑啉和苯福林一起配制成含有在眼科学上可接受的载体中的至少0.05重量百分数的羟甲唑啉和至少0.15重量百分数的苯福林的药物组合物。
在一个实施方案中，羟甲唑啉和苯福林一起配制成含有在眼科学上可接受的载体中的至少0.1重量百分数的羟甲唑啉和至少0.15百分数的苯福林的药物组合物。在一个实施方案中，羟甲唑啉和苯福林一起配制成含有在眼科学上可接受的载体中的至少0.1重量百分数的羟甲唑啉和至少0.25重量百分数的苯福林的药物组合物。在一个实施方案中，羟甲唑啉和苯福林一起配制成含有在眼科学上可接受的载体中的0.1重量百分数的羟甲唑啉和0.25重量百分数的苯福林的药物组合物。
在一个实施方案中，羟甲唑啉以至少0.1重量百分数的浓度存在。在各种实施方案中，羟甲唑啉可以0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0重量百分数的浓度，或它们之间的任何浓度存在。在一个实施方案中，羟甲唑啉以0.1重量百分数的浓度存在。
在一个实施方案中，苯福林以0.15至1.5重量百分数的浓度存在。因此，在各种实施方案中，苯福林可以0.15、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4或1.5重量百分数的浓度，或它们之间的任何浓度存在。在一个实施方案中，苯福林以0.25重量百分数的浓度存在。
本发明的一个方面是一种药物组合物，其包括羟甲唑啉、短效α肾上腺素激动剂和药学上可接受的载体，配制用于局部眼用。在一个实施方案中，羟甲唑啉作为药学上可接受的盐，例如，羟甲唑啉盐酸盐提供。在一个实施方案中，短效α肾上腺素激动剂为苯福林或其药学上可接受的盐，例如，苯福林盐酸盐。
在一个实施方案中，羟甲唑啉以至少0.1重量百分数的浓度存在。在各种实施方案中，羟甲唑啉可以0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0重量百分数的浓度，或它们之间的任何浓度存在。在一个实施方案中，羟甲唑啉以0.1重量百分数的浓度存在。
在一个实施方案中，苯福林以0.15至1.5重量百分数的浓度存在。因此，在各种实施方案中，苯福林可以0.15、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4或1.5重量百分数的浓度，或它们之间的任何浓度存在。在一个实施方案中，苯福林以0.25重量百分数的浓度存在。
在一个实施方案中，羟甲唑啉以至少0.1重量百分数的浓度存在并且苯福林以至少0.25重量百分数的浓度存在。
在一个实施方案中，羟甲唑啉以0.1重量百分数的浓度存在并且苯福林以0.25重量百分数的浓度存在。
所述的药物组合物任选可包括至少一种附加的活性试剂。例如，在一个实施方案中，所述的药物组合物进一步包含抗氧化剂。抗氧化剂是能够抑制其他分子氧化的分子。氧化是将电子从一种物质转移至氧化剂的化学反应。氧化反应可以产生自由基。反过来，这些自由基可引发破坏细胞的链式反应。抗氧化剂通过移除自由基中间体终止这些链式反应并抑制其他氧化反应。它们通过自身氧化来做到这一点，所以抗氧化剂通常为还原剂例如硫醇、抗坏血酸或多酚。根据它们是否溶于水(亲水的)或溶于脂质(疏水的)，将抗氧化剂分为两大类。一般来说，水溶性的抗氧化剂与细胞的细胞溶质和血浆中的氧化剂反应，而脂溶性的抗氧化剂保护细胞膜防止脂质过氧化。水溶性的抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸(维生素C)、谷胱甘肽、硫辛酸和尿酸。脂溶性的抗氧化剂包括但不限于胡萝卜素(例如，α-胡萝卜素、β-胡萝卜素)、α-生育酚(维生素E)和泛醇(辅酶Q)。
在一个实施方案中，抗氧化剂为N-乙酰肌肽。在一个实施方案中，抗氧化剂为焦亚硫酸钠。
作为进一步的实例，在一个实施方案中，所述的药物组合物进一步包括维生素A(视黄醇)。当转化为视黄醛(retinal或retinaldehyde)形式时，维生素A对视觉是必不可少的，并且当转化为视黄酸时，其对皮肤健康和骨骼生长是必不可少的。这些化学物质统称为类视黄醇，并且具有全反式视黄醇的结构基序(structural motif)作为他们结构的共同特征。已报道局部维生素A，例如以含有0.05％棕榈酸视黄酯的滴眼剂形式，对治疗干眼(也称为干燥性角结膜炎、干眼症和干眼综合征)是有效的。Kim等(2009) Am J Ophthalmol 147:206-13。维生素A也已配制成50,000单位/mL的浓度用于眼用。
在一个实施方案中，所述的药物组合物进一步包括收敛剂。收敛剂包括但不限于北美金缕梅(witch hazel)、硫酸锌、硫酸银、植物单宁、栎树皮提取物、稠李(bird cherry)提取物和天然黄酮类。在一个实施方案中，收敛剂为北美金缕梅，其是从北美金缕梅灌木(Hamamelis virginiana)的树叶和树皮制备的收敛剂，其从加拿大新斯科舍省自然生长西至安大略省，以及南至美国佛罗里达州和德克萨斯州。北美金缕梅容易从大量商业供应商获得，包括Dickinson’s和Henry Thayer。
所述的药物组合物可以任选包括至少一种附加的惰性或非活性试剂。在一个实施方案中，所述的药物组合物进一步包括润滑剂。眼部润滑剂为溶液、凝胶或软膏，配制用于润湿眼睛。其中眼部润滑剂包括人工泪液，例如可从各商业供应商中的任一个获得的人工泪液。在某些实施方案中，这样的润滑剂通常可包括多元醇(polyalcohol或polyol)例如聚乙烯醇、硼酸盐和缓冲剂的水溶液。在某些实施方案中，眼部润滑剂可包括白凡士林和矿物油。
在一个实施方案中，所述的药物组合物进一步包括蓝色染料，例如亚甲蓝。所述蓝色染料赋予巩膜发光或变白的效果，从而使“疲惫的眼睛(tired eyes)”看起来少一些疲惫。
短语“药学上可接受的载体”是本领域已知的，并且指的是，例如，药学上可接受的物质、组合物或溶媒，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装物质，其中这些药学上可接受的物质、组合物或溶媒是在从一种器官或机体的一个部分向另外一种器官或机体的另外一个部分进行任何补充物或组合物或其组分的传递或运送过程中所涉及到的。每种载体必须是“可接受的”，其含义是与所述补充物的其他成分相容并且对所述的患者是无害的。在某些实施方案中，药学上可接受的载体是非热原性的。可以作为药学上可接受的载体的物质的一些实例包括：无热原的水；水溶液、悬浮液和软膏；等渗盐水；林格氏(Ringer’s)溶液；磷酸盐缓冲溶液；硼酸盐溶液；糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可油和栓剂蜡；油类，例如花生油、棉花籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，例如丙二醇；多元醇类，例如丙三醇、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲试剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；褐藻酸；乙醇；以及在药物制剂中使用的其他无毒相容性物质。
特征在于新的局部药物组合物，所述的药物组合物含有有效量的在药学上可接受的载体中的一种或多种活性试剂，用于上睑下垂和/或“疲惫的眼睛(tired eyes)”的治疗和预防。当将其滴注至眼部时，这类制剂提供令人舒服的制剂。所述的一种或多种活性试剂可以包括但不限于α肾上腺素激动剂和任选一种或多种收敛剂、抗氧化剂、维生素A及其任意组合。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含配制在水溶液中的一种或多种活性成分。可选地或另外地，可以将药物组合物配制成溶液、悬浮液、油、粘性或半粘性凝胶、乳液、脂质体、洗液、软膏、乳膏、凝胶、油膏、粉末、以及长效或缓释制剂、或其他类型的固体或半固体组合物，包括美国专利第6,806,364号中描述的制剂，用于局部给药。所述组合物还可以可喷雾的形式进行局部给药。
在一个实施方案中，所述的药物组合物包括泪液替代物。各种泪液替代物是本领域已知的，包括但不限于：多元醇，例如，丙三醇(glycerol)，甘油(glycerin)，聚乙二醇300，聚乙二醇400，聚山梨醇酯80，丙二醇，和乙二醇，聚乙烯醇，聚维酮，以及聚乙烯吡咯烷酮；纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素(也称为羟丙甲纤维素)，羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，以及甲基纤维素；葡聚糖，例如葡聚糖70；水溶性蛋白，例如明胶；卡波姆，例如卡波姆934P，卡波姆941，卡波姆940以及卡波姆974P；以及树胶，例如HP-瓜尔胶。许多这些泪液替代物是可以通过商业购买获得的，其包括但不限于纤维素酯，例如Bion Tears®、Celluvisc®、Genteal®、OccuCoat®、Refresh®、Teargen II®、Tears Naturale®、Tears Naturale 118®、Tears Naturale Free®和TheraTears®；以及聚乙烯醇，例如Akwa Tears®、HypoTears®、Moisture Eyes®、Murine Lubricating®和Visine Tears®。在其他的实施方案中，所述的泪液替代物是在美国专利第6,806,364号中所描述的，其全部内容通过参考特别引入本文。在美国专利第6,806,364号中描述的制剂含有0.2至2.5重量％(例如，0.5至0.8重量％)的羟丙基甲基纤维素，0.045至0.065重量％(例如，0.05至0.06重量％)的钙盐，以及0.14至1.4重量％(例如，0.3至1.2重量％)的磷酸盐。在美国专利第6,806,364号中描述的制剂具有20至150(例如，50至90)厘泊的粘性，并且使用磷酸盐或其他适当的盐类将其缓冲至pH 5.5至8.5(例如，6至8)。其可以进一步含有一种或多种下述成分：0.5至1.0重量％的甘油、0.5至1.0重量％的丙烯甘油、0.005至0.05重量％的甘氨酸、0.006至0.08重量％的硼酸钠、0.025至0.10重量％的氯化镁、以及0.001至0.01重量％的氯化锌。
泪液替代物还可以包含石蜡，例如可商业购买获得的Lacri-Lube®软膏。可以作为泪液替代物使用的其他可商业购买获得的软膏包括Lubrifresh PM®、Moisture Eyes PM®以及Refresh PM®。
可以将药物组合物配制成溶液、悬浮液、油、粘性或半粘性凝胶、乳液、脂质体、洗液、软膏、乳膏、凝胶、油膏、粉末、以及长效或缓释制剂、或其他类型的固体或半固体组合物，包括美国专利第6,806,364号中描述的制剂，用于局部给药。所述组合物还可以可喷雾的形式进行局部给药。
可以在本发明的制剂中使用各种载体中的任何一种，包括水，水与易于同水混合的溶剂的混合液，例如，但不限于，C1-至C7-烷醇，植物油或矿物油，其包括0.5％至5％的无毒性水溶性聚合物，天然物质，例如明胶，海藻酸盐，果胶，黄芪胶，刺梧桐树胶，黄原胶，角叉菜胶，琼脂以及阿拉伯树胶，淀粉衍生物，例如醋酸淀粉以及羟丙基淀粉，以及其他合成物质，例如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯甲醚，聚环氧乙烷，优选交联的聚丙烯酸，例如中性卡波普(neutral Carbopol)，或上述聚合物的混合物。所述载体的浓度通常为活性成分浓度的1至100,000倍。
可以包括在所述制剂中的其他成分包括弹性增强剂、防腐剂、增溶剂、无毒赋形剂、缓和剂(demulcents)、掩蔽剂(sequestering agents)、pH调节剂、共溶剂以及粘性产生剂(viscosity building agent)。
为了调节pH，优选调节至生理学pH，缓冲剂是特别有用的。本发明溶液的pH应维持在4.0至8.0的范围内，更优选在约4.0至6.0的范围内，更优选在约6.5至7.8的范围内。可以加入的适合的缓冲剂是例如但不限于硼酸、硼酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸、碳酸氢钠、TRIS、以及各种混合的磷酸盐缓冲液(包括Na2HPO4、NaH2PO4和KH2PO4的组合)及其混合物。一般而言，缓冲剂的用量将在约0.05至2.5重量%的范围内，并且优选在0.1至1.5重量%的范围内。
如果需要的话，通常使用弹性增强剂对弹性进行调节。这样的试剂可以是例如离子型和/或非离子型。离子弹性增强剂的实例包括但不限于碱金属或碱土金属卤化物，例如，CaCl2、KBr、KCl、LiCl、NaI、NaBr、NaCl、Na2SO4或硼酸。非离子弹性增强剂是例如尿素、甘油、山梨醇、甘露醇、丙二醇或葡萄糖。这些试剂也可以在某些实施方案中作为活性试剂。通常利用弹性试剂将本发明的水溶液调节至接近正常泪液的渗透压，所述的渗透压相当于0.9％的氯化钠溶液或2.5％的甘油溶液的渗透压。约225至400 mOsm/kg的克分子渗透压重量浓度(osmolality)是优选的，更优选280至320 mOsm。
在某些实施方案中，所述的局部制剂另外包括防腐剂。防腐剂通常可以选自季铵化合物例如苯扎氯铵(N-苄基-N-(C8-C18烷基)-N,N-二甲基氯化铵)、苯佐氯铵等。不同于季铵盐的防腐剂的实例是硫代水杨酸的烷基-汞盐，例如，硫柳汞(thimerosal)(也称为硫柳汞(thiomersal))，硝酸苯汞，醋酸苯汞或硼酸苯汞，过硼酸钠，亚氯酸钠，对羟基苯甲酸酯类，例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯，醇类，例如，氯丁醇，苯甲醇或苯乙醇，胍衍生物，例如，氯己定或聚六亚甲基双胍，过硼酸钠，Germal® II或山梨酸。优选的防腐剂是季铵化合物，特别是苯扎氯铵或其衍生物例如Polyquad(参见美国专利第4,407,791号)，烷基-汞盐以及对羟基苯甲酸酯类。在适宜的情况下，向所述的眼用组合物中加入足量的防腐剂以确保在使用过程中对由细菌和真菌而引起的二次污染进行防护。
在另一实施方案中，本发明的局部制剂不包括防腐剂。对于佩戴隐形眼镜的患者、或那些使用数个局部眼用液剂和/或那些具有已经受到伤害的眼睛表面(例如，干眼)的患者而言，其中限制与防腐剂发生接触可能是期望的，这样的制剂将是有用的。
所述的局部制剂可另外包括增溶剂，特别是如果活性成分或非活性成分趋向于形成悬浮液或乳液的话。适合用于上述提及的组合物的增溶剂是例如选自泰洛沙泊(tyloxapol)、脂肪酸甘油聚乙二醇酯、脂肪酸聚乙二醇酯、聚乙二醇、甘油醚、环糊精(例如α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精，例如烷基化、羟烷基化、羧基烷基化或烷氧基羰基-烷基化衍生物，或单糖基或二糖基-α-、β-或γ-环糊精，单麦芽糖基或二麦芽糖基-α-、β-或γ-环糊精或潘糖基(panosyl)-环糊精)、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80或上述化合物的混合物。在一个实施方案中，增溶剂是蓖麻油与环氧乙烷的反应产物，例如市售产品Cremophor EL®或Cremophor RH40®。蓖麻油与环氧乙烷的反应产物已被证实是特别优秀的增溶剂，因为眼睛对其具有特别好的耐受性。另一种优选的增溶剂选自泰洛沙泊(tyloxapol)以及环糊精。所使用的浓度尤其取决于所述活性成分的浓度。所加入的量通常足以增溶所述活性成分。例如，在一个实施方案中，所述增溶剂的浓度是所述活性成分浓度的0.1至5000倍。
所述制剂可以进一步包括无毒赋形剂，例如，乳化剂、润湿剂或填充剂，例如，聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400以及聚乙二醇600，或聚乙二醇(Carbowax)1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000以及聚乙二醇10000。根据特定的需求来选择所加入的赋形剂的量以及种类，并且通常在大约0.0001至大约90重量％的范围内。
还可以向本发明的制剂中加入其他的化合物以增加所述载体的粘性。粘性增强试剂的实例包括但不限于：多糖，例如透明质酸及其盐，硫酸软骨素及其盐，葡聚糖，纤维素家族的多种聚合物；乙烯基聚合物；以及丙烯酸聚合物。
本发明的任何化合物的剂量将依据患者的症状、年龄以及其他身体特征、要治疗或预防的病症的性质以及严重程度、期望的舒适程度、给药途径、以及药剂(medicament)的形式而变化。任意目标(subject)制剂可以单一的剂量形式或分剂量形式进行给药。可以利用本领域技术人员已知的或本文教导的技术容易地确定本发明制剂的剂量。
对于本发明的任何特定的制剂而言，可能需要确认所述制剂的有效剂量或量以及对给予制剂的时机的任何可能的影响。这可以通过本文所述的例行试验来完成。可以通过下述方法对任意制剂的功效以及治疗或预防方法进行评价：施用所述制剂并测量一个或多个如本文所述的与所述试剂的功效和患者的舒适程度相关联的指标，并且将这些指标在治疗之后得到的值与相同指标在治疗之前得到的值进行比较，或将这些指标在治疗之后得到的值与相同指标在使用不同的制剂之后得到的值进行比较，从而对给药的效果进行评价。
在给定的患者中，产生最有效治疗的给药的精确时间以及任意特定的制剂的量将取决于特定化合物的活性、药代动力学以及生物可利用性、患者的生理状况(包括年龄、性别、疾病类型和阶段、常规身体状况、对给定药物剂量以及类型的应答)等。本文提供的指导方针可以用来对治疗进行优化，例如，确定最佳的给药时间和/或给药量，这将仅需要进行例行试验，由监控受试者和调整剂量和/或时机(timing)组成。
在本发明的组合物的配制当中组合使用几种试剂可以减少任一单独组分所必需的剂量，因为不同组分的功效的发挥和持续可能是互补的或甚至协同的。在这样的联合治疗中，不同的试剂可以被同时或分别递送，以及在一天内同时或按照不同时间递送。
本发明的制剂可以包装成单一剂量的产品或多重剂量的产品。所述的单一剂量的产品在打开包装前是无菌的，并且在所述包装中的所有组合物意在在向患者的一只眼睛或双眼中进行的单一应用中被消耗掉。在打开包装后，使用抗菌防腐剂来维持所述组合物的无菌性是任选的。
多重剂量的产品在打开包装之前同样是无菌的。然而，由于容器中的全部组合物被消耗掉之前，用于盛放组合物的容器可能被打开很多次，多重剂量的产品通常具备足够的抗菌活性，从而确保组合物不会被微生物污染，这是由于对所述容器所进行的重复开启以及处理而产生的。为达该目的所需的抗菌活性的水平对于本领域技术人员而言是熟知的，并且在官方的出版物中有具体规定，例如美国药典(“USP”)，食品和药品管理局(the Food and Drug Administration)的其他出版物，以及其他国家的相应出版物。这些出版物中提供了眼用药物产品抗微生物污染的保存条件的具体规定的详细描述，以及用以评价具体制剂的防腐功效的方法的详细描述。在美国，防腐功效标准通常称为“USP PET”要求(缩写“PET”代表的是“防腐功效试验”)。
单一剂量包装排列的使用消除所述组合物中对于抗菌性防腐剂的需求，从医学观点来看这是一项显著的优势，因为用于对眼用组合物进行防腐的常规抗菌试剂(例如，苯扎氯铵)可能引起眼部刺激，特别是对于患有干眼疾病状态或预先存在眼部刺激的患者而言。然而，当前可利用的所述的单一剂量包装排列，例如通过称为“成型、灌装以及密封”的方法制备的小容量塑料瓶对于制造商以及消费者而言具有几个缺点。所述的单一剂量包装系统具有的最首要的缺点是需要相当大量的包装材料，这样既浪费又昂贵，并且给消费者带来不便。同样的，存在这样的危险：消费者不会按照被教导的那样，将一滴或两滴滴入眼中之后丢弃所述的单一剂量容器，取而代之的是，他们将保留已开封的容器以及所述容器中剩余的任何组合物，留作以后之用。对于单一剂量产品的这种不恰当的使用会使所述单一剂量产品存在发生微生物污染的危险，并且当被污染的组合物施用于眼睛时，会产生眼部感染的相关危险。
尽管本发明的制剂优选配制成“即时使用”的水溶液，但可以预期到可替换的制剂也在本发明的范围内。因此，例如，所述眼科溶液中的活性成分、表面活性试剂、盐、螯合剂或其他组分或其混合物可被冻干或以容易在水中(例如，去离子水或蒸馏水中)溶解的干粉或片剂的形式提供。
在又一实施方案中，本发明提供一种试剂盒，用于对本文所述的制剂进行包装和/或储存和/或使用，以及用于实施本文所述方法的试剂盒。因此，例如，所述试剂盒可以包括一个或多个容器，所述容器包含本发明的一种或多种眼用制剂、片剂或胶囊剂。可设计试剂盒以在运输、使用和储存的一个或多个方面中提供便利。
所述试剂盒可任选包括指导材料，含有公开了本文所提供的制剂的使用方法的说明书(即，规定(protocols))。尽管所述指导材料通常包括书写材料或印刷材料，但并不限于此。能够存储这些指导并且将其传达至最终用户的任何媒介都是本发明所预期的。这样的媒介包括但不限于电子存储介质(例如，磁盘、磁带、卡盘、芯片)、可视媒介(例如，CD ROM)等。这样的媒介可包括提供这样的指导材料的网站的地址。
实施例
本发明已经进行了总体的描述，通过参考以下实施例可更易于理解，包括所述实施例仅仅达到对本发明的某些方面和实施方案进行说明的目的，而不意在以任何方式限制本发明。
实施例 1
单侧上睑下垂受试者中 0.1% 羟甲唑啉的非盲、非对照研究
在该实施例中，将一滴0.1％羟甲唑啉溶液置于具有单侧上睑下垂的五个成人受试者的每个的受影响的眼睛中。在基线(预处理)、然后治疗后30分钟和4小时测量睑裂。采用细尖的米尺进行测量，测量(用mm)睑裂的中心直径(即，矢状跨过瞳孔中心)。结果示于表1中。“OD”是指右眼；“OS”是指左眼。“Rx”是指被治疗的眼睛。“% △ (4 hr)”为治疗后4小时的变化百分数。所有测量均用mm报告。如表1中所示，0.1％羟甲唑啉在5/5(100％)的受试者中垂直扩宽睑裂，并且该作用持续至少4小时。从基线至治疗后4小时的平均增加为2 mm或31.4％。
表1. 单侧上睑下垂的受试者
实施例 2
正常受试者中 0.1% 羟甲唑啉与单一空白制剂的双盲、随机、对照研究
在该实施例中，将一滴0.1％羟甲唑啉溶液随机分配置于五个正常成人受试者的每个的一只眼睛中；将一滴仅溶媒(阴性对照)置于每个受试者的另一只眼睛中。在基线(预处理)、然后治疗后1小时和4小时测量睑裂。采用细尖的米尺进行测量，测量(用mm)睑裂的中心直径(即，矢状跨过瞳孔中心)。结果示于表2中。“OD”是指右眼；“OS”是指左眼。“Rx”是指治疗。“Oxy”是指羟甲唑啉；“V”是指溶媒。“% △ (4 hr)”为治疗后4小时的变化百分数。所有测量均用mm报告。如表2中所示，0.1％羟甲唑啉在5/5(100％)受试者中垂直扩宽睑裂，并且该作用持续至少4小时。从基线至治疗后4小时的平均增加为1.4 mm或15.4％。
表2. 正常受试者
实施例 3
正常受试者中 0.1% 羟甲唑啉与 Visine® L.R.® 的双盲、随机、对照研究
在该实施例中，将一滴0.1％羟甲唑啉溶液随机分配置于十个正常成人受试者的每个的一只眼睛中；将一滴0.025%羟甲唑啉(Visine® L.R.®，阳性对照)置于每个受试者的另一只眼睛中。在基线(预处理)、然后治疗后30分钟和3小时测量睑裂。采用细尖的米尺进行测量，测量(用mm)睑裂的中心直径(即，矢状跨过瞳孔中心)。结果示于表3中。“OD”是指右眼；“OS”是指左眼。“Rx”是指治疗。“Oxy”是指0.1%羟甲唑啉；“Vis”是指Visine® L.R.®(0.025% 羟甲唑啉)。“% △ (3 hr)”为治疗后3小时的变化百分数。所有测量均用mm报告。如表3中所示，0.1％羟甲唑啉在9/10(90％)的受试者中垂直扩宽睑裂比0.025％羟甲唑啉(Visine® L.R.®)的程度更大。从基线至0.1％羟甲唑啉治疗后3小时的平均变化为1 mm或11.2％。从基线至0.025％羟甲唑啉治疗后3小时的平均变化为-0.1 mm或-0.8％。
接受0.025％羟甲唑啉的受试者的负平均变化反映平均神经支配的Hering’s定律，具有较弱刺激(例如，0.025％羟甲唑啉)的上眼睑会趋于下降，而具有较强刺激(例如，0.1％羟甲唑啉)的眼睑将提升。
表3. 正常受试者
实施例 4
0.1% 羟甲唑啉一滴给药与 0.025% 羟甲唑啉 (Visine® L.R.®) 重复给药的比较
对具有双眼睑明显上睑下垂的受试者用对每只眼睛给予一滴Visine® L.R.®进行治疗，然后在15分钟后向每只眼睛给予第二滴Visine® L.R.®。在第一次和第二次治疗前拍摄受试者的脸部照片以及第一次给药后30分钟再次拍摄受试者的脸部照片。对所述第一次或第二次治疗有很少反应或没有反应。几天后，对同一受试者用对每只眼睛给予一滴0.1％羟甲唑啉治疗。在治疗前以及治疗后几分钟拍摄受试者的脸部照片。结果示于图1中。顶部图(panel)显示每只眼睛接受一滴0.1％羟甲唑啉前的受试者。中间图显示每只眼睛接受一滴0.1％羟甲唑啉后30分钟的受试者。底部图显示每只眼睛接受一滴0.1％羟甲唑啉后90分钟的受试者。该实施例表明，用一滴0.1％羟甲唑啉治疗比0.025％羟甲唑啉重复给药明显更有效。
实施例 5
0.1% 羟甲唑啉一滴给药
对具有左眼睑中度上睑下垂的受试者用对左眼局部给予一滴0.1％羟甲唑啉进行治疗。在治疗前和治疗后25分钟和3.5小时拍摄她的脸部照片。结果示于图2中。如该图中所示，上睑下垂显著改善，实际上在观察期间基本上消退，随后用一滴0.1％羟甲唑啉治疗。尽管在图2中未示出，但该效果持续至少6小时。
实施例 6
羟甲唑啉和苯福林的组合
对正常成人受试者用对双眼给予一滴0.1％羟甲唑啉和1.25％苯福林的组合制剂进行治疗。在治疗前以及治疗后30分钟和45分钟拍摄受试者的脸部照片。在治疗后30和45分钟，双眼变宽，并且双侧瞳孔轻度扩大。
对第二个正常成人受试者用对右眼给予一滴0.1％羟甲唑啉治疗，并且左眼给予一滴0.1％羟甲唑啉和1.25%苯福林的组合制剂治疗。在治疗前以及治疗后30分钟和45分钟拍摄受试者的脸部照片。在治疗后30和45分钟，双眼变宽，并且左眼比右眼明显更宽。与治疗前相比以及与治疗后的右侧瞳孔相比，治疗后左眼的瞳孔轻度扩大。
实施例 7
0.1% 羟甲唑啉对正常受试者的瞳孔大小没有影响
在该实施例中，将一滴0.1％羟甲唑啉溶液置于六个正常受试者的每只眼睛。在基线和给予羟甲唑啉后30分钟测量瞳孔。结果示于表4中。“OD”是指右眼；“OS”是指左眼。“基线”是指治疗前。“30 min”是指给予0.1%羟甲唑啉后30分钟。所有测量均用mm报告。
表4. 0.1%羟甲唑啉对正常受试者瞳孔大小(mm)的影响
如从表4中所示的结果可见，0.1％羟甲唑啉对在该实施例中所研究的任一正常受试者的瞳孔大小没有影响。这种对瞳孔大小的影响缺乏与局部给予眼睛其他α激动剂通常获得的瞳孔扩大(散瞳)形成鲜明的对比。
实施例 8
0.1% 羟甲唑啉 /0.25% 苯福林 组合对眼睑提升的协同作用
在该实施例中，进行一项研究以评估0.1％羟甲唑啉和0.25％苯福林的组合是否比其单独的每种组分能更加有效地扩宽睑裂。共研究7个患者，3个具有上睑下垂并且4个无上睑下垂。第一天，每个患者的一只眼睛接受单一组合滴而另一只眼睛接受单独0.1%羟甲唑啉。第二天，每个受试者的一只眼睛接受同样的单一组合滴而另一只眼睛接受0.25％苯福林。该方法允许两只眼睛之间的“头对头”比较。在每种时机下，于治疗前和治疗后30分钟(苯福林效应的最佳时间)测定眼睑的间距(mm)和瞳孔直径(mm)。测量按照前面的实施例进行。结果示于表5和表6中。
表5. 0.1%羟甲唑啉和0.25%苯福林的组合与单独0.1%羟甲唑啉的比较
表6. 0.1%羟甲唑啉和0.25%苯福林的组合与单独0.25%苯福林的比较
表5和6中所示的结果可以总结如下。对于所有患者，0.1％羟甲唑啉和0.25％苯福林的组合(“combo”)引起眼睑孔径增加20％；相反，单独0.1％羟甲唑啉(“oxy”)引起眼睑孔径增加7％并且单独0.25％苯福林(“phe”)引起眼睑孔径仅增加2％。对于上睑下垂的患者，0.1％羟甲唑啉和0.25％苯福林的组合引起眼睑孔径增加21％，而单独0.1％羟甲唑啉引起眼睑孔径增加3％并且单独0.25％苯福林引起眼睑孔径增加4％。对于无上睑下垂的患者，0.1％羟甲唑啉和0.25％苯福林的组合引起眼睑孔径增加19％，而单独0.1％羟甲唑啉引起眼睑孔径增加10％并且单独0.25％苯福林(“phe”)未引起眼睑孔径的变化(增加0%)。
应指出，由于Hering’s定律，与其他实施例相比，表5中单独羟甲唑啉扩宽的眼睑孔径较小。(在相对的眼睛中更有效的组合将减少单独羟甲唑啉治疗的眼睛的作用)。
此外，对于所有患者，0.1％羟甲唑啉和0.25％苯福林的组合的平均瞳孔变化为0.4 mm；相反，单独0.1％羟甲唑啉的平均瞳孔变化为0 mm，并且单独0.25％苯福林为0.4 mm。
从表5和6中可以看出，与单独的任一两种组分相比，组合滴对眼睑间距产生更大的作用。事实上，组合滴对眼睑间距产生的作用比两种组分单独的作用之和更大，即，0.1％羟甲唑啉和0.25％苯福林的组合产生了协同作用。
与实施例7一致，单独羟甲唑啉治疗未引起瞳孔扩大(散瞳)。与单独羟甲唑啉治疗相比，羟甲唑啉/苯福林组合有一定的瞳孔扩大。然而，含0.25％苯福林的研究组合未引起临床显著的散瞳。
实施例 9
0.1% 羟甲唑啉对上睑下垂受试者的视野的改善
视野是指投射到视网膜并且被眼睛感知的区域。在视野测试中，患者将他或她的脸放置在小“圆顶”中并盯着中央的灯。较小的目标灯照亮圆顶的外围部分，并且患者每次在他或她看到目标灯时点击按钮。计算机记录可见与不可见的斑点的数量(和位置)。除提供每只眼睛的视野图，该测试可对每只眼睛看到的目标灯的百分数进行总结。例如，在36个目标灯的视野测试中，对于左眼而言，25％的得分将表明只有四分之一(9)的目标灯可用左眼看到。
在相隔至少一天的两个时机对10名患者进行测试，一次用0.1％羟甲唑啉，并且另一次用Visine® L.R.®。总共测试14只眼睛。在9例患者中，在给定的一天将0.1％羟甲唑啉置于一只眼睛(或双眼)中，并且隔一天将Visine® L.R.®置于相同眼睛中。在第一天，一个患者的一只眼睛用Visine® L.R.®而另一只眼睛用0.1％羟甲唑啉，然后在第二天在相对的眼睛中使用Visine® L.R.®和0.1％羟甲唑啉。
在给予滴剂前和后测量视野。结果示于表7中，并且代表性的图像示于图3A-C中。视野测试在给药后的不同时间连续进行。表7中的结果表示“最佳”的结果。
表7. 0.1%羟甲唑啉和Visine® L.R.®对视野的影响
简言之，“阴性对照眼睛”(即，没有得到任何滴剂的那些)显示8％的改善。用Visine® L.R.®治疗的眼睛显示11％的改善，并且用0.1％羟甲唑啉治疗的眼睛显示35％的改善。即使减去阴性对照结果进行校正后，0.1％羟甲唑啉的效果仍然是显著的。
实施例 10
0.1 ％羟甲唑啉对具有上睑下垂和青光眼的受试者的视野的改善
给予具有双侧上睑下垂和因青光眼导致的双眼密集下方视野缺损的78岁妇女的每只眼睛一滴0.1％羟甲唑啉。由于青光眼(不可逆的)她已经基本上失去了她的下半部分视力，并且由于上睑下垂失去了她的上半部分视力。用0.1％羟甲唑啉治疗通过减轻她的双侧上睑下垂暂时恢复了她的上部分视野。
等同方案
本文已经大体上和概括性地描述了本发明。本领域技术人员将容易地构想多种其他方法和/或结构以进行本文所述的功能和/或获得本文所述的结果和/或一种或更多种优点，并且认为这些变化和/或改变中的每一个均在本发明的范围内。更一般地，本领域技术人员将容易地理解本文所述的全部参数、维度、材料和构造意指示例性的，并且实际参数、维度、材料和/或构造将取决于本发明教导所使用的具体应用。本领域技术人员仅使用常规实验就将了解或能够确定本文所述的本发明特定的实施方案的许多等同方案。因此，应当理解，示出前述实施方案仅为示例性的，并且在所附权利要求及其等同方案的范围内，本发明可以除具体描述和要求保护之外地进行实施。本发明涉及本文所述的每个独立特征、系统、制品、材料、试剂盒和/或方法。此外，只要这样的特征、系统、制品、材料、试剂盒和/或方法不彼此矛盾，那么两种或更多种这样的特征、系统、制品、材料、试剂盒和/或方法的任意组合包含于本发明的范围内。此外，落在一般公开内的各个较窄的品种和子类也组成本发明的一部分。这包括本发明的一般描述，条件或负面限制是从种类中除去任意主题，不管在本文中离体材料是否具体引用。
参考文献的引入
本文提及或引用的文献、专利和专利申请以及所有其他文件和电子可得信息的内容均以其整体通过引用的形式并入本文，其程度好像具体并单独通过引用并入每个单独公开。申请人保留物理上把任意这样的文献、专利和专利申请或其他物理或电子文件的任意和全部材料以及信息并入本申请的权利。

Claims (18)

1.羟甲唑啉在制备治疗上睑下垂的药物中的用途，其中所述上睑下垂不包括眼睑肿胀。
2.如权利要求1所述的用途，其中治疗导致眼睛上下眼睑的垂直间距至少增加10％。
3.如权利要求1所述的用途，其中药物配制成含有在眼科学上可接受的载体中的至少0.05重量百分数的羟甲唑啉的药物组合物。
4.如权利要求1所述的用途，其中羟甲唑啉以羟甲唑啉的药学上可接受的盐的形式提供。
5.如权利要求1所述的用途，其中药物适于以一滴的形式给予。
6.如权利要求1所述的用途，其中药物适于每日给予至少一次。
7.羟甲唑啉和苯福林在制备治疗上睑下垂的药物中的用途，其中药物配制成含有至少0.1重量百分数的羟甲唑啉或其药学上可接受的盐，至少0.15重量百分数的苯福林或其药学上可接受的盐和眼科学上可接受的载体的药物组合物。
8.如权利要求7所述的用途，其中药物配制成含有在眼科学上可接受的载体中的至少0.1重量百分数的羟甲唑啉和至少0.25重量百分数的苯福林的药物组合物。
9.如权利要求8所述的用途，其中药物配制成含有在眼科学上可接受的载体中的0.1重量百分数的羟甲唑啉和0.25重量百分数的苯福林的药物组合物。
10.如权利要求7所述的用途，其中苯福林或其药学上可接受的盐以至多引起临床不显著的散瞳的量存在。
11.如权利要求7所述的用途，其中治疗导致眼睛上下眼睑的垂直间距至少增加10％。
12.如权利要求7所述的用途，其中药物适于以一滴的形式给予。
13.如权利要求7所述的用途，其中药物适于每日给予至少一次。
14.一种药物组合物，其包含至少0.1重量百分数的羟甲唑啉、0.15至1.5重量百分数的苯福林和药学上可接受的载体，所述药物组合物配制用于局部眼用。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其中苯福林以至多引起临床不显著的散瞳的量存在。
16.如权利要求14所述的药物组合物，其中羟甲唑啉以至少0.1重量百分数的浓度存在并且苯福林以至少0.25重量百分数的浓度存在。
17.如权利要求16所述的药物组合物，其中羟甲唑啉以0.1重量百分数的浓度存在并且苯福林以0.25重量百分数的浓度存在。
18.如权利要求14所述的药物组合物，其进一步包含选自收敛剂、抗氧化剂、维生素A、润滑剂、蓝色染料及其任意组合的试剂。
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